KR101017799B1 - 1,3-디카르보닐로부터 테트라히드로 퀴놀린계 화합물을제조하는 신규 제조방법 - Google Patents

1,3-디카르보닐로부터 테트라히드로 퀴놀린계 화합물을제조하는 신규 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다양한 약리 활성을 갖는 테트라히드로퀴놀린 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로, 구체적으로는 에틸렌다아민 디아세테이트를 촉매로 사용하고 도미노 크노에베나겔/헤테로 디엘스-알더 반응을 이용한 1,3-디카르보닐 출발물질로부터 테트라히드로퀴놀린 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
테트라히드로퀴놀린 유도체, 도미노 크노에베나겔/헤테로 디엘스-알더 반응, 1,3-디카르보닐.

Description

1,3-디카르보닐로부터 테트라히드로 퀴놀린계 화합물을 제조하는 신규 제조방법 {A Novel Method for Preparing Tetrahydroquinolines From 1,3-dicarbonyls}
본 발명은 다양한 약리 활성을 갖는 테트라히드로퀴놀린 (Tetrahydroquinol ine) 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
[문헌 1] Weinreb S. M., In Comprehensive Organic Synthesis 5, pp401-450, 1991
[문헌 2] Qiang L. G., et al., J. Org . Chem. 53, pp4218, 1988
[문헌 3] Perry N. B., et al., J. Org . Chem. 51, pp5476, 1986
[문헌 4] Jonson J., et al., J. Med . Chem. 32, pp1942, 1989
[문헌 5] Celing R. W., et al., J. Med . Chem. 35, pp1942, 1992
[문헌 6] Carling R. W., et al., Bioorg . Med . Chem . Lett. 3, pp65, 1993
[문헌 7] Katritzky A. R., et al., Tetrahedron 52, pp15031, 1996
[문헌 8] Yamada N., et al., Biochem . Pharmacol. 44, pp1211, 1992
[문헌 9] Babu G., et al., Tetrahedron Lett. 39, pp3225, 1998
[문헌 10] Zhang J., et al., J. Org . Chem. 67, pp3969, 2002
[문헌 11] Babu G., et al., Tetrahedron Lett. 39, 3225, 1998
[문헌 12] Zhang J., et al., J. Org . Chem. 67, pp3969, 2002
[문헌 13] Kamal A., et al., Tetrahedron Lett. 45, pp3507, 2004
[문헌 14] Boger D. L., Tetrahedron Lett. 39, pp2869, 1983
[문헌 15] Kametani T., et al., Synth . Commun. 15, pp499, 1985
[문헌 16] Grieco P. A., et al., Tetrahedron Lett. 29, pp5855, 1988
[문헌 17] Mellor J. M., et al., Tetrahedron Lett. 32, pp7103, 1991
[문헌 18] Hadden M., et al., Tetrahedron Lett. 40, pp1215, 1999
[문헌 19] Makioka Y., et al., Synthesis pp801, 1995
[문헌 20] Kobayashi S., et al., Chem . Lett. 6, pp423, 1995
[문헌 21] Cabral J., et al., Tetrahedron Lett. 29, pp547, 1988
[문헌 22] Ma Y., et al., J. Org . Chem. 64, pp6462, 1999
[문헌 23] Reddy C. V., et al., Tetrahedron Lett. 43, pp2657, 2002
[문헌 24] Yadav J. S., et al., Synthesis pp1065, 2001
[문헌 25] Maiti G., et al., Tetrahedron Lett. 47, pp5733, 2006
[문헌 26] Yadav J. S., et al., Synlett . pp240, 2001
[문헌 27] Jones W., et al., Tetrahedron Lett. 41, pp2309, 2000
[문헌 28] Sabitha G., et al., Synthesis pp1979, 2001
[문헌 29] Yadav J. S., et al., Synlett pp993, 2002
[문헌 30] Anniyappan M., et al., Tetrahedron Lett. 44, pp3653, 2003
[문헌 31] Tietze L. F., Chem . Rev. 96, pp115, 1996
[문헌 32] Tietze L. F., et al., Chem . Int . Ed. 32, pp1485, 1993
[문헌 33] Tietze L. F., et al., Chem . Int . Ed. 35, pp651, 1996
[문헌 34] Tietze L. F., et al., Chem . Int . Ed. 29, pp527, 1990
[문헌 35] Kim I., et al., Tetrahedron 64, pp664, 2008
[문헌 36] Tietze L. F., et al., Currr . Org . Chem. 2 , pp719, 1998
[문헌 37] Tietze L. F., et al., Angew . Chem . Int . Ed. 38, pp2045, 1999
본 발명은 다양한 약리 활성을 갖는 테트라히드로퀴놀린 (Tetrahydroquinoline) 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로, 구체적으로는 1,3-디카르보닐 출발물질로부터 에틸렌다아민 디아세테이트(ethylenediamine diacetate)를 촉매를 사용하여 도미노 크노에베나겔/헤테로 디엘스-알더 반응 (Domino Knoevenagel/Hetero Diels-Alder Reaction)을 이용한 테트라히드로퀴놀린 (Tetrahydroquinoline) 유도체를 제조하는 제조방법에 관한 것이다.
다양한 치환기를 갖는 테트라히드로퀴놀린 유도체 (Tetrahydroquinolines)들은 향정신성 작용, 항알러지 작용, 항염 작용 및 에스트로겐 유사 활성 등을 나타내는 것으로 보고된 바 있다 (Weinreb S. M., In Comprehensive Organic Synthesis 5, pp401-450, 1991; Qiang L. G., et al., J. Org . Chem. 53, pp4218, 1988; Perry N. B., et al., J. Org . Chem. 51, pp5476, 1986; Jonson J., et al., J. Med. Chem. 32, pp1942, 1989; Celing R. W., et al., J. Med . Chem. 35, pp1942, 1992; Carling R. W., et al., Bioorg . Med . Chem . Lett. 3, pp65, 1993; Katritzky A. R., et al., Tetrahedron 52, pp15031, 1996; Yamada N., et al., Biochem. Pharmacol. 44, pp1211, 1992).
이미 다양한 치환기를 갖는 테트라히드로퀴논 유도체들을 합성하는 방법들이 보고된 바 있지만, 이 중에서 N-알디민(aldimines)과 전자-풍부성 디에노필 (dienophile) 간의 헤테로 디엘스-알더 반응(hetero Diels-Alder reaction)을 이용 하여 테트라히드로퀴논 유도체들을 합성하는 방법이 가장 널리 알려져 있다 (Povarov L. S., Russ . Chem . Rev. 36, pp656, 1967; Larock R. C., et al., Tetrahedron Lett. 39, pp1885, 1998; Padwa A., et al., J. Org . Chem. 64, pp3595, 1999; Bunce R. A., et al., J. Org . Chem. 66, pp2822, 2001; Zhang W., et al., Tetrahedron Lett. 43, pp9433, 2002; Romuald B., et al., Tetrahedron 54, pp4125, 1998; Yamanaka M., et al., Org . Lett. 2, pp159, 2000; Bortolotti B., et al., Tetrahedron 49, pp10157, 1993; Grieco P. A., et al., Tetrahedron Lett. 29, pp5855, 1988; Ishitani H., et al., Tetrahedron Lett. 37, pp7357, 1996).
상기의 방법을 이용하여 전자가 풍부한 올레핀(olefin) 부위에서의 N-아닐린과 벤즈알데히드와의 3-요소 축합(three-component condensation)을 이용한 분자내 이미노 디엘스-알더 반응(intermolecular imino Diels-Alder reaction)을 통해 다양한 치환기를 갖는 테트라히드로퀴놀린 유도체를 제조하고 있다 (Babu G., et al., Tetrahedron Lett. 39, pp3225, 1998; Zhang J., et al., J. Org . Chem. 67, pp3969, 2002 및 반응식 1 참조).
