KR100905954B1 - 유체내의 분석대상물질의 검출을 위한 모듈 및 이를 갖는칩 - Google Patents

유체내의 분석대상물질의 검출을 위한 모듈 및 이를 갖는칩 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유체내의 분석대상물질을 고효율로 신속하게 검출하기위한 모듈 및 이를 구비한 칩에 관한 것이다. 본 발명에 따른 모듈은, 노이즈물질의 제거를 위한 필터링, 분석대상물질(analyte)의 검출을 위한 표지화(labeling) 및 고정화(immobilization) 반응이 수행되는 미세채널 반응부(reaction zone)가 구비된, 모세관 유동에 의해 유체시료가 이동하는 미세채널을 포함한다. 본 발명의 모듈을 포함하는 칩은, 유체내의 분석대상물질의 검출에 이용하는 경우, 유체 시료의 용적손실(dead volume)을 최소화 할 수 있으므로, 높은 유효용적비(effective volume ratio)를 구현하여, 극소량의 유체시료로부터 유체 내에 존재하는 분석대상물질을 검출하는 데 이용될 수 있다.
필터링, 반응부, 미세채널

Description

유체내의 분석대상물질의 검출을 위한 모듈 및 이를 갖는 칩{Module for detecting analytes in fluids and chip having the same}
본 발명은 유체내의 분석대상물질을 검출하기 위한 모듈 및 이를 갖는 칩에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 모세관 유동에 의해 미세채널을 따라 이동하는 유체 중에 함유된 분석대상물질을 신속하고 고효율로 검출 할 수 있는 모둘 및 이를 구비한 칩에 관한 것이다.
랩온어칩(lab-on-a-chip)은 실험실에서 수행되는 다양한 실험과정 예를 들어, 시료의 분리, 정제, 혼합, 표지화(labeling), 분석, 및 세척 등을 작은 크기의 칩 상에서 구현하는 것을 의미한다. 랩온어칩의 설계에는, 미세유체역학(microfluidics), 미세유체조작시스템(micro-LHS) 관련 기술이 주로 이용된다. 또한, 미세유체역학 및 미세유체조작시스템을 구현하는 칩 구조물을 제작함에 있어, 반도체 회로설계 기술을 이용하여 미세한 채널을 칩 내부에 형성시킨 칩이 시판 중에 있다. 예를 들어, 마이크로어레이 칩(microarray chip)은, 기판 상에 검출하고자 하는 물질과 반응하는 프로브(probe) 예를 들어, 단백질 또는 DNA를 일정 간격으로 부착하고, 이와 결합하는 물질을 검출함으로써 질환 또는 질병의 진단에 이용된다. 단백질이 배열된 칩이 마이크로어레이 단백질 칩이고, DNA가 배열된 칩이 마이크로 DNA칩이다. 혈액 중에 존재하는 분석대상 물질 예를 들어, 단백질 또는 항체 등은 매우 적은 양으로 존재하므로, 기판 상에 배열(array)되는 프로브의 집적도를 높여 검출 효율을 높이고자 하는 시도가 계속하여 이루어지고 있다. 그 결과 최근에는 나노 수준까지 집적도를 높인 나노어레이 칩이 보고된 바 있다.
일반적으로 유체시료의 분석은, 화학 및 생명공학 분야는 물론, 임상에서 환자로부터 채취한 혈액과 체액의 분석 및 이를 통한 질병의 진단에 주로 이용된다. 이와 같이, 혈액, 체액 또는 소변 등의 유체시료로부터 이에 함유된 미량의 분석대상물질을 검출 및 분석하는 것은, 유체시료를 칩 내부에 형성된 관 구조의 채널을 통해 이동시키면서 칩에 미리 고정화시킨 항원 또는 항체 등의 단백질, DNA/RNA, 리셉터(receptor) 또는 다른 물질과의 반응 여부를 형광물질 등의 광학적 수단 또는 전기적 수단을 이용하는 검출신호를 통해 분석하는 것을 포함한다. 유체시료의 분석에 있어서, 극소량의 시료를 분석하는 것은 랩온어칩(lab-on-a-chip)을 비롯한 바이오칩(biochip)에 있어 매우 중요하다.
통상, 유체시료의 분석을 위한 랩온어칩은, 유체시료를 칩에 제공하기 위한시료주입부; 유채내의 분석재상물질을 제외한 노이즈물질의 제거를 위해 예를 들어, 종이필터를 사용하는 필터링부; 및 분석대상물질과 검출신호발생물질 예를 들어, 형광물질(fluorescent material)과 결합 및 검출신호물질과 결합된 분석대상물질과 기판에 고정화된 물질로서 분석대상물질과 특이적으로 결합하는 물질과의 반응이 수행되는 반응부 혈액, 소변 또는 체액 중에 존재하는 단백질 등 분석대상물 질을 칩을 사용하여; 및 검출장비와 연결되어 검출 신호를 분석하는 검출부로 구성된다.
