KR100948469B1 - 뇌경색 질환 또는 ｃｎｓ 질환의 치료를 위한 약물로서의피페라진 벤조티아졸 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 피페라진 벤조티아졸 유도체에 관한 것으로서, 특히 뇌경색 질환 또는 CNS 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 벤조티아졸 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그 제조 방법에 관한 것이다.
피페라진 벤조티아졸 유도체, 뇌경색, CNS 질환

Description

뇌경색 질환 또는 ＣＮＳ 질환의 치료를 위한 약물로서의 피페라진 벤조티아졸{PIPERAZINE BENZOTHIAZOLES AS AGENTS FOR THE TREATMENT OF CEREBRAL ISCHEMIC DISORDERS OR CNS DISORDERS}
본 발명은 피페라진 벤조티아졸 유도체에 관한 것으로서, 특히 뇌경색 질환 또는 중추신경계(central nervous system: CNS) 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 벤조티아졸 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그 제조방법에 관한 것이다.
포유류 세포들은 다양한 미토겐활성단백질키나아제(mitogen-activated protein kinases: MAPKs)에 의해 매개되는 신호 케스케이드(signaling cascade)를 활성화시킴으로써 일부 세포외 자극에 반응한다. 상류 자극(upstream stimuli)에 대한 그들의 반응에 차이가 있음에도 불구하고, 상기 MAP 키나아제 케스케이드는, MAP 키나아제 키나아제 키나아제(MAPKKK 또는 MEKKK), MAP 키나아제 키나아제(MAPKK 또는 MKK) 및 MAP 키나아제(MAPK)로 이루어지는, 유사한 방식으로 조직되어 있다. MAP 키나아제는, "스트레스활성단백질키나아제(stress-activated protein kinases: SAPKs)"로도 알려진, c-Jun N-종말키나아제, 뿐만 아니라 세포외 신호조절 키나아제(extracellular signal regulated kinases: EPKs) 및 p38 MAP 키나아제 를 포함하는 키나아제의 넓은 군이다. 이러한 세 가지 MAP 키나아제 하위군들의 각각은 외부 자극에 의해 유발된 정보를 전달하는 적어도 세 개의 다르지만 평행한 경로들과 관련되어 있다. 상기 JNK 신호경로는 화학 독소, 방사선, 저산소증 및 삼투압충격과 같은 환경 스트레스에 대한 세포의 노출에 의해서 활성화되며, 또한 종양괴사인자 알파(tumor necrosis factor alpha: TNF-α) 또는 인터루킨-1 베타(interleukin-1 beta: IL-1β)와 같은 성장인자들 또는 전염증 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)으로 세포를 처리하는 것에 의해서도 활성화된다.
두 개의 MAP 키나아제 키나아제(MKKs 또는 MAPKKs로 알려진), 즉 MKK4(JNKK1으로도 알려진) 및 MKK7은 사이토카인 및 스트레스 신호들에 반응하여, 효소의 활성화 루프 상에서 Thr-Pro-Tyr 모티프(motif) 안에 위치한 특이 트레오닌 및 티로신 잔기들의 이중 인산화에 의해 JNK를 활성화시킨다. 상기 신호 케스케이드에서의 다른 상류일지라도, MKK4는 세린 및 트레오닌 잔기들에서의 인산화를 통해, MAP 키나아제 키나아제 키나아제, MEKK1에 의해서도 그 자체로 활성화되는 것으로 알려져 있다.
하나의 활성화된, JNK는 전사 인자 표적들의 N-말단 영역에 결합하고 전사 활성 영역들을 인산화시켜, 다양한 유전자 생성물의 발현을 상향 조절하여, 세포자멸사(apoptosis), 염증 반응 또는 종양발생 과정들을 유발할 수 있다(1).
JNK 기질로 알려진 일부 전사 인자들은 Jun 단백질들(c-Jun, JunB 및 Jun D), 관련 전사 인자들 ATF2 및 ATFa, Ets 전사 인자들 예컨대 Elk-1 및 Sap-1, 종양 억제제 p53 및 세포사 영역 단백질(cell death domain protein: DENN)이다.
세 개의 구별되는 JNK 효소들은 유전자들 JNK1, JNK2 및 JNK3의 생성물들로서 확인되며, JNK의 10개의 다른 이성체(isoform)들이 확인되었다(2). JNK1 및-2는 인간 조직들에서 어디에서나 발현되는 반면에, JNK3은 뇌, 심장 및 겉껍질(test)에서 선택적으로 발현된다. 각 이성체는 다른 친화도로 기질들과 결합하고, 이는 생체내에서, 다른 JNK 이성체들에 의한 신호경로들의 기질 특이 조절을 제시한다.
JNK 경로의 활성화는 많은 질병 과정들에서 기록되어 있으며, 따라서 약물 발견을 위해 이러한 경로를 표적으로 하는 이론적 근거를 제공한다. 추가로, 분자의 유전적 접근들이 몇몇 질병들에서 이러한 경로의 병원성 역할을 증명하고 있다.
예를 들면, 자가면역 및 염증 질병들은 면역 체계의 부적절한 활성화에 기인한다. 활성화된 면역 세포들은 사이토카인, 성장인자, 세포표면수용체, 세포부착분자 및 분해효소를 포함하는 염증 분자들을 암호화하는 많은 유전자들을 발현시킨다. 많은 이러한 유전자들은 전사 인자들 c-Jun 및 ATF-2의 활성화를 통하여, JNK 경로에 의해 조절되는 것으로 알려져 있다.
박테리아 지질다당질-자극 대식세포에서 JNK 활성화의 억제는, 주요한 전염증 사이토카인, TNF-α의 생성을 효과적으로 조절한다(3).
JNK 활성화의 억제는 자가면역질병에서 일반화된 조직 파괴 및 류마티즘 관절염에서 연골과 뼈 무름의 촉진에 책임이 있는 것으로 알려져 있는, 기질금속단백분해효소(matrix metalloproteinases: MMPs)의 유도성 발현에 책임 있는 전사인자의 활성화를 감소시킨다(4).
JNK 케스케이드는 또한 항원 자극 및 CD28 수용체 공동자극(5)에 의해 T 세 포들에서 활성화되며 및 IL-2 프로모터(promoter)의 생성을 조절한다(6). T 림프구들의 부적절한 활성화는 천식, 염증장병 및 다발경화증(multiple sclerosis)을 포함하는, 많은 자가면역 질병들을 개시하고 영속시킨다.
알츠하이머병에 의한 손상에 취약한 뉴런(neuron) 및 급성 저산소증 환자들의 CA1 뉴런에서(7), JNK3 단백질이 많이 발현된다. JNK3 유전자가 또한 알츠하이머 환자들의 뇌의 손상된 영역에서 발현된다는 사실이 발견되었다(8). 추가로, JNK3 KO 마우스들의 뉴런이 야생형 마우스들의 뉴런과 비교하여 카이닌산(kainic acid) 유발 뉴런 세포자멸사에 대한 저항성이 있다는 것이 발견되었다.
이러한 발견 사실에 근거하여, JNK 신호경로 및 특히 JNK2 및 JNK3의 신호경로는 알츠하이머병, 파킨슨병, 간질 및 발작, 헌팅턴병(Huntington's disease), CNS 질환, 외상뇌손상 뿐만 아니라 허혈 질병 및 출혈발작과 같은 세포자멸사 유래 신경퇴행 질병에 연루되어 있는 것으로 여겨진다.
몇몇 작은 분자들이 JNK 경로의 모듈레이터(modulator)로 제안되어 왔다(WO 00/35909; WO 00/35906; WO 00/3592, WO 00/64872, WO 01/12609, WO 00/75118, WO 01/12621).
국제공개공보 제WO 01/47920호는 화학식(A)의 JNK 억제제로서의 벤조티아졸 유도체들을 개시하고 있다.
Figure 112004047689697-pct00001
CNS 질병, 예컨대 대뇌 질환의 치료의 일반적인 문제점은 CNS 계통, 예컨대 뇌로 치료 약물들을 전달하는 것에 있다. BBB가 CNS로 약물을 전달하는 것을 방해한다는 것이 알려져 있다.
혈뇌장벽(Blood-Brain-Barrier: BBB)은 혈액과 뇌 조직 간의 기질의 통로들을 제한하는, 신경아교(neuroglia)를 둘러싸고 모세혈관벽으로 구성되는, 장벽이다.
혈뇌장벽(BBB)은 중추신경계(central nervous system: CNS)에서 항상성 환경을 유지한다. 혈액을 뇌에 공급하는 모세관들은 모세관 내피 막들을 통하여 대부분의 분자들의 통로를 차단하는 치밀 이음부(tight junction)를 가지고 있다. 상기 막들이 헤로인 및 다른 정신작용약과 같은, 지질 용해성 물질의 통과를 허용하는 동안에, 글루코오스, 단백질 및 아미노산과 같은 수용성 물질들은 BBB를 통과하지 못한다. 매개된 전달 메커니즘이 BBB를 가로질러 글루코오스 및 필수 아미노산을 전달하기 위해 존재한다. 활성 전달 메커니즘은 칼륨과 같이, 과다하게 되는 분자들을 뇌로부터 제거한다. 일반적인 논평에 대해서는 참조문헌(14; 15)으로 여기에 완전하게 포함되어 있는, Goldstein and Betz, 1986 and Betz et al, 1994를 참조.
