KR101087206B1 - 신규한 쿠마린 유도체와 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 새로운 쿠마린 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112009014848750-pat00001
본 발명에 따른 쿠마린 유도체 제조방법은 산 존재 하에 알레노에이트 화합물과, 알콕시벤젠, 알콕시벤젠 유도체, 디히드록시벤젠, 디히드록시벤젠 유도체로부터 선택되는 1종 이상 화합물을 반응시켜 높은 수율로 쿠마린 유도체를 제조할 수 있는 장점이 있다.
트리플루오로메탄설폰산, 에틸 알레노에이트, 다이메톡시벤젠, 다이메톡시벤젠 유도체, 트라이메톡시벤젠, 트라이메톡시벤젠 유도체, 다이하이드록시벤젠, 다이하이드록시벤젠 유도체, 트리하이드록벤젠, 트리하이드록벤젠 유도체, 쿠마린 유도체

Description

신규한 쿠마린 유도체와 이의 제조방법{Novel coumarin derivatives and its preparation method}
본 발명은 새로운 쿠마린(coumarin) 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
쿠마린(coumarin) 유도체는 다양한 생물학적 활성을 가지고 있으며 낮은 독성을 갖는 특징 때문에 항균제나 항진균제 또는 이뇨제뿐만 아니라 진통제 등에 쓰이는 화합물로 많은 의약품을 합성하는데 사용되고 있다. 또한 형광을 띠기 때문에 OLED(organic light-emmitting diodes)에도 사용되는 특징을 가지고 있다. 이러한 쿠마린(coumarin) 유도체의 가장 대표적인 합성법으로 페놀 유도체와 β-케토에스터 화합물을 다양한 루이스산(Lewis acid)을 이용한 페치만(Pechman) 반응이 가장 많이 알려져 있다. 그 밖에 주족 금속 또는 전이금속 촉매를 이용한 방법도 소개되었으며 마이크로웨이브를 이용한 쿠마린(coumarin) 유도체의 합성법도 알려져 있다(J. Am . Chem . Soc . 1996, 118, 6305; Org . Lett. 2000, 2, 3643; Tetrahedron. Lett . 2001, 42, 2791; Org . Lett. 2003, 5, 4903; Tetrahedron. Lett . 2002, 43, 9195; Tetrahedron. Lett . 2005, 46, 3501; Tetrahedron. Lett . 2005, 46, 6119; Tetrahedron. Lett . 2005, 46, 6957; Tetrahedron. 2006, 62, 6918; Tetrahedron. Lett . 2008, 49, 3322).
그러나, 알레노에이트 화합물과, 알콕시벤젠, 알콕시벤젠 유도체, 디히드록시벤젠 및 디히드록시벤젠 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 반응시켜 쿠마린 유도체를 제조하는 방법은 현재까지 보고된 바가 없다.
본 발명의 목적은 약리학적 활성 성분 및 형광 염료 등 다양한 용도로 사용되는 신규한 쿠마린 유도체를 제공하는데 있다.
또한, 본 발명은 상기 신규한 쿠마린 유도체를 제조하는 제조방법을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 쿠마린 유도체를 제공한다.
Figure 112009014848750-pat00002
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 쿠마린(coumarin) 유도체의 제조방법으로서, 하기 화학식 2의 알레노에이트(allenoate) 화합물과, 하기 화학식 3의 알콕시벤젠, 알콕시벤젠 유도체, 디히드록시벤젠 및 디히드록시벤젠 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 산 존재 하에 반응시켜 상기 화학식 1의 쿠마린 유도체를 제조하는 단계를 포함하는 제조방법을 제공한다.
Figure 112009014848750-pat00003
Figure 112009014848750-pat00004
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다. 또한, 종래와 동일한 기술적 구성 및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 쿠마린 유도체를 제공한다.