[반응식 1]
Figure 112008052559536-pat00001
이러한 반응들은 InCl3 , FeCl3/NaI, BF3OEt2 과 같은 루이스 산 (Lewis acid) [(a) Babu G., et al., Tetrahedron Lett. 39, pp3225, 1998; (b) Zhang J., et al., J. Org . Chem. 67, pp3969, 2002; (c) Kamal A., et al., Tetrahedron Lett. 45, pp3507, 2004; (d) Boger D. L., Tetrahedron Lett. 39, pp2869, 1983; (e) Kametani T., et al., Synth . Commun. 15, pp499, 1985] 및 TFA, p-TsOH 과 같은 브론스테드 산 (Brønsted acids)을 이용한 방법 [(a) Grieco P. A., et al., Tetrahedron Lett. 29, pp5855, 1988; (b) Mellor J. M., et al., Tetrahedron Lett. 32, pp7103, 1991] 및 Ln(OTf)3, Sc(OTf)3 및 Yb(OTf)3 등의 란타나이드 트리플레이트(lanthanide triflates) [(a) Hadden M., et al., Tetrahedron Lett. 40, pp1215, 1999; (b) Makioka Y., et al., Synthesis . pp801, 1995; (c) Kobayashi S., et al., Chem . Lett. 6, pp423, 1995]을 촉매로 사용하였다. 또한 KSF, GdCl3, ZrCl4, LiBF4, SbCl3 및 LiClO4 과 같은 몬트모릴로나이트(Montmorillonite)를 촉매로 사용하여 테트라히드로퀴놀린을 합성한 바 있다[(a) Cabral J., et al., Tetrahedron Lett. 29, pp547, 1988; (b) Ma Y., et al., J. Org. Chem. 64, pp6462, 1999; (c) Reddy C. V., et al., Tetrahedron Lett. 43, pp2657, 2002; (d) Yadav J. S., et al., Synthesis pp1065, 2001; (e) Maiti G., et al., Tetrahedron Lett. 47, pp5733, 2006; (f) Yadav J. S., et al., Synlett . pp240, 2001].
이러한 방법들은 테트라히드로퀴놀린 유도체의 제조에 널리 이용되었지만, 이러한 제조방법들은 대부분 다이아스테리오머(diastereomers)와 같은 입체이성질체의 형태로 혼합물을 제공하는 단점을 갖고 있다.
두 번째로는, N-아릴아민(arylamine)과 살리실 알데히드 (salicylaldehyde)의 O-알릴 유도체간의 분자내 이미노 디엘스-알더 반응(intermolecular imino Diels-Alder reaction)을 이용하여 다양한 치환기를 갖는 테트라히드로퀴놀린 유도체를 합성하는 방법이 보고된 바 있다 (반응식 2 참조).
[반응식 2]
Figure 112008052559536-pat00002
이러한 반응들은 TFA, BiCl3, LiClO4 및 트리페닐포스포니움 퍼클로레이트(triphenylphosphonium perchlorate)를 촉매로 이용하고 있다 [ (a) Jones W., et al., Tetrahedron Lett. 41, pp2309, 2000; (b) Sabitha G., et al., Synthesis pp1979, 2001; (c) Yadav J. S., et al., Synlett . pp993, 2002; (d) Anniyappan M., et al., Tetrahedron Lett. 44, pp3653, 2003].
그러나 이러한 반응들도 입체이성체 혼합물의 생산과, 강산성 조건 및 긴 반응시간, 낮은 수율 등으로 테트라히드로퀴놀린 유도체들을 합성하는 데에 여러 문제점을 지니고 있다.
도미노 크노에베나겔/헤테로 디엘스-알더 반응 (Domino Knoevenagel/Hetero Diels-Alder Reaction)은 헤테로 고리를 가지는 화합물의 합성에 널리 사용되어 왔으며[(a) Tietze L. F., Chem . Rev. 96, pp115, 1996; (b) Tietze L. F., et al., Chem. Int . Ed. 32, pp1485, 1993; (c) Tietze L. F., et al., Chem . Int . Ed. 35, pp651, 1996; (d) Tietze L. F., et al., Chem . Int . Ed. 29, pp527, 1990; (e) Kim I., et al., Tetrahedron 64, pp664, 2008], 이러한 반응들은 제조법의 단순성 및 유용성을 특징으로 하고 있어, 다환 구조 화합물을 제조하는 데 있어 빠른 합성방법을 제공해 주고 있다 [(a) Tietze L. F., et al., Currr . Org . Chem. 2 , pp719, 1998; (b) Tietze L. F., et al., Angew . Chem . Int . Ed. 38, pp2045, 1999; (c) Shanmugasundaram M., et al., Tetrahedron 58, pp997, 2002].
본 발명자들은 여러 형태의 테트라히드로퀴놀린 유도체들을 합성하는데 있어 상기의 장점을 가지고 있는 크노에베나겔/헤테로 디엘스-알더 반응 (Domino Knoevenagel/Hetero Diels-Alder Reaction)을 적용하고자 시도하였으며, 1,3-디카르보닐 출발물질 및 N,N-디알킬화 아미노벤즈알데히드간의 도미노 크노에베나겔/헤테로 디엘스-알더 반응 (Domino Knoevenagel/Hetero Diels-Alder Reaction)을 이용한 테트라히드로퀴놀린(Tetrahydroquinoline) 유도체를 제조하는 방법에 관한 기술 내용은 문헌에 개시되거나 교시된 바도 없다.
이에 본 발명자들은 에틸렌다아민 디아세테이트(ethylenediamine diacetate)를 촉매로 사용하여 1,3-디카르보닐 출발물질로부터 도미노 크노에베나겔/헤테로 디엘스-알더 반응 (Domino Knoevenagel/Hetero Diels-Alder Reaction)을 통해 테트라히드로퀴놀린(Tetrahydroquinoline) 유도체를 제조하는 방법을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 일반식 (II)의 1,3-디카르보닐 화합물을 하기 일반식 (III)의 2-아미노벤즈알데히드 반응물질과 도미노 크노에베나겔/헤테로 디엘스-알더 반응 (Domino Knoevenagel/Hetero Diels-Alder Reaction)을 통해 하기 일반식 (I)의 테트라히드로퀴놀린(Tetrahydroquinoline) 유도체를 제조하는 제조방법:
Figure 112008052559536-pat00003
(II)
Figure 112008052559536-pat00004
(III)
Figure 112008052559536-pat00005
(I)
상기 식에서,
A 및 B 환은 각각 독립적으로 5내지 7원 방향환이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 아민기 및 C1 내지 C5 알킬기, 및 C2 내지 C5 알케닐기로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환 가능한 하나 이상의 치환기이며;
X 및 X'는 각각 독립적으로 메틸렌기, 산소원자 또는 N-R'기이며;
R'기는 수소원자 또는 C1-C3 저급알킬기이며;
R3기는 수소원자 또는 P 치환기이며, 여기에서 P는
Figure 112008052559536-pat00006
이며
여기에서 m은 0 내지 5의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이다.
상기 일반식 (I) 내지 (III)의 바람직한 화합물 군으로는, A 및 B 환 중 어느 한쪽이 페닐환이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, C1 내지 C5 쇄상, 및 C1 내지 C5 가지상 알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환 가능한 하나 이상의 치환기이며; X 및 X'는 각각 독립적으로 메틸렌기, 산소원자 또는 N-C1-C3 저급알킬기이며; R3기는 P 치환기이며, 여기에서 m은 0 내지 3의 정수이고; n은 1 내지 2의 정수인 화합물군이다.