전혈(whole blood)은 혈장(46 ~ 63%); 및 적혈구(도넛형으로서, 직경: 7 ~ 8 ㎛/ 두께: 2 ㎛, 혈액의 50%, 백혈구(부정구형으로서, 직경: 10 ~ 20 ㎛) 및 혈소판 (직경: 1 ~ 3 ㎛)를 포함하는 혈구세포(37 ~ 54%)로 구성된다. 혈액 내에는 상기 혈장 및 혈구성분 외에, 질환 또는 질병의 진단에 이용될 수 있는 다양한 종류의 분석대상물질 예를 들어, 단백질, 항원 또는 항체, 리간드(ligand), 리셉터(receptor) 등이 존재한다. 따라서, 전혈로부터 질환 또는 질병과 관련된 분석대상물질 등을 검출하기 위한 다양한 방법 및 장치가 개발되어 왔다. 한편 소변 중에는 극소량의 혈구 성분과 이행상피세포(Transitional Epithelial Cell)(직경: 20 ~ 40 ㎛) 및 편평상피세포(Squamous Epithelial Cell)(직경: 40 ~ 60 ㎛)가 포함된다.
최근 랩온어칩을 혈액분석에 이용하여, 임상에서 채혈한 말단혈액으로부터 신속하게 다양한 정보를 얻고자 하는 연구가 이루어졌으며, 그 결과 래피드칩(rapid-chip) 또는 래피드-키트(rapid-kit)가 개발되었다. Armkel, LLC 사의 미국특허등록제6485982호에 게시된 키트는 도 1에 도시된 바와 같이, 혈액시료의 희석 및 다공성 멤브래인(membrane)을 사용한 필터링 과정을 필수 구성으로 포함하며; 반응부에서는 분석대상물질을 표지물질 예를 들어, 형광물질로 표지화 하기 위한 분석대상물질과 표지와의 컨쥬게이션, 표지와 프로브와의 결합 및 세척 과정이 수행되고 이 과정이 모두 멤브래인에서 이루어 진다. 이 키트는 혈액시료를 희석 하여 이용하므로 낮은 헤마토크리트(hematocrit)로 인한 비교적 높은 유효용적비(effective volume ratio)를 제공하나, 정량분석에 적합하지 못하고, 희석 등의 전처리 과정은 신속한 검출을 어렵게 하는 문제점이 있다 (표 1 참조).
[표 1]
특성 1. 샘플링 2. 필터링 3. 표지화 (conjugation) 4. 결합반응 4. 세척 5. 유효용적비 (3+4+5)/(1)
용적 (㎕) 정성 반정량 >100 18 8 10.2 23.8 <42%
2.필터링은 칩 내의 전처리부; 3. 표지화, 4. 결합반응 및 5. 세척은 반응부이다.
한편, Biosite사의 미국특허등록제6905882호는 미세채널 및 소재(친수성/소수성)를 통해 유체 흐름을 조절할 수 있는 구조를 갖는 칩으로서, 공지된 다공성 멤브래인과 결합하여 이용하는 것이 가능한 칩을 기술한다. 즉, 시료주입부와 반응부의 유체이동 속도를 미세채널 또는 기판의 소재(소수성/친수성) 선택적으로 사용하여 조절할 수 있음을 제시한다. 또한, 바이오사이트사의 칩은 반응부가 멤브래인 대신 유체채널에서 구현되므로, 표지와 분석대상물질의 컨쥬게이션, 분석대상물질과 프로브의 반응 및 세척이 모두 미세채널 내에서 수행됨을 특징으로 한다(도 2 참조) 이 칩을 혈액분석에 이용하는 경우 정량분석이 가능하고, 희석 등의 전처리 과정 없이 전혈(whole blood)을 사용할 수 있으나, 시료의 높은 해마토크리트로 인하여 시료의 최초 주입량에 대한 검출에 필요한 반응에 참여하는 시료의 양을 의미하는 유효용적비(effective volume ratio)가 매우 낮다(표 2 참조). 또한, 필터링을 하지 않는 경우 분석대상물질 외에 다량의 노이즈 물질(noise materials)가 채널을 따라 이동하므로, 정확한 분석 결과를 얻는 것이 매우 곤란하여, 정밀 분석 을 위해서는 추가의 필터링 수단 또는 단계가 반드시 구비되어야 한다.
[표 2]
특성 1. 샘플링 2. 필터링 3. 표지화 (conjugation) 4. 결합반응 4. 세척 5. 유효용적비 (3+4+5)/(1)
용적 (㎕) 정량 분석 140~150 105 1 5 25 12~22%
2.필터링은 칩 내의 전처리부; 3. 표지화, 4. 결합반응 및 5. 세척은 반응부이다.