Figure 112009014848750-pat00005
상기 화학식 1에서 R1은 수소, (C1~C7)알킬기, (C6~C20)아릴기 및 (C6~C20)아릴(C1~C7)알킬기로부터 선택되고, 상기 아릴기 또는 아릴알킬기의 아릴은 할로겐원소, 니트로기, (C1~C7)알킬기 및 (C1~C7)알콕시카보닐기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
R2는 수소, (C1~C7)알킬기 및 (C6~C20)아릴기로부터 선택되고;
R3는 수소, 히드록시기, (C1~C7)알콕시기 및 (C1~C7)알킬기로부터 선택되며;
R4는 수소 및 (C1~C7)알킬기로부터 선택된다.
상기 R1 내지 R4에서 알킬기 및 알콕시기는 직쇄 또는 분쇄의 알킬기를 모두 포함하며, R1에서 아릴기 또는 아릴알킬기의 아릴은 방향족고리로서 벤젠, 바이페닐기, 나프틸기, 안트릴기 등을 포함한다.
구체적으로, 상기 화학식 1에서 R1은 수소, (C1~C7)알킬기, 페닐기, 벤질기, 나프틸기, 메틸페틸기, 아이오도페틸기, 브로모페닐기, 나이트로페닐기 및 에톡시카 보닐페닐기로부터 선택되고; R2는 수소, (C1~C7)알킬기 및 (C6~C20)아릴기로부터 선택되고; R3는 수소, 히드록시기, 메틸기 및 메톡시기로부터 선택되며; R4는 수소 및 메틸기로부터 선택될 수 있다.
상기 화학식 1의 쿠마린 유도체는 보다 구체적으로 하기의 화합물일 수 있다.
Figure 112009014848750-pat00006
Figure 112009014848750-pat00007
Figure 112009014848750-pat00008
Figure 112009014848750-pat00009
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Figure 112009014848750-pat00020
Figure 112009014848750-pat00021
Figure 112009014848750-pat00022
Figure 112009014848750-pat00023
Figure 112009014848750-pat00024
Figure 112009014848750-pat00025
또한, 본 발명은 쿠마린(coumarin) 유도체의 제조방법으로서, 하기 화학식 2의 알레노에이트(allenoate) 화합물과, 하기 화학식 3의 알콕시벤젠, 알콕시벤젠 유도체, 디히드록시벤젠 및 디히드록시벤젠 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 산 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 1의 쿠마린 유도체를 제조하는 단계를 포함하는 제조방법을 제공한다.
Figure 112009014848750-pat00026
Figure 112009014848750-pat00027
Figure 112009014848750-pat00028
상기 화학식 1 내지 화학식 3에서 R1은 수소, (C1~C7)알킬기, (C6~C20)아릴기 및 (C6~C20)아릴(C1~C7)알킬기로부터 선택되고, 상기 아릴 또는 아릴알킬기의 아릴은 할로겐원소, 니트로기, (C1~C7)알킬기 및 (C1~C7)알콕시카보닐기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
R2는 수소, (C1~C7)알킬기 및 (C6~C20)아릴기로부터 선택되고;
R3는 수소, 히드록시기, (C1~C7)알콕시기 및 (C1~C7)알킬기로부터 선택되며;
R4는 수소 및 (C1~C7)알킬로부터 선택되고;
R5는 (C1~C7)알킬기이다.
상기 R1 내지 R4에서 알킬기 및 알콕시기는 직쇄 또는 분쇄의 알킬기를 모두 포함하며, R1에서 아릴 또는 아릴알킬기의 아릴은 방향족고리로서 벤젠, 바이페닐기, 나프틸기, 안트릴기 등을 포함한다.