상기 일반식 (I) 내지 (III)의 보다 바람직한 화합물 군으로는, A 및 B 환 중 어느 한쪽이 페닐환이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 메틸기 또는 디메틸기로 치환 가능한 하나 이상의 치환기이며; X 및 X'는 각각 독립적으로 메틸렌기, 산소원자 또는 N-메틸기이며; R3기는 P 치환기이며, 여기에서 m은 0 또는 1이고; n은 1인 화합물군이다.
상기 일반식 (I)의 제조 방법에서 일반식 (III) 화합물은 일반식 (II) 화합물의 약 1 내지 5 당량, 바람직하게는 약 1 내지 2당량 사용함이 바람직하고, 상기 도미노 크노에베나겔/헤테로 디엘스-알더 반응 (Domino Knoevenagel/Hetero Diels-Alder Reaction)은 반응 촉매 및 유기용매 존재하에 약 0 내지 150℃, 바람직하게는 10 내지 50℃, 보다 바람직하게는 실온에서, 약 30분 내지 7일, 바람직하게는 12 내지 36시간, 보다 바람직하게는 12 내지 24시간 동안 환류 반응함이 바람직하다.
상기 반응에 사용하는 바람직한 반응 촉매로는 에틸렌다아민 디아세테이트, InCl3 등의 루이스산, Yb(OTf)3 또는 피리딘 등의 촉매, 보다 바람직하게는 에틸렌다아민 디아세테이트를 사용함이 바람직하고, 반응 유기용매로는 크실렌(xylene), DMF, DMSO, 아세토니트릴, 벤젠 또는 에틸 아세테이트 등이 바람직하고, 보다 바람직하게는 크실렌 유기용매를 사용함이 바람직하다.
본 발명의 목적은 약리 활성을 갖는 테트라히드로퀴놀린 (Tetrahydroquinoline) 유도체를 제조하는 제조방법을 제공하는 것으로, 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
하기의 반응식들은 본 발명의 화합물의 제조방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로 본 발명의 화합물은 반응식의 합성과정에서 사용되는 시약, 용매 및 반응 순서를 바꾸는 등의 작은 변경으로 제조될 수 있다.
먼저 본 발명의 반응 단계는 하기한 반응식에 기재된 도식에 의하여 설명된다.
Figure 112008052559536-pat00007
구체적으로, 상기 반응식 1은 1,3-시클로헥산디온 (6)에 1 내지 3 당량의 N,N-메틸 프레닐-2-아미노벤즈알데히드(3)를 약 1 내지 50 Mole %, 바람직하게는 약 20 Mole %의 에틸렌다아민 디아세테이트 등의 브론스테드 산(Bronsted acid) 및 염기성 촉매하에서 크실렌 등의 유기용매를 사용하여 약 12시간 내지 24시간 동안 반응시킴으로서, 6π-전자고리화반응(electrocyclization)을 통한 [3+3]-시클로첨가 반응 (cycloaddition)으로 도미노 크노에베나겔/헤테로 디엘스-알더 반응 (Domino Knoevenagel/Hetero Diels-Alder Reaction)을 통해 일반식 (7)의 테트라히드로퀴놀린(Tetrahydroquinoline) 유도체 화합물을 제조 가능하며, 통상적인 컬럼크로마토그래피법을 통하여 분리 및 정제가 가능하다.
본 발명에 사용되는 아미노벤즈알데히드 반응물질들은 하기 반응식 2에 도시된 방법에 의하여 제조하여 사용가능하다.
Figure 112008052559536-pat00008
먼저, 1-메틸퀴놀리니움 요오드(1-methylquinolinium iodide(1))를 과산화수소와 함께 수산화 나트륨 수용액 중에서 반응시켜 N-메틸-2-아미노벤즈알데히드(2)를 수득하고 이를 다시 DMF 용매하에서 NaH의 존재하에 프레닐 브로마이드 (Prenyl bromide)와 반응시킴으로서 N-메틸-N-프레닐-2-아미노-벤즈알데히드 (3)을 고수율로 수득한다. 상기 제조방법과 유사하게 N-메틸-N-제라닐-2-아미노벤즈알데히드 (4) 및 N-메틸-N-파네실-2-아미노벤즈알데히드 (5) 반응물질들을 제조 가능하다.
본 발명의 에틸렌다아민 디아세테이트(ethylenediamine diacetate)를 촉매로 사용하고 도미노 크노에베나겔/헤테로 디엘스-알더 반응 (Domino Knoevenagel/ Hetero Diels-Alder Reaction)을 이용한 1,3-디카르보닐 출발물질로부터 테트라히드로퀴놀린(Tetrahydroquinoline) 유도체를 제조하는 방법은 종래기술에 비해, 입체이성체 혼합물이 생성이 되지 않고, 고수율 및 경제적으로 향정신성 작용, 항알러지 작용, 항염 작용 및 에스트로겐 유사 활성 등을 나타내는 테트라히드로퀴놀린 유도체들을 한 단계(one-pot)로 합성이 가능해, 고수율 및 저비용 등의 장점을 가지고 있어 대량 생산 방법을 제공할 수 있다.
이하, 본 발명은 하기 실시예에 의거하여 좀 더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 여기에 제한되거나 한정되고자 함은 아니다.
참조예 1. 반응 조건
모든 반응은 질소 대기하에 수행하였으며, 분석용 TLC로는 형광성 지시자가 장착된 실리카겔 플레이트(Art. 5554, Merck)를 사용하였고, 플래쉬 컬럼 크로마토 그래피에는 실리카겔 9385 (Merck)를 사용하였으며, 1H-NMR 및 13C-NMR은 브루커사(각각 ARX 300MHz 및 75MHz, Bruker Model) 광학기기로 용매(solvent chemical shift)로서 CDCl3를(각각 δ= 7.24 및 77.0) 사용하였고, IR 스펙트럼은 자스코사 (Jasco FTIR 5300)을 사용하였고, HRMS 및 MS 스펙트럼은 한국기초과학연구원 (Korea Basic Science Institute)에서 측정하였다.
참조예 2. 중간체들의 제조
2-1. N-메틸-2-아미노벤즈알데히드(N-methyl-2-aminobenzaldehyde)(2)
물 (30ml)및 1,2-디클로로에탄 (30ml)에 용해된 수산화칼륨 (8.30g, 0.148 mmol)을 물 (4ml)에 녹은 과산화수소 (6.4 ml, 35%, 0.074 mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 물 (10ml)에 1-메틸퀴롤리니움 (1-methylquinolinium iodide, 4.065g, 0.015 mmol)을 녹인 용액을 상기 용액에 45분 이상 0℃에서 첨가하였고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 티오디에탄올 (thiodiethanol, 0.5g)을 가하고 층을 분리한 후 수용액 층을 디클로로메탄 (30mlx 3)으로 추출하고, 얻어진 디클로로메탄을 물 (30ml) 및 포화 소듐 설파이트 (sodium sulfite) 용액 (30ml)으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후 용매를 증류시켰다. 얻어진 잔유물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 전개용매 (헥산:에틸아세테이트=20:1)를 사용하여 정제함으로서 하기 물성치를 갖는 N-메틸-2-아미노벤즈알데히드(N-methyl-2-aminobenzaldehyde) (2)를 수득하였다 (1.703g, 84%).
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.80(1H,s),7.45(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.42-7.38(1H,m), 6.70-6.66 (1H, m), 6.66 (1H, d, J=8.9Hz),2.92(3H,d,J=5.5Hz);
IR(neat): 3345,2908,2829,2744,1658,1577,869,752cm-1;
m/z(EI)135(M+,59),134(100),119(20),105(35);
HRMS m/z(M+) calcd for C8H9NO:135.0684. Found:135.0687.
