KR101635510B1 - 적혈구 멤브레인의 슬립현상에 의한 속도차이 계측용 직렬형 랩온어칩 장치 및 그 광계측 시스템 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 적혈구 멤브레인 슬립현상에 의한 속도차이 계측용 직렬형 랩온어칩 장치 및 광계측 시스템에 관한 것이고, 혈액이 유동하는 미세채널이 형성된 랩온어칩에 있어서, 상기 랩온어칩에 수직한 방향으로 유동을 주입하는 투입부와; 상기 투입부와 연장되어 원형 나선을 형성한 후, 2개의 채널로 분기되고, 분기된 어느 하나의 미세채널에서 상기 혈액일부가 토출되는 제1 토출 영역; 상기 분기된 어느 하나의 채널에서 연장되어 더 작은 폭을 갖는 다수 채널로 분기된후 하나의 채널로 합쳐지고, 다수의 트렌치 홀이 형성되어 상기 혈액일부가 토출되는 제2 토출 영역; 상기 제2 토출 영역의 미세채널에 연장되고, 폭 및 높이가 상기 토출영역의 미세채널보다 작은 수축부; 및 상기 수축부에서 연장되어 상기 수축부의 미세채널보다 폭이 넓고 높이가 작은 광계측 시험부를 포함한다.
이와 같이 본 발명은 현재 생체외 실험에서 많이 활용될 수 있는 미소량의 혈액을 활용하여 적혈구 슬립현상에 의한 속도차이를 실험적으로 계측할 수 있는 광계측용 랩온어칩 장치와, 다단계의 혈구 상태 확보 영역을 직렬형(in-line)으로 배치 및 구성하여 최종 단계에서 광계측을 이용하여 상기 슬립현상에 의한 속도차이를 측정할 수 있는 시스템을 제공한다.
이와 같이 본 발명은 현재 생체외 실험에서 많이 활용될 수 있는 미소량의 혈액을 활용하여 적혈구 슬립현상에 의한 속도차이를 실험적으로 계측할 수 있는 광계측용 랩온어칩 장치와, 다단계의 혈구 상태 확보 영역을 직렬형(in-line)으로 배치 및 구성하여 최종 단계에서 광계측을 이용하여 상기 슬립현상에 의한 속도차이를 측정할 수 있는 시스템을 제공한다.
Description
본 발명은 랩온어칩 장치에 관한 것으로, 보다 상세하게는 정밀하게 적혈구 멤브레인의 슬립현상에 의한 속도차이를 계측할 수 있는 랩온어칩 장치 및 그 장치를 이용한 광계측 시스템에 관한 것이다.
랩온어칩(lab-on-a-chip)은 실험실에서 수행되는 다양한 실험과정, 예를 들어, 시료의 분리, 정제, 혼합, 표지화(labeling), 분석, 및 세척 등을 작은 크기의 칩 상에서 구현하는 것을 의미한다. 랩온어칩의 설계에는, 미세유체역학(microfluidics), 미세유체조작시스템(micro-LHS) 관련 기술이 주로 이용된다.
또한, 미세유체역학 및 미세유체조작시스템을 구현하는 칩 구조물을 제작함에 있어, 반도체 회로설계 기술을 이용하여 미세한 채널을 칩 내부에 형성시킨 칩이 시판 중에 있다. 예를 들어, 마이크로어레이 칩(microarray chip)은, 기판상에 검출하고자 하는 물질과 반응하는 프로브(probe), 예를 들어, 단백질 또는 DNA를 일정 간격으로 부착하고, 이와 결합하는 물질을 검출함으로써 질환 또는 질병의 진단에 이용된다. 단백질이 배열된 칩이 마이크로어레이 단백질 칩이고, DNA가 배열된 칩이 마이크로 DNA칩이다.
혈액 중에 존재하는 분석대상 물질, 예를 들어, 단백질 또는 항체 등은 매우 적은 양으로 존재하므로, 기판상에 배열(array)되는 프로브의 집적도를 높여 검출 효율을 높이고자 하는 시도가 계속하여 이루어지고 있다. 그 결과 최근에는 나노 수준까지 집적도를 높인 나노어레이 칩이 보고된 바 있다.
일반적으로 유체시료의 분석은, 화학 및 생명공학 분야는 물론, 임상에서 환자로부터 채취한 혈액과 체액의 분석 및 이를 통한 질병의 진단에 주로 이용된다. 이와 같이, 혈액, 체액 또는 소변 등의 유체시료로부터 이에 함유된 미량의 분석대상물질을 검출 및 분석하는 것은, 유체시료를 칩 내부에 형성된 관 구조의 채널을 통해 이동시키면서 칩에 미리 고정화시킨 항원 또는 항체 등의 단백질, DNA/RNA, 리셉터(receptor) 또는 다른 물질과의 반응 여부를 형광물질 등의 광학적 수단 또는 전기적 수단을 이용하는 검출신호를 통해 분석하는 것을 포함한다. 유체시료의 분석에 있어서, 극소량의 시료를 분석하는 것은 랩온어칩(lab-on-a-chip)을 비롯한 바이오칩(biochip)에 있어 매우 중요하다.
통상, 유체시료의 분석을 위한 랩온어칩은, 유체시료를 칩에 제공하기 위한 시료주입부; 유체 내의 분석대상물질을 제외한 노이즈 물질의 제거를 위해 예를 들어, 종이필터를 사용하는 필터링부; 분석대상물질과 검출신호 발생물질, 예를 들어, 형광물질(fluorescent material)과 결합 및 검출신호물질과 결합된 분석대상물질과 기판에 고정화된 물질로서 분석대상물질과 특이적으로 결합하는 물질과의 반응이 수행되는 반응부; 및 혈액, 소변 또는 체액 중에 존재하는 단백질 등 분석대상물질을 칩을 사용하여 검출 신호를 분석하는 검출부로 구성된다.