구체적으로, 상기 화학식 1 내지 화학식 3에서 R1은 수소, (C1~C7)알킬기, 페닐 기, 벤질기, 나프틸기, 메틸페틸기, 아이오도페틸기, 브로모페닐기, 나이트로페닐기 및 에톡시카보닐페닐기로부터 선택되고; R2는 수소, (C1~C7)알킬기 및 (C6~C10)아릴기로부터 선택되고; R3는 수소, 히드록시기, 메톡시기 및 알킬기로부터 선택되며; R4는 수소 및 메틸기로부터 선택되고; R5는 에틸기일 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 반응용기는 둥근바닥 플라스크, 테스트튜브 (test tube) 및 V-바이알로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하며, V-바이알을 사용하는 것이 더욱 바람직하다. V-바이알을 사용하는 이유는 열에너지를 효과적으로 전달하기 위함이고 보통의 플라스크에서도 반응이 진행한다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 파라톨루엔설폰산 및 트리플루오로메탄설폰산으로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하며, 트리플루오로메탄설폰산을 사용하는 것이 수율 측면에서 더욱 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 상기 산의 사용량은 상기 화학식 2로 표시되는 알레노에이트 화합물에 대해 0.1 당량 내지 4.0 당량, 바람직하게는 1.0 당량 내지 2.0 당량 범위로 사용하도록 하며, 가장 바람직하기로는 1.0 당량을 사용하는 것이 좋다. 상기 산의 사용량을 1.0 내지 2.0 당량 범위로 사용하여야 높은 수율로 쿠마린유도체를 제조할 수 있으며, 상기 범위를 벗어나는 경우 수율 및 경제성이 저하될 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 상기 화학식 3의 화합물은 상기 화학식 2 의 화합물에 대해 0.5 당량에서 2.2 당량 범위로 사용하도록 하며 상기 범위가 수율 및 경제성 측면에서 바람직하고, 1.1 당량을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 상기 화학식 3의 화합물은 상기 화학식 2의 알레노에이트 화합물에 대해 0.5 당량에서 2.2 당량 범위로 사용하도록 하며 상기 범위가 수율 및 경제성 측면에서 바람직하고, 1.0 당량을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 화학식 2의 알레노에이트 화합물과 상기 화학식 3의 알콕시벤젠, 알콕시벤젠 유도체, 디히드록시벤젠, 및 디히드록시벤젠 유도체로부터 선택되는 1종 이상 화합물의 반응은 유기 용매 하에서 또는 니트(neat)로도 이루어질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 니트(neat)라 함은 유기 용매를 사용하지 않고 상기 화학식 2와 상기 화학식 3의 화합물을 섞어 상기반응을 수행하는 것이다. 상기 유기용매로는 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸포름아마이드, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 톨루엔 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이 반응물의 용해성 및 제거의 용이성을 고려할 때 바람직하며, 다이클로로에탄을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
반응온도는 80 내지 120℃ 범위에서 수행되는 것이 바람직한데, 이는 반응시간이 지나치게 길어지거나 부산물이 발생하여 반응 수율이 저하될 수 있기 때문이다. 반응시간은 반응물질, 용매의 종류 및 용매의 양에 따라 달라질 수 있으며, TLC 등을 통하여 출발물질인 화학식 2의 알레노에이트 화합물이 모두 소모되었음을 확인 후 반응을 완결시키도록 한다. 반응이 완결되면 감압 하에서 용매를 증류시킨 후, 관 크로마토그래피 등의 통상의 방법을 통하여 목적물을 분리 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 쿠마린 유도체들은 의약품이나 OLED에 이용할 수 있는 중요한 중간체로 이용될 수 있을 뿐만 아니라, 천연물 합성에도 이용될 수 있다. 또한 본 발명에 따른 쿠마린 유도체의 제조방법은 산 존재 하에 알레노에이트 화합물과, 알콕시벤젠, 알콕시벤젠 유도체, 디히드록시벤젠 및 디히드록시벤젠 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 반응시킴으로써 높은 수율로 쿠마린 유도체를 제조할 수 있는 장점이 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성을 보다 구체적으로 설명하지만, 하기의 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 여기에 국한된 것은 아니다.