2-2. N-메틸-N-프레닐-2-아미노벤즈알데히드(N-methyl-N-prenyl-2- aminobenzaldehyde)(3)
DMF (20ml) 용매에 N-메틸-2-아미노벤즈알데히드(N-methyl-2-aminobenzaldehyde)(2)(2.0g, 14.8 mmol)을 넣고, 0℃에서 수소나트륨 (NaH, 1.776g, 60%, 44.4 mmol)을 첨가하였다. 20분 후에, DMF (3ml)에 프레닐 브로마이드 (prenyl bromide, 2.426g, 16.3 mmol)을 녹여 상기 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하고, 물 (30ml)을 0℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30mlx 3)로 추출하고, 물 (30ml) 및 포화 염화암모늄(NH4Cl) 용액(30ml)으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 증류시켰다. 잔유물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 전개용매(헥산:에틸아세테이트=20:1)를 사용하여 정제함으로서 하기 물성치를 갖는 오일상의 N-메틸-N-프 레닐-2-아미노벤즈알데히드(N-methyl-N-prenyl-2-aminobenzaldehyde) (3)를 수득하였다 (2.527g, 84%).
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ10.23(1H,s),7.75(1H,dd,J=7.7,1.7Hz),7.47-7.43(1H,m), 7.07-6.97(2H,m),5.29-5.26(1H,m),3.67(2H,d,J=6.7Hz),2.80(3H,s),1.71(3H,s), 1.59(3H,s);
IR(neat)2855,1686,1597,1483,1453,1381,1283,1192,1080,928,831,764 cm-1;
HRMS m/z(M+) calcd for C13H17NO:203.1310. Found:203.1312.
2-3. N-메틸-N-제라닐-2-아미노벤즈알데히드(N-methyl-N-geranyl-2- aminobenzaldehyde)(4)
DMF (20ml) 용매에 N-메틸-2-아미노벤즈알데히드(N-methyl-2- aminobenzaldehyde)(2)(2.0g, 14.8 mmol)을 녹인 후 0℃에서 수소나트륨 (NaH, 1.776g, 60%, 44.4 mmol)을 첨가하였다. 20분 후에, DMF (3ml) 용매에 제라닐 브로마이드 (geranyl bromide, 3.539g, 16.3 mmol)를 녹여 상기 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하고 물 (30ml)을 0℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30mlx 3)로 추출하고, 물 (30ml) 및 포화 염화암모늄 (NH4Cl) 용액(30ml)으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여 증류시켰다. 잔유물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 전개용매(헥 산:에틸아세테이트=20:1)를 사용하여 정제함으로서 하기 물성치를 갖는 오일상의 N-메틸-N-제라닐-2-아미노벤즈알데히드(N-methyl-N-geranyl-2-aminobenzaldehyde) (4)를 수득하였다 (3.012g, 75%).
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ10.3(1H,s),7.76(1H,dd,J=7.7,1.7Hz),7.45(1H,ddd, J=7.2,7.2,1.7Hz),7.06-6.98(2H,m),5.30-5.26(1H,m),5.06-5.02(1H,m),3.69(2H,d, J=6.7Hz),2.81(3H,s),2.05-2.01(4H,m),1.67(3H,s),1.59(3H,s),1.58(3H,s);
IR(neat) 2968, 2924, 1688, 1597, 1483, 1453, 1381, 1283, 1190, 1107, 932, 831, 764 cm-1;
HRMS m/z(M+) calcd for C18H25NO:271.1936. Found:271.1934.
2-4. N-메틸-N-파네실-2-아미노벤즈알데히드(N-methyl-N-farnesyl-2- aminobenzaldehyde)(5)
DMF (20ml) 용매에 N-메틸-2-아미노벤즈알데히드(N-methyl-2- aminobenzaldehyde)(2)(2.0g, 14.8 mmol)을 녹인 후 0℃에서 수소나트륨 (NaH, 1.776g, 60%, 44.4 mmol)을 첨가하였다. 20분 후에, DMF (3ml) 에 trans, trans -파네실 브로마이드 (farnesyl bromide, 4.650g, 16.3 mmol)을 녹여 상기 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하고 물 (30ml)을 0℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30mlx 3)로 추 출하고, 물 (30ml) 및 포화 염화암모늄 (NH4Cl) 용액 (30ml)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 증류시켰다. 잔유물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 전개용매(헥산:에틸아세테이트=20:1)를 사용하여 정제함으로서 하기 물성치를 갖는 오일상의 N-메틸-N-파네실-2-아미노벤즈알데히드(N-methyl-N-farnesyl-2-aminobenzaldehyde)(5)를 수득하였다 (3.517g, 70%).
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ10.23(1H,s),7.77(1H,dd,J=7.7,1,7Hz),7.46(1H,ddd, J=7.2,7.2,1.7Hz),7.10-7.02(2H,m),5.38-5.27(1H,m),5.12-5.01(2H,m),3.95(2H,s, J=6.7Hz),2.85(3H,s),2.13-1.96(8H,m),1.64(6H,s),1.57(6H,s);
IR(neat) 2967, 1688, 1597, 1484, 1453, 1381, 1283, 1109, 831, 761 cm-1;
HRMS m/z(M+) calcd for C23H33NO:339.2562. Found:339.2560.
실시예 1. 화합물 (7) (6,6,8- trimethyl -2,3,4,6,6a,7,8,12b- octahydro -5- oxa -8-azabenzo[c]phenanthren-1-one)의 제조
1,3-시클로헥산디온 ((6), 112mg, 1.0 mmol)을 N-메틸-N-프레닐-2-아미노벤즈알데히드 ((3), 406mg, 2.0 mmol)와 크실렌 (10ml) 존재하에 24시간 동안 환류 반응시켜 얻은 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 전개용매(헥산:에틸아세테이트= 7:1)를 사용하여 정제함으로서 하기 물성치를 갖는 오일상의 화합물 (7) (6,6,8-trimethyl-2,3,4,6,6a,7,8,12b-octahydro-5-oxa-8-azabenzo[c]phenanthren- 1-one)을 수득하였다 (223mg, 75%).
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.05(1H,dd,J=7.8,7.5Hz),6.8(1H,d,J=7.5Hz),6.64(1H,dd, J=8.0,7.8Hz),6.54(1H,d,J=8.0Hz),3.91(1H,d,J=6.0Hz),3.49(1H,dd, J=11.9,8.0Hz),2.86-2.80(4H,m),2.58-2.50(1H,m),2.41-2.37(2H,m),2.35-2.29 (2H,m),2.03-1.97(2H,m),1.32(3H,s),0.92(3H,m);
IR(neat) 2943, 1649, 1612, 1503, 1454, 1379, 1262, 1171, 1125, 1086, 1047, 1001, 928, 853, 748 cm-1;
m/z(EI)297(M+,100),296(19),282(13),255(17),254(84),242(13),241(36),198(11),186(40),185(15),184(12),144(24);
HRMS m/z(M+) calcd for C19H23NO2:297.1729. Found:297.1731.
실시예 2. 화합물 (16) (5,5,5- trimethyl -3,5,5a,6,7,11b- hexahydro -2H-4- oxa -7-azacyclopenta[a]phenanthren-1-one)의 제조
1,3-시클로펜탄디온 ((8), 146mg, 1.0 mmol)을 N-메틸-N-프레닐-2-아미노벤즈알데히드 ((3), 406mg, 2.0 mmol)와 크실렌 (10ml) 존재하에 12시간 동안 환류 반응시켜 얻은 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 전개용매(헥산:에틸아세테이트= 5:1)를 사용하여 정제함으로서 하기 물성치를 갖는 오일상의 화합물 (16) (5,5,5-trimethyl-3,5,5a,6,7,11b-hexahydro-2H-4-oxa-7-azacyclopenta[a] phenanthren-1-one) 을 수득하였다 (203mg, 85%).