본 발명은 피페라진 벤조티아졸(piperazine benzothiazole) 유도체에 관한 것으로서, 특히 뇌경색 질환 또는 CNS 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 벤조티아졸 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그들의 제조방법에 관한 것이 다.
Figure 112004047689697-pct00002
다음 단락은 본 발명에 따른 화합물들을 구성하며 본 명세서 및 청구범위들에서 일정하게 적용되는 다양한 화학적 모이어티(moiety)들의 정의를 제공하며, 그렇지 않은 경우에는 기재된 정의는 보다 넓은 정의를 제공한다.
"C1-C6-알킬"은 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 단일가 알킬기를 나타낸다. 이러한 용어의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-헥실 및 이와 유사한 기가 있다.
"아릴"은 단일고리(예컨대, 페닐) 또는 다중 축합고리들(예컨대 나프틸)을 가지는 탄소수 6 내지 14의 불포화 방향족 카르보사이클릭기를 나타낸다. 바람직한 아릴은 페닐, 나프틸, 펜안트레닐(phenantrenyl) 및 이와 유사한 것을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아릴"은 벤질, 펜에틸(phenethyl) 및 이와 유사한 것을 포함하는, 아릴 치환체를 가지는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"은 모노사이클릭 헤테로방향족(monocyclic heteroaromatic), 또는 바이사이클릭(bicyclic) 혹은 트리사이클릭 융합고리 헤테로방향족기(tricyclic fused-ring heteroaromatic gruop)를 나타낸다. 헤테로방향 족기들의 특정 예로는 선택적으로 치환된 피리딜, 피롤릴(pyrrolyl), 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소옥사졸릴, 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴, 피라졸릴(pyrazolyl), 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아지닐(triazinyl), 1,2,3-트리아지닐, 벤조푸릴(benzofuryl), [2,3-디하이드로]벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이소벤조티에닐, 인돌릴(indolyl), 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리지닐(quinolizinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 프탈라지닐(pthalazinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 신놀리닐(cinnolinyl), 나프티리디닐(napthyridinyl), 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 푸리닐(purinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 카바졸릴(carbazolyl), 산테닐(xanthenyl) 또는 벤조퀴놀릴을 포함한다.
"C1-C6-알킬 헤테로아릴"은 2-푸릴메틸, 2-티에닐메틸, 2-(1H-인돌-3-일)에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는, 헤테로아릴 치환체를 가지는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"C2-C6-알케닐"은 바람직하게는 2 내지 6의 탄소 원자들을 가지며 알케닐 불포화의 적어도 1 또는 2 자리를 가지는 알케닐기를 나타낸다. 바람직한 알케닐기는 에테닐(-CH=CH2), n-2-프로페닐(알릴, -CH2CH=CH2) 및 이와 유사한 것을 포함한다.
"C2-C6-알케닐 아릴"은 2-페닐비닐 및 이와 유사한 것을 포함하는, 아릴 치환체를 가지는 C2-C6-알케닐기를 나타낸다.
"C2-C6-알케닐 헤테로아릴"은 2-(3-피리디닐)비닐 및 이와 유사한 것을 포함하는, 헤테로아릴 치환체를 가지는 C2-C6-알케닐기를 나타낸다.
"C2-C6-알키닐"은 바람직하게는 2 내지 6의 탄소원자들을 가지며 알키닐 불포화의 적어도 1-2 자리들을 가지는 알키닐기를 나타내며, 바람직한 알키닐기는 에티닐(-C≡CH), 프로파질(-CH2C≡CH), 및 이와 유사한 것을 포함한다.
"C2-C6-알키닐 아릴"은 페닐에티닐 및 이와 유사한 것을 포함하는, 아릴 치환체를 가지는 C2-C6-알키닐기를 나타낸다.
"C2-C6-알키닐 헤테로아릴"은 2-티에닐에티닐 및 이와 유사한 것을 포함하는, 헤테로아릴 치환체를 가지는 C2-C6-알키닐기를 나타낸다.
"C3-C8-사이클로알킬"은 단일고리(예컨대, 사이클로헥실) 또는 다중 축합고리들(예컨대, 노르보닐)을 가지는 3 내지 8 탄소원자들의 포화 카르보사이클릭기를 나타낸다. 바람직한 사이클로알킬은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보닐 및 이와 유사한 것을 포함한다.
"헤테로사이클로알킬"은 상기 정의에 따른 C3-C8-사이클로알킬기를 나타내며, 여기서 최대 3개의 탄소원자들이 O, S, NR로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자들로 치환되며, R은 수소 또는 메틸로 정의된다. 바람직한 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 1-메틸피페라진, 몰포린(morpholine), 및 이와 유사한 것을 포함한다.
"C1-C6-알킬 사이클로알킬"은 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸프로필, 및 이와 유사한 것을 포함하는, 사이클로알킬 치환체를 가지는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"C1-C6-알킬 헤테로사이클로알킬"은 2-(1-피롤리디닐)에틸, 4-몰포리닐메틸, (1-메틸-4-피페리디닐)메틸 및 이와 유사한 것을 포함하는, 헤테로사이클로알킬 치환체를 가지는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"카르복시(carboxy)"는 기 -C(O)OH를 나타낸다.
"C1-C6-알킬 카르복시"는 2-카르복시에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는, 카르복시 치환체를 가지는 C1-C5-알킬기를 나타낸다.
"아실"은 기 -C(O)R를 나타내며, 여기서 R은 "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아실"은 2-아세틸에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는, 아실 치환체를 가지는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"아실록시(acyloxy)"는 기 -OC(O)R을 나타내며, 여기서 R은 "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1 -C6-알킬 헤테로아릴"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아실록시"는 2-(아세틸록시)에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는, 아실록시 치환체를 가지는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"알콕시"는 기 -O-R을 나타내며, 여기서 R은 "C1-C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C 6-알킬 헤테로아릴"을 포함한다. 바람직한 알콕시기는 예를 들면 메톡시, 에톡시, 페녹시 및 이와 유사한 것을 포함한다.
"C1-C6-알킬 알콕시"는 2-에톡시에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는, 알콕시 치환체를 가지는 C1-C5-알킬기를 나타낸다.
"알콕시카르보닐"은 기 -C(O)OR을 나타내며, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 알콕시카르보닐"은 2-(벤질록시카르보닐)에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는, 알콕시카르보닐 치환체를 가지는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"아미노카르보닐"은 기 -C(O)NRR'을 나타내며, 각 R, R'는 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아미노카르보닐"은 2-(디메틸아미노카르보닐)에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는, 아미노카르보닐 치환체를 가지는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"아실아미노"는 기 -NRC(O)R'를 나타내며, 여기서 각 R, R'는 독립적으로 수소 또는 "C1-C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"이다.
"C1-C6-알킬 아실아미노"는 2-(프로피오닐아미노)에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는, 아실아미노 치환체를 가지는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"우레이도(ureido)"는 기 -NRC(O)NR'R"를 나타내며, 여기서 각 R,R', R"는 독립적으로 수소 또는 "C1-C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴" "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클로알킬"이고, R' 및 R"는 그들이 붙어 있는 질소 원자와 함께, 선택적으로 3-8-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
"C1-C6-알킬 우레이도"는 2-(N'-메틸우레이도)에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는, 우레이도 치환체를 가지는 C1-C5-알킬기를 나타낸다.
"아미노"는 기 -NRR'를 나타내며, 여기서 각 R, R'는 독립적으로 수소 또는 "C1-C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴" 또는 "사이클로알킬", 또는 "헤테로사이클로알킬"이며, R 및 R'는 그들이 붙어 있는 질소 원자와 함께, 선택적으로 3-8-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
"C1-C6-알킬 아미노"는 2-(1-피롤리디닐)에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는, 아미노 치환체를 가지는 C1-C5-알킬기를 나타낸다.
"암모늄"은 양으로 하전된 기 -N+RR'R"를 나타내며, 각 R, R', R"는 독립적으로 "C1-C6-알킬" 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴" 또는 "사이클로알킬", 또는 "헤테로사이클로알킬"이며, R 및 R'는 그들이 붙어 있는 질소 원자와 함께, 선택적으로 3-8-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 나타낸다.
"설포닐록시(sulfonyloxy)"는 기 -OSO2-R을 나타내며, R은 H, "C1-C 6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬" 예컨대 -OSO2-CF3"기, "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"로부터 선택된다.
"C1-C6-알킬 설포닐록시"는 2-(메틸설포닐록시)에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는, 설포닐록시 치환체를 가지는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"설포닐"은 기 "-SO2-R"을 나타내며, R은 H, "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6- 알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬" 예컨대 -SO2-CF 3기, "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"로부터 선택된다.
"C1-C6-알킬 설포닐"은 2-(메틸설포닐)에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는, 설포닐 치환체를 가지는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"설피닐(sulfinyl)"은 기 "-S(O)-R"을 나타내며, R은 H, "C1-C6 -알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬" 예컨대 -OSO2-CF3"기, "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"로부터 선택된다.
"C1-C6-알킬 설피닐"은 2-(메틸설피닐)에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는, 설피닐 치환체를 가지는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"설파닐(sulfanyl)"은 기 -S-R을 나타내며, R은 "C1-C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로-아릴" 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1 -C6-알킬 헤테로아릴"을 포함한다. 바람직한 설파닐기는 메틸설파닐, 에틸설파닐, 및 이와 유사한 것을 포함한다.