[ 실시예 1] 5,7- 다이메톡시 -4- 프로필쿠마린 [5,7- dimethoxy -4-propylcoumarin]의 제조
Figure 112009014848750-pat00029
V-바이알에 1,3,5-트라이메톡시벤젠 (55 mg, 0.33 mmol)을 넣고 여기에 헥사-2,3-디엔오익 엑시드 에틸 에스터 (42 mg, 0.3 mmol)을 다이클로로에탄 (0.9 mL)에 녹여서 첨가한 후 트리플루오로메탄설폰산 (27 mL, 0.3 mmol)을 첨가하여 100도에서 2시간 교반 시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 V-바이알의 온도를 낮춘 후 반응물의 용매를 제거한 다음 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 5,7-다이메톡시-4-프로필쿠마린 (59 mg, 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 25℃, TMS): d = 6.46 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.86 (dd, J = 7.62, 7.62 Hz, 2H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.33 Hz, 3H)
[ 실시예 2] 3-벤질-5,7- 다이메톡시 -4- 메틸쿠마린 [3- benzyl -5,7- dimethoxy -4-methylcoumarin]의 제조
Figure 112009014848750-pat00030
V-바이알에 1,3,5-트라이메톡시벤젠 (55 mg, 0.33 mmol)을 넣고 여기에 2-벤질부타-2,3-디엔오익 엑시드 에틸 에스터 (61 mg, 0.3 mmol)을 다이클로로에탄 (0.9 mL)에 녹여서 첨가한 후 트리플루오로메탄설폰산 (27 mL, 0.3 mmol)을 첨가하여 100도에서 10시간 교반 시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 V-바이알의 온도 를 낮춘 후 반응물의 용매를 제거한 다음 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 3-벤질-5,7-다이메톡시-4-메틸쿠마린 (80 mg, 86%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 25℃, TMS): d = 7.26-7.24 (m, 4H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.83 (s, 6H), 2.55 (s, 3H)
[ 실시예 3] 5,7- 다이메톡시 -4- 메틸 -3- 페닐쿠마린 [5,7- dimethoxy -4- methyl -3-phenylcoumarin]의 제조
Figure 112009014848750-pat00031
V-바이알에 1,3,5-트라이메톡시벤젠 (55 mg, 0.33 mmol)을 넣고 여기에 2-페닐부타-2,3-디엔오익 엑시드 에틸 에스터 (56 mg, 0.3 mmol)을 다이클로로에탄 (0.9 mL)에 녹여서 첨가한 후 트리플루오로메탄설폰산 (27 mL, 0.3 mmol)을 첨가하여 100도에서 3시간 교반 시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 V-바이알의 온도를 낮춘 후 반응물의 용매를 제거한 다음 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 5,7-다이메톡시-4-메틸-3-페닐쿠마린 (75 mg, 84%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 25℃, TMS): d = 7.45-7.41 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.86 (s, 6H), 2.39 (s, 3H)
[ 실시예 4] 5,7- 다이메톡시 -4- 메틸 -3-(3- 나이트로페닐 )-쿠마린 [5,7- dimethoxy -4-methyl-3-(3-nitrophenyl)-coumarin]의 제조
Figure 112009014848750-pat00032
V-바이알에 1,3,5-트라이메톡시벤젠 (55 mg, 0.33 mmol)을 넣고 여기에 2-(3-나이트로페닐)부타-2,3-디엔오익 엑시드 에틸 에스터 (70 mg, 0.3 mmol)을 다이클로로에탄 (0.9 mL)에 녹여서 첨가한 후 트리플루오로메탄설폰산 (27 mL, 0.3 mmol)을 첨가하여 100도에서 3시간 교반 시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 V-바이알의 온도를 낮춘 후 반응물의 용매를 제거한 다음 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 5,7-다이메톡시-4-메틸-3-(3-나이트로페닐)-쿠마린 (84 mg, 82%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 25℃, TMS): d = 8.15-8.12 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)
[ 실시예 5] 5,7- 다이메톡시 -4- 메틸 -3-(2- 메틸페닐 )-쿠마린 [5,7- dimethoxy - 4-methyl-3-(2-methylphenyl)-coumarin]의 제조
Figure 112009014848750-pat00033