이와 같이, 종래기술에 따른 혈액분석용 (래피드)칩은, 실질적으로 필터링 단계를 필수적으로 포함한다. 필터링 특히, 종이필터를 사용한 필터링은 유체시료가 필터에 흡수됨에 의한 유체시료의 용적손실(dead volume)을 초래한다. 그 결과, 시료 중 존재하는 분석대상물질의 검출 및 분석을 위해서는, 최소 시료주입량 (혈액분석의 경우, > 100 ㎕)이 요구되며, 이는 극소량의 유체시료 중에 존재하는 분석대상물질의 검출 및 분석을 불가능하게 한다. 이에 종이 필터를 대체하기 위한 미세유체역학에 대한 연구가 계속되고 있으나, 현재까지 분리 효율의 한계로 인해 유체시료의 손실(dead volume)은 크게 줄고 있지 않는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 유체 내 분석대상물질의 검출 및 분석을 위한 필터링과 반응이 미세채널에서 구현되는 모듈을 개발하고, 이를 구비한 칩을 제작한 후, 극소량의 유체시료로부터 분석대상물질의 검출을 수행하였다. 그 결과, 본 유체 시료의 용적손실이 현저히 감소되어, 극소량의 유체시료로부터 정량 및 정성분석을 신속하게 수행할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 노이즈물질의 제거를 위한 필터링 및 분석대상물질(analyte)의 검출을 위한 반응이 수행되는 미세채널 반응부(reaction zone)가 구비된, 유체시료가 이동하는 미세채널을 포함하는, 유체 내 분석대상물질의 검출을 위한 모듈을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 모듈이 구비된 칩(chip)을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 미세채널이 구비된 유체 내 분석대상물질의 검출을 위한 모듈로서, 미세채널의 높이에 의해 노이즈물질이 제거되고, 분석대상물질의 검출을 위한 반응이 페쇄된 미세채널에서 수행되는, 필터링 및 반응이 미세채널에 의해 일체화되어 수행되는 모듈을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 모듈은, 유체시료의 주입을 위한 시료주입부, 유체 내 분석대상물질을 제거하기 위한 필터링 및 분석대상물질의 검출을 위한 반응이 수행되는 미세채널 반응부로 구성되고, 반응부가 미세채널에 구비된 모듈로서, 미세채널은 높이가 h 이상 ~ H 미만이고, 폭이 2H 이상 ~ L 미만이며, 상기 h는 시료 유체 중에 존재하는 분석대상물질이 통과할 수 있는 최소 높이이고, H는 유체 중에 존재하는 노이즈물질이 통과할 수 있는 최소 높이이며, L은 기판의 폭인, 유체 내의 분석대상물질의 검출을 위한 모듈을 제공한다. 채널은 폭은 2H인 것이 바람직한데, 이는 노이즈물질을 제외한 분석대상물질을 미세채널내로 이동시키기 위함이다.
또한, 본 발명은, 각각 외부와 관통된 시료투입구와 시료배출구가 구비되고, 1개 이상의 시료투입구와 1개 이상의 시료배출구가 1개 이상의 모듈에 의해 연통된 구조를 갖는, 유제 내의 분석대상물질 검출을 위한 칩을 제공한다. 이와 같이, 본 발명의 유체분석용 칩은, 유체시료가 미세채널내로 유입되는 과정에서 노이즈물질이 모세관력 및 미세채널의 제한된 높이에 의해 실질적으로 필터링 되므로, 미세채널의 반응부에서 유체시료내의 [노이즈물질]/[분석대상물질]를 0에 가까운 수준으로 낮출 수 있다. 또한, 종래기술에서 사용하는 것과 같은 부가의 필터링 수단 예를 들어, 종이 필터의 사용에 의한 시료의 용적손실(dead volume)에 따른 유효용적비(effective volume ratio)의 감소가 전혀 발생하지 않는다.
본 발명에 따른 유체 내 분석대상물질의 검출 을 위한 칩에서, 시료투입구는 상부 기판상에 구비되거나, 기판의 옆면에 채널이 연장되어 외부와 관통되도록 함으로서 구비될 수 있다(도 6 참조).
하기 [표 3] 및 [표 4]는 본 발명의 칩과 종래기술의 칩을 사용하여 혈액을 분석하는 경우를 비교한 것이다.
[표 3]
다공성 멤브레인 만 사용 멤브래인 + 미세채널 미세채널만 사용
혈장분리 다공성 멤브레인 다공성 멤브래인 -
반응 다공성 멤브레인 미세채널 미세채널
세척 다공성 멤브레인 미세채널 미세채널
특허 미극특허등록제6485982호 미국특허등록제6905882호 본 발명
[표 4]
다공성 멤브레인 만 사용 멤브래인 + 미세채널 미세채널만 사용
분석형태 정성분석 정량분석 정량분석
샘플양[㎕] 5(혈액) + 95 (희석액) → 총 100 140 ~ 250 <5
반응시간 15분 전후 15분 전후 5분 이내
사용편의성 샘플전처리 (희석액 사용 희석 혈액) 전처리 없음 전처리 없음
이와 같이, 본 발명의 모듈 및 이를 구비한 칩은 극소량의 유체시료로부터 시료 중에 포함된 미량의 분석대상물질을 신속하게 검출 및 분석하는 것이 가능하다.
일 구체예에서, 본 발명의 모듈 및 이를 구비한 칩은, 시료투입구 하단부에 인접하는 채널의 단면적 보다 넓은 단면적을 갖는 확장홈 형태의 리저버(reservoir)가 모듈의 시료주입부에 구비되어 미세채널이 리저버를 경유하여 시료투입구와 연통하며, 리저버는 미세채널 보다 높은 높이를 갖는다 (도 4 및 도 7). 리저버의 높이를 연통되는 미세채널의 높이 보다 높게 함으로써, Fahreus-Lindquist 효과(참고문헌: Biomechanics: Motion, Flow, Stress and Growth )에 의해 이동하는 유체의 점도(coefficient of viscosity)는 리저버로부터 미세채널로 이동하는 동한 현저히 감소하게 된다. 따라서, 본 발명의 모듈 및 칩을 혈액분석에 이용하는 경우, 미세채널내 헤마토크리트가 감소하게 될 것이다.
