KR100985054B1

KR100985054B1 - 구리 촉매와 염기화합물 존재하에서 암모니움 염을 사용한삼성분 짝지움 반응에 의한 ｎ-술포닐아미딘의 제조방법

Info

Publication number: KR100985054B1
Application number: KR1020080055887A
Authority: KR
Inventors: 장석복; 김진호
Original assignee: 한국과학기술원
Priority date: 2008-06-13
Filing date: 2008-06-13
Publication date: 2010-10-05
Also published as: KR20090129794A

Abstract

본 발명은 구리 촉매 하에서 삼성분 짝지움 반응을 통해 실온에서 N-술포닐아미딘 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다. 탄소-탄소의 삼중 결합을 이용해 온화한 조건에서 N-술포닐아미딘을 만드는 기존의 방법에서 1차, 2차 아민 대신 암모니아 염을 사용하여 N-술포닐아미딘를 만드는 최초의 합성법을 제공한다. 보다 상세하게는 화학식(1)의 아세틸렌 유도체와 화학식(2)의 술포닐 아지드 유도체, 그리고 화학식(3)의 암모니아 염, 화학식(4)의 3차 아민염기와 구리 촉매 존재 하에 삼성분 짝지움 반응에 의해 실온에서 화학식(5)의 N-술포닐아미딘 화합물을 만드는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 N-술포닐아미딘 화합물은 많은 천연물의 매우 중요한 구성성분이며 의약품 제조과정에서 주요한 중간체로 자주 사용되고 있는 화합물로서, 본 발명의 다성분 짝지움 방법은 온화한 반응조건에서 가격이 싸고 쉽게 구할 수 있는 암모니움 염을 통한 경제적인 제조방법을 제공한다.

…..화학식(1)

…..화학식(2)

NH₄X…..화학식(3)

Et₃N…..화학식(4)

…..화학식(5)

상기 화학식(1)에서 R¹은 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 실릴 또는 질소, 산소 혹은 황 원자를 1개 이상 함유하는 헤테로아릴을 나타낸다.

상기 화학식(2)에서 R²는 알킬, 아릴 또는 알케닐을 나타낸다.

상기 화학식(3)에서 X는 F, Cl, Br, I 또는 OH를 나타낸다.

상기 치환체 정의에서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 바람직하게는 주사슬이 탄소원자 1 내지 10개를 함유하며, 시클로알케닐은 바람직하게는 탄소원자 3 내지 7개를 함유하고 환상 이중결합을 1개 이상 포함한다. 또한, 아릴은 바람직하게는 페닐 또는 나프틸을 나타내며, 질소, 산소 혹은 황원자를 1개 이상 함유하는 헤테로아릴은 바람직하게는 피리딜, 퓨라닐, 혹은 티에닐을 나타낸다. 또한 상기 화학식(1)의 주사슬이나 주고리에 아세틸, 티올, 알콕시, 에스테르, 플루오로 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 추가적인 기능기가 치환될 수 있다.

N-술포닐아미딘 화합물, 삼성분 짝지움 반응, 아세틸렌 유도체, 술포닐 아지드 유도체, 암모니아 염, 아민염기, 구리 촉매

Description

구리 촉매와 염기화합물 존재하에서 암모니움 염을 사용한 삼성분 짝지움 반응에 의한 Ｎ-술포닐아미딘의 제조방법{Method for the preparation of N-sulfonylimidamide derivatives using ammonium salts under Cu catalyst and base}

본 발명은 구리 촉매 하에서 삼성분 짝지움 반응에 의한 N-술포닐아미딘의 제조방법에 관한 것으로, 상세하게는 화학식(1)의 아세틸렌 유도체와 화학식(2)의 술포닐 아지드 유도체, 그리고 화학식(3)의 암모니움 염을 유기용매 하에서 화학식(4)의 3차 아민염기와 구리 촉매와 반응시켜 하기 화학식(5)의 N-술포닐아미딘을 제조하는 방법에 관한 것이다.