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(1H,d,J=7.8Hz),7.09(1H,dd,J=7.8,7.5Hz),6.72(1H,dd, J=7.6,7.5Hz),6.60(1H,d,J=7.6Hz),3.84(1H,d,J=4.0Hz),3.35(1H,dd,J=11.7,4.8Hz),2.93(1H,dd,J=11.7,4.8Hz),2.87(3H,s),2.47-2.46(2H,m),2.39-2.34(2H,m),2.17-2.12(1H, m), 1.39 (3H, s), 1.33 (3H, s);
IR(neat) 2926, 1689, 1609, 1510, 1435, 1381, 1302, 1278, 1201, 1144, 1121, 1082, 1020, 907, 858, 810, 741 cm-1;
m/z(EI)283(M+,100),282(13),240(52),228(11),227(24),203(19),198(16),186(31),184(11),158(12),145(12),144(32),143(11);
HRMS m/z(M+) calcd for C18H21NO2:283.1572. Found:283.1774.
실시예 3. 화합물 (17) (3,3,6,6,8- pentamethyl -2,3,4,6,6a,7,8,12b- octahydro -5-oxa-8-azabenzo[c]phenanthren-1-one)의 제조
5,5-디메틸-1,3-시클로헥산디온(5,5-dimethyl-1,3-cyclohexanedione, (9); 140mg, 1.0 mmol)을 N-메틸-N-프레닐-2-아미노벤즈알데히드 ((3), 406mg, 2.0 mmol)와 크실렌 (10ml) 존재하에 12시간 동안 환류 반응시켜 얻은 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 전개용매(헥산:에틸아세테이트= 7:1)를 사용하여 정제함으로서 하기 물성치를 갖는 고체상의 화합물 (17) (3,3,6,6,8-pentamethyl- 2,3,4,6,6a,7,8,12b-octahydro-5-oxa-8-azabenzo[c]phenanthren-1-one)을 수득하였다 (270mg, 83%).
mp 128-130 oC;
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.05(1H,dd,J=7.5,7.4Hz),6.7(1H,d,J=7.4Hz),6.65(1H,dd,J=8.0,7.5Hz),6.54(1H,d,J=8.0Hz),3.90(1H,d,J=6.0Hz),3.47(1H,dd,J=11.8,8.1Hz),2.85-2.80(4H,m), 2.44-2.22(5H,m),1.32(3H,s),1.12(3H,s),1.06(3H,s),0.93(3H,m);
IR(KBr) 2957, 2893, 1639, 1610, 1508, 1375, 1339, 1298, 1127, 1092, 1030, 862, 745 cm-1;
m/z(EI)325(M+,100),324(19),310(15),283(21),282(93),270(14),269(39),186(37),185(14),184(11),144(22);
HRMS m/z(M+) calcd for C21H27NO2: 325.2042. Found:325.2045.
실시예 4. 화합물 (18)의 제조
3-히드록시-1H-페날렌-1-온(3-hydroxy-1H-phenalen-1-one(10); 196mg, 1.0 mmol)을 N-메틸-N-프레닐-2-아미노벤즈알데히드 ((3), 406mg, 2.0 mmol)와 크실렌 (10ml) 존재하에 12시간 동안 환류 반응시켜 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 전개용매(헥산:에틸아세테이트= 7:1)를 사용하여 정제함으로서 하기 물 성치를 갖는 고체상의 화합물 (18)을 수득하였다 (290mg, 76%).
mp 196-198 oC;
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(1H,d,J=7.4Hz),8.21(1H,d,J=7.4Hz),8.09(1H,d,J=8.0Hz),7.99(1H,d,J=8.0Hz),7.69(1H,dd,J=8.0,7.4Hz),7.58(1H,d,J=8.07.4Hz),7.11-7.05 (2H,m),6.67(1H,dd,J=7.5,7.3Hz),6.61(1H,d,J=8.0Hz),4.34(1H,d,J=6.1Hz),3.61(1H,dd,J=11.8,8.4Hz),2.91(1H,dd,J=11.8,8.4Hz),2.87(3H,s),2.62-2.55(1H,m),1.52(3H ,s),1.08(3H,s);
IR(KBr) 2903, 1632, 1574, 1508, 1417, 1377, 1298, 1242, 1223, 1121, 1024, 937, 785, 742 cm-1;
HRMS m/z(M+) calcd for C26H23NO2:381.1729.Found:381.1730.
실시예 5. 화합물 (19) (6,6,8- trimethyl -6a,7,8,12b- tetrahydro -6H-5,14- dioxa -8-azabenzo[c]chrysen-13-one) 및 화합물 (20) (5,7,7- trimethyl -5,6a,7,14b-tetrahydro-6H-8,9-dioxa-5-azanaphtho[1,2-a]anthracen14-one)의 제조
4-히드록시-쿠마린 (4-hydroxycoumarin (11), 162mg, 1.0 mmol)을 N-메틸-N-프레닐-2-아미노벤즈알데히드 ((3), 406mg, 2.0 mmol)와 크실렌 (10ml) 존재하에 24시간 동안 환류 반응시켜 얻은 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 전개용매(헥산:에틸아세테이트= 7:1)를 사용하여 정제함으로서 하기 물성치를 각각 갖 는 두가지 이성체들, 즉, 화합물 (19) (6,6,8-trimethyl-6a,7,8,12b- tetrahydro-6H-5,14-dioxa-8-azabenzo[c]chrysen-13-one) (208mg, 60%) 및 화합물 (20) (5,7,7-trimethyl-5,6a,7,14b-tetrahydro-6H-8,9-dioxa-5-azanaphtho[1,2-a]anthracen14-one) (83mg, 24%)을 각각 수득하였다.
5-1. 화합물 (19) (6,6,8- trimethyl -6a,7,8,12b- tetrahydro -6H-5,14- dioxa -8- azabenzo [c]chrysen-13- one )
mp 170-172 oC;
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.96(1H,d,J=7.8Hz),7.65(1H,dd,J=7.8,7.5Hz),7.47-7.37 (2H,m),7.34-7.24(2H,m),6.87(1H,dd,J=7.5,7.2Hz),6.76(1H,d,J=7.8Hz),4.27 (1H,d,J=4.2Hz),3.69(1H,dd,J=11.4,8.3Hz),3.06(1H,dd,J=11.4,8.3Hz),2.99 (3H,s),2.73-2.68(1H,m),1.65(3H,s), 1.26 (3H, s);
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ162.7,159.1,152.7,146.7,131.5,128.1,127.3,124.0,123.5, 122.8,117.7,116.3,115.8,110.9,101.0,81.2,51.0,40.7,38.6,31.7,28.0,23.0;
IR(KBr)2978,2847,1705,1626,1574,1495,1454,1393,1279,1136,1086,1038,972,897,855,748cm-1;
m/z(EI)347(M+,100),346(11),305(11),304(51),291(19),186(39),185(15),184(12),16 0(22),149(15),144(25),129(17),121(11),83(11),71(13),69(18),57(19),55(14);
HRMS m/z(M+) calcd for C22H21NO3:347.1521.Found:347.1523.
5-2. 화합물 (20) (5,7,7- trimethyl -5,6a,7,14b- tetrahydro -6H-8,9- dioxa -5- azanaphtho [1,2-a]anthracen14- one )
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.21(1H,d,J=8.2Hz),7.56(1H,dd,J=8.2,7.8Hz),7.38-7.33 (2H,m),7.11-7.07(2H,m),6.69(1H,dd,J=7.2,7.0Hz),6.60(1H,d,J=8.2Hz),4.33 (1H,d,J=6.2Hz),3.61(1H,dd,J=12.0,7.8Hz),2.95(1H,dd,J=12.0,7.8Hz),2.87(3H,s),2.55-2.49(1H,m),1.51(3H,s), 1.14 (3H, s);
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ177.9,162.9,153.0,146.3,132.7,128.2,127.2,126.0,124.8, 124.3,122.8,118.1,116.9,111.0,97.4,85.1,51.1,40.9,38.9,30.8,28.2,22.9;
IR(neat)2982,1618,1564,1499,1468,1414,1302,1121,1086,972,824,758cm-1;
m/z(EI)347(M+,100),346(20),332(13),305(19),304(88),292(20),291(58),278(13),249(10), 186 (33), 185 (11), 184 (20), 172 (16), 161 (16), 160 (19), 158 (14), 144 (39), 130 (17), 128 (10), 121 (29), 118 (32), 91 (13), 77 (14);
HRMS m/z(M+) calcd for C22H21NO3:347.1521.Found:347.1519.