본 발명의 유체분석용 칩은, 1개 이상의 시료투입구, 1개 이상의 리저버, 1개 이상의 본 발명의 모듈 및 1개 이상의 시료배출구를 구비할 수 있다 (도 8 참조).
상기한 바와 같이, 본 발명의 칩에 있어서, 미세채널을 따라 이동하는 유체 중의 분석대상물질은, 일반적인 방법에 따라 채널 바닥면에 고정화된 물질 예를 들 어, 단백질, 항체, 항원, DNA 또는 RNA 및 리셉터 등 분석대상물질과 특이적으로 반응 하는 물질과 결합하여 고정화되고, 검출 수단에 의해 검출 및 분석된다. 필요한 경우, 분석대상물질이 기판에 고정화된 물질과 결합되기 전에 표지화(labeling) 되어 이용될 수 있음은 물론이다. 예를 들어, 유체시료 중의 항원 A를 검출하고자 하는 경우, 항원 A를 형광물질과 컨쥬게이션 시킨 후, 기판 상에 고정화된 항원 A의 항체에 의해 항원 A와 형광물질의 컨쥬게이트가 고정되도록 함으로써, 검출에 이용된다. 하기 [표 5]는 본 발명의 칩의 모듈내 반응부에서 분석대상물질의 검출에 이용될 수 있는 다양한 신호 발생조건 및 신호 측정방법을 포함하는 신호검출 시스템을 예시하나, 이에 한정된 것은 아니다.
[표 5]
측정 수단 신호 발생 조건 측정 방법
광학적 수단 광학적 자극/반응 Fluorescence, Interrometry, ellipsometry
전기화학적 자극/반응 ECL(Electro generated Chemiilluminescence)
생화학적 자극/반응 ElISA (enzyme linked immunosorbent assay)
전기적 수단 전압인가 Electrical Detection (resistence change detection) FET (Field Effect Transister) Impedance Resistance Capacitance
생화학적 자극/반응 Enzyme-linked Electro Chemical Detection
물리적 수단 일정한 주파수의 진동 유도 QCM (Quarts Crystal Microbalance) SAW (Surface Crystal Microbalance) Cantilever
이와 같이, 본 발명의 칩은 다양한 화학화합물의 검출 및 이를 통한 환경 유해물질의 검출, 혈액분석, 소변검사, 항원-항체 반응을 통한 면역검사, 리간드-리셉터 결합을 통한 신규 약물 후보물질의 탐색, DNA/RNA 분석 등 다양한 분야에 폭넓게 이용될 수 있다. 또한, 2개 이상의 모듈을 구비하여 2개 이상의 분석대상물 질을 동시에 검출 및 분석할 수 있다.
도 11은 1개 채널에서 1개 분석대상물질(a1)을 대조군(b1)과 비교하는 방법을 나타내며, 도 12는 3개의 분석대상물질(a1, a2, a3)을 각각 3개의 대조군(b1,b2, b3)과 비교하여 검출하는 방법을 도시하고, 도 13은 3개의 분석대상물질(a1, a2, a3)을 하나의 대조군(b1)과 비교하는 방법을 도시한다.
일 구체예에서, 2개 이상의 미세채널은 리저버와 연결된 다른 미세채널에서 분기되어 리저버와 간접적으로 연통되고, 리저버와 연결된 미세채널에는 마이크로밸브를 구비하여 유체의 흐름을 조절할 수 있는 구조의 칩이 제공된다 (도 9 참조).
일 구체예에서, 본 발명의 모듈 및 칩은 혈액분석에 이용된다. 본 발명의 칩을 혈액분석에 이용하는 경우, 5 ㎕ 이하의 전혈(whole blood)을 사용하여 5분 이내 분석대상물질을 검출할 수 있다. 도 3에 도시된 바와 같이, 본 발명의 혈액분석용 칩은 5 ㎕ 이하의 전혈(whole blood)을 전처리 없이 사용할 수 있다. 도 4에 도시된 바와 같은 본 발명의 혈액분석용 칩에 혈액이 주입되면, 혈액시료는 모세관력으로 인해 시료배출구를 향해 이동하며, 제한된 채널의 높이(1 ~ 10 ㎛)에 의해 혈액 내의 노이즈물질 예를 들어, 혈구세포는 채널내로 이동하지 못하고 시료주입부 또는 리저버에 잔류한다. 따라서, 필터링, 검출대상물질의 표지화, 검출대상물질과 프로브의 결합, 및 세척이 모두 미세채널에 의해 수행된다. 이때, [시료주입양 - 시료손실양]/[시료주입양]으로 나타내는 유효용적비는 50 ~ 100%로서 종래기술과 비교하여 매우 놀라운 결과를 보였다.
