KR100856164B1 - 11β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1억제제로서의 인도졸론 유도체 - Google Patents

11β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1억제제로서의 인도졸론 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100856164B1
KR100856164B1 KR1020077007018A KR20077007018A KR100856164B1 KR 100856164 B1 KR100856164 B1 KR 100856164B1 KR 1020077007018 A KR1020077007018 A KR 1020077007018A KR 20077007018 A KR20077007018 A KR 20077007018A KR 100856164 B1 KR100856164 B1 KR 100856164B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dihydro
indazol
oxo
benzenesulfonamide
chloro
Prior art date
Application number
KR1020077007018A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070047839A (ko
Inventor
쿠르트 암레인
지안핑 카이
로버트 알랜 주니어 굿나우
다니엘 훈지커
베른트 쿤
알렉산더 메이베그
베르너 네이다르트
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20070047839A publication Critical patent/KR20070047839A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100856164B1 publication Critical patent/KR100856164B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 약학 조성물의 형태로 사용할 수 있는 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007024234444-pct00017
상기 식에서,
R1 내지 R7은 상세한 설명 및 청구의 범위에서 나타낸 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 11β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1(11β-HSD1) 억제제이다.

Description

11β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1 억제제로서의 인도졸론 유도체{INDOZOLONE DERIVATIVES AS 11β-HSD1 INHIBITORS}
본 발명은 11β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1(11β-HSD1) 억제제로 유용한 신규 인다졸론 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007024234444-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 저급-알킬, 아릴 또는 아릴-저급-알킬이고;
R2는 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬 또는 저급-알킬이고, 상기 저급-알킬은 OH, CN, 할로겐, 저급-알콕시 및 C(O)NR8R9로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R3은 수소, 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 또는 플루오로-저급-알콕시이고;
R4는 수소, 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 또는 플루오로-저급-알콕시이고;
R5는 수소, 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 또는 플루오로-저급-알콕시이고;
R6은 수소 또는 저급-알킬이고;
R7은 아릴, 헤테로아릴, 플루오로-저급-알킬 또는 저급-알킬이고, 상기 저급-알킬은 OH, CN, 할로겐, 저급-알콕시 및 사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소 및 저급-알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
글루코코르티코이드(인간에서는 코르티솔, 마우스 및 래트에서는 코르티코스테론)는 많은 대사 및 항상성 과정을 조절하고 스트레스에 대한 반응의 핵심 성분 을 형성하는 중요한 부류의 아드레노코르티코스테로이드이다. 글루코코르티코이드는 세포내 글루코코르티코이드 수용체, 및 일부 조직에서는 무기질 코르티코이드 수용체에 의해 작용하며, 상기 두가지는 모두 핵 전사 인자들이다. 표적 조직에 대한 글루코코르티코이드의 작용은 순환하는 스테로이드 농도 및 수용체의 세포 발현에 따라 달라질 뿐 아니라, 글루코코르티코이드가 활성 형태로 수용체에 접근하는 정도를 정밀하게 측정하는 세포내 효소에 따라 달라진다. 11β-HSD는 주 활성 11-하이드록시-글루코코르티코이드(인간에서 코르티솔) 및 이의 불활성 11-케토 대사물(인간에서 코르티손)의 상호전환을 촉진한다.