아미딘(amidine) 화합물은 많은 천연물에서 매우 중요한 구성성분이며 의약품 제조과정에서 주요한 중간체로 자주 사용될 뿐만 아니라 금속 촉매의 효율적인 리간드(ligand)((a) Greenhill, J. V.; Lue, P. Prog. Med. Chem. 1993, 30, 203. (b) Boyd, G. V. In The Chemistry of Amidines and Imidates Patai, S., Rappoport, Z., Eds.; Wiley: New York, 1991; Vol. 2, Chapter 8. (c) Barker, J.; Kilner, M. Coord. Chem. Rev. 1994, 133, 219)로 많이 사용되고 있다.

종래 아미딘 화합물을 제조하는 일반적인 방법들은 단순히 기존에 존재하는 기능기를 원하는 아미딘 기능기로 변환시키는 것인데 이러한 방법에 사용되는 주된 기능기로는 아미드, 티오아미드, 니트릴, 이소니트릴, 옥심, 알독심 등이 있다. 이러한 기존 방법들은 아미딘으로 변형시키기 위한 전단계의 기능기를 먼저 합성해야 하는 단점이 있다((a) Kumagai, N.; Matsunaga, S.; Shibasaki, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 478. (b) Charette, A. B.; Grenon, M. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1677. (c) Lee, H. K.; Ten, L. N.; Pak, C. S. Bull. Korean. Chem. Soc. 1998, 19, 1148. (d) Xu, F.; Sun, J.; Shen, Q. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1867. (e) Saluste, C. G.; Whitby, R. J.; Furber, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 4156. (f) Lange, U. E. W.; Schfer, B.; Baucke, D.; Buschmann, E.; Mack, H. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7067. (g) Takuwa, T.; Minowa, T.; Onishi, J. Y.; Mukaiyama, T. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2004, 77, 1717. (h) Anbazhagan. M.; Boykin, D. W.; Stephens, C. E. Synthesis 2003, 2467. (i) Katritzky, A. R.; Monteux, D. A.; Tymoshenko, D. O. Org. Lett. 1999, 1, 577.).

또한 최근에는 삼성분 짝지움 반응에 의해 아미딘을 얻을 수 있는 방법도 알려져 있으나 이는 1차, 2차 아민을 사용한 아미딘에 한정되어 있다(Bae, I.; Han, H.; Chang, S. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2038.).

본 발명은 후술하는 화학식(1)의 아세틸렌 유도체와 화학식(2)의 술포닐 아지드 유도체 및 화학식(3)의 암모니움 염을 유기용매 하에서 화학식(4)의 3차 아민염기와 구리 촉매를 실온에서 반응시켜 하기 화학식(5)의 N-술포닐아미딘을 얻는 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 값이 저렴한 암모니움 염을 사용하여 생물학적으로 유용한 물질인 N-술포닐아미딘의 효과적인 합성방법을 제공하고, 그 구조의 다양한 변화 가능성 모색을 통해 아미딘의 활용능력을 극대화 시키는 것이다.

구리 촉매와 염기화합물 존재하에서 암모니움 염을 사용한 삼성분 짝지움 반응에 의해 N-술포닐아미딘을 제조한다.

본 발명은 다성분 짝지움 반응에 값 싼 암모니움 염을 이용하여 온화한 반응조건 하에 경제적으로 고수율의 N-술포닐아미딘 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명은 화학식(1)의 아세틸렌 유도체와 화학식(2)의 술포닐 아지드 유도 체, 그리고 화학식(3)의 암모니움 염을 유기용매 하에서 화학식(4)의 3차 아민염기와 구리 촉매를 실온에서 반응시켜 하기 화학식(5)의 N-술포닐아미딘의 제조방법을 나타낸다.

…..화학식(1)

…..화학식(2)

NH₄X…..화학식(3)

Et₃N…..화학식(4)

…..화학식(5)

상기 화학식(3)에서 X는 F, Cl, Br, I 또는 OH를 나타낸다.

본 발명의 다성분 짝지움 반응을 통한 N-술포닐아미딘의 제조방법은 하기 반응식(1)로 간단히 나타낼 수 있다.

반응식(1)

상기 반응식(1)에서 화학식(1)의 아세틸렌 유도체 100몰％에 대해, 화학식(2)의 술포닐 아지드 유도체는 50∼150몰％, 화학식(3)의 암모니움 염 50∼150몰％, 화학식(4)의 3차 아민 100∼200몰％를 사용할 수 있다.