"C1-C6-알킬 설파닐"은 `2-(에틸설파닐)에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는, 설파닐 치환체를 가지는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"설포닐아미노"는 기 -NRSO2-R'를 나타내며, 각 R, R'는 독립적으로 수소 또는 "C1-C6-알킬" 또는 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1- C6-알킬 헤테로아릴"이다.
"C1-C6-알킬 설포닐아미노"는 2-(에틸설포닐아미노)에틸 및 이와 유사한 것을 포함하는, 설포닐아미노 치환체를 가지는 C1-C6-알킬기를 나타낸다.
"치환되거나 치환되지 않은(substituted or unsubstituted)": 개개의 치환체의 정의에 의해 한정되지 않는 경우, "알킬", "알케닐", "알키닐", "아릴" 및 "헤테로아릴" 등과 같이, 상기한 기들은 "C1-C6-알킬", "C2 -C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C1-C6-알킬 사이클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로사이클로알킬", "아미노", "암모늄", "아실", "아실록시", "아실아미노", "아미노카르보닐", "알콕시카르보닐", "우레이도", "아릴", "헤테로아릴", "설피닐", "설포닐록시", "알콕시", "설파닐", "할로겐", "카르복시", 트리할로메틸, 시아노, 하이드록시, 머캅토(mercapto), 니트로, 및 이와 유사한 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있다. 택일적으로 상기 치환체는 또한, 특히 인접한 기능 치환체들이 관계되는 경우, 이웃하는 치환체들이 고리 닫힘을 수행하는 상황을 포함할 수도 있으며, 따라서 예를 들면 락탐, 락톤, 사이클릭 무수물을 형성하며, 또한 보호기를 얻기 위해서 예컨대 고리 닫힘에 의해 아세탈, 티오아세탈, 아미날(aminal)이 형성된다.
"약제학적으로 허용가능한 염 또는 복합체(pharmaceutically acceptable salts or complexes)"는 원하는 생물학적 활성도를 보유한 이하의 화학식(I) 및 (II)의 화합물들의 염 또는 복합체를 타낸다. 그러한 염의 예로는 무기산(예컨대 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 및 이와 유사한 것)으로 형성된 산부가염, 및 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 호박산(succinic acid), 사과산(malic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 벤조산(benzoic acid), 탄닌산(tannic acid), 파모산(pamoic acid), 알긴산(alginic acid), 폴리글루탐산(polyglutamic acid), 나프탈렌 술폰산(naphthalene sulfonic acid), 나프탈렌 디술폰산, 및 폴리-갈락투론산(poly-galacturonic acid)과 같은 유기산에 의해 형성된 염들을 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다. 상기 화합물들은 당해 기술분야의 당업자에게 알려진 약제학적으로 허용가능한 4차 염들로서 투여될 수도 있으며, 상기 4차 염들은 특히 화학식 -NR,R',R"+Z-의 4차 암모늄 염을 포함하며, 여기서 R, R', R"는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 벤질, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알킬 아릴, C1-C6-알킬 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬이며, Z는 염소, 브롬, 요오드, -O-알킬, 톨루엔설포네이트, 메틸설포네이트, 설포네이트, 포스페이트, 또는 (벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말리에이트(maleate), 말레이트(malate), 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트(tartrate), 아스코르베이트(ascorbate), 신나모에이트(cinnamoate), 만델로에이트(mandeloate), 및 디페닐아세테이트 같은) 카르복실레이트를 포함하는, 상대이온(counterion)이다.
"약제학적으로 활성인 유도체(pharmaceutically active derivative)"는 직접 또는 간접적으로, 여기서 개시된 활성을 제공할 수 있는, 환자에게 투여되는 어떠한 화합물을 나타낸다.
"거울상이성질체 과잉(enantiomeric excess: ee)"은 비대칭 합성, 즉 비라세믹 출발 물질 및/또는 시약이 관계되는 합성 또는 적어도 하나의 거울상이성질선택성(enantioselective) 단계를 포함하는 합성에 의해 얻어지는 화합물을 나타내며, 이로써 적어도 약 52% ee인 하나의 거울상이성질체의 여분이 수득된다.
상기 화학식은 또한 그것의 호변이성체(tautomer), 그것의 기하이성질체, 광학이성질체(enantiomer), 부분입체이성질체(diastereomer)와 같은 그것의 광학적 활성 형태들 및 그것의 라세미 형태들을 포함할 뿐만 아니라, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 화학식(I)의 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 산들로 형성된 산부가염들이며, 예를 들면, 염산, 브롬산, 설페이트 또는 바이설페이트, 포스페이트 또는 인산, 아세테이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말리에이트(maleate), 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글루토네이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 및 파라-톨루엔설포네이트 염들이다.
본 발명에 따른 화합물들은 하기 화학식 I의 화합물들이다.
Figure 112004047689697-pct00003
화학식(I)에서 R은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C 6-알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알케닐 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C 6-알케닐 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알키닐 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알키닐 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8-사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1 -C6-알킬 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 카르복시, 아실, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 아실, 아실록시, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 아실록시, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 알콕시, 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 치환 되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 아미노카르보닐, 아실아미노, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 아실아미노, 우레이도, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C 6-알킬 우레이도, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 아미노, 설포닐록시, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 설포닐록시, 설포닐, 치환되거나 치환되지 않은 C1 -C6-알킬 설포닐, 설피닐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 설피닐, 설파닐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 설파닐, 설포닐아미노, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 설포닐아미노를 포함하거나 이루어진 군으로부터 선택된다.
R1은 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬, 특히 메틸 또는 에틸 또는 -CF3같은 C1-C3-알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬-아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬-헤테로아릴, -C(O)-OR2, -C(O)-R2, -C(O)-NR2R2', -(SO2)R2를 포함하거나 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 R2 및 R2'는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6-알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6-알킬 헤테로아릴을 포함하거나 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는 R1은 H이다.
n은 0 내지 3인 정수이고, 보다 바람직하게는 1이다.
보다 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 피페라진 벤조티아졸 유도체는, R이 수소, C1-C3-알킬, 아미노카르보닐, C1-C6-알킬 알콕시카르보닐, C1-C6-알킬 알콕시, C1-C6-알킬 아실록시, 알콕시카르보닐, C1-C6-알킬 아미노카르보닐인 화합물이다. 보다 상세하게는, R은 H 또는 C1-C3-알킬, 특히 메틸 또는 에틸 모이어티, 또는 C1-C6-알킬 알콕시이다.
본 발명은 또한 다음과 같은 화학식을 갖는 상응하는 호변이성체를 포함한다:
Figure 112004047689697-pct00004
본 발명에 따른 특정 피페라진 벤조티아졸 유도체들은 다음과 같은 군으로부터 선택된다:
1,3-벤조티아졸-2-일[2-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-({4-[(4-벤질-피페라진-1-일)메틸]벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[4-(피페라진-1-일메틸)벤질]옥시}피리미딘-4-일)아세토니트릴
1,3-벤조티아졸-2-일[2-({4-[(4-포밀피페라진-1-일)메틸]벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
[2-({4-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]벤질}옥시)피리미딘-4-일](1,3-벤조티아졸-2-일)아세토니트릴
(3H-벤조티아졸-2-일리덴)-{2-[4-(4-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질록시]-피리미딘-4-일}-아세토니트릴
4-(4-{4-[(3H-벤조티아졸-2-일리딘)-시아노-메틸]-피리미딘-2-일록시메틸}-벤질)-피페라진-1-카르복시산 메틸 에스테르
2-[4-(4-{4-[(3H-벤조티아졸-2-일리딘)-시아노-메틸]-피리미딘-2-일록시메틸}-벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드
(2-{4-[4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-일메틸]-벤질록시}-피리미딘-4-일)-(3H-벤조티아졸-2-일리딘)-아세토니트릴
[4-(4-{4-[(3H-벤조티아졸-2-일리딘)-시아노-메틸]-피리미딘-2-일록시메틸}-벤질)-피페라진-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
(3H-벤조티아졸-2-일리덴)-(2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일메틸]-벤질록시}-피리미딘-4-일)-아세토니트릴
4-(4-{4-[(3H-벤조티아졸-2-일리덴)-시아노-메틸]-피리미딘-2-일록시메틸}-벤질)-피페라진-1-카르복시산 디메틸아미드
(3H-벤조티아졸-2-일리덴)-{2-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-벤질록시]-피리미딘-4-일}-아세토니트릴
(3H-벤조티아졸-2-일리덴)-(2-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일메틸]-벤질록시}-피리미딘-4-일)-아세토니트릴
본 발명은 또한 화학식 I에 따른 화합물들의 기하이성질체들, 광학적 활성 형태들, 거울상이성질체들, 부분입체이성질체들, 뿐만 아니라 그들의 라세미체들 및 약제학적으로 허용가능한 염들, 뿐만 아니라 화학식 I의 약제학적으로 활성인 피페라진 벤조티아졸 유도체들을 포함한다.