이와 같이, 본 발명의 모듈 및 칩은 미세채널에 의한 노이즈 물질의 제거 및 검출을 수행할 수 있으므로, 50 ~ 100%의 유효용적비를 구현하여, 극소량의 유체로부터 유체 내에 존재하는 분석대상물질을 효과적으로 검출할 수 있다. 본 발명은 다양한 유체의 분석에 이용될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어로서, "폐쇄된 채널"은 채널이 칩 내부에 형성되어 유체가 채널을 이동하는 동안 칩 외부 환경에 노출되지 않는, 관과 같은 구조를 갖는 채널을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어로서, "채널 내벽(wall)"은 칩 내부에서 유체가 흐르는 공간을 한정하는 채널의 각 단면을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어로서, "유효용적비(effective volume ratio)"는 [유체시료의 주입량 - 유체시료의 용적손실량]/[유체시료의 주입량]을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어로서, 유체시료의 "전처리부"는 유체시료 중의 분석대상물질의 검출 및 분석을 위해 시료를 희석(dilution) 하는 등의 과정을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어로서, 유체시료의 "필터링"은 유체시료 중의 분석대상물질의 검출 및 분석을 위해 노이즈물질을 제거하는 과정을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어로서, 유체시료의 "반응부"는 필터링을 수행하고, 유체시료 중의 분석대상물질의 검출 및 분석을 위해 분석대상물질과 신호발생물질을 반응시키고, 기판위에 검출대상물질을 고정화하는 과정을 수행하는 미세채널내의 구간을 의미한다.
이하, 본 발명의 실시예로서 제작된 유체분석용 칩을 첨부된 도면을 참조하여 보다 상세히 설명한다.
실시예
실시예 1: 유체분석용 칩의 제조
도 3은 본 발명의 바람직한 제1 실시예인 유체분석용 칩을 도시한 사시도이고, 도 4는 도 3에 도시된 유체분석용 칩을 종방향으로 단면하여 도시한 단면도이고, 도 5는 도 3에 도시된 유체분석용 칩을 횡방향으로 단면하여 도시한 단면도이다.
도시된 바와 같이 본 발명의 바람직한 제1 실시예인 칩은 상부 플레이트(10)와 하부플레이트(20)가 결합되는 구조로 이루어진다. 칩에 수비된 모듈은, 상부 플레이트(10)에는 소정의 깊이로 함몰되고 길이방향을 연장되어 하부플레이트(20)와 결합 시 밀폐된 공간을 이루는 미세채널(11)을 포함하고, 미세채널(11)의 일 끝단부에는 미세채널(11)이 외부와 연통되도록 관통되는 시료투입구(12)와 연결된 반응부가 구비되며, 다른 일 끝단부는 시료배출구(13)와 연결된다.
그리고 도 4에 도시된 바와 같이 미세채널(11)의 높이(a)는 투입되는 시료 유체 중에 존재하는 분석대상물질의 높이(h) 이상이고 투입된 시료 유체 중에 존재하는 노이즈물질의 높이(H) 미만의 크기를 갖는다. 도 5에 도시된 바와 같이 미세채널(11)의 폭(b)은 투입된 유체시료 중에 존재하는 노이즈물질 높이(H)의 두배 이상이고 기판의 폭(L) 미만으로 이루어진다.
상기와 같이 구성된 본 발명의 바람직한 제1 실시예인 칩이 혈액분석이나 소변분석에 사용되는 경우에는 노이즈물질인 혈구세포의 진행이 방해되도록 미세채널(11)의 높이(a)의 높이가 1 ~ 10 ㎛로 형성되는 것이 바람직하다.
상기와 같이 구성된 본 발명의 바람직한 제1 실시예인 칩에 유체시료로서 전혈이 시료투입구(12)를 통해서 투입되면 유체시료는 모세관력으로 인해 미세채널(11)을 지나 시료배출구(13)를 향해 이동하며, 제한된 미세채널(11)의 높이(a)에 의해 전혈 내의 노이즈 물질인 혈구세포는 미세채널(11) 내로 이동하지 못하고 잔류한다. 그리고 혈구세포가 감소된 상태의 혈액이 미세채널(11)을 이동하면분석대상물질의 표지화, 분석대상물질과 프로브의 결합 및 세척이 수행되는 반응부가 미세채널(11) 내에 구현된다.
마찬가지로 본 발명의 바람직한 제2 실시예인 칩은 도 6에 도시된 바와 같이 미세채널(11)의 일측 끝단이 칩 외부로 관통되도록 연장되어 외부와 직접 연결됨으로써, 미세채널(11)의 일측 끝단에 시료투입구(12)가 형성된 구조를 가지며 그 외의 구성 및 작용은 본 발명의 바람직한 제1 실시예와 동일하다. 이때 추가적으로 미세채널(11)의 타측 끝단이 칩 외부로 관통되도록 연장되어 외부와 직접 연결됨으로써, 미세채널(11)의 타측 끝단에 시료배출구(13)가 형성되는 구조로 구성되어도 무관하다.
마찬가지로 본 발명의 바람직한 제3 실시예인 유체분석용 칩은 도 7에 도시된 바와 같이 시료투입구(12)와 미세채널(11)이 연결되는 부위에는 투입된 유체시료가 일시적으로 머무를 수 있도록 미세채널(11)의 단면적보다 확대된 단면적을 갖 는 리저버(Reservoir)(14)가 추가적으로 형성되며, 그 외의 구성 및 작용은 본 발명의 바람직한 제1 실시예와 동일하다.