상기 반응식(1)에서 화학식(1)의 아세틸렌 유도체 100몰％에 대해, 화학식(2)의 술포닐 아지드 유도체는 100몰％, 화학식(3)의 암모니움 염 100몰％, 화학식(4)의 3차 아민 150몰％를 사용할 수 있다.

본 발명에서의 구리 촉매는 산화수 +1가의 구리 금속으로, 바람직하게는 음이온과 염을 이루고 있으며 화학식(6)으로 나타낼 수 있다.

CuY......화학식(6)

상기 화학식(6)에서 Y는 음이온으로서 할로겐이온이나 황산염, 질산염, 초산 염, 또는 그 유도체를 사용할 수 있는데 구리 할로겐염을 사용하는 것이 반응 속도와 수득률 면에서 보다 바람직하고, 구리 할로겐염 중에서도 요오드화 구리를 사용하는 것이 가장 효과적이다.

본 발명에서 구리 금속 촉매는 상기 화학식(1)의 아세틸렌 유도체를 기준으로 1∼20몰％를 사용할 수 있는데, 보다 바람직하게는 5∼10몰％를 사용하는 것이 효과적이다. 실험에 의하여 확인한 촉매사용량에 따른 수득률은 1몰％ 이하의 촉매사용량에 대해 감소됨을 보였고, 20몰％ 이상의 촉매사용량에 대해서는 더 개선되지 않는 결과를 보였다. 그렇기 때문에 본 발명의 목적물인 N-술포닐아미딘을 효과적으로 얻기 위한 구리 촉매의 사용량은 상기 화학식(1)의 아세틸렌 유도체에 대해 1∼20몰％가 가장 바람직하다.

본 발명에서 용매는 반응에 악영향을 주지 않는 모든 유기 용매를 사용할 수 있으며 보다 바람직하게는 디클로로메탄을 사용하는 것이 좋다. 용매의 양은 화학식(1)의 아세틸렌 유도체를 기준으로 0.01∼1.0M 농도로, 바람직하게는 0.1∼0.5M 농도로 사용할 수 있다. 본 발명에서 용매의 양이 너무 적으면 반응 시 교반이 안될 수 있고 너무 많은 경우 반응이 완결되지 않거나 수득률이 낮아지는 문제가 있으므로 0.01∼1.0M 농도가 바람직하다. 반응 시간은 수득률이 떨어지는 문제점을 방지하기 위해서 30분 이상의 시간, 바람직하게는 30분∼1시간이 필요하고, 1시간 이상의 반응시간에 대해서는 수득률의 향상이 보이지 않았기 때문에, 보다 경제적으로 효과적인 수득률을 얻기 위해서는 30분∼1시간의 반응시간이 바람직하다.

본 발명은 상기에서 언급한 방법에 의해 제조한 N-술포닐아미딘을 포함한다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시 예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서 이들에 의해 본 발명의 권리범위가 한정되는 것은 아니다

<실시예 1> N¹-H-N²-H-N²-(4-메틸벤젠술포닐)-2-페닐아세트아미딘

10mL의 플라스크에 요오드화구리(9.5mg, 0.05mmol), 페닐아세틸렌(56.0㎕, 0.5mmol), 암모니움 클로라이드(26.7mg, 0.5mmo)를 넣고 유기용매로 디클로로메탄(1mL)을 첨가한 다음 트리에틸아민(104.4㎕, 1.5mmol)을 가한 후 반응물을 실온에서 교반하였다. 여기에 4-메틸벤젠술포닐 아지드(72.5㎕, 0.5mmol)을 넣고 교반하면 질소 기체가 생성되는 것이 관찰되었다. 1시간 후 포화 염화암모늄 용액 4mL와 디클로로메탄 4mL를 가한 후 추가로 30분 동안 두 층의 혼합물을 교반하였다. 유기층을 취해 황산마그네슘으로 탈수한 후 유기 용매를 감압 건조기로 제거하고 남은 반응 혼합물을 실리카겔 관 크로마토그라피로 정제하여 흰색 고체의 N-술포닐아미딘을 90％의 수율로 얻는다.