전혈(whole blood)은 혈장(46 ~ 63%), 적혈구(도넛형으로서, 직경: 7 ~ 8 ㎛/ 두께: 2 ㎛, 혈액의 50%), 백혈구(부정구형으로서, 직경: 10 ~ 20 ㎛) 및 혈소판 (직경: 1 ~ 3 ㎛)를 포함하는 혈구세포(37 ~ 54%)로 구성된다. 혈액 내에는 상기 혈장 및 혈구성분 외에, 질환 또는 질병의 진단에 이용될 수 있는 다양한 종류의 분석대상물질, 예를 들어, 단백질, 항원 또는 항체, 리간드(ligand), 리셉터(receptor) 등이 존재한다. 따라서, 전혈로부터 질환 또는 질병과 관련된 분석대상물질 등을 검출하기 위한 다양한 방법 및 장치가 개발되어 왔다.
한편 소변 중에는 극소량의 혈구 성분과 이행상피세포(Transitional Epithelial Cell)(직경: 20 ~ 40 ㎛) 및 편평상피세포(Squamous Epithelial Cell)(직경: 40 ~ 60 ㎛)가 포함된다.
최근 랩온어칩을 혈액분석에 이용하여, 임상에서 채혈한 말단혈액으로부터 신속하게 다양한 정보를 얻고자 하는 연구가 이루어졌으며, 그 결과 래피드칩(rapid-chip) 또는 래피드-키트(rapid-kit)가 개발되었다. Armkel, LLC 사의 미국특허등록 제6485982호에 게시된 키트는, 도 1에 도시된 바와 같이, 혈액시료의 희석 및 다공성 멤브레인(membrane)을 사용한 필터링 과정을 필수 구성으로 포함한다. 또한, 반응부에서는 분석대상물질을 표지물질, 예를 들어, 형광물질로 표지화하기 위한 분석대상물질과 표지와의 컨쥬게이션, 표지와 프로브와의 결합 및 세척과정이 수행되고 이 과정이 모두 멤브레인에서 이루어진다. 이 키트는 혈액시료를 희석하여 이용하므로 낮은 헤마토크리트(hematocrit)로 인한 비교적 높은 유효용적비(effective volume ratio)를 제공하나, 정량분석에 적합하지 못하고, 희석 등의 전처리 과정은 신속한 검출을 어렵게 하는 문제점이 있다 (표 1 참조).
한편, Biosite사의 미국특허등록 제6905882호는 미세채널 및 소재(친수성/소수성)를 통해 유체 흐름을 조절할 수 있는 구조를 갖는 칩으로서, 공지된 다공성 멤브레인과 결합하여 이용하는 것이 가능한 칩을 기술한다. 즉, 시료주입부와 반응부의 유체이동 속도를 미세채널 또는 기판의 소재(소수성/친수성)를 선택적으로 사용하여 조절할 수 있음을 제시한다. 또한, 바이오사이트사의 칩은 반응부가 멤브레인 대신 유체채널에서 구현되므로, 표지와 분석대상물질의 컨쥬게이션, 분석대상물질과 프로브의 반응 및 세척이 모두 미세채널 내에서 수행됨을 특징으로 한다(도 2 참조)
이 칩을 혈액분석에 이용하는 경우 정량분석이 가능하고, 희석 등의 전처리 과정 없이 전혈(whole blood)을 사용할 수 있으나, 시료의 높은 헤마토크리트로 인하여 시료의 최초 주입량에 대한 검출에 필요한 반응에 참여하는 시료의 양을 의미하는 유효용적비(effective volume ratio)가 매우 낮다(표 2 참조). 또한, 필터링을 하지 않는 경우 분석대상물질 외에 다량의 노이즈 물질(noise materials)이 채널을 따라 이동하므로, 정확한 분석 결과를 얻는 것이 매우 곤란하여, 정밀 분석을 위해서는 추가의 필터링 수단 또는 단계가 반드시 구비되어야 한다.
이와 같이, 종래기술에 따른 혈액분석용(래피드) 칩은, 실질적으로 필터링 단계를 필수적으로 포함한다. 필터링 특히, 종이필터를 사용한 필터링은 유체시료가 필터에 흡수됨에 의한 유체시료의 용적손실(dead volume)을 초래한다. 그 결과, 시료 중 존재하는 분석대상물질의 검출 및 분석을 위해서는, 최소 시료주입량(혈액분석의 경우, > 100 ㎕)이 요구되며, 이는 극소량의 유체시료 중에 존재하는 분석대상물질의 검출 및 분석을 불가능하게 한다. 이에 종이 필터를 대체하기 위한 미세유체역학에 대한 연구가 계속되고 있으나, 현재까지 분리 효율의 한계로 인해 유체시료의 손실(dead volume)은 크게 줄고 있지 않는 실정이다.
상술한 문제를 해결하고자 하는 본 발명의 과제는, 효과적으로 헤마토크리트를 낮추고, 종래의 필터링 방법에 의한 유효용적비 감소를 초래하는 문제를 개선하고, 혈류의 비슬립(no-slip) 표면조건이 만족되지 않는 특성으로 인한 2상 유동의 속도차이를 검출할 수 있는 랩온어칩 형태의 장치와 이를 통해 적혈구의 슬립현상에 의한 속도차이를 보다 정밀하고 간편하게 관찰 및 계측할 수 있는 시스템을 제공하고자 함이다.