본 발명의 화합물들은 JNKs, 특히 JNK3의 억제제이며, 따라서 JNKs에 의해 매개된 질환들의 치료에 사용될 수 있다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물들은 혈뇌장벽(BBB)을 가로지르는 상당한 능력을 나타내며 따라서 특히 뇌경색 질환들 또는 CNS 질환들의 치료에 유용하다. 그러므로, 본 발명의 다른 태양은 뇌경색 질환들 또는 CNS 질환들의 치료 및/또는 예방에 있어 본 발명의 피페라진 벤조티아졸 유도체들을 이용하는 것이다.
본 발명의 다른 태양은 뇌경색 질환들 또는 CNS 질환들을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위하여 화학식 I 또는 II에 따른 피페라진 벤조티아졸 유도체들의 이용에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 화학식 I 또는 II에 따른 새로운 벤조티아졸 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 화학식 I에 따른 화합물들에 대한 일반적인 합성적 접근이 도식 I에 기재되어 있다.
도식 I
Figure 112004047689697-pct00005
상기 도식 I에 도시되어 있듯이, 화학식 III의 출발 화합물들은 할로게노 피리미딘, 예컨대 화학식 VI의 2,4-디클로로-피리미딘같이 (적당히 치환된(활성화된)피리미딘)과 반응하여 피리미디노-벤조티아졸 화합물 IV를 제공한다. 바람직하게는 그러한 반응들은 약 -78℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 무수 불활성 분위기, 바람직하게는 DMF, DMA, MeCN 또는 THF 같은 극성 용매에서 적당한 염기들, 예컨대 소디움 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드 및 이와 유사한 것의 존재 하에 수행된다.
화학식 III의 벤조티아졸은 메이브리지 케미컬 컴퍼니 리미티드(Maybridge Chemical Co. Ltd)사로부터, 상업적으로 입수가능하며 또는 종래의 방법들에 의해 상업적으로 입수가능한 화합물들로부터 제조될 수 있다.
할로겐화 피리미딘, 예컨대 화학식 VI의 2,4-디클로로미리미딘도 알드리치(Aldrich), 플루카(Fluka), 시그마(Sigma) 및 이와 유사한 회사로부터 상업적으로 입수가능하며 또는 종래의 방법들에 의해 제조될 수 있다.
화학식(I)의 최종 피페라진 벤조티아졸을 얻기 위해서, 화학식(IV)의 중간체 화합물들이 도식 II에 도시된 바와 같이, 화학식(V)의 적당한 알코올과 반응하는 것이 바람직하다.
도식 II
Figure 112004047689697-pct00006
바람직하게는 반응은 약 25 내지 120℃ 범위내의 온도에서 CuI, NaH, 또는 이와 유사한 것, 가장 바람직하게는 NaH와 함께 또는 이들 없이 tBuOK, Cs2CO3(세슘 카보네이트) 같은 적당한 염기의 존재 하에, DMF, DMA, NMP, DMSO 또는 ACN, 가장 바람직하게는 DMA 또는 MeCN 같은 용매들의 존재 하에 수행된다. 바람직한 방법에서, 출발 물질들은 NaH의 존재 하에 DMA 용액에서 25℃에서 최대 100℃까지 가열된다.
화학식(V)의 중간체 화합물들은 도식 III에 도시되어 있는 합성 접근에 의해 얻어질 수 있다. 상기 도식 III에서 출발 구성 단위(building block)는 벤질 알코올을 생성하는 메틸-p-톨루에이트이다. 화학식(V)에 따른 펜에틸알코올 또는 페닐프로필알코올의 경우, 메틸-p-톨루에이트는 상업적으로 입수가능하거나 종래의 방법들에 의해 준비될 수 있는, 적당한 출발 물질들로 대체될 수 있다.
도식 III
Figure 112004047689697-pct00007

여기서 사용된 바와 같이, "치료(treating)"는 질병, 질환 또는 상태의 발전 을 억제하거나 저지하며 그리고/또는 질병, 질환 또는 상태의 증상들의 감소, 완화 또는 퇴행을 유발하는 것을 지칭한다. 당해 기술분야의 당업자들은 다양한 방법론들 및 분석법들이 질병, 질환 또는 상태의 발전을 평가하는데 사용될 수 있으며, 유사하게, 다양한 방법론들 및 분석법들이 질병, 질환 또는 상태의 증상들의 감소, 완화 또는 퇴행을 평가하는데 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
약물로 사용되는 경우, 본 발명의 피페라진 벤조티아졸 유도체들은 전형적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 그러므로, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 캐리어(carrier), 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물도 본 발명의 범위 내에 있다. 당해 기술분야의 당업자는 약제학적 조성물을 제제화하기에 적합한 가지각색의 그러한 캐리어, 희석제 또는 부형제 화합물을 인식하고 있다. 또한, 본 발명은 약물(medicament)로서 이용하기 위한 화합물들을 제공한다.
종래에 사용되는 애쥬번트(adjuvant), 캐리어, 희석제 또는 부형제와 함께, 본 발명의 화합물들이 약제학적 조성물 및 그것의 단위 용량의 형태로 놓여질 수 있으며, 그러한 형태에서 정제(tablet) 또는 채워진 캡슐 같은 고체, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르(elixir) 같은 액체, 또는 경구용으로 사용하기 위해 동일한 것으로 채워진 캡슐, 또는 (피하주사 용도를 포함한) 비경구용 멸균 주사용액의 형태로 이용될 수 있다. 그러한 약제학적 조성물 및 그것의 단위 용량 형태들은 추가 활성 화합물들 또는 주성분들과 함께 또는 그들 없이, 일반적인 비율로 성분들을 포함할 수 있으며, 그러한 단위 용량 형태들은 사용되는 의도된 일일 허용량 범위 와 같은 범위의 활성 성분의 어떠한 적당한 유효량을 함유할 수 있다.
이러한 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 경막내, 복막내 및 비강내를 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 의도된 전달 경로에 따라, 화합물들이 주사, 국소 또는 경구 조성물로서 제제화되는 것이 바람직하다. 경구 투여용 화합물들은 벌크 액체 용액(bulk liquid solution) 또는 현탁액, 또는 벌크 분말(bulk powder)의 형태를 취할 수 있다. 하지만, 보다 일반적으로, 화합물들은 정확한 투여를 조장하기 위해서 단위 용량 형태로 제공된다. 상기 용어 "단위 용량 형태(unit dosage form)"는 인간 환자들 및 다른 포유류들을 위한 단위 용량에 적당한 물리적으로 분리된 단위들을 나타내며, 각 단위는 적당한 약제학적 부형제와 결합되어, 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유하고 있다. 일반적인 단위 용량 형태들은 미리채워지고, 미리측정된 액체 조성물의 앰플 또는 주사기 또는, 고체 조성물의 경우 알약(pill), 정제, 캡슐 또는 이와 유사한 것을 포함한다. 그러한 조성물에서, 피페라진 벤조티아졸 화합물은 대개 소수 성분(약 0.1 내지 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이며 나머지 성분들은 원하는 투여 형태를 형성하는데 도움이 되는 여러 운반체 또는 캐리어들 및 처리산(processing acid)이다.
경구 투여에 적합한 액체 형태들은 완충제, 현탁제 및 분산제, 착색제, 향료(flavor) 및 이와 유사한 것과 함께 적당한 수용성 또는 비수용성 운반체를 포함할 수 있다. 고체 형태들은 예를 들면, 다음과 같은 성분들, 또는 유사한 성질의 화합물들 중 어떠한 것을 포함할 수 있다: 미세결정성 셀룰로오스, 검 트라카칸스(gum tragacanth) 또는 젤라틴 같은 결합제; 녹말 또는 락토오스 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔(primogel), 또는 옥수수녹말 같은 분해제; 마그네슘 스테아레이트 같은 윤활제; 콜로이드 실리콘 다이옥사이드 같은 글라이던트(glidant); 수크로오스(sucrose) 또는 사카린 같은 감미제; 페퍼민트, 메틸 살리실레이트(methyl salicylate), 또는 오렌지향료 같은 향미제.
주사가능한 조성물은 일반적으로 주사가능한 멸균 식염수 또는 인산완충식염수 또는 당해 기술분야에서 알려진 다른 주사가능한 캐리어를 기반으로 한다. 전술한 바와 같이, 그러한 조성물에서 화학식 I의 피페라진 벤조티아졸 유도체들은 일반적으로 소수 성분으로, 종종 0.05 내지 10중량% 범위 내에 있으며 나머지 성분들은 주사가능한 캐리어 및 이와 유사한 것이다.
경구 투여되기 위한 상술한 성분들 또는 주사가능한 조성물은 단지 대표적인 것이다. 처리 기술 및 이와 유사한 것뿐만 아니라 다른 물질들이 여기에 참조문헌으로 포함되어 있는 다음 문헌에 기재되어 있다: Part 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, 1985, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
본 발명의 화합물들은 지속적인 방출 형태로 투여될 수 있으며 또는 서방출형 약물 전달 시스템으로부터 방출될 수 있다. 대표적인 서방출형 물질들의 기재는 Remington's Pharmaceutical Sciences에 포함된 물질들에서 발견될 수 있다.
이하에서 본 발명은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 여겨질 수 없는 일부 실시예들로서 설명될 것이다.
이하의 실시예들에 기재된 HPLC, NMR 및 MS 데이터는 다음과 같이 얻어졌다: HPLC: 칼럼 워터스 심메트리 C8 50 x 4.6mm, 조건: a- MeCN/H2O 0.09% TFA, 0 내지 100%(10분); b- MeCN/H2O, 5 내지 100%(8분), 최대 플롯 230-400nm; 질량 분광: PE-SCIEX API 150 EX(APCI 및 ESI), LC/MS 분광: 워터스 ZMD(ES); 1H NMR: 브루커 DPX-300MHz.