White solid; mp 115-116℃; ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.02 (br, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30-7.15 (m, 9H), 5.97 (br, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.38 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 167.5, 143.0, 139.0, 133.4, 129.5, 129.3, 129.1, 127.9, 126.3, 43.6, 21.4; IR (NaCl) ν 3372, 3328, 3238, 1654, 1545, 1449, 1414, 1277, 1103, 801cm^-1; HRMS (FAB) m/z calcd. for C₁₅H₁₇N₂O₂S [M+H]⁺: 289.1011, found : 289.1001

<실시예 2> N¹-H-N²-H-N²-(4-메틸벤젠술포닐)-2-(4-니트로)페닐아세트아미딘

실시예 1과 동일한 방법으로 페닐아세틸렌 대신 4-니트로페닐아세틸렌을 사용하여 노란 고체의 N-술포닐아미딘을 94％의 수율로 얻었다.

Yellowish solid; m.p. 173-174℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.33 (s, 3H) ; ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 166.3, 146.5, 143.7, 142.2, 139.5, 130.1, 129.1, 125.9, 123.4, 41.6, 20.9; IR (NaCl) ν 3429, 3324, 3245, 1636, 1548, 1520, 1273, 1141, 1083, 617, 778cm^-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C₁₅H₁₅O₄N₃S [M]⁺: 333.0783, found: 333.0780

<실시예 3> N¹-H-N²-H-N²-(4-메틸벤젠술포닐)-헥산아미딘

실시예 1과 동일한 방법으로 페닐아세틸렌 대신 1-헥사인을 사용하여 흰색 고체의 N-술포닐아미딘을 81％의 수율로 얻는다.

White solid; m.p. 71-72℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (br, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.26 (br, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.22-1.13 (m, 4H), 0.78 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.6, 142.8, 139.3, 129.3, 126.3, 37.7, 30.9, 26.2, 22.2, 21.4, 13.8; IR (NaCl) ν 3416, 3328, 3242, 1637, 1552, 1270, 1141, 1084, 814cm^-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C₁₃H₂₀O₂N₂S [M]⁺: 268.1245, found: 268.1248.

<실시예 4> N¹-H-N²-H-N²-(4-메틸벤젠술포닐)-2-(피리딘-3-일)아세트아미딘

실시예 1과 동일한 방법으로 페닐아세틸렌 대신 3-에타인일피리딘을 사용하여 노란색 고체의 N-술포닐아미딘을 92％의 수율로 얻는다.

Yellow solid; m.p. 143-144℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.34 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 166.9, 149.8, 148.0, 142.1, 139.6, 136.2, 131.5, 129.1, 125.9, 123.4, 39.2, 20.9; IR (NaCl) ν 3415, 3328, 3242, 1638, 1559, 1273, 1141, 1084, 815cm^-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C₁₄H₁₅O₂N₃S [M]⁺: 289.0885, found: 289.0886.

<실시예 5> N¹-H-N²-H-N²-(부틸술포닐)-2-페닐아세트아미딘

실시예 1과 동일한 방법으로 4-메틸벤젠술포닐 아지드 대신 부틸술포닐 아지드를 사용하여 흰색 고체의 N-술포닐아미딘을 83％의 수율로 얻는다.

White solid; m.p. 50-51℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (br, 1H), 7.33-7.23 (m, 5H), 6.11 (br, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.40-1.31 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.8, 133.8, 129.3, 129.0, 127.7, 53.9, 43.6, 25.2, 21.4, 13.5; IR (NaCl) ν 3407, 3325, 3244, 1638, 1561, 1260, 1114, 813cm^-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C₁₂H₁₈O₂N₂S [M]⁺: 254.1089, found: 254.1092.