상술한 과제를 해결하고자 하는 본 발명의 제1 특징은 혈액이 유동하는 미세채널이 형성된 랩온어칩에 있어서, 상기 랩온어칩에 수직한 방향으로 유동을 주입하는 투입부와; 상기 투입부와 연장되어 원형 나선을 형성한 후, 2개의 채널로 분기되고, 분기된 어느 하나의 미세채널에서 상기 혈액일부가 토출되는 제1 토출 영역; 상기 분기된 어느 하나의 채널에서 연장되어 더 작은 폭을 갖는 다수 채널로 분기된후 하나의 채널로 합쳐지고, 다수의 트렌치 홀이 형성되어 상기 혈액일부가 토출되는 제2 토출 영역; 상기 제2 토출 영역의 미세채널에 연장되고, 폭 및 높이가 상기 토출영역의 미세채널보다 작은 수축부; 상기 수축부에서 연장되어 상기 수축부의 미세채널보다 폭이 넓고 높이가 작은 광계측 시험부를 포함한다.
여기서, 상기 수축부는 상기 미세채널의 내측과 연결되는 다수의 마이크로 전극 어레이가 설치되는 것이 바람직하고, 상기 제2 토출 영역은, 상기 트랜치 홀이 상기 미세채널의 내측 일부에 일렬로 배치되는 것이 바람직하다.
또한, 바람직하게는 상기 제2 토출 영역은, 상기 트렌치 홀이 형성된 미세채널의 끝 부분에서 분기 되는 단채널이 형성되고 상기 단채널 끝단에 토출공이 형성되어 상기 혈액의 일부가 토출되는 것일 수 있고, 상기 광계측 시험부 끝단부에 상기 혈액이 최종적으로 토출되는 원형 토출관(WELL)이 형성된 것일 수 있다.
더하여, 상기 광계측 시험부 상부에 PMDM 재질의 투명창이 형성된 것이 바람직하다.
본 발명의 제2 특징은 수직한 방향으로 미소량의 혈액을 주입하는 투입부와, 상기 투입부와 연장되어 원형 나선을 형성한 후, 2개의 채널로 분기되고, 분기된 어느 하나의 미세채널에서 상기 혈액일부가 토출되는 제1 토출 영역과, 상기 분기된 어느 하나의 채널에서 연장되어 더 작은 폭을 갖는 다수 채널로 분기된 후 하나의 채널로 합쳐지고, 다수의 트렌치 홀이 형성되어 상기 혈액일부가 토출되는 제2 토출 영역과, 상기 제2 토출 영역의 미세채널에 연장되고, 폭 및 높이가 상기 토출영역의 미세채널보다 작은 수축부와, 상기 수축부에서 연장되어 상기 수축부의 미세채널보다 폭이 넓고 높이가 작은 광계측 시험부를 포함하여 구성된 랩온어칩 장치; 상기 랩온어칩 장치를 고정하는 스테이지; 상기 랩온어칩 장치 상부에 위치하여 상기 광계측부를 통해 상기 혈액의 유속을 측정하는 광도플러 단층촬영장치(ODT); 및 상기 광도플러 단층촬영장치와 연결되는 제어 PC를 포함한다.
여기서, 상기 광계측부를 통해 상기 혈액을 관찰할 수 있는 마이크로스코프를 더 포함하는 것이 바람직하고, 상기 수축부는 상기 미세채널의 내측과 연결되는 다수의 마이크로 전극 어레이가 설치되는 것이 바람직하다.
또한, 바람직하게는, 상기 제2 토출 영역은, 상기 트랜치 홀이 상기 미세채널의 내측 일부에 일렬로 배치되는 것일 수 있고, 상기 제2 토출 영역은, 상기 트렌치 홀이 형성된 미세채널의 끝 부분에서 분기 되는 단채널이 형성되고 상기 단채널 끝단에 토출공이 형성되어 상기 혈액의 일부가 토출되는 것일 수 있으며, 상기 광계측 시험부 끝단부에 상기 혈액이 최종적으로 토출되는 원형 토출관(WELL)이 형성된 것일 수 있다.
더하여, 상기 광계측 시험부 상부에 PMDM 재질의 투명창이 형성된 것이 바람직하다.
이와 같이 본 발명은 현재 생체외 실험에서 많이 활용될 수 있는 미소량의 혈액을 활용하여 적혈구의 슬립현상에 의한 속도차이를 실험적으로 계측할 수 있는 광계측용 랩온어칩 장치와, 다단계의 혈구 상태 확보 영역을 직렬형(in-line)으로 배치 및 구성하여 최종 단계에서 광계측을 이용하여 상기 슬립현상에 의한 속도차이를 측정할 수 있는 시스템을 제공한다.
또한 본 발명은 종래의 필터를 통한 필터링 과정에서 분석대상물질의 손실율이 커지는 문제점을 보완하여 헤마토크리트를 단계적이고 효과적으로 낮추어 유효용적비를 높일 수 있는 랩온어칩 장치를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 주요 분석대상 물질인 적혈구의 경우, 멤브레인으로 표면이 구성되어져 있고 일반적인 유체가 가지는 비슬립(no-slip) 표면조건이 만족되지 않는 특성을 가지고 있다는 점에서, 이러한 슬립 조건에 의한 2상 유동의 속도차이를 정밀하게 검출할 수 있도록 랩온어칩 형태의 혈류 유동제어 장치 및 슬립률 계측 시스템을 제공한다.
또한, 본 발명의 주요 분석대상 물질인 적혈구의 경우, 멤브레인으로 표면이 구성되어져 있고 일반적인 유체가 가지는 비슬립(no-slip) 표면조건이 만족되지 않는 특성을 가지고 있다는 점에서, 이러한 슬립 조건에 의한 2상 유동의 속도차이를 정밀하게 검출할 수 있도록 랩온어칩 형태의 혈류 유동제어 장치 및 슬립률 계측 시스템을 제공한다.