상기와 같이 구성된 본 발명의 바람직한 제3 실시예인 칩은 시료투입구(12)를 통해 시료유체가 투입되면 시료 유체가 리저버(14)에 일시적으로 머무르게 되고 리저버(14)에 적층된 유체의 위치에너지에 의해 미세채널(11)로 유입되는 시료에 압력이 가해져 미세채널(11)에 시료 유체가 유입되는 속도가 빨라지게 된다.
마찬가지로 본 발명의 바람직한 제4 실시예인 유체분석용 칩은 도 8에 도시된 바와 같이 하나의 리저버(14)에서 다수개의 미세채널(11)이 분기되며 분기되는 방향은 도시된 것과 같이 일측 방향을 향해 분기되는 것이 바람직하나, 리저버(14)를 기준으로 서로 다른방향으로 분기되는 형상으로 이루어질 수 있다. 또한, 분기되는 미세채널(11)의 개수 또한 3개 이상 다수개 분기되는 구조로 구성될 수 있다.
그리고 그 외의 구성 및 작용은 본 발명의 바람직한 제3 실시예의 구성과 동일하다.
상기와 같이 구성된 본 발명의 바람직한 제4 실시예인 유체분석용 칩은 시료투입구(12)를 통해 시료유체가 투입되면 시료 유체가 리저버(14)에 일시적으로 머무르게 되고 리저버(14)에 적층된 유체의 위치에너지에 의해 다수개의 미세채널(11)로 유입되는 시료에 압력이 가해져 각각의 미세채널(11)에 시료 유체가 유입되는 속도가 빨라지게 되는 것이다.
마찬가지로 본 발명의 바람직한 제5 실시예인 유체분석용 칩은 도 9에 도시된 바와 같이 리저버(14)에서 중간채널(15)이 연통되고 중간채널(15)에서 다수개의 미세채널(11)이 분기되는 구조로 형성된다. 중간채널(15)는 상부플레이트(10)에 소정의 깊이로 함몰되어 하부플레이트(20)와 결합되면서 미세채널(11) 보다 단면적이 확장된 내부 수용공간을 갖게 된다. 그 외의 구성과 작용은 본 발명의 바람직한 제4 실시예의 구성과 동일하다.
상기와 같이 구성된 본 발명의 바람직한 제5 실시예인 유체분석용 칩은 시료투입구(12)를 통해 시료유체가 투입되면 시료 유체가 리저버(14)에 일시적으로 머물면서 위치에너지가 발생되고, 위치에너지에 의해 시료 유체의 진행속도를 향상시킨다. 리저버(14)를 거쳐 중간채널(15)에 시료가 유입되면 중간채널(15)을 거치면서 각각의 미세채널(11)에 가까운 순서대로 순차적으로 시료 유체가 유입되기 시작된다. 중간채널에 밸브가 구비되어 유체 흐름을 적절하게 변경하는 것도 가능하다.
마찬가지로 도시되진 않았지만 본 발명의 바람직한 제6 실시예인 유체분석용 칩을 이용한 시스템은 유체시료의 주입을 위한 시료주입부; 노이즈물질의 제거를 위한 필터링 및 분석대상물질(analyte)의 검출을 위한 반응이 수행되는 미세채널 반응부(reaction zone)로 구성된 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 모듈로서, 미세채널 반응부가 모세관 유동에 의해 유체시료가 이동하는 폐쇄된 미세채널에 구비된 모듈을 포함하는, 유체 내 분석대상물질의 검출을 위한 시스템으로서, 상기 모듈의 미세채널은 높이가 h 이상 ~ H 미만이고, 채널 폭이 2H 이상 ~ L 미만되며, h는 시료 유체 중에 존재하는 분석대상물질이 통과할 수 있는 최소 높이이고, H는 유체 중에 존재하는 노이즈물질이 통과할 수 있는 최소 높이이며, L은 기판의 폭이며, 유체시료의 유효용적비(effetive volume ratio)가 50% 이상인, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 시스템이다.
실시예 2: 전혈(whole blood)로부터 Troponin I 의 검출
본 발명에 따른 상기 실시예 1의 (1)과 같은 구조의 칩으로서, 8 ㎛의 채널 높이를 갖는 혈액분석용 칩을 사용하여 전혈(whole blood)로부터 Troponin I를 검출하였다. Troponin I를 표지화 하기 위해 형광물질(Orange (540/560), Invitrogen)이 태그된 안티-Troponin I 항체 (clone 16A11, monoclonal, Hytest)를 기판상이 임시 고정화시켰다. 시료주입구로 전혈을 주입하여 미세채널의 입구에서 혈구세포를 제거하고, 혈액 중에 존재하는 Troponin I 가 기판 상에 임시 고정된 안티-Troponin I 와 결합하도록 하였다. 다음, 형광물질로 표지된 Troponin I 를 기판 상에 영구 고정화된 안티-Troponin I (clone 19C7, monoclonal, Hytest) 와 결합하도록 하였다. 후속하여, 칩을 세척하여 반응에 참여하지 않은 여분의 형광물질 표지된 Troponin I 를 제거하였다. 형광현미경을 사용하여 형광의 세기를 확인하였다 (도 10a 참조). 상기 전혈에서 혈구세포를 제거한 혈액을 사용하여, 상기와 같이 Troponin I를 검출하였다 (도 10b 참조). 도 10a 및 도 10b에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 칩은 전혈을 사용한 경우에도 혈구세포를 제거한 것과 동일한 수준의 검출 감도를 나타냈다.