V-바이알에 1,3,5-트라이메톡시벤젠 (55 mg, 0.33 mmol)을 넣고 여기에 2-(1-톨릴)부타-2,3-디엔오익 엑시드 에틸 에스터 (61 mg, 0.3 mmol)을 다이클로로에탄 (0.9 mL)에 녹여서 첨가한 후 트리플루오로메탄설폰산 (27 mL, 0.3 mmol)을 첨가하여 100도에서 4시간 교반 시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 V-바이알의 온도를 낮춘 후 반응물의 용매를 제거한 다음 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 5,7-다이메톡시-4-메틸-3-(2-메틸페닐)-쿠마린 (76 mg, 82%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 25℃, TMS): d = 7.30-7.23 (m, 3H), 7.10 (d, J = 6.82 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)
[ 실시예 6] 5,7- 다이메톡시 -4- 메틸 -3-(1- 나프틸 )-쿠마린 [5,7- dimethoxy -4- methyl -3-(1-naphthyl)-coumarin]의 제조
Figure 112009014848750-pat00034
V-바이알에 1,3,5-트라이메톡시벤젠 (55 mg, 0.33 mmol)을 넣고 여기에 2-나프탈렌-1-일-부타-2,3-디엔오익 엑시드 에틸 에스터 (71 mg, 0.3 mmol)을 다이클로로에탄 (0.9 mL)에 녹여서 첨가한 후 트리플루오로메탄설폰산 (27 mL, 0.3 mmol)을 첨가하여 100도에서 3시간 교반 시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 V-바이알의 온도를 낮춘 후 반응물의 용매를 제거한 다음 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 5,7-다이메톡시-4-메틸-3-(1-나프틸)-쿠마린 (74 mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 25℃, TMS): d = 7.90 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.15 Hz, 2H), 7.57-7.36 (m, 4H), 6.56 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
[ 실시예 7] 3-(4- 브로모페닐 )-5,7- 다이메톡시 -4- 메틸쿠마린 [3-(4- bromophenyl )-5,7-dimethoxy-4-methylcoumarin] 의 제조
Figure 112009014848750-pat00035
V-바이알에 1,3,5-트라이메톡시벤젠 (55 mg, 0.33 mmol)을 넣고 여기에 2-(4-브로보페닐)-부타-2,3-디엔오익 엑시드 에틸 에스터 (80 mg, 0.3 mmol)을 다이클로로에탄 (0.9 mL)에 녹여서 첨가한 후 트리플루오로메탄설폰산 (27 mL, 0.3 mmol)을 첨가하여 100도에서 2시간 교반 시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 V- 바이알의 온도를 낮춘 후 반응물의 용매를 제거한 다음 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 3-(4-브로모페닐)- 5,7-다이메톡시-4-메틸쿠마린 (88 mg, 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 25℃, TMS): d = 7.77 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.87 (s, 6H), 2.39 (s, 3H)
[ 실시예 8] 5,7- 다이메톡시 -3-(4- 아이오도페닐 )-4- 메틸쿠마린 [5,7- dimethoxy -3-(4-iodophenyl)-4-methylcoumarin]의 제조
Figure 112009014848750-pat00036
V-바이알에 1,3,5-트라이메톡시벤젠 (55 mg, 0.33 mmol)을 넣고 여기에 2-(4-아이오도페닐)-부타-2,3-디엔오익 엑시드 에틸 에스터 (94 mg, 0.3 mmol)을 다이클로로에탄 (0.9 mL)에 녹여서 첨가한 후 트리플루오로메탄설폰산 (27 mL, 0.3 mmol)을 첨가하여 100도에서 2.5시간 교반 시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 V-바이알의 온도를 낮춘 후 반응물의 용매를 제거한 다음 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 5,7-다이메톡시-3-(4-아이오도페닐)-4-메틸쿠마린 (91 mg, 72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 25℃, TMS): d = 7.56 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.87 (s, 6H), 2.40 (s, 3H)
[ 실시예 9] 5,7- 다이메톡시 -4-에틸-3- 페닐쿠마린 [5,7- dimethoxy -4- ethyl -3-phenylcoumarin]의 제조
Figure 112009014848750-pat00037
V-바이알에 1,3,5-트라이메톡시벤젠 (55 mg, 0.33 mmol)을 넣고 여기에 2-페닐펜타-2,3-디엔오익 엑시드 에틸 에스터 (61 mg, 0.3 mmol)을 다이클로로에탄 (0.9 mL)에 녹여서 첨가한 후 트리플루오로메탄설폰산 (27 mL, 0.3 mmol)을 첨가하여 100도에서 2시간 교반 시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 V-바이알의 온도를 낮춘 후 반응물의 용매를 제거한 다음 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 5,7-다이메톡시-4-에틸-3-페닐쿠마린 (74 mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 25℃, TMS): d = 7.46-7.42 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.79 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.32 Hz, 3H)