도 1은 종래기술의 멤브레인을 이용하는 칩을 사용하여 유체 내 분석대상 물질을 검출하는 과정을 나타낸 도면고,
도 2는 종래기술의 미세채널을 이용하여 유체 흐름을 조절하는 칩을 사용하여 유체내의 분석대상물질을 검출하는 과정을 나타낸 도면이고,
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 적혈구 멤브레인 슬립현상에 의한 속도차이계측용 직렬형 랩온어칩 장치의 구성을 나타낸 모식도이고,
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 적혈구 멤브레인 슬립현상에 의한 속도차이 계측용 직렬형 랩온어칩 장치의 블록 구성을 나타낸 도면이고,
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 적혈구 멤브레인 슬립현상에 의한 속도차이 계측용 직렬형 랩온어칩 장치의 하판부 구조를 나타낸 도면이고,
도 6은 본 발명의 또 다른 실시예로서, 적혈구 멤브레인 슬립현상에 의한 속도차이의 광계측 시스템의 구성을 나타낸 모식도이다.
도 2는 종래기술의 미세채널을 이용하여 유체 흐름을 조절하는 칩을 사용하여 유체내의 분석대상물질을 검출하는 과정을 나타낸 도면이고,
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 적혈구 멤브레인 슬립현상에 의한 속도차이계측용 직렬형 랩온어칩 장치의 구성을 나타낸 모식도이고,
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 적혈구 멤브레인 슬립현상에 의한 속도차이 계측용 직렬형 랩온어칩 장치의 블록 구성을 나타낸 도면이고,
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 적혈구 멤브레인 슬립현상에 의한 속도차이 계측용 직렬형 랩온어칩 장치의 하판부 구조를 나타낸 도면이고,
도 6은 본 발명의 또 다른 실시예로서, 적혈구 멤브레인 슬립현상에 의한 속도차이의 광계측 시스템의 구성을 나타낸 모식도이다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 통해 설명될 것이다. 그러나 본 발명은 여기에서 설명되는 실시예들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 단지, 본 실시예들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명의 기술적 사상을 용이하게 실시할 수 있을 정도로 상세히 설명하기 위하여 제공되는 것이다.
도면들에 있어서, 본 발명의 실시예들은 도시된 특정 형태로 제한되는 것이 아니며 명확성을 기하기 위하여 과장된 것이다. 또한 명세서 전체에 걸쳐서 동일한 참조번호로 표시된 부분들은 동일한 구성요소를 나타낸다.
본 명세서에서 "및/또는"이란 표현은 전후에 나열된 구성요소들 중 적어도 하나를 포함하는 의미로 사용된다. 또한, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함한다. 또한, 명세서에서 사용되는 "포함한다" 또는 "포함하는"으로 언급된 구성요소, 단계, 동작 및 소자는 하나 이상의 다른 구성요소, 단계, 동작, 소자 및 장치의 존재 또는 추가를 의미한다.
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이하에서 본 발명의 바람직한 실시예를 도면을 참조하여 상세히 설명하기로 한다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 적혈구 멤브레인 슬립현상에 의한 속도차이 계측용 직렬형 랩온어칩 장치의 구성을 나타낸 모식도이고, 도 4는 본 발명의 실시예에 따른 적혈구 멤브레인 슬립현상에 의한 속도차이 계측용 직렬형 랩온어칩 장치의 블록 구성을 나타낸 도면이다.
도 3 에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 랩온어칩 장치는, 혈액이 유동하는 미세채널이 형성된 랩온어칩에 있어서, 상기 랩온어칩에 수직한 방향으로 유동을 주입하는 투입부(1)와; 상기 투입부(1)와 연장되어 원형 나선을 형성하는 채널(2)로 연장된 후, 2개의 채널로 분기되고(3), 분기된 어느 하나의 미세채널에서 상기 혈액 일부가 토출되는 제1 토출 영역(10)와; 상기 분기된 어느 하나의 채널에서 연장되어 더 작은 폭을 갖는 다수 채널로 분기된 후 하나의 채널로 합쳐지고(4), 다수의 트렌치 홀(21)이 형성되어 상기 혈액 일부가 토출되는 제2 토출 영역(20)과; 상기 제2 토출 영역의 미세채널에 연장되고, 폭 및 높이가 상기 토출영역의 미세채널보다 작은 수축부(30)와; 상기 수축부(30)에서 연장되어 상기 수축부(30)의 미세채널(6, 7)보다 폭이 넓고 높이가 작은 광계측 시험부(40)를 포함하여 구성된다.
도 3 에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 랩온어칩 장치는, 혈액이 유동하는 미세채널이 형성된 랩온어칩에 있어서, 상기 랩온어칩에 수직한 방향으로 유동을 주입하는 투입부(1)와; 상기 투입부(1)와 연장되어 원형 나선을 형성하는 채널(2)로 연장된 후, 2개의 채널로 분기되고(3), 분기된 어느 하나의 미세채널에서 상기 혈액 일부가 토출되는 제1 토출 영역(10)와; 상기 분기된 어느 하나의 채널에서 연장되어 더 작은 폭을 갖는 다수 채널로 분기된 후 하나의 채널로 합쳐지고(4), 다수의 트렌치 홀(21)이 형성되어 상기 혈액 일부가 토출되는 제2 토출 영역(20)과; 상기 제2 토출 영역의 미세채널에 연장되고, 폭 및 높이가 상기 토출영역의 미세채널보다 작은 수축부(30)와; 상기 수축부(30)에서 연장되어 상기 수축부(30)의 미세채널(6, 7)보다 폭이 넓고 높이가 작은 광계측 시험부(40)를 포함하여 구성된다.
이와 같이 본 발명의 실시예는 현재 생체외 실험에서 많이 활용될 수 있는 미소량의 혈액을 활용하여, 적혈구 슬립현상에 의한 속도차이를 실험적으로 계측할 수 있는 광계측용 랩온어칩 장치에 관한 것으로, 다단계의 혈구 상태 확보 영역을 직렬형(in-line)으로 배치 및 구성하여 최종 단계에서 광계측을 이용한 슬립현상에 의한 속도차이를 측정할 수 있는 장치를 제안한다.