실시예 6. 화합물 (21) (3,6,6,8- tetramethyl -6a,7,8-12b- tetrahydro -6H-5,14-dioxa-8-azabenzo[c]chrysen-13-one) 및 화합물 (22) (5,7,7,12- tetramethyl -5,6a,7,14b-tetrahydro-6H-8,9-dioxa-5-azanaphtho[1,2-a]anthracen-14-one)의 제조
4-히드록시-6-메틸쿠마린 (4-hydroxy-6-methylcoumarin (12), 176 mg, 1.0 mmol)을 N-메틸-N-프레닐-2-아미노벤즈알데히드 ((3), 406mg, 2.0 mmol)와 크실렌 (10ml) 존재하에 24시간 동안 환류 반응시켜 얻은 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 전개용매(헥산:에틸아세테이트=5:1)를 사용하여 정제함으로서 하기 물성치를 각각 갖는 두가지 이성체들, 즉, 화합물 (21) (3,6,6,8-tetramethyl-6a,7,8-12b-tetrahydro-6H-5,14-dioxa-8-azabenzo[c]chrysen-13-one) (209mg, 58%) 및 화합물 (22) (5,7,7,12-tetramethyl-5,6a,7,14b-tetrahydro-6H-8,9-dioxa-5-azanaphtho[1,2-a]anthracen-14-one) (83mg, 22%)을 각각 수득하였다.
6-1. 화합물 (21) (3,6,6,8- tetramethyl -6a,7,8-12b- tetrahydro -6H-5,14- dioxa -8- azabenzo [c]chrysen-13- one )
mp 172-174 oC;
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(1H,s),7.33-7.05(4H,m), 6.72(1H,dd,J=7.5,7.2Hz), 6.62(1H,d,J=8.1Hz),4.11(1H,d,J=5.7Hz),3.54(1H,dd,J=11.4,8.7Hz),2.90(1H,dd,J=1 1.4,8.7Hz),2.96(3H, s), 2.58-2.52 (1H, m), 2.40 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.11 (3H, s);
IR(KBr) 2980, 1709, 1626, 1582, 1499, 1385, 1277, 1121, 1090, 1047, 1011, 924, 820, 735 cm-1;
HRMS m/z(M+) calcd for C23H23NO3:361.1678.Found:361.1674.
6-2. 화합물 (22) (5,7,7,12- tetramethyl -5,6a,7,14b- tetrahydro -6H-8,9- dioxa -5- azanaphtho [1,2-a]anthracen-14- one)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(1H,s),7.32(1H,d,J=8.4Hz),7.17(1H,d,J=8.4Hz),7.03-6.98(2H,m),6.59(1H,dd,J=7.2,7.0Hz),6.51(1H,d,J=7.8Hz),4.24(1H,d,J=5.7Hz), 3.53(1H,dd,J=11.4,8.7Hz),2.85(1H,dd,J=11.4,8.7Hz),2.79(3H,s),2.47-2.42(1H, m), 2.34 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.05 (3H, s);
IR(neat) 2982, 1615, 1568, 1454, 1397, 1298, 1208, 1121, 818, 735 cm-1;
HRMS m/z(M+) calcd for C23H23NO3:361.1678. Found:361.1682.
실시예 7. 화합물 (23) (2,3,6,6,8- pentamethyl -6a,7,8,12b- tetrahydro -6H-5,14-dioxa-8-azabenzo[c]chrysen-13-one) 및 화합물 (24) (5,7,7,11,12- pentamethyl - 5,6a,7,14b-tetrahydro-6H-8,9-dioxa-5-azanaphtho[1,2-a]anthracen-14-one)의 제조
6,7-디메틸-4-히드록시쿠마린 (6,7-dimethyl-4-hydroxycoumarin (13), 190 mg, 1.0 mmol)을 N-메틸-N-프레닐-2-아미노벤즈알데히드 ((3), 406mg, 2.0 mmol)와 크실렌 (10ml) 존재하에 24시간 동안 환류 반응시켜 얻은 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 전개용매(헥산:에틸아세테이트=5:1)를 사용하여 정제함으로서 하기 물성치를 각각 갖는 두가지 이성체들, 즉, 화합물 (23) (2,3,6,6,8-pentamethyl-6a,7,8,12b-tetrahydro-6H-5,14-dioxa-8-azabenzo[c]chrysen-13-one) (203mg, 54%) 및 화합물 (24) (5,7,7,11,12-pentamethyl-5,6a,7,14b-tetrahydro-6H-8,9-dioxa-5-azanaphtho[1,2-a]anthracen-14-one) (75mg, 20%)을 각각 수득하였다.
7-1. 화합물 (23) (2,3,6,6,8- pentamethyl -6a,7,8,12b- tetrahydro -6H-5,14- dioxa -8- azabenzo [c]chrysen-13- one )
mp 175-177 oC;
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(1H,s),7.16-7.09(2H,m),7.08(1H,s), 6.70(1H,dd,J=7.5,7.4Hz),6.59(1H,d,J=8.1Hz),4.08(1H,d,J=5.8Hz),3.53(1H,dd,J=11.8,8.2Hz),2.89(1H,dd,J=11.8,8.2Hz),2.84(3H, s), 2.57-2.50 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.09 (3H, s);
IR(KBr) 2978, 1709, 1628, 1572, 1503, 1454, 1387, 1186, 1123, 1088, 1034, 864, 779 cm-1;
HRMS m/z(M+) calcd for C24H25NO3:375.1834.Found:375.1836.
7-2. 화합물 (24) (5,7,7,11,12- pentamethyl -5,6a,7,14b- tetrahydro -6H-8,9- dioxa -5- azanaphtho [1,2-a]anthracen-14- one)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.94(1H,s),7.15(1H,s),7.127-7.05(2H,m),6.67(1H,dd, J=7.4,7.0Hz),6.59(1H,d,J=8.2Hz),4.31(1H,d,J=6.1Hz),3.61(1H,dd,J=12.0,7.8Hz),2.92(1H,dd,J=12.0,7.8Hz),2.87(3H, s), 2.56-2.52 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.11 (3H, s);
IR(neat) 2980, 1618, 1559, 1501, 1464, 1435, 1391, 1300, 1200, 1123, 976, 874, 737 cm-1;
HRMS m/z(M+) calcd for C24H25NO3:375.1834. Found:375.1832.