정제는 다음과 같은 것으로 이루어졌다: 칼럼들 Prep Nova-Pak?HR C186㎛ 60Å, 40x30mm(최대 100mg) 또는 40x300mm(최대 1g)을 구비한 준비된 HPLC Waters Prep LC 4000. 모든 정제는 MeCN/H2O 0.09% TFA의 기울기로 수행되었다.
실시예 A: 중간체 화합물(IV)의 제조; (도식 1 참조) 1,3-벤조티아졸-2-일(2-클로로-4-피리미디닐)-아세토니트릴
무수 THF(200ml) 중의 NaH(오일 중의 60%, 9.2g, 0.23mol)의 교반 현탁액에 비활성 분위기 하에서 무수 THF(200ml) 중의 1,3-벤조티아졸-2-일-아세토니트릴(20g, 0.15mol)의 용액을 적하하였다. 실온에서 1시간 30분 교반 후, 무수 THF(200ml) 중의 2,4-디클로로피리미딘(17.1g, 0.15mol) 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 완전히 없어질 때까지, 비활성 분위기 하 실온에서 교반시켰다. 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, THF를 증발시켰다. 물을 첨가하고 현탁액을 1M HCl 수용액으로 서서히 산성화시켰다. 얻어진 침전물을 필터하고 중성이 될 때까지 물로 완전하게 세척하고, 그런 다음 헥산으로 세척하여 오일을 제거하였다. 미정제 고체를 40℃, 진공 하에서 건조시켜, 표제 화합물을 밝은 갈색 분말로서 28g(84%) 수득하였다.
mp 246°C dec.; MS: 286.8 (M+1); HPLC (조건 a, 268 nm) 97%, rt. 5.66 분; 1HNMR (DMSO-d6) δ 13.25 (br s, 1H, 교환가능), 8.09 (d, J= 4.14 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.96 (br d, 1H).
CHN 분석: C13H7ClN4S : 계산치: C, 54.19%, H 2.48%, N 19.45%; 측정치: C 53.35%, H 2.77%, N 17.62%
실시예 B: 중간체 화합물(Va)의 제조, (도식 3 참조) (4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸-페닐)-메탄올
단계 1: 메틸-p-톨루에이트(Methyl-p-toluate)
5℃에서 교반하면서 메탄올(2L) 중의 p-톨루산(175g, 1.28mol) 용액에 티오닐클로라이드(612g, 5.14mol)를 적하하였다. 상기 혼합물을 밤새 환류시키고 나서, 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 10% NaHCO3 수용액(pH ~ 8)으로 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 용매를 제거하고, 미정제물을 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 메 틸-p-톨루에이트를 무색 액체로서 수득하였다(180g, 93%).
단계 2: 4-메톡시 카르보닐 벤질 브로마이드
50℃에서 CCl4(2L) 중의 메틸-p-톨루에이트(180g, 1.2mol) 및 N-브로모숙신이미드(235g, 1.32mol)의 혼합물에 벤조일 퍼옥사이드(18g, 0.1 times)를 분할하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 그리고 나서 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 고체를 필터하여 제거하였다. 여액(filtrate)을 농축시켜 4-메톡시 카르보닐 벤질 브로마이드를 밝은 황색 액체로서 수득하였다(252g, 91%).
단계 3: N-메틸(4-메톡시카르보닐벤질)피페라진
0℃에서 무수 알코올(1750ml) 중의 N-메틸 피페라진(80g, 0.91mol) 및 트리에틸아민(232g, 2.29mol)의 용액에 무수 알코올(250ml) 중의 4-메톡시카르보닐벤질 브로마이드(252g, 1.1034mol)를 적하하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 그리고 나서 혼합물을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 1.5N HCl(3L)에 녹이고 나서 디에틸 에테르(3번) 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 용액을 10% NaOH 수용액으로 중화시키고 10% NaHCO3 수용액으로 pH=8까지 염기화시켰다. 생성물을 CHCl3로 추출하고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 미정제물을 칼럼 크로마토그래피 CHCl3/MeOH로 정제하여 N-메틸(4-메톡시 카르보닐 벤질)피페라진을 갈색 액체로서 수득하였다(150g, 70%).
단계 4: (4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸-페닐)-메탄올
N2 하의 0℃에서 무수 THF(1750ml) 중의 LAH(36g, 0.957mol)의 혼합물에 무수 THF(250ml) 중의 N-(4-메톡시카르보닐 벤질)브로마이드(150g, 0.638mol) 용액을 적하하였다. 상기 혼합물을 N2 하의 실온에서 밤새 교반시키고 나서, 10% NaOH 수용액으로 반응을 정지시켰다. 고체를 필터하여 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 DCM(1L)에 녹이고 물로 세척하였다. 용매를 증발시켜 N-메틸(4-하이드록시메틸벤질)피페라진을 밝은 황색 액체로서 수득하였다(96g, 73%).
M+(ES): 221.2
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.26-7.19 (m, 4H), 5.11 (t, J= 5.65 Hz, 1H), 4.45 (d, J= 5.65 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.39-2.20 (m, 8H), 2.12 (s, 3H)
유사한 방법으로 다음과 같은 중간체 화합물들을 얻을 수 있다.
(3-4-메틸-피페라진-1-일메틸-페닐)-메탄올
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.27-7.11 (m, 4H), 5.17-5.13 (m, 1H), 4.48-4.46 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.41-2.21 (m, 8H), 2.13 (s, 3H)
4-(4-하이드록시메틸-벤질)-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르
M+(ES): 307.2
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.27-7.21 (m, 4H), 5.12 (t, J= 5.65 Hz, 1H), 4.46 (d, J= 5.65 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.28 (br t, 4H), 2.27 (t, J= 4.9Hz, 4H), 1.40 (s, 9H).
{4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐}메탄올
Y= 78 %, M+(ES): 235.3;
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.26-7.19 (m, 4H), 5.12 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.46 (br d, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.44-2.20 (m, 8H), 2.27 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
(4-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)메탄올
Y= 66 %, M+(ES): 265;
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.23-7. 22 (m, 4H), 5.11 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.45 (br d, 2H), 3. 40 (s, 2H), 3.38 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.42 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.48-2.25 (m, 8H).
(4-{[4-벤질-피페라진-1-일]메틸}페닐)메탄올; Y = 78%, M+(ES): 297
실시예 1: 1,3-벤조티아졸-2-일[2-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴(트리메실레이트 염)의 제조 (도식 2 참조)
무수 DMA(80ml) 중의 NaH(오일 중의 60%, 1.68g, 69.75mmol)의 현탁액에 무수 DMA(80ml) 중의 (4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸-페닐)-메탄올(도식 2에서 화학식 V의 화합물)의 용액을 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 비활성 분위기 하에서 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. DMA(80ml) 중의 IV(5g, 17.44mmol)의 용액을 적하하고, 현탁액을 비활성 분위기 하 100℃에서 교반시켰다. 4시간 후 반응물을 냉각시키고 물을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(100ml)에 녹였다. EtOAc 및 사이클로헥산 10mL를 첨가하여 NaH로부터 오일 잔류물을 포집하고, 용액을 하루 동안 4℃에서 저장하였다. 형성되는 침전물을 필터하고 pH가 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 그리고 나서 헥산으로 세척하여 미정제 염기를 6.17g 수득하였다.
미정제 염기 3.5g를 물(125ml)에 녹이고, 메탄 황산 1.25ml를 첨가하였다. 용액을 동결건조시켜 오렌지-엘로우 고체를 얻고, 이것을 ACN으로 세척하고 30℃에서 진공 건조시켜 표제의 화합물을 노란색 분말로서 4.99g(수율 = 66%) 수득하였다.
M-(ESI): 469.1 ; M+(ESI): 471.16; HPLC (조건 b, 최대 플롯) %, rt. 2.01 분.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.30 (very br s, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.82 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.88 (br d, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.85-3.57 (m, 4H), 3.48-3.26 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.48 (s, 9H).
실시예 2: 1,3-벤조티아졸-2-일[2-({4-[(4-벤질-피페라진-1-일)메틸]-벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴(2Mes)의 제조
(4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸-페닐)-메탄올 대신에 (4-(4-벤질-피페라진-1-일메틸-페닐)-메탄올을 사용하여, 상기 실시예 1에 기재된 동일한 프로토콜을 수행함으로써, 표제의 화합물을 얻었다.
Y: 42%; M-(ESI) 545.7; M+(ESI) 547.2; HPLC (조건 b, 최대 플롯) 99.8 %, rt. 2.52분.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.95-7.93 (m, 2H), 7.73 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.56-7.40 (m, 8H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.75 (br d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.45-4.15 (m, 4H), 3.60-3.30 (m, 4H), 3.25, 2.90 (m, 4H).