즉, 혈류는 혈장내에 혈구와 같은 셀 형태의 부유물이 포함된 2상 유동의 특성을 가진 생체 유체로서, 그 주요 구성성분의 하나인 적혈구의 경우, 멤브레인으로 표면이 구성되어져 있고 일반적인 유체가 가지는 비슬립(no-slip) 표면조건이 만족되지 않는 특성을 가지고 있습니다.
본 발명의 실시예에 따른 랩온어칩 장치에서는, Zhangli Peng 등의 논문 "Lipid bilayer and cytoskeletal interactions in a red blood cell"에 개시된 바와 같이, 슬립 현상에서는 적혈구 표면 속도와 혈장 접촉면의 유속의 차이가 존재하고, 이러한 슬립 조건에 의한 2상 유동의 속도차이를 검출할 수 있도록 랩온어칩 형태의 혈류 유동제어 구조를 형성하여 효율적인 광계측 슬립률 계측 랩온어칩 장치를 제공한다.
본 발명의 실시예에 따른 랩온어칩 장치에서는, Zhangli Peng 등의 논문 "Lipid bilayer and cytoskeletal interactions in a red blood cell"에 개시된 바와 같이, 슬립 현상에서는 적혈구 표면 속도와 혈장 접촉면의 유속의 차이가 존재하고, 이러한 슬립 조건에 의한 2상 유동의 속도차이를 검출할 수 있도록 랩온어칩 형태의 혈류 유동제어 구조를 형성하여 효율적인 광계측 슬립률 계측 랩온어칩 장치를 제공한다.
그리고, 도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 랩온어칩 장치는 중앙 부위의 주입 관(well)을 통해 생체외 혈류 유동이 공급되는 동심원 및 직선 형태의 마이크로 채널로 구성된 랩온어칩 형태의 마이크로 토탈 계측 시스템으로서, 유동장이 다단계의 유동제어 영역(zone)(제1 토출영역, 제2 토출영역, 수축부)을 직렬형(in-line) 형태로 지나면서 최종 계측 조건에 근접될 수 있도록 구성되어진다.
그리고 나서, 광계측 시험부(40)에서 최종 투명창을 통하여 슬립현상에 의한 속도차이의 계측을 위한 광도플러 단층촬영장치(ODT) 시스템을 활용하여 전체 유동을 스캔하여 속도를 계측할 수 있고, 혈장과 혈구의 속도를 분리해 냄으로써 적혈구의 슬립현상에 의한 속도차이를 계측할 수 있게 된다.
이하에서 보다 구체적으로 본 발명의 실시예에 따른 적혈구 멤브레인 슬립현상에 의한 속도차이 계측용 직렬형 랩온어칩 장치의 구성요소를 설명하기로 한다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 소량의 혈액을 주입하여 혈류 유동을 형성하는 주입구는 수평하게 놓인 랩온어칩 장치의 수직한 방향, 즉 중력장과 동일한 방향으로 수직 투입부(1)를 형성한다. 수직 투입부(1)에서 연장되어 랩온어칩 장치와 수평한 방향으로 원형 나선형태로 형성되는 미세채널(2)로서, 상기 미세채널(2)을 분기시켜 유동하는 혈액의 일부를 토출하는 제1 토출영역(10)을 형성한다.
또한 제1 토출영역(10)은 초기 층류 혈류 유동이 발생하는 곡선관으로서, 전혈(whole blood)을 유동시키고, 헤마토크리트(HCT)가 약 45% 형성된다. 제1 토출영역(10)의 종단부(3)는 2개의 미세채널로서 유동채널과 토출채널로 분기되고, 토출채널의 홀을 통해 혈액 일부를 토출시켜 지류(skimming flow)를 방지하고 제1차로 헤마토크리트를 저감시킨다.(HCT 약 15% 형성)
여기서 헤마토크리트(HCT)는 전혈액중에 차지하는 적혈구 용적을 %로 표시한 것으로 적혈구 용적이라고도 한다. 또한 혈구성분과 혈장성분의 용적비를 알 수 있기 때문에 혈액 농축의 지표가 되며, 탈수증의 진단에도 도움이 된다. 정상치는 성인남자에서 40~50%, 여자에서 38~47%이며 빈혈일때는 헤마토크리트 값이 저하된다. 즉 적혈구 용적은 전혈중(全血中)의 적혈구가 차지하는 용적비(容積比)를 %로 나타낸 것이다.
그리고, 도 3 및 도 4에 나타낸 바와 같이, 제2 토출영역(20)은 상기 분기된 어느 하나의 채널에서 연장되어 더 작은 폭을 갖는 다수 채널로 분기된 후 하나의 채널로 합쳐지고, 다수의 트렌치 홀(21)이 형성되어 상기 혈액 일부가 토출되는 영역(zone)이다.
제 2 토출영역(20)은 제1 토출영역(10)에서 연장되는 미세채널 보다 폭이 넓은 트렌치 홀 채널(4)로 유도하기 위해 폭이 작은 다수의 채널로 분기되고, 다시 폭이 넓은 트렌치 홀 채널(4)로 합쳐지는 구조를 형성한다. 이것은 멤브레인 셀들을 정렬시키고, 보다 넓은 채널로 이동을 통한 확산을 유도하기 위함이다. 즉, 다수의 미세채널로 나누어 혈액의 셀들을 이동시켜 트렌치 홀 채널(4)로 이동시킴으로써, 셀을 정렬(aligning)하고 분산(disaggregation) 시키게 된다.