이러한 실시예는 다음 항목의 질환을 검사하기 위한 다음의 여러 검출 물질에 포괄적으로 적용할 수 있다.
질환 검출 물질
감염성 질환 Influenza 등
갑상선질환 Thyroid Stimulating Hormone (TSH) Triiodothyronine (T3) Thyroxine (T4) Triiodothyronine Free(FT3) Thyroxine Free (FT4) 등
골다공증 NTx 등
심장질환 Troponin I CK-MB Myoglobin D-dimer 등
염증성 질환 (hs-)CRP 등
호르몬 성장호르몬 Luteinizing Hormone (LH) Cortisol Estradiol Progesterone hCG Testosterone Follicle Stimulating Hormone (FSH) 등
도 1은 종래기술의 멤브래인을 이용하는 칩을 사용하여 유체 내 분석대상 물질을 검출하는 과정을 나타낸 도면이다.
도 2는 종래기술의 미세채널을 이용하여 유체 흐름을 조절하는 칩을 사용하여 유체내의 분석대상물질을 검출하는 과정을 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 바람직한 제1 실시예인 유체분석용 칩을 도시한 사시도이다.
도 4는 도 3에 도시된 유체분석용 칩을 종방향으로 단면하여 도시한 단면도이다.
도 5는 도 3에 도시된 유체분석용 칩을 횡방향으로 단면하여 도시한 단면도이다.
도 6은 본 발명의 바람직한 제2 실시예인 유체분석용 칩을 종방향으로 단면하여 도시한 단면도 이다.
도 7은 본 발명의 바람직한 제3 실시예인 유체분석용 칩을 종방향으로 단면하여 도시한 단면도 이다.
도 8은 본 발명의 바람직한 제4 실시예인 유체분석용 칩을 횡방향으로 단면하여 도시한 단면도 이다.
도 9는 본 발명의 바람직한 제5 실시예인 유체분석용 칩을 횡방향으로 단면하여 도시한 단면도 이다.
도 10a는 전혈을 사용하여 혈액을 분석한 결과를 나타내는 형광현미경 사진 이다.
도 10b는 전혈에서 혈구세포를 제거한 후 나머지 혈액을 사용하여 분석한 결과를 나타내는 형광현미경 사진이다.
도 11은 1개 채널에서 1개 분석대상물질을 대조군과 비교하는 방법을 나타낸 개략도,
도 12는 3개의 분석대상물질을 각각 3개의 대조군과 비교하여 검출하는 방법을 도시한 개략도,
도 13은 3개의 분석대상물질(a1, a2, a3)을 하나의 대조군(b1)과 비교하는 방법을 도시한 개략도.
**도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명**
10 : 상부 플레이트 11 : 미세채널
12 : 시료투입구 13 : 시료배출구
20 : 하부 플레이트

Claims (28)

  1. 유체시료의 주입을 위한 시료주입부; 노이즈물질의 제거를 위한 필터링 및 분석대상물질의 검출을 위한 반응이 수행되는 미세채널 반응부로 구성된 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 모듈로서,
    미세채널 반응부가 모세관 유동에 의해 유체시료가 이동하는 폐쇄된 미세채널에 구비된, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 모듈.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 미세채널은 높이가 h 이상 ~ H 미만이고, 채널 폭이 2H 이상 ~ L 미만으로 구성되며, h는 시료 유체 중에 존재하는 분석대상물질이 통과할 수 있는 최소 높이이고, H는 유체 중에 존재하는 노이즈물질이 통과할 수 있는 최소 높이이며, L은 기판의 폭임을 특징으로 하는, 유체내 분석 대상 물질의 검출을 위한 모듈.
  3. 각각 외부와 관통된 시료투입구와 시료배출구가 구비되고, 시료투입구와 시료배출구가, 제 1항의 모듈에 의해 연통된 구조를 갖는, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 칩(chip).
  4. 제 3항에 있어서, 시료투입구와 시료배출구가 다수개의 모듈에 의해 연통 됨을 특징으로 하는, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 칩.
  5. 제 3항에 있어서, 다수개의 미세채널 채널 사이에, 상기 미세채널보다 확장된 내부공간을 갖는 중간 채널이 더 포함됨을 특징으로 하는, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 칩.
  6. 제 4항에 있어서, 다수개의 미세채널 채널 사이에, 상기 미세채널보다 확장된 내부공간을 갖는 중간 채널이 더 포함됨을 특징으로 하는, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 칩.
  7. 제 3항에 있어서, 시료주입부가 미세채널 높이 이상의 높이와 미세채널의 단면적보다 넓은 단면적을 갖는 리저버(reservoir)로서 시료투입구 하단부에 구비됨을 특징으로 하는, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 칩.
  8. 제 4항에 있어서, 시료주입부가 미세채널 높이 이상의 높이와 미세채널의 단면적보다 넓은 단면적을 갖는 리저버로서 시료투입구 하단부에 구비됨을 특징으로 하는, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 칩.