실시예 8. 화합물 (25) (6,6,8,14- tetramethyl -6,6a,7,812b,14- hexahydro -5- oxa -8,14-diazabenzo[c]chrysen-13-one)의 제조
4-히드록시-2-퀴놀론(4-hydroxy-2-quinolone(14), 175mg, 1.0 mmol)을 N-메 틸-N-프레닐-2-아미노벤즈알데히드 ((3), 406mg, 2.0 mmol)와 크실렌 (10ml) 존재하에 24시간 동안 환류 반응시켜 얻은 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 전개용매(헥산:에틸아세테이트= 10:1)를 사용하여 정제함으로서 하기 물성치를 갖는 고체상의 화합물 (25) (6,6,8,14-tetramethyl-6,6a,7,812b,14-hexahydro-5-oxa-8,14-diazabenzo[c]chrysen-13-one)을 수득하였다 (270mg, 75%).
mp 178-180 oC;
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),7.55 (1H,ddd,J=7.2,7.0,1.8Hz), 7.34(1H,d,J=8.4Hz),7.21-7.18(1H,m),7.12-7.07(2H,m),6.75-6.68(2H,m),4.23(1H,d,J=6.3Hz),3.84-3.54(5H,m),2.92(3H,s),2.59-2.52(1H,m),1.47(3H,s), 1.03 (3H, s);
IR(KBr) 2978, 1632, 1503, 1462, 1385, 1327, 1196, 1119, 1044, 754 cm-1;
m/z(EI)360(M+,100),359(15),345(25),318(18),317(74),305(14),304(24),226(29),186(15),144(18),129(11),57(10);
HRMS m/z(M+) calcd for C23H24N2O2:360.1838.Found:360.1841.
실시예 9. 화합물 (26) (5,7,7- trimethyl -5,6a,7,14b- tetrahydro -6H-8- oxa -5-azanaphtho[1,2-a]anthracene-9,14-dione) 및 화합물 (27) (6,6,8- trimethyl -6a,7,8,12b-tetrahydro-6H-5-oxa-8-azabenzo[c]chrysen-13,14-dione)의 제조
2-히드록시-1,4-나프토퀴논(2-hydroxy-1,4-naphthoquinone (15), 174mg, 1.0 mmol)을 N-메틸-N-프레닐-2-아미노벤즈알데히드 ((3), 406mg, 2.0 mmol)와 크실렌 (10ml) 존재하에 12시간 동안 환류 반응시켜 얻은 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 전개용매(헥산:에틸아세테이트= 10:1)를 사용하여 정제함으로서 하기 물성치를 각각 갖는 두가지 이성체들, 즉, 화합물 (26) (5,7,7-trimethyl-5,6a,7,14b-tetrahydro-6H-8-oxa-5-azanaphtho[1,2-a]anthracene-9,14-dione) (205mg, 57%) 및 화합물 (27) (6,6,8-trimethyl-6a,7,8,12b-tetrahydro-6H-5-oxa-8-azabenzo[c]chrysen-13,14-dione) (115mg, 32%)을 각각 수득하였다.
9-1. 화합물 (26) (5,7,7- trimethyl -5,6a,7,14b- tetrahydro -6H-8- oxa -5- azanaphtho [1,2-a]anthracene-9,14- dione )
mp 169-171 oC;
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09-8.04(2H,m),7.71-7.61(2H,m),7.13-7.04(2H,m),6.70 (1H,dd,J=7.5,7.2Hz),6.60(1H,d,J=8.1Hz),4.24(1H,d,J=5.7Hz),3.48(1H,dd, J=11.4,8.1Hz),2.94(1H,dd,J=11.4,8.1Hz),2.84(3H,s),2.46-2.41(1H,m),1.48(3H, s), 1.14 (3H, s);
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ184.2,179.9,154.4,146.7,134.0,132.8,132.5,131.0,129.0, 127.6,126.4,126.1,124.2,121.1,117.7,111.0,81.2,50.9,40.5,38.6,31.8,27.6,23.4;
IR(KBr)2930,1680,1612,1500,1370,1273,1125,982,727cm1;
m/z(EI)359(M+,100),358(49),317(21),316(48),278(21),263(16),227(46),144(44),120(12),77(13);
HRMS m/z(M+) calcd for C23H21NO3:359.1521.Found:359.1524.
9-2. 화합물 (27) (6,6,8- trimethyl -6a,7,8,12b- tetrahydro -6H-5- oxa -8- azabenzo [c]chrysen-13,14- dione)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.07(1H,d,J=7.5Hz),7.84(1H,d,J=7.8Hz),7.64(1H,dd, J=7.8,7.5Hz),7.51(1H,dd,J=7.5,7.5Hz),7.08(1H,dd,J=8.0,7.5Hz),6.99(1H,d,J=7.5 Hz), 6.66 (1H, dd, J=8.0,7.5Hz),6.60 (1H,d,J=8.0Hz),4.21(1H,d,J=6.3Hz),3.55 (1H,dd,J=12.0,9.0Hz),2.96(1H,dd,J=12.0,9.0Hz),2.86(3H,s),2.53-2.47(1H,m),1.53(3H,s),1.15 (3H, s);
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ179.8,179.0,161.7,146.5,134.7,132.6,130.9,130.5,129.7, 128.6,127.4,124.6,123.7,117.8,114.6,110.9,82.5,51.0,40.3,38.7,30.5,28.2,23.4;
IR(neat)2930,1647,1602,1568,1502,1454,1373,1290,1122,1089,735cm-1;
m/z(EI)359(M+,100),358(30),317(19),316(72),304(19),274(21),259(31),231(21),20 3(17),186(30),144(41),120(27);
HRMS m/z(M+) calcd for C23H21NO3:359.1521.Found:359.1518.
실시예 10. 화합물 (28) [6,8- dimethyl -6-(4- methylpent -3- enyl )- 2,3,4,6,6a,7,8,12b-octahydro-8-azabenzo[c]phenanthren-1-one]의 제조
1,3-시클로헥산디온 ((6), 112mg, 1.0 mmol)을 N-메틸-N-제라닐-2-아미노벤즈알데히드 ((4), 543mg, 2.0 mmol)와 크실렌 (10ml) 존재하에 24시간 동안 환류 반응시켜 얻은 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 전개용매(헥산:에틸아세테이트= 5:1)를 사용하여 정제함으로서 하기 물성치를 갖는 오일상의 화합물 (28) [6,8-dimethyl-6-(4-methylpent-3-enyl)- 2,3,4,6,6a,7,8,12b-octahydro-8-azabenzo[c]phenanthren-1-one] 을 수득하였다 (249mg, 68%).
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.08(1H,dd,J=8.0,7.4Hz),6.90(1H,d,J=7.4Hz),6.66(1H,dd, J=8.0,7.4Hz),6.56(1H,d,J=8.0Hz),5.10-5.05(1H,m),3.91(1H,d,J=6.0Hz),3.45(1H, dd,J=11.8,8.2Hz),2.86-2.79(4H,m),2.58-2.47(1H,m),2.45-2.33(4H,m),2.05-1.96 (4H,m),1.67(3H,s),1.59 (3H,s),1.53(2H,m),0.90(3H,s);
IR(neat) 2959, 1653, 1618, 1504, 1452, 1377, 1140, 754 cm-1;
m/z(EI)365(M+,100),297(11),296(51),294(19),282(12),264(13),255(16),254(68),242(13),241(32),212(10),198(11),184(29),144(29);
HRMS m/z(M+) calcd for C24H31NO2:365.2355. Found:365.2353.
실시예 11. 화합물 (29) [6-(4,8- dimethylnona -3,7- dienyl )-6,8- dimethyl - 2,3,4,6,6a,7,8,12b-octahydro-5-oxa-8-azabenzo[c]phenanthren-1-one]의 제조
1,3-시클로헥산디온 ((6), 112mg, 1.0 mmol)을 N-메틸-N-파네실-2-아미노벤즈알데히드 ((5), 679mg, 2.0 mmol)와 크실렌 (10ml) 존재하에 24시간 동안 환류 반응시켜 얻은 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 전개용매(헥산:에틸아세테이트= 5:1)를 사용하여 정제함으로서 하기 물성치를 갖는 오일상의 화합물 (29) [6-(4,8-dimethylnona-3,7-dienyl)-6,8-dimethyl- 2,3,4,6,6a,7,8,12b-octahydro-5-oxa-8-azabenzo[c]phenanthren-1-one] 을 수득하였다 (282mg, 65%).