[ 실시예 10] 3-벤질-7- 메톡시 -4- 메틸쿠마린 [3- benzyl -7- methoxy -4- methylcoumarin ]의 제조
Figure 112009014848750-pat00038
V-바이알에 1,3-다이메톡시벤젠 (46 mg, 0.33 mmol)을 넣고 여기에 2-벤질부타-2,3-디엔오익 엑시드 에틸 에스터 (61 mg, 0.3 mmol)을 다이클로로에탄 (0.9 mL)에 녹여서 첨가한 후 트리플루오로메탄설폰산 (27 mL, 0.3 mmol)을 첨가하여 100도에서 6시간 교반 시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 V-바이알의 온도를 낮춘 후 반응물의 용매를 제거한 다음 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 3-벤질-7-메톡시-4-메틸쿠마린 (68mg, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 25℃, TMS): d = 7.49 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.44 Hz, 4H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)
[ 실시예 11] 7- 메톡시 -4- 메틸 -3- 페닐쿠마린 [7- methoxy -4- methyl -3-phenylcoumarin]의 제조
Figure 112009014848750-pat00039
V-바이알에 1,3-다이메톡시벤젠 (46 mg, 0.33 mmol)을 넣고 여기에 2-페닐-2,3-디엔오익 엑시드 에틸 에스터 (56 mg, 0.3 mmol)을 다이클로로에탄 (0.9 mL)에 녹여서 첨가한 후 트리플루오로메탄설폰산 (27 mL, 0.3 mmol)을 첨가하여 100도에서 4시간 교반 시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 V-바이알의 온도를 낮춘 후 반응물의 용매를 제거한 다음 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 7-메톡시-4-메틸-3-페닐쿠마린 (61mg, 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 25℃, TMS): d = 7.49 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.44 Hz, 4H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)
[ 실시예 12] 7- 메톡시 -4- 메틸 -3-(2- 메틸페닐 )-쿠마린 [7- methoxy -4- methyl -3-(2-methylphenyl)-coumarin]의 제조
Figure 112009014848750-pat00040
V-바이알에 1,3-다이메톡시벤젠 (46 mg, 0.33 mmol)을 넣고 여기에 2-(1-톨릴)-2,3-디엔오익 엑시드 에틸 에스터 (61 mg, 0.3 mmol)을 다이클로로에탄 (0.9 mL)에 녹여서 첨가한 후 트리플루오로메탄설폰산 (27 mL, 0.3 mmol)을 첨가하여 100도에서 2시간 교반 시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 V-바이알의 온도를 낮춘 후 반응물의 용매를 제거한 다음 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 7-메톡시-4-메틸-3-(2-메틸페닐)-쿠마린 (74mg, 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 25℃, TMS): d = 7.58 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 6.92-6.88 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)
[ 실시예 13] 3-(4- 에톡시카보닐페닐 )-7- 메톡시 -4- 메틸쿠마린 [3-(4-ethoxycarbonylphenyl)-7-methoxy-4-methylcoumarin]의 제조
Figure 112009014848750-pat00041
V-바이알에 1,3-다이메톡시벤젠 (46 mg, 0.33 mmol)을 넣고 여기에 4-(1-에톡시카보닐-프로파-1,2-디엔일)벤조익 엑시드 에틸 에스터 (78 mg, 0.3 mmol)을 다이클로로에탄 (0.9 mL)에 녹여서 첨가한 후 트리플루오로메탄설폰산 (27 mL, 0.3 mmol)을 첨가하여 100도에서 2시간 교반 시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 V-바이알의 온도를 낮춘 후 반응물의 용매를 제거한 다음 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 3-(4-에톡시카보닐페닐)-7-메톡시-4-메틸쿠마린 (75mg, 74%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 25℃, TMS): d = 8.13 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.92 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.92 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.10 Hz, 3H)
[ 실시예 14] 4-에틸-3-(4- 아이오도페닐 )-7- 메톡시쿠마린 [4- ethyl -3-(4- iodophenyl )-7-methoxycoumarin]의 제조
Figure 112009014848750-pat00042