실시예 3: (3H-벤조티아졸-2-일리덴)-{2-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-벤질록시]-피리미딘-4-일}-아세토니트릴의 제조
(4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸-페닐)-메탄올 대신에 {4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]페닐}메탄올을 사용하여, 상기 실시예 1에 기재된 동일한 프로토콜을 수행함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
Y=: 83%, M+(ES): 485.18; HPLC (조건 b, 최대 플롯) 97.8%, rt. 2.06분.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.95 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.90 (br d, 1H), 7.74 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.73 (br d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.42-4.23 (m, 2H), 3.76-3.38 (m, 4H), 3.32-2.89 (m, 4H), 1.21 (t, J= 7.1 Hz, 3H)
실시예 4: (3H-벤조티아졸-2-일리덴)-(2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일메틸]-벤질록시}-피리미딘-4-일)-아세토니트릴(3TFA)의 제조
(4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸-페닐)-메탄올 대신에 (4-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)메탄올을 사용하여, 상기 실시예 1에 기재된 동일한 프로토콜을 수행함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
Y=: 33%, M+(ES): 515.06; HPLC (조건 b, max plot) 99.5%, rt. 2.10분.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.93 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.87 (br d, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.70 (br D, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.50-2.90 (m, 13H).
실시예 5: 1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[4-(피페라진-1-일메틸)벤질]옥시}-피리미딘-4-일)아세토니트릴(3TFA)의 제조
(4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸-페닐)-메탄올 대신에 4-(4-Boc-피페라진-1-일메틸-페닐)-메탄올을 사용하여, 상기 실시예 1에 기재된 동일한 프로토콜을 수행함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
상기 Boc 보호된 미정제 염기를 DCM/TFA(9:1)의 혼합물에 녹이고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. DCM을 실온에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르에서 가루로 빻아서 필터하고 실온에서 밤새 진공 건조시켰다. 준비된 HPLC로 정제한 후, 정제 분획물을 모아서 동결건조시켜 표제의 화합물을 노란색 분말로서 3.03g(34%) 수득하였다.
Y= 34%; M-(ES) 455.2; M+(ES) 457.4 ; HPLC (조건 b, 최대 플롯) 99.7%, rt. 1.98분;
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.00 (br s, 1H), 7.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.87 (br d, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.72 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.32-3.18 (m, 4H), 3.13-2.92 (m, 4H)
실시예 6: 1,3-벤조티아졸-2-일[2-({4-[(4-포밀피페라진-1-일)메틸]-벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴(2TFA)의 제조
실시예 3에서 얻은 Boc 탈보호된 미정제 염기를 밀봉된 용기에서 메틸포메이트 15ml에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 40℃에서 15일 동안 교반시키고 나서 실온으로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 필터하고 물로 세척하고, 미정제 생성물을 준비된 HPLC로 정제하였다. 정제 분획물들을 모아서 동결건조시켜 표제의 화합물을 황색 분말로서 0.26g 수득하였다.
Y = 28%; M-(ES) 483.3; M+(ES) 485.5; HPLC (조건 b, 최대 플롯) 99.7%, rt. 2.18분.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.95 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.96-7.84 (very br d, 1H), 7.73 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.73 (br d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.05-2.80 (m, 8H)
실시예 7: (2-{4-[4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-일메틸]-벤질록시}-피리미딘-4-일)-(3H-벤조티아졸-2-일리딘)-아세토니트릴 (2Mes)(3TFA)의 제조
실시예 5에서 얻어진 Boc-탈보호된 미정제 생성물(2.9g, 3.65mmol)의 DMA 용액(40ml)에 amberlyst A21(0.7g, 3.76mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 수지(resin)를 필터하고 여액에 DMA(30ml) 중의 Boc 글리신(0.74g, 4mmol), HOBt(0.73g, 5.47mmol), EDC(1.05g, 5.47mmol) 및 DIPEA(1.9g, 14.6mmol) 용액을 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시킨 후, 얻어진 잔류물을 MeOH와 EtOAc 혼합물에 현탁시키고 4℃에서 밤새 두었다. 침전물을 필터하고, EtOAc로 세척하고 40℃에서 진공 건조시켜, 표제의 화합물을 황색 고체로서 1.04g 수득하였다.
Y= 10%, M+(ES): 514.06; HPLC (조건 b, 최대 플롯) 99.9%, rt. 2.00분.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.13-8.02 (m, 2H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.73 (br d, 1H), 7.67 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.74 (br d, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.73-3.10 (m, 8H)
실시예 8: [2-({4-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]벤질}옥시)피리미딘-4-일](1,3-벤조티아졸-2-일)아세토니트릴(2TFA)의 제조
실시예 5에서 얻어진 Boc-탈보호된 미정제 생성물(0.3g, 0.66mmol)의 DMA 용액(6ml)에 트리에틸아민(0.09ml, 0.66mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.09ml, 1.31mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 5분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축하여 거의 건조상태로 만들고 얻어진 잔류물을 준비된 HPLC로 정제하였다. 순수 분획물들을 모아서 동결건조시켜 표제의 화합물을 황색 분말로서 0.1g(21%) 수득하였다.
M-(ES) 496.9 ; M+(ES) 499.1; HPLC (조건 b, 최대 플롯) 99%, rt. 2.19분.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.05 (br s, 1H), 7.93 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.93-7.84 (very Br d, 1H), 7.74 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.72 (br d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.02-3.87 (m, 1H), 3.42-2.75 (m, 7H), 2.01 (s, 3H).
실시예 9: 4-(4-{4-[(3H-벤조티아졸-2-일리덴)-시아노-메틸]-피리미딘-2-일옥시메틸}-벤질)-피페라진-1-카르복시산 디메틸아미드(2TFA)의 제조
실시예 5에서 얻어진 Boc-탈보호된 미정제 생성물(0.5g, 0.63mmol)의 DMA 용액(12ml)에 amberlyst A21(1.12g, 5.35mmol) 및 디메틸카바모일 클로라이드(0.12ml, 1.31mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성물이 형성되지 않았을 때, 출발 물질이 완전히 소모되도록 용액을 12일 동안 실온까지 승온하였다. amberlyst를 필터하고 여액에 물을 첨가하였다. 침전물이 형성되지 않았을 때, 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 물에 녹여 동결건조시켰다. 얻어진 잔류물을 준비된 HPLC로 정제하였다. 정제 분획물들을 모아서 동결건조 시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 85mg 수득하였다.
Y= 18%, M+(ES): 528.09; HPLC (조건 b, 최대 플롯) 98.9%, rt. 2.32분.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.82 (very br s, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.73 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.72 (br d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.65-3.48 (m, 2H), 3.32-3.18 (m, 2H), 3.11-2.90 (m, 4H), 2.74 (s, 6H)
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물이 얻어질 수 있다.
4-(4-{4-[(3H-벤조티아졸-2-일리덴)-시아노-메틸]-피리미딘-2-일옥시메틸}-벤질)-피페라진-1-카르복시산 메틸 에스테르(2TFA)
Y= 32%, M+(ES): 514.85; HPLC (조건 b, 최대 플롯) 99%, rt. 2.36분.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.94-7.91 (m, 2H), 7.73 (br d, 1H), 7.66 (d, J= 7. 9 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 6.73 (br d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.13-3.92 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.60-2.94 (m, 6H)
실시예 10: (3H-벤조티아졸-2-일리덴)-{2-[4-(4-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸 -피페라진-1-일메틸)-벤질록시]-피리미딘-4-일}-아세토니트릴(3TFA)의 제조
실시예 5에서 얻어진 Boc-탈보호된 미정제 생성물(0.5g, 0.63mmol)의 DMA 용액(10ml)에 amberlyst A21(0.7g, 3.76mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 수지를 필터하고 여액에 3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 및 탄산칼륨을 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸의 2.4 eq을 첨가하고 실온에서 3일 동안 교반한 후에 출발 물질이 완전히 없어졌다. 필터하여 감압 하에서 용매를 제거한 후, 얻어진 잔류물을 준비된 HPLC로 정제하였다. 정제 분획물들을 모아서 동결건조시켜 황색 고체로서 표제의 화합물 110mg을 수득하였다.
Y= 20%, M+(ES): 538.94; HPLC (조건 b, max plot) 97%, rt. 2.31분.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.73 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.72 (br d, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.34-3.17 (m, 2H), 3.12-2.88 (m, 4H), 2.58-2.41 (m, 2H)
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물들을 얻을 수 있다.
(3H-벤조티아졸-2-일리덴)-(2-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일메틸]-벤질록시}-피리미딘-4-일)-아세토니트릴 (3TFA)
Y= 22%, M+(ES): 500.92; HPLC (조건 b, 최대 플롯) 99.3%, rt. 2.03분.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (very br d, 1H), 7.74 (br d, 1H), 7.58 (br d, 2H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.71 (br d, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.20-3.60 (m, 4H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.52-3.34 (m, 2H), 3.20-2.92 (m, 4H)
[4-(4-{4-[(3H-벤조티아졸-2-일리덴)-시아노-메틸]-피리미딘-2-일옥시메틸}-벤질)-피페라진-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (3TFA)
Y= 14%, M+(ES): 528.85 ; HPLC (조건 b, 최대 플롯) 98%, rt. 2.38분.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.94-7.91 (m, 2H), 7.73 (br d, 1H), 7.65 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.71 (br d, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.30 (br s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.49-3.36 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 2H), 3.10-2.85 (m, 4H), 2.73-2.54 (m, 2H)
2-[4-(4-{4-[(3H-벤조티아졸-2-일리덴)-시아노-메틸]-피리미딘-2-일옥시메틸}-벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드 (3TFA)
Y= 16%, M+(ES): 513.95; HPLC (조건 b, 최대 플롯) 93%, rt. 2. 08분.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.93 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.88 (br d, 1H), 7.73 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.46 (br d, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.72 (br d, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.30-2.65 (m, 12H)
실시예 11: 약제학적 제제(pharmaceutical formulation)의 제조
다음과 같은 제제 실시예들은 본 발명에 따른 대표적인 약제학적 조성물을 나타내는 것이며 여기에 한정되는 것은 아니다.