디퓨저 지역인 트렌치 홀 채널(4)로 혈류가 이동하게 되면 혈류 유속이 감소하고, 혈액의 서스펜션(suspension)과 분산(disaggregation) 유도를 극대화하게 된다. 트렌치 홀 채널(4)의 바닥면에는 토출을 위한 트렌치 홀 다수가 일렬로 정렬되어 배치되고, 지나가는 혈류에서 일부가 상기 트렌치 홀을 통해 일부 토출되어 2차 헤마토크리트를 저감시킬 수 있게 된다.(약 HCT~10%)
그리고, 상기 트렌치 홀 채널을 통해 유동하는 혈류가 일부 토출된 후, 다시 트렌치 홀 채널(4)에서 2개의 채널로 분기되고 분기된 하나의 채널 끝에 토출공을 형성하여 혈액 일부를 토출하여(5), 헤마토크리트를 저감하게 된다.(HCT ~ 5%)
이와 같은 제2 토출영역에서 트렌치 홀과 토출공을 통한 2단계의 토출을 통해, 2상의 유동 특성을 갖는 생체유체가 가지는 비슬립(no-slip) 표면조건이 만족되지 않는 특성을 통해 2상 유동의 속도차이를 보다 용이하게 검출할 수 있도록 혈류의 헤마토크리트 조건을 만족하도록 유도한다.
이와 같은 제2 토출영역에서 트렌치 홀과 토출공을 통한 2단계의 토출을 통해, 2상의 유동 특성을 갖는 생체유체가 가지는 비슬립(no-slip) 표면조건이 만족되지 않는 특성을 통해 2상 유동의 속도차이를 보다 용이하게 검출할 수 있도록 혈류의 헤마토크리트 조건을 만족하도록 유도한다.
수축부(30)는 상기 제2 토출 영역(20)의 미세채널에 연장되고, 폭 및 높이가 상기 토출영역(20)의 미세채널보다 작은 채널을 갖는 영역이다. 제2 토출영역(20)에서 끝단이 토출공이 형성된 채널이 아닌 또 다른 채널로 분기 되고 폭과 높이가 약 1/3 정도 축소되어 형성함으로써(6, 7), 혈류의 속도를 높이고 채널 내측 표면 접근도(surface attachment probability) 상승시키고 셀 라이닝 시킨다.
그리고, 상기 수축부(30) 미세채널의 내측과 연결되는 다수의 마이크로 전극 어레이가 설치되는 것이 바람직한데, 이는 혈류의 평균 셀 속도를 측정할 수 있고, 셀 전단력과 전류 상관관계를 도출하여 슬립현상에 의한 속도차이를 계측할 수 있는 장점이 있기 때문이다. 이처럼 수축부(30)는 다단 마이크로 전극 어레이 배치 영역으로 광계측과 더불어 전기적 신호에 의한 계측을 수행함으로써, 보다 종합적이고 정밀한 슬립현상에 의한 속도차이의 계측이 가능하게 된다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 적혈구 멤브레인 슬립현상에 의한 속도차이 계측용 직렬형 랩온어칩 장치는 상기 수축부(30)에서 연장되어 상기 수축부(30)의 미세채널보다 폭이 넓고 높이가 작은 미세채널(8)을 갖는 영역으로서 광계측 시험부(40)를 구비한다. 광계측 시험부(40)는 상부 또는 하부에 투명창을 확보하여, 광계측 기기를 통해 혈류를 광계측함으로써 보다 정밀한 슬립현상에 의한 속도차이를 측정할 수 있게 된다. 여기서 투명창은 PDMS를 재질로 하는 것이 바람직한데, 광계측 시험부(40)의 채널 상부에 PMMS 지지 구조물 두께를 약 1mm 이하로 가공하여 설치되는 것이 바람직하다.
즉 PDMS 투명창 상부에 광계측 기기를 위치시켜 채널 내부로 유동하는 혈류를 관측하거나 계측하여 혈류의 슬립현상에 의한 속도차이를 보다 정밀하게 계측할 수 있을 뿐만 아니라, 광계측 시험부(40)의 채널(8)은 수축부(30)보다 높이는 줄어들고(약 1/5) 폭은 넓어져 2차적인 확산자 역할을 수행하여 혈류 유속을 감속시키고 발전된(developed) 층류 유동을 확보할 수 있게 된다. 또한 이것은 채널 높이 감소를 통한 광계측 전단계에서 2차원 셀 분포를 유도하기 위함이다.
마지막으로, 본 발명의 실시예에 따른 적혈구 멤브레인 슬립현상에 의한 속도차이 계측용 직렬형 랩온어칩 장치 채널 말단에 토출공(9)을 형성하는 것이 바람직한데, 원형 토출관(well)을 통해 최종 분석완료된 혈류 유동의 토출구 역할을 수행한다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 적혈구 멤브레인 슬립현상에 의한 속도차이 계측용 직렬형 랩온어칩 장치의 하판부 구조를 나타낸 도면이다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 랩온어칩 장치의 하판부에는 하부 제1 토출구(51)는 분기된 제1 토출영역의 토출공에 의해 토출되는 혈류 유동의 수집부이고, 하부 제2 토출구(52)는 제2 토출영역의 트렌치 홀 또는 분기된 토출공에 의해 토출되는 혈류 유동의 수집부이며, 하부 제3 토출구(53)는 광계측부 말단의 토출공 또는 토출관(well)에 의해 토출되는 혈류 유동의 수집부이다.
도 6은 본 발명의 또 다른 실시예로서, 적혈구 멤브레인 슬립현상에 의한 속도차이 광계측 시스템의 구성을 나타낸 모식도이다. 도 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 광계측 시스템은, 수직한 방향으로 미소량의 혈액을 주입하는 투입부(1)와, 상기 투입부(1)와 연장되어 원형 나선을 형성한 후, 2개의 채널로 분기되고, 분기된 어느 하나의 미세채널에서 상기 혈액 일부가 토출되는 제1 토출 영역과, 상기 분기된 어느 하나의 채널에서 연장되어 더 작은 폭을 갖는 다수 채널로 분기된 후 하나의 채널로 합쳐지고, 다수의 트렌치 홀이 형성되어 상기 혈액일부가 토출되는 제2 토출 영역과, 상기 제2 토출 영역의 미세채널에 연장되고, 폭 및 높이가 상기 토출영역의 미세채널보다 작은 수축부와, 상기 수축부에서 연장되어 상기 수축부의 미세채널보다 폭이 넓고 높이가 작은 광계측 시험부를 포함하여 구성된 랩온어칩 장치(100); 상기 랩온어칩 장치를 고정하는 스테이지(150); 상기 랩온어칩 장치 상부에 위치하여 상기 광계측 시험부를 통해 상기 혈액의 유속을 측정하는 광도플러 단층촬영장치(ODT)(200); 및 상기 광도플러 단층촬영장치와 연결되는 제어 PC(400)를 포함하여 구성된다.