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.06(1H,dd,J=7.8,7.5Hz),6.91(1H,d,J=7.5Hz),6.67(1H,dd, J=7.8,7.5Hz),6.58(1H,d,J=7.8Hz),5.15-5.05(2H,m),3.91(1H,d,J=6.3Hz),3.46 (1H,dd,J=11.4,9.3Hz),2.83(3H,s),2.80(1H,dd,J=11.4,9.3Hz),2.60-2.47(1H,m), 2.46-2.33(2H,m),2.05-1.96(10H,m),1.65(3H,s),1.64-1.58(2H,m),1.58(6H,s),0.91 (3H, s);
IR(neat) 2924, 1651, 1615, 1505, 1453, 1379. 1262, 1101, 802, 748 cm-1;
m/z(EI)433(M+,74),365(17),364(63),322(15),296(35),254(33),241(22),184(18),182(41),167(100),144(19),69(14);
HRMS m/z(M+) calcd for C29H39NO2:433.2981.Found:433.2983.
실시예 12. 화합물 (30) [3,3,6,8- tetramethyl -6-94- methylpent -3- enyl )- 2,3,4,6,6a,7,8,12b-octahydro-5-oxa-8-azabenzo[c]phenanthren-1-one]의 제조
5,5-디메틸-1,3-시클로헥산디온(5,5-dimethyl-1,3-cyclohexanedione, (9); 140mg, 1.0 mmol)을 N-메틸-N-제라닐-2-아미노벤즈알데히드 ((4), 543mg, 2.0 mmol)와 크실렌 (10ml) 존재하에 24시간 동안 환류 반응시켜 얻은 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 전개용매(헥산:에틸아세테이트= 5:1)를 사용하여 정제함으로서 하기 물성치를 갖는 오일상의 화합물 (30) [3,3,6,8-tetramethyl-6-94-methylpent-3-enyl)-2,3,4,6,6a,7,8,12b-octahydro-5-oxa-8-azabenzo[c] phenanthren-1-one] 을 수득하였다 (283mg, 72%).
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.07(1H,dd,J=7.7,7.4Hz),6.90(1H,d,J=7.4Hz),6.72-6.62 (2H,m),5.09-5.05(1H,m),3.92(1H,d,J=6.1Hz),3.46(1H,dd,J=11.8,8.3Hz),2.85 (3H,s),2.82(1H,dd,J=11.3,8.3Hz),2.57-2.31(2H,m),2.46-2.19(4H,m),2.07-1.99 (3H,m),1.67(3H,s),1.59(3H,s),1.12 (3H,s),1.07(3H,s),0.91(3H,s);
IR(neat) 2959, 2928, 1505, 1453, 1377, 1298, 1242, 1161, 1140, 748 cm-1;
m/z(EI)393(M+,100),325(13),324(53),322(19),310(13),292(12),283(17),282(59),270(14),269(33),254(27),240(12),184(28),144(28);
HRMS m/z(M+) calcd for C26H35NO2:393.2668.Found:393.2670.
실시예 13. 화합물 (31) [6-(4,8- dimethylnona -3,7- dienyl )-3,3,6,8- tetramethyl -2,2,4,6,6a,7,8,12b-octahydro-5-oxa-8-azabenz[c]phenanthren-1-one]의 제조
5,5-디메틸-1,3-시클로헥산디온 (5,5-dimethyl-1,3-cyclohexanedione, (9); 140mg, 1.0 mmol)을 N-메틸-N-파네실-2-아미노벤즈알데히드 ((5), 679mg, 2.0 mmol)와 크실렌 (10ml) 존재하에 24시간 동안 환류 반응시켜 얻은 물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피법으로 전개용매(헥산:에틸아세테이트= 5:1)를 사용하여 정제함으로서 하기 물성치를 갖는 오일상의 화합물 (31) [6-(4,8-dimethylnona-3,7-dienyl)-3,3,6,8-tetramethyl-2,2,4,6,6a,7,8,12b-octahydro-5-oxa-8-azabenz[c] phenanthren-1-one]을 수득하였다 (314mg, 68%).
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.07(1H,dd,J=7.8,7.5Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),6.70(1H,dd, J=7.8,7.5Hz),6.61(1H,d,J=7.8Hz),5.11-5.04(2H,m),3.92(1H,d,J=6.0Hz),3.47(1H, dd,J=11.7,8.4Hz),2.84(3H,s),2.82(1H,dd,J=11.7,8.4Hz),2.44-2.37(2H,m),2.31-2.28(4H,m),2.08-1.94(7H,m),1.66(3H,s),1.63(3H,s),1.59(3H,s),1.13(3H,s),1.07 (3H,s),0.91(3H,s);
IR(neat) 2926, 1653, 1618, 1504, 1452, 1377, 1298, 1242, 1161, 1140, 748 cm-1;
m/z(EI)461(M+,100),393(32),392(89),324(49),322(28),283(14),282(48),270(16),26 9(29),184(23),149(28),144(210,69(18);
HRMS m/z(M+) calcd for C31H43NO2:461.3294.Found:461.3291.

Claims (7)

  1. 에틸렌다아민 디아세테이트를 촉매로 하여 하기 일반식 (II)의 1,3-디카르보닐 화합물을 하기 일반식 (III)의 2-아미노벤즈알데히드 반응물질과 도미노 크노에베나겔/헤테로 디엘스-알더 반응 (Domino Knoevenagel/Hetero Diels-Alder Reaction)을 통해 하기 일반식 (I)의 테트라히드로퀴놀린(Tetrahydroquinoline) 유도체를 제조하는 제조방법:
    Figure 112010067592442-pat00009
    (II)
    Figure 112010067592442-pat00010
    (III)
    Figure 112010067592442-pat00011
    (I)
    상기 식에서,
    A 및 B 환은 각각 독립적인 5내지 7원 방향환이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 아민기 및 C1 내지 C5 알킬기, 및 C2 내지 C5 알케닐기로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환 가능한 하나 이상의 치환기이며;
    X 및 X'는 각각 독립적으로 메틸렌기, 산소원자 또는 N-R'기이며;
    R'기는 수소원자 또는 C1-C3 저급알킬기이며;
    R3기는 수소원자 또는 P 치환기이며, 여기에서 P는
    Figure 112010067592442-pat00012
    이며
    여기에서 m은 0 내지 5의 정수이고;
    n은 1 내지 3의 정수이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 일반식 (I)의 화합물 군으로는, A 및 B 환 중 어느 한쪽이 페닐환이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, C1 내지 C5 쇄상, 및 C1 내지 C5 가지상 알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 임의로 치환 가능한 하나 이상의 치환기이며; X 및 X'는 각각 독립적으로 메틸렌기, 산소원자 또는 N-C1-C3 저급알킬기이며; R3기는 P 치환기이며, 여기에서 m은 0 내지 3의 정수이고; n은 1 내지 2의 정수인 화합물군인 제조방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 일반식 (I)의 화합물 군으로는, A 및 B 환중 어느 한쪽이 페닐환이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 메틸기 또는 디메틸기로 치환 가능한 하나 이상의 치환기이며; X 및 X'는 각각 독립적으로 메틸렌기, 산소원자 또는 N-메틸기이며; R3기는 P 치환기이며, 여기에서 m은 0 또는 1이고; n은 1인 화합물군인 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    일반식 (III) 화합물은 일반식 (II) 화합물의 1 내지 5 당량 사용함을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 도미노 크노에베나겔/헤테로 디엘스-알더 반응 (Domino Knoevenagel/ Hetero Diels-Alder Reaction)은 반응 촉매 및 유기용매 존재하에 0 내지 150℃에서, 30분 내지 7일 동안 환류 반응함을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 삭제
  7. 제 5항에 있어서,
    상기 반응 유기용매로는 크실렌(xylene), DMF, DMSO, 아세토니트릴, 벤젠 또는 에틸 아세테이트인 제조방법.
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