제제 1-정제
화학식 I의 피페라진 벤조티아졸 화합물을 대략 1:2 중량 비로 건조 젤라틴 결합제와 함께 건조 분말로서 혼합하였다. 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트를 소량 첨가하였다. 정제기에서 혼합물을 240-270mg 정제로 형성하였다(정제 당 활성 피페라진 벤조티아졸 화합물 80-90mg).
제제 2-캡슐
화학식 I의 피페라진 벤조티아졸 화합물을 대략 1:1 중량비로 녹말 희석제와 함께 건조 분말로서 혼합하였다. 혼합물을 250mg 캡슐에 충진시켰다(캡슐 당 활성 피페라진 벤조티아졸 화합물 125mg).
제제 3-액체
화학식 I(250mg)의 피페라진 벤조티아졸 화합물, 수크로오스(1.75g) 및 산탄 검(xanthan gum)(4mg)을 배합하고 No. 10 mesh U.S. 시브(sieve)를 통과시키고 나서 미세결정성 셀룰로오스 및 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(11:89, 50mg)의 미 리 제조된 수용액에 혼합시켰다. 소디움 벤조에이트(10mg), 향미제, 및 착색제를 물로 희석시키고, 교반하면서 첨가하였다. 그리고 나서 충분한 물을 생성물에 첨가하여 전체 체적 5mL로 하였다.
제제 4-정제
화학식 I의 피페라진 벤조티아졸 화합물을 대략 1:2 중량비로 건조 젤라틴 결합제와 함께 건조 분말로서 혼합하였다. 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트 소량을 첨가하였다. 정제기에서 혼합물을 450-900mg 정제로 형성하였다(활성 피페라진 벤조티아졸 화합물 150-300mg).
제제 5-주사
화학식 I의 피페라진 벤조티아졸 화합물을 완충된 멸균 식염수의 주사가능한 수용성 매체에 용해시켜 농도를 대략 5mg/ml로 하였다.
실시예 12: 생물학적 검정
본 발명의 화합물들에 대해 다음과 같은 분석법을 수행할 수 있다:
a) JNK2 및 -3 시험관내 분석:
본 발명의 화합물들은 JNKs, 특히 JNK2 및 3의 억제제들이다. JNK2 또는 JNK3에 의한 c-Jun의 인산화는 이하의 프로토콜에 따라 c-jun 안으로 33P의 혼합 (incorporation)을 모니터함으로써 측정될 수 있다. JNK에 의한 c-jun 인산화에 대한, 화학식 I에 따른 화합물들의 억제 활성도는 화학식 I에 따른 화합물의 존재 또는 부존제 하에 인산화 활성도를 계산함으로써 측정된다.
JNK3 및/또는 -2 분석은 96 웰 MTT 플레이트들에서 수행된다: 화학식 I에 따른 화합물들의 존재 또는 부존재 하에, 그리고 50mM Tris-HCl, pH 8.0; 10mM MgCl2; 1mM 디티오트레이톨, 및 100μM NaVO4를 함유한 50㎕의 반응 체적에서, 재조합, 미리활성화된 GST-JNK3 또는 GST-JNK2 0.5㎍을 재조합, 바이오티닐레이트화(biotinylated) GST-c-Jun 1㎍ 및 2μM 33γ-ATP(2 nCi/㎕)로 배양시킨다. 실온에서 120분 동안 배양을 수행하고, 인산염식염수완충액에서, 스트렙타비딘-피복된 SPA 비드(Amersham, Inc.)* 250㎍, 5mM EDTA, 0.1% Triton X-100 및 50μM ATP를 함유한 용액 200㎕를 첨가하여 배양을 중단시켰다.
실온에서 60분 동안 배양한 후, 5분 동안 1500x g에서 원심분리하여 비드를 침전시키고, 5mM EDTA, 0.1% Triton X-100 및 50μM ATP를 함유한 PBS 200㎕에서 재현탁시키며, 방사능을 섬광 β 계수기에서 측정하고, 상술한 바와 같이 비드들을 침전시켰다.
화학식 I에 따른 테스트된 화합물들은 JNK3에 대하여 10μM 미만, 보다 바람직하게는 0.25μM 미만의 억제도(IC50)를 나타낸다.
b) 게르빌루스쥐(Gerbil)들에서 전허혈(global ischemia)
발작 중에 세포사를 방지하는 화학식 I에 기재된 JNK 억제제들의 능력은 다음과 같은 프로토콜을 사용하여 평가될 수 있다:
게르빌루스쥐의 양측 목동맥 폐쇄는 잘 기재된 급성 허혈 발작의 동물 모델이며 상대적으로 쉬운 외과적 기술이 관계된다.
해마에서 뉴런 퇴화는 몇 일에 걸쳐 발전하며 종종 "지연 뉴런사(delayed neuronal death)"로 불린다. 추가로, 조직학적으로 관찰된 뉴런 퇴화는 명확하고 용이하게 정량화된다(11). 또한, 게르빌루스쥐에서 보여지는 조직병리학은 심장 정지가 뒤따르는 인간 뇌의 해마 CA1 영역에서 관찰되는 것과 유사하다. 기억 테스트들과 같은 행동 관찰이 게르빌루스쥐에서 수행될 수도 있다. 회복 정도의 평가를 위한 이러한 종류의 테스트들은 학습 능력이 훨씬 떨어지는 래트(rat)와 같은 다른 모델들에서는 용이하게 제어될 수 없다(12).
화학식 I에 따른 뉴런보호 효과는 게르빌루스쥐 전허혈 모델 및 상기와 같은 프로토콜을 이용하여 평가될 수 있다:
-1-방법
* 외과(surgery)
- 이소푸란(isofurane)(0.5-4%)으로 마취
- 일반적인 목동맥 (좌측 및 우측)을 조직으로부터 제거한다.
- 5분 동안 불독 마이크로클램프(Bulldog microclamp)를 이용하여 동맥들을 폐쇄
- 클램프 제거(재관류(reperfusion))
-깨어날 때까지 가열 램프 하에서 동물을 유숙
- 개개의 우리에서 동물을 유숙.
* 동물의 희생
- 허혈 7일 후(태아머리제거 또는 펜토바르비탈의 과다투여)
- 뇌의 샘플링(sampling)
* 조직학적 파라미터들
-이소펜탄(-20℃)에서 상기 뇌의 냉동
- 냉동-박절기(cryo-microtome)(20μm)를 이용하여 해마의 슬라이싱(slicing)
- 크레실 바이올렛 방법으로 염색
- 변경된 Gerhard & Boast 스코어(13)에 의해 병터(lesion)들(해마의 CA1/CA2 부영역들에서)의 평가
-2-치료
- 화학식 I에 따른 화합물 또는 운반체의 투여(ip): 재관류(reperfusion) 후 15분, 24시간 및 48시간(마취 회복 후 5-10분)
-표준 프로토콜
전체 40마리의 동물들을 이용하고, 상기 동물들을 8마리의 동물씩 5개의 군으로 나눈다:
군 A: 대조군(식염수)
군 B-D: 테스트 화합물이 3가지 다른 용량으로 투여된다(10mg/kg; 20mg/kg, 40mg/kg);
군 E: 참조 화합물(오로트산(Orotic acid) 3x300 mg/kg, ip).
40mg/kg의 농도로 전술한 분석법에서 사용된 실시예 1에 기재된 테스트 화합물의 경우(즉, 1,3-벤조티아졸-2-일[2-({4-[(4-메틸-피페라진-1-일)메틸]-벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴), 뉴런사의 억제율이 약 60%로 측정된다.
c) BBB 경로의 평가: 뇌 및 원형질 샘플링
본 발명의 화합물들은 뇌경색 질환 또는 CNS 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물들은 혈뇌장벽(BBB)을 가로지르는 우수한 능력을 나타낸다. 화학식 I 또는 II에 따른 화합물들의 상기 BBB 통과 능력은 이하의 프로토콜을 이용하여 평가될 수 있다. 이러한 분석의 목적은 i.v. 투여가 뒤따르는 래트들의 뇌에서 화학식 I 또는 II에 따른 테스트 화합물들의 양을 정량화하는 것이다.
6마리의 수컷 Crl:CD(SD)Br 스프라그 돌리 래트들(약 8주령이고 체중이 300g임)을 다음과 같이 3개의 군으로 나누었다:
군 1
i.v.(정맥내) 투여를 위한 2마리 동물(주사를 위해 0.9% NaCl 중의 화학식 I의 테스트 화합물 10mg/kg). 상기 테스트 화합물은 단회투여(single dose)(용량 요법)에 의해 투여된다. 동물을 희생시키고 나서 0.25시간 후에 샘플링을 하였다.
군 2
i.v. 투여를 위한 2마리 동물(주사를 위해 0.9% NaCl 중의 화학식 I의 테스트 화합물 10mg/kg). 상기 테스트 화합물은 단회투여(용량 요법)에 의해 투여된다. 동물을 희생시키고 나서 0.5시간 후에 샘플링을 하였다.