랩온어칩 장치는 도 3 내지 도 5에 예시된 실시예와 동일한 장치로서 이하 설명을 생략하기로 한다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 랩온어칩 장치를 고정하는 스테이지(150)는 소형의 랩온어칩 장치를 수납하거나 고정핀을 통해 고정할 수 있는 플레이트형 스테이지로서, 안정적으로 랩온어칩 장치의 채널에서 유동하는 혈류를 계측 또는 관찰하기 위해 안정적으로 고정하고 필요에 따라 위치이동 및 이탈시킬 수 있는 장치를 제공한다. 또한, 랩온어칩 장치의 상부 및 하부에 부착하는 플레이트 고정장치도 가능함은 물론이다.
그리고, 도 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예는 미세채널 내의 혈류 유동의 광계측 장치로서, 광간섭단층촬영장치(OCT) 또는 광도플러 단층촬영장치(ODT)(200)를 사용한다. 여기서, OCT(Optical coherence tomography) 및 ODT(Optical Doppler tomography) 등을 포함하는 광학적 단층 촬영 장치는, 비접촉 방식에 의하여 절개 없이 대상체의 내부 영상을 촬영할 수 있는 장치로서, 컴퓨터 단층 촬영(Xray computed tomography; CT), 초음파 영상촬영(ultrasound imaging), 자기 공명 영상 촬영기와 같은 기존의 계측장비들이 갖는 인체 유해성 문제, 가격 문제 및 측정 분해능 문제를 보완하기 위하여 연구되고 있는 새로운 영상 촬영 기술이다.
상기 OCT는, 마이켈슨 간섭계를 이용하여 마이크로미터 단위의 횡단 영상을 측정하는 것으로서, 기존의 초음파영 상보다 높은 분해능(해상도)을 갖고 있으며, 근적외선 영역의 광원을 사용하여 대상체의 내부를 비절개 방식으로 관찰할 수 있고, 또한, 실시간 단층 영상 촬영이 가능하고, 소형 및 저가형 기기의 제작이 가능하다는 등의 많은 장점을 갖는다.
그리고 상기 ODT 기술은 대상체의 유체 흐름, 특히 생체 조직 내의 혈류 및 그의 속도를 측정할 수 있는 것으로서, 상기 OCT의 광학계를 그대로 이용하며, 샘플단과 기준단 사이의 간섭 현상에 의해 생성되는 간섭 신호의 세기와 주파수를 광검출기를 통하여 측정한다. 이때, 대상체가 이동하거나, 대상체의 유속이 변하는 경우, 상기 측정된 신호에는 상기 대상체의 움직임에 의한 변이된 도플러 주파수가 추가되며, 이러한 도플러 주파수는 샘플단에서 입사되는 광신호와 대상체 사이의 각도와의 상관관계로 속도를 계산하는 정보로 사용된다. 여기서, 대상체는 생체 조직 내의 혈류 또는 관로 내부의 유체가 될 수 있다.
이와 더불어 상부에는 광계측 장치를 위치하고 하부에는 마이크로스코프를 위치하여 동시에 혈류 유동을 관찰할 수 있고, 보다 종합적으로 혈류 유동의 관찰 및 계측을 수행할 수 있게 된다.
그리고 제어 PC(400)는 일반적인 PC, 노트북 등으로서, 상기 광간섭 단층촬영장치 또는 광도플러 단층촬영장치(200) 및 마이크로스코프(300) 등을 통합적으로 제어하고, 촬영장치로부터 입수된 영상을 표시할 수 있을 뿐만 아니라, 영상데이터를 통해 분석 처리하여 결과를 표시하는 것도 가능하다.
이상의 설명에서 본 발명은 특정의 실시 예와 관련하여 도시 및 설명하였지만, 특허청구범위에 의해 나타난 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 한도 내에서 다양한 개조 및 변화가 가능 하다는 것을 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자라면 누구나 쉽게 알 수 있을 것이다.
1: 투입부, 9: 토출공
10: 제1 토출영역, 20:제2 토출영역, 21: 트렌치 홀
30: 수축부, 40: 광계측 시험부
100: 랩온어칩 장치, 150: 스테이지, 200: 광도플러 단층촬영장치,
300: 마이크로스코프, 400: 제어 PC
10: 제1 토출영역, 20:제2 토출영역, 21: 트렌치 홀
30: 수축부, 40: 광계측 시험부
100: 랩온어칩 장치, 150: 스테이지, 200: 광도플러 단층촬영장치,
300: 마이크로스코프, 400: 제어 PC
Claims (13)
- 혈액이 유동하는 미세채널이 형성된 랩온어칩에 있어서,
상기 랩온어칩에 수직한 방향으로 유동을 주입하는 투입부와;
상기 투입부와 연장되어 원형 나선을 형성한 후, 2개의 채널로 분기되고, 분기된 어느 하나의 미세채널에서 상기 혈액일부가 토출되는 제1 토출 영역;
상기 분기된 어느 하나의 채널에서 연장되어 더 작은 폭을 갖는 다수 채널로 분기된후 하나의 채널로 합쳐지고, 다수의 트렌치 홀이 형성되어 상기 혈액일부가 토출되는 제2 토출 영역;
상기 제2 토출 영역의 미세채널에 연장되고, 폭 및 높이가 상기 토출영역의 미세채널보다 작은 수축부; 및
상기 수축부에서 연장되어 상기 수축부의 미세채널보다 폭이 넓고 높이가 작은 광계측 시험부를 포함하는 것을 특징으로 하는 직렬형 랩온어칩 장치.