  9. 제 5항에 있어서, 시료주입부가 미세채널 높이 이상의 높이와 미세채널의 단면적보다 넓은 단면적을 갖는 리저버로서 시료투입구 하단부에 구비됨을 특징으로 하는, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 칩.
  10. 제 6항에 있어서, 시료주입부가 미세채널 높이 이상의 높이와 미세채널의 단면적보다 넓은 단면적을 갖는 리저버로서 시료투입구 하단부에 구비됨을 특징으로 하는, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 칩.
  11. 제 3항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 유체시료가 혈액시료임을 특징으로 하는, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 칩.
  12. 제 11항에 있어서, 모듈의 미세채널의 높이가 1 ~ 10 ㎛이고, 100 ㎕미만의 전혈(whole bood)를 사용함을 특징으로 하는, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 칩.
  13. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 모듈의 미세채널의 양측 내벽에는 상기 내벽을 따라 상기 채널의 단면적 보다 더 넓은 확장된 공간을 갖는 확장부가 전부 또는 일부 구비됨을 특징으로 하는, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 모듈.
  14. 제 3항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 모듈의 미세채널의 양측 내벽에는 상기 내벽을 따라 상기 채널의 단면적 보다 더 넓은 확장된 공간을 갖는 확장부가 전부 또는 일부 구비됨을 특징으로 하는, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 칩.
  15. 제 12항에 있어서, 모듈의 미세채널의 양측 내벽에는 상기 내벽을 따라 상기 채널의 단면적 보다 더 넓은 확장된 공간을 갖는 확장부가 전부 또는 일부 구비됨을 특징으로 하는, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 칩.
  16. 유체시료의 주입을 위한 시료주입부; 노이즈물질의 제거를 위한 필터링 및 분석대상물질의 검출을 위한 반응이 수행되는 미세채널 반응부로 구성된 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 모듈로서, 미세채널 반응부가 모세관 유동에 의해 유체시료가 이동하는 폐쇄된 미세채널에 구비된 모듈을 포함하는, 유체 내 분석대상물질의 검출을 위한 시스템으로서,
    상기 모듈의 미세채널은 높이가 h 이상 ~ H 미만이고, 채널 폭이 2H 이상 ~ L 미만되며, h는 시료 유체 중에 존재하는 분석대상물질이 통과할 수 있는 최소 높이이고, H는 유체 중에 존재하는 노이즈물질이 통과할 수 있는 최소 높이이며, L은 기판의 폭이며,
    유체시료의 유효용적비(effetive volume ratio)가 50% 이상인, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 시스템.
  17. 각각 외부와 관통된 시료투입구와 시료배출구가 구비되고, 시료투입구와 시료배출구가, 제 2항의 모듈에 의해 연통된 구조를 갖는, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 칩(chip).
  18. 제 17항에 있어서, 시료투입구와 시료배출구가 다수개의 모듈에 의해 연통 됨을 특징으로 하는, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 칩.
  19. 제 17항에 있어서, 다수개의 미세채널 채널 사이에, 상기 미세채널보다 확장된 내부공간을 갖는 중간 채널이 더 포함됨을 특징으로 하는, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 칩.
  20. 제 18항에 있어서, 다수개의 미세채널 채널 사이에, 상기 미세채널보다 확장된 내부공간을 갖는 중간 채널이 더 포함됨을 특징으로 하는, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 칩.
  21. 제 17항에 있어서, 시료주입부가 미세채널 높이 이상의 높이와 미세채널의 단면적보다 넓은 단면적을 갖는 리저버(reservoir)로서 시료투입구 하단부에 구비됨을 특징으로 하는, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 칩.
  22. 제 18항에 있어서, 시료주입부가 미세채널 높이 이상의 높이와 미세채널의 단면적보다 넓은 단면적을 갖는 리저버로서 시료투입구 하단부에 구비됨을 특징으로 하는, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 칩.
  23. 제 19항에 있어서, 시료주입부가 미세채널 높이 이상의 높이와 미세채널의 단면적보다 넓은 단면적을 갖는 리저버로서 시료투입구 하단부에 구비됨을 특징으로 하는, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 칩.
  24. 제 20항에 있어서, 시료주입부가 미세채널 높이 이상의 높이와 미세채널의 단면적보다 넓은 단면적을 갖는 리저버로서 시료투입구 하단부에 구비됨을 특징으로 하는, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 칩.
  25. 제 17항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 유체시료가 혈액시료임을 특징으로 하는, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 칩.
  26. 제 25항에 있어서, 모듈의 미세채널의 높이가 1 ~ 10 ㎛이고, 100 ㎕미만의 전혈(whole bood)를 사용함을 특징으로 하는, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 칩.
  27. 제 17항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 모듈의 미세채널의 양측 내벽에는 상기 내벽을 따라 상기 채널의 단면적 보다 더 넓은 확장된 공간을 갖는 확장부가 전부 또는 일부 구비됨을 특징으로 하는, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 칩.
  28. 제 26항에 있어서, 모듈의 미세채널의 양측 내벽에는 상기 내벽을 따라 상기 채널의 단면적 보다 더 넓은 확장된 공간을 갖는 확장부가 전부 또는 일부 구비됨을 특징으로 하는, 유체내 분석대상물질의 검출을 위한 칩.
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