군 3
i.v. 투여를 위한 2마리 동물(주사를 위해 0.9% NaCl 중의 화학식 I의 테스트 화합물 10mg/kg). 상기 테스트 화합물은 단회투여(용량 요법)에 의해 투여된다. 동물을 희생시키고 나서 1시간 후에 샘플링을 하였다.
각각의 예정된 살상 시간에, 해당하는 군의 동물들을 디에틸 에테르로 깊게 마취시켰다. 상응하는 혈액 샘플들에 대한 혈액을 헤파린첨가 튜브들에 수집하고 원심분리하여 혈액세포들을 제거함으로써 원형질을 제공한다. 화학식(I)의 테스트 화합물의 투여 후 각 군의 래트들로부터 각 샘플링 시간(즉 t = 0.25h, 0.5h, 1h)에 얻어진 원형질 샘플들을 혼합하여 각 군당 샘플링 시간당 1개의 혼합 샘플(pooled sample)을 얻는다. 그리고 나서 래트들을 출혈시켜 희생시켰다.
뇌 샘플링의 경우, 희생된 동물들의 전체 뇌(대뇌 및 소뇌)가 제거된다. 샘플링 시간당 두 마리의 동물들로부터 얻어진 뇌를 혼합하여 샘플링 시간당 하나의 혼합 샘플(pooled sample)를 얻는다. 각 혼합 샘플을 용매 혼합물(아세토니트릴/메탄올/디메틸설폭사이드, 50:48:2 부피비)에서 균질화시키고 원심분리하여, 테스트 화합물에 대하여 상청액을 분석하였다.
원형질 샘플들 및 뇌 균등질들의 농도는 상기 화합물에 대해 적절히 개발된, 분석 HPLC-MS/MS 방법에 따라 정량화된다.
이러한 분석법에서 사용된 테스트 화합물은 실시예 1에 개시된 화합물이다(즉, 1,3-벤조티아졸-2-일[2-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴).
HPLC-MS/MS에 의해 분석된 원형질 및 뇌 균등물 샘플들에서 상기 테스트 화합물의 농도가 하기 표 1에 기재되어 있다.
10mg/kg의 용량으로 정맥내(intravenous) 투여된 후 발견된 (트리-TFA 염으로서의) 테스트 화합물의 원형질 및 뇌 농도.
혼합된 샘플들 (n = 2) 원형질 ng/ml 뇌 ng/g 뇌/원형질 비율
시간(h)
0.25 2835 919 0.32
0.5 2158 657 0.30
1 1983 679 0.34

표 1로부터, 뇌 안으로 테스트 화합물의 상당하고 지속된 통과가 나타나는 것을 알 수 있다.
본 발명은 뇌경색 질환 또는 CNS 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 벤조티아졸 유도체에 관한 것으로서, 뇌경질 질환 또는 CNS 질환 등에 이용가능하다.
참조문헌:
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8. Zhu, X, Activation and redistribution of c-Jun N-terminal KINASE/STRESS activated protein kinase in degenerating neurons in Alzheimer's disease. Journal of Neurochemistry 2001, 76: 435-441
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10. GUHA, M. and Mackman, N., LPS induction of gene expression in human monocytes, Cellular Signalling 2001, 13: 85-94.
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13. Gerhard SC and Boast CA, Behavioral Neuroscience 1988, 102: 301-303.
14. Betz et al, 1994. Blood-Brain-Cerebrospinal Fluid Barriers. Chapter 32 IN Basic Neurochemistry (5TH Edition, Eds Siegel, Albers, Agranoff, MOLINOFF), pp 681-701.
15. Goldstein and Betz, 1986. The Blood-Brain Barrier. Scientific American, September, 1986, pp 74-83.
16. WO 01/47920

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I에 따른 피페라진 벤조티아졸 유도체, 그것의 호변이성질체, 그것의 기하이성질체, 거울상이성질체로 형성된 그것의 광학적 활성 형태들 및 그것의 라세미체 형태들, 또한 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112010002205699-pct00008
    상기 식에서,
    R은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬 아릴, N,S 또는 O 에서 선택된 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 C3-C13 헤테로아릴, C1-C6-알킬 헤테로아릴, C2-C6-알케닐, C2-C6-알케닐 아릴, C2-C6-알케닐 헤테로아릴, C2-C6-알키닐, C2-C6-알키닐 아릴, C2-C6-알키닐 헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C6-알킬 사이클로알킬, C1-C6-알킬 헤테로사이클로알킬, C1-C6-알킬 카르복시, 아실, C1-C6-알킬 아실, 아실록시, C1-C6-알킬 아실록시, C1-C6-알킬 알콕시, 알콕시카르보닐, C1-C6-알킬 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C6-알킬 아미노카르보닐, 아실아미노, C1-C6-알킬 아실아미노, 우레이도, C1-C6-알킬 우레이도, 아미노, C1-C6-알킬 아미노, 설포닐록시, C1-C6-알킬 설포닐록시, 설포닐, C1-C6-알킬 설포닐, 설피닐, C1-C6-알킬 설피닐, 설파닐, C1-C6-알킬 설파닐, 설포닐아미노, C1-C6-알킬 설포닐아미노를 포함하거나 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1은 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알킬-아릴, 치환되거나 비치환된 C6-C14 의 아릴, N,S 또는 O 에서 선택된 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 C3-C13 헤테로아릴, C1-C6-알킬-헤테로아릴, -C(O)-OR2, -C(O)-R2, -C(O)-NR2R2', -(SO2)R2를 포함하거나 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기서 R2 및 R2'는 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 치환되거나 비치환된 C6-C14 의 아릴, N,S 또는 O 에서 선택된 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 C3-C13 헤테로아릴, C1-C6-알킬 아릴, C1-C6-알킬 헤테로아릴을 포함하거나 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    n은 0 내지 3인 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소인 것을 특징으로 하는 피페라진 벤조티아졸 유도체
  3. 제1항에 있어서, R은 수소, C1-C3 알킬, 아미노카르보닐, C1-C6-알킬 알콕시카르보닐, C1-C6-알킬 알콕시, C1-C6-알킬 아실록시, 알콕시카르보닐, C1-C6-알킬 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피페라진 벤조티아졸 유도체.
  4. 제1항에 있어서, R은 H, 또는 C1-C3 알킬 또는 C1-C6-알킬 알콕시인 것을 특징으로 하는 피페라진 벤조티아졸 유도체.
  5. 제1항에 있어서, n이 1인 것을 특징으로 하는 피페라진 벤조티아졸 유도체.
  6. 제1항에 있어서, 다음 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피페라진 벤조티아졸 유도체:
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-({4-[(4-벤질-피페라진-1-일)메틸]벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일(2-{[4-(피페라진-1-일메틸)벤질]옥시}피리미딘-4-일)아세토니트릴
    1,3-벤조티아졸-2-일[2-({4-[(4-포밀피페라진-1-일)메틸]벤질}옥시)피리미딘-4-일]아세토니트릴
    [2-({4-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]벤질}옥시)피리미딘-4-일](1,3-벤조티아졸-2-일)아세토니트릴
    (3H-벤조티아졸-2-일리덴)-{2-[4-(4-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질록시]-피리미딘-4-일}-아세토니트릴
    4-(4-{4-[(3H-벤조티아졸-2-일리딘)-시아노-메틸]-피리미딘-2-일록시메틸}-벤질)-피페라진-1-카르복시산 메틸 에스테르
    2-[4-(4-{4-[(3H-벤조티아졸-2-일리딘)-시아노-메틸]-피리미딘-2-일록시메틸}-벤질)-피페라진-1-일]-아세트아미드
    (2-{4-[4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-일메틸]-벤질록시}-피리미딘-4-일)-(3H-벤조티아졸-2-일리딘)-아세토니트릴
    [4-(4-{4-[(3H-벤조티아졸-2-일리딘)-시아노-메틸]-피리미딘-2-일록시메틸}-벤질)-피페라진-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
    (3H-벤조티아졸-2-일리덴)-(2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일메틸]-벤질록시}-피리미딘-4-일)-아세토니트릴
    4-(4-{4-[(3H-벤조티아졸-2-일리덴)-시아노-메틸]-피리미딘-2-일록시메틸}-벤질)-피페라진-1-카르복시산 디메틸아미드
    (3H-벤조티아졸-2-일리덴)-{2-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-벤질록시]-피리미딘-4-일}-아세토니트릴
    (3H-벤조티아졸-2-일리덴)-(2-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일메틸]-벤질록시}-피리미딘-4-일)-아세토니트릴.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 피페라진 벤조티아졸 유도체를 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 뇌경색 질환 또는 세포자멸사-유래 신경퇴행성 질환 치료용 약학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 염기 및 용매의 존재하에 25 내지 100 ℃에서 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 하기 화학식 Ⅴ의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 피페라진 벤조티아졸 유도체의 제조 방법:
    Figure 112010002205699-pct00009
    여기서 R, R1은 및 n은 상기된 바와 같음.
KR1020047016871A 2002-04-25 2003-04-25 뇌경색 질환 또는 ｃｎｓ 질환의 치료를 위한 약물로서의피페라진 벤조티아졸 KR100948469B1 (ko)

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