- 제1항에 있어서,
상기 수축부는 상기 미세채널의 내측과 연결되는 다수의 마이크로 전극 어레이가 설치되는 것을 특징으로 하는 직렬형 랩온어칩 장치.
- 제2항에 있어서,
상기 제2 토출 영역은,
상기 트랜치 홀이 상기 미세채널의 내측 일부에 일렬로 배치되는 것을 특징으로 하는 직렬형 랩온어칩 장치.
- 제3항에 있어서,
상기 제2 토출 영역은,
상기 트렌치 홀이 형성된 미세채널의 끝 부분에서 분기 되는 단채널이 형성되고 상기 단채널 끝단에 토출공이 형성되어 상기 혈액의 일부가 토출되는 것을 특징으로 하는 직렬형 랩온어칩 장치.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 광계측 시험부 끝단부에 상기 혈액이 최종적으로 토출되는 원형 토출관(WELL)이 형성된 것을 특징으로 하는 직렬형 랩온어칩 장치.
- 제5항에 있어서,
상기 광계측 시험부 상부에 PMDM 재질의 투명창이 형성된 것을 특징으로 하는 직렬형 랩온어칩 장치.
- 수직한 방향으로 미소량의 혈액을 주입하는 투입부와, 상기 투입부와 연장되어 원형 나선을 형성한 후, 2개의 채널로 분기되고, 분기된 어느 하나의 미세채널에서 상기 혈액일부가 토출되는 제1 토출 영역과, 상기 분기된 어느 하나의 채널에서 연장되어 더 작은 폭을 갖는 다수 채널로 분기된 후 하나의 채널로 합쳐지고, 다수의 트렌치 홀이 형성되어 상기 혈액일부가 토출되는 제2 토출 영역과, 상기 제2 토출 영역의 미세채널에 연장되고, 폭 및 높이가 상기 토출영역의 미세채널보다 작은 수축부와, 상기 수축부에서 연장되어 상기 수축부의 미세채널보다 폭이 넓고 높이가 작은 광계측 시험부를 포함하여 구성된 랩온어칩 장치;
상기 랩온어칩 장치를 고정하는 스테이지;
상기 랩온어칩 장치 상부에 위치하여 상기 광계측부를 통해 상기 혈액의 유속을 측정하는 광도플러 단층촬영장치(ODT); 및
상기 광도플러 단층촬영장치와 연결되는 제어 PC를 포함하는 것을 특징으로 하는 광계측 시스템.
- 제7항에 있어서,
상기 광계측부를 통해 상기 혈액을 관찰할 수 있는 마이크로스코프를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 광계측 시스템.
- 제7항에 있어서,
상기 수축부는 상기 미세채널의 내측과 연결되는 다수의 마이크로 전극 어레이가 설치되는 것을 특징으로 하는 광계측 시스템.
- 제9항에 있어서,
상기 제2 토출 영역은,
상기 트랜치 홀이 상기 미세채널의 내측 일부에 일렬로 배치되는 것을 특징으로 하는 광계측 시스템.
- 제10항에 있어서,
상기 제2 토출 영역은,
상기 트렌치 홀이 형성된 미세채널의 끝 부분에서 분기 되는 단채널이 형성되고 상기 단채널 끝단에 토출공이 형성되어 상기 혈액의 일부가 토출되는 것을 특징으로 하는 광계측 시스템.
- 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 광계측 시험부 끝단부에 상기 혈액이 최종적으로 토출되는 원형 토출관(WELL)이 형성된 것을 특징으로 하는 광계측 시스템.
- 제12항에 있어서,
상기 광계측 시험부 상부에 PMDM 재질의 투명창이 형성된 것을 특징으로 하는 광계측 시스템.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020140045942A KR101635510B1 (ko) | 2014-04-17 | 2014-04-17 | 적혈구 멤브레인의 슬립현상에 의한 속도차이 계측용 직렬형 랩온어칩 장치 및 그 광계측 시스템 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020140045942A KR101635510B1 (ko) | 2014-04-17 | 2014-04-17 | 적혈구 멤브레인의 슬립현상에 의한 속도차이 계측용 직렬형 랩온어칩 장치 및 그 광계측 시스템 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20150120564A KR20150120564A (ko) | 2015-10-28 |
| KR101635510B1 true KR101635510B1 (ko) | 2016-07-04 |
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ID=54428732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020140045942A KR101635510B1 (ko) | 2014-04-17 | 2014-04-17 | 적혈구 멤브레인의 슬립현상에 의한 속도차이 계측용 직렬형 랩온어칩 장치 및 그 광계측 시스템 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101964885B1 (ko) * | 2018-04-25 | 2019-04-02 | (주) 비비비 | 혈액 분석 장치 |
Family Cites Families (1)
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| KR100905954B1 (ko) * | 2007-07-23 | 2009-07-06 | 주식회사 디지탈바이오테크놀러지 | 유체내의 분석대상물질의 검출을 위한 모듈 및 이를 갖는칩 |
-
2014
- 2014-04-17 KR KR1020140045942A patent/KR101635510B1/ko active IP Right Grant
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|---|---|---|---|---|
| KR101964885B1 (ko) * | 2018-04-25 | 2019-04-02 | (주) 비비비 | 혈액 분석 장치 |
| WO2019208847A1 (ko) * | 2018-04-25 | 2019-10-31 | 주식회사 비비비 | 혈액 분석 장치 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20150120564A (ko) | 2015-10-28 |
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