V-바이알에 1,3-다이메톡시벤젠 (46 mg, 0.33 mmol)을 넣고 여기에 2-(4-아이오도페닐)-펜타-2,3-디엔오익 엑시드 에틸 에스터 (98 mg, 0.3 mmol)을 다이클로로에탄 (0.9 mL)에 녹여서 첨가한 후 트리플루오로메탄설폰산 (27 mL, 0.3 mmol)을 첨가하여 100도에서 2시간 교반 시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 V-바이알의 온도를 낮춘 후 반응물의 용매를 제거한 다음 관크로마토그래피로 분리하여 표제 4-에틸-3-(4-아이오도페닐)-7-메톡시쿠마린 (96mg, 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 25℃, TMS): d = 7.79 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 6.87 (s,1H), 2.63 (q, J = 7.62 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.62 Hz, 3H)
[ 실시예 15] 7- 하이드록시 -4- 메틸쿠마린 [7- hydroxy -4- methylcoumarin ]의 제 조
Figure 112009014848750-pat00043
V-바이알에 1,3-다이하이드록시벤젠 (33 mg, 0.3 mmol)을 넣고 여기에 부타-2,3-디엔오익 엑시드 에틸 에스터 (37 mg, 0.33 mmol)을 다이클로로에탄 (0.9 mL)에 녹여서 첨가한 후 트리플루오로메탄설폰산 (27 mL, 0.3 mmol)을 첨가하여 100도에서 2시간 교반 시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 V-바이알의 온도를 낮춘 후 반응물의 용매를 제거한 다음 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 7-하이드록시-4-메틸쿠마린 (43mg, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 25℃): d = 10.5 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.36 (s, 3H)
[ 실시예 16] 3-벤질-7- 하이드록시 -4- 메틸쿠마린 [3- benzyl -7- hydroxy -4-methylcoumarin]의 제조
Figure 112009014848750-pat00044
V-바이알에 1,3-다이하이드록시벤젠 (33 mg, 0.3 mmol)을 넣고 여기에 2-벤질부타-2,3-디엔오익 엑시드 에틸 에스터 (67 mg, 0.33 mmol)을 다이클로로에탄 (0.9 mL)에 녹여서 첨가한 후 트리플루오로메탄설폰산 (27 mL, 0.3 mmol)을 첨가하여 100도에서 3시간 교반 시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 V-바이알의 온도를 낮춘 후 반응물의 용매를 제거한 다음 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 3-벤질-7-하이드록시-4-메틸쿠마린 (62mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 25℃): d = 10.5 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.28-7.14 (m, 5H), 6.80 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.38 (s, 3H)
[ 실시예 17] 7- 하이드록시 -4- 메틸 -3- 페닐쿠마린 [7- hydroxy -4- methyl -3-phenylcoumarin]의 제조
Figure 112009014848750-pat00045
V-바이알에 1,3-다이하이드록시벤젠 (33 mg, 0.3 mmol)을 넣고 여기에 2-페닐-2,3-디엔오익 엑시드 에틸 에스터 (62 mg, 0.33 mmol)을 다이클로로에탄 (0.9 mL)에 녹여서 첨가한 후 트리플루오로메탄설폰산 (27 mL, 0.3 mmol)을 첨가하여 100도에서 3시간 교반 시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 V-바이알의 온도를 낮춘 후 반응물의 용매를 제거한 다음 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 7-하이드록시-4-메틸-3-페닐쿠마린 (60mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 25℃): d = 10.5 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.75 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H)
[ 실시예 18] 7- 하이드록시 -4- 프로필쿠마린 [7- hydroxy -4- propylcoumarin ]의 제조
Figure 112009014848750-pat00046
V-바이알에 1,3-다이하이드록시벤젠 (33 mg, 0.3 mmol)을 넣고 여기에 헥사-2,3-디엔오익 엑시드 에틸 에스터 (46 mg, 0.33 mmol)을 다이클로로에탄 (0.9 mL)에 녹여서 첨가한 후 트리플루오로메탄설폰산 (27 mL, 0.3 mmol)을 첨가하여 100도에서 3시간 교반 시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 V-바이알의 온도를 낮춘 후 반응물의 용매를 제거한 다음 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 7-하이드록시-4-프로필쿠마린 (46mg, 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 25℃): d = 10.5 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 2.68 (t, J = 7.41 Hz, 2H), 1.66-1.56 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.41 Hz, 2H)