<실시예 6> N¹-H-N²-H-N²-(2-브로모벤젠술포닐)-헥산아미딘

실시예 1과 동일한 방법으로 페닐아세틸렌 대신 1-헥사인을, 4-메틸벤젠술포닐 아지드 대신 2-브로모벤젠술포닐 아지드를 사용하여 노란색 고체의 N-술포닐아미딘을 87％의 수율로 얻었다

Yellow solid; m.p. 60-61℃;¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 (dd J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H, 6.23 (s, 1H), 2.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.27-1.22 (m, 4H), 0.81 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ; ¹³C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.5, 140.9, 134.9, 133.0, 129.9, 127.4, 120.7, 38.0, 31.1, 26.1, 22.2, 13.8; IR (NaCl) ν 3419, 3329, 3243, 1636, 1548, 1271, 1145, 1026, 953, 758cm^-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C₁₂H₁₇O₂N₂BrS [M]⁺: 332.0194, found: 332.0197.

상술한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만 해당 기술 분야의 숙련된 당업자라면 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

본 발명으로부터 값 싼 암모니움 염을 다성분 짝지움 반응에 하나의 반응제로 이용하여 온화한 반응조건 하에 고수율의 N-술포닐아미딘 화합물을 제조할 수 있다.

Claims

하기 화학식(1)의 아세틸렌과 하기 화학식(2)의 술포닐 아지드, 하기 화학식(3)의 암모니움 염을 하기 화학식(4)의 3차 아민 염기와 구리 금속 촉매 하에서 삼성분 짝지움 반응을 통한 하기 화학식(5)의 N-술포닐아미딘 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 구리 촉매하의 삼성분 짝지움 반응에 의한 N-술포닐아미딘 제조방법

…..화학식(1)

…..화학식(2)

NH₄X…..화학식(3)

Et₃N…..화학식(4)

…..화학식(5)

상기 화학식(1)에서 R¹은 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 실릴 또는 질소, 산소 혹은 황 원자를 1개 이상 함유하는 헤테로아릴을 나타낸다.

상기 화학식(2)에서 R²는 알킬, 아릴 또는 알케닐을 나타낸다.

상기 화학식(3)에서 X는 F, Cl, Br, I 또는 OH를 나타낸다.

상기 치환체 정의에서 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 주사슬이 탄소원자 1 내지 10개를 함유하며, 시클로알케닐은 탄소원자 3 내지 7개를 함유하고 환상 이중결합을 1개 이상 포함한다. 또한, 아릴은 페닐 또는 나프틸을 나타내며, 질소, 산소 혹은 황원자를 1개 이상 함유하는 헤테로아릴은 피리딜, 퓨라닐, 혹은 티에닐을 나타낸다. 또한 상기 화학식(1)의 주사슬이나 주고리에 아세틸, 티올, 알콕시, 에스테르, 플루오로 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 추가적인 기능기가 치환될 수 있다.
제 1항에 있어서, 구리 금속 촉매는 하기 화학식(6)인 것을 특징으로 하는 삼성분 짝지움반응에 의한 N-술포닐아미딘 제조방법

CuY.......화학식(6)

상기 화학식(6)에서 Y는 음이온으로서, 할로겐이온이나 황산염, 질산염 또는 초산염이다.
제 1항에 있어서, 구리 금속 촉매는 화학식(1)의 아세틸렌 유도체를 기준으로 1∼20몰％ 사용하는 삼성분 짝지움반응에 의한 N-술포닐아미딘 제조방법
제 1항에 있어서, 화학식(1)의 화합물 아세틸렌 100몰％에 대해 화학식(2)의 술포닐 아지드 100몰％, 화학식(3)의 암모니움 염 100몰％, 화학식(4)의 3차 아민염기 150몰％를 사용한 삼성분 짝지움반응에 의한 N-술포닐아미딘 제조방법
제 1항에 있어서, 화학식(1)의 아세틸렌 유도체 56㎕에 대하여 용매의 양을 1㎖으로 사용하는 삼성분 짝지움반응에 의한 N-술포닐아미딘 제조방법
제 1항에 있어서, 반응에 사용하는 용매는 디클로로메탄 임을 특징으로 하는 삼성분 짝지음 반응에 의한 N-술포닐아미딘 제조방법
제 1항에 있어서, 실온(room temperature)에서 30분∼1시간 동안 반응이 진행되는 것을 특징으로 하는 삼성분 짝지움 반응에 의한 N-술포닐아미딘 제조방법
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