[ 실시예 19] 4-벤질-7-하이드록시쿠마린 [4- benzyl -7- hydroxycoumarin ]의 제조
Figure 112009014848750-pat00047
V-바이알에 1,3-다이하이드록시벤젠 (33 mg, 0.3 mmol)을 넣고 여기에 4-페닐부타-2,3-디엔오익 엑시드 에틸 에스터 (62 mg, 0.33 mmol)을 다이클로로에탄 (0.9 mL)에 녹여서 첨가한 후 트리플루오로메탄설폰산 (27 mL, 0.3 mmol)을 첨가하여 100도에서 2시간 교반 시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 V-바이알의 온도를 낮춘 후 반응물의 용매를 제거한 다음 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 4-벤질-7-하이드록시쿠마린 (60mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 25℃): d = 10.5 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.13 (s, 2H)
[ 실시예 20] 2-벤질-4,6- 다이메틸 -7-하이드록시쿠마린 [2- benzyl -4,5- dimethyl -7-hydroxycoumarin]의 제조
Figure 112009014848750-pat00048
V-바이알에 3,5-다이하이드록시톨루엔 (37 mg, 0.3 mmol)을 넣고 여기에 2-벤질부타-2,3-디엔오익 엑시드 에틸 에스터 (67 mg, 0.33 mmol)을 다이클로로에탄 (0.9 mL)에 녹여서 첨가한 후 트리플루오로메탄설폰산 (27 mL, 0.3 mmol)을 첨가하여 100도에서 2시간 교반 시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 V-바이알의 온도를 낮춘 후 반응물의 용매를 제거한 다음 관크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물인 2-벤질-4,6-다이메틸-7-하이드록시쿠마린 (62mg, 74%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 25℃): d = 10.2 (s, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)

Claims (10)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화학식 2의 알레노에이트(allenoate) 화합물과 하기 화학식 3의알콕시벤젠, 알콕시벤젠 유도체, 디히드록시벤젠 및 디히드록시벤젠 유도체로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 산 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 1의 쿠마린 유도체를 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 쿠마린 유도체의 제조방법.
    Figure 112011033480071-pat00070
    Figure 112011033480071-pat00071
    Figure 112011033480071-pat00072
    [상기 화학식 1 내지 화학식 3에서 R1은 수소, (C6~C20)아릴기 및 (C6~C20)아릴(C1~C7)알킬기로부터 선택되고, 상기 아릴기 또는 아릴알킬기의 아릴은 할로겐원소, 니트로기, (C1~C7)알킬기 및 (C1~C7)알콕시카보닐기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며; R2는 수소, (C1~C7)알킬기 및 (C6~C20)아릴기로부터 선택되고; R3는 수소, 히이드록실기, (C1~C7)알콕시기 및 (C1~C7)알킬기로부터 선택되며; R4는 수소 및 (C1~C7)알킬기로부터 선택되고; R5는 (C1~C7)알킬기이다.]
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 파라톨루엔설폰산, 트리플로오로메탄설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 쿠마린 유도체의 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 산은 화학식 2의 알레노에이트 화합물에 대하여 0.1 내지 4.0 당량 범위로 사용되는 쿠마린 유도체의 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 산은 트리플루오로메탄설폰산인 쿠마린 유도체의 제조방법.
  8. 제 4 항에 있어서,
    상기 반응은 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸포름아마이드, 다이클로로에탄, 톨루엔 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매 하에서 수행되는 쿠마린 유도체의 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 반응은 다이클로로에탄의 용매 하에서 수행하거나, 니트(neat)로 수행되는 것을 특징으로 하는 쿠마린 유도체의 제조방법.
  10. 제 4 항에 있어서,
    상기 반응은 80 내지 120℃의 온도 범위에서 다이클로로에탄을 용매로 하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 쿠마린 유도체의 제조방법.
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