11β-HSD 1형(11β-HSD1)은 불활성 글루코코르티코이드를 활성 글루코코르티코이드로 전환시킴으로써, 세포내 작용제 농도의 국소 조절 및 따라서 표적 조직에서 코르티코스테로이드의 활성화에서 주요 역할을 한다. 에프. 호프만-라 로슈(F. Hoffmann-La Roche)에 의한 최근의 연구에서, 인슐린 저항성 또는 변형된 대사와 관련될 수도 있는 유전자 발현의 특정 변화를 확인하기 위해 유전자 배열 기술을 이용하여 마른 사람과 뚱뚱한 사람에서 유전자 발현의 차이를 분석하였다. 상기 연구는 11β-HSD1에 대한 mRNA가 비만 개체의 지방 조직에서 대략 2배 상향 조절됨을 밝혔다. 또한, 마우스의 지방세포에서 11β-HSD1의 과발현은 내장 비만 및 증후군-X 유사 표현형을 유발하였다[Masuzaki H. et al., Science, 294(5549): 2166-2170, 2001 Dec 7]. 일괄하여, 상기 데이터는 비만 유도, 및 글루코스 항상성 및 지질 파라미터의 손상에 있어서 11β-HSD1의 중요한 역할을 매우 강하게 지지한다. 따라서, 상기 효소의 선택적 억제는 2형 당뇨병 환자에서 혈당 수준을 저하시키고, 상승된 지질 파라미터를 정상화시키고/시키거나 비만 개체에서 체중을 감소시킬 수 있다.
인간에서 11β-HSD1 억제가 유리한 효과를 가질 수 있다는 첫 번째 약리학적 증거는 11β-HSD1 및 관련 효소 11β-HSD2를 둘 다 억제하는 항-궤양 약물인 카벤옥솔론을 사용하여 수득되었다. 카벤옥솔론에 의한 치료는 인슐린 민감성의 증가를 유도하여 11β-HSD1의 억제가 세포성 코르티솔 수준을 감소시키므로 이의 유해 효과의 일부를 최소화할 수 있음을 나타내었다[Walker et al., J. Clin . Endocrinol. Metab., 80, 31155-33159, 1995].
11β-HSD1은 간, 지방 조직, 혈관 평활근, 췌장 및 뇌를 포함한 많은 조직에서 발현된다. 이의 활성은 NADP(H)에 의존성이며, (11β-HSD2에 비해) 이의 기질에 대해 비교적 낮은 친화도를 갖는다. 조직 균질액중에서 및 정제된 경우 11β-HSD1은 이방향성으로, 데하이드로게나제 활성의 보다 큰 안정성하에 11β-데하이드로게나제 및 11β-리덕타제 반응 둘 다를 나타낸다[P.M. Stewart and Z.S. Krozowski, Vitam. Horm., 57, pp.249-324, 1999]. 그러나, 효소 활성을 손상되지 않은 세포에서 시험하는 경우, 11β-리덕타제 활성이 우세하여 불활성 11-케토 형태로부터 활성 글루코코르티코이드를 재생시킨다. 상기 글루코코르티코이드 재생은 효과적인 세포내 글루코코르티코이드 수준을 증가시킴으로써 글루코코르티코이드 활성을 증폭시킬 것이다. 증가된 간 글루코스 생성, 지방세포 분화 및 인슐린 저항성을 유도할 수 있는 것은 상기 상승된 세포내 코르티솔 농도이다.
11β-HSD1의 억제는 전형적인 증후군-X/당뇨병 관련 증상을 감소시켜야할 뿐 아니라, 안전하고 주요한 부작용이 없어야 한다. 비특이적 억제제 카벤옥솔론을 이용한 연구는 특이적 11β-HSD1 억제제 개발의 중요성을 강조한다. 11β-HSD2 효소의 억제는 잘 허용되지 않고 증가된 혈압을 야기한다. 반대로, 11β-HSD1의 억제는, 11β-HSD1 파괴 마우스가 건강하고 비만 또는 스트레스에 의해 유발된 고혈당증에 걸리지 않는 것으로 밝혀졌기 때문에 적절히 허용되어야 한다[Kotelevtsev Y. et al., Proc Natl Acad Sci USA, 94(26): 14924-14929, 1997 Dec 23]. 유사하게, 금식시 상기 마우스는 포도당신생에 포함되는 핵심 간 효소의 활성화를 약화시켰다. 또한, 상기 마우스는 개선된 지질 및 지단백질 프로필을 나타내어 HSD1의 억제가 매우 효과적이고 안전할 수 있음을 시사하였다. 최근의 보고는 11β-HSD1 억제가 또한 고혈압을 감소시키거나[Masuzaki H. et al., J. Clin . Invest., 112(1): 83-90, 2003 July; Rauz S. et al., QJM, 96(7): 481-490, 2003 July], 인지력을 개선하거나[Sandeep TC. et al., Proc Natl Acad Sci USA, 101(17): 6734-6739, 2004 Apr. 27], 또는 알츠하이머 관련 결함을 개선시키는데 유리할 수 있음을 지적하고 있다. 일괄하여, 11β-HSD1 억제는 당뇨병, 비만 및 다른 질환의 증상을 치료하기에 안전하고 효과적인 접근방법일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 신규하며 유용한 약리학적 성질을 갖는다. 특히, 이들은 11β-HSD1 억제제이며, 관련된 11βHSD2 효소에 대한 선별성을 나타낸다. 그러므로, 특이적 11β-HSD1 억제제인 화합물은, 예를 들면, 2형 당뇨병 환자에서 표적 조직(간, 지방 조직)중 활성 글루코코르티코이드 코르티솔의 국소 농도를 조절함으로써 혈당 수준을 저하시키고 지질 파라미터를 정상화시키기 위한 접근방법을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 대사 장애, 비만, 이상지질혈증, 고혈압 및/또는 당뇨병, 특히 II형 당뇨병의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 높은 안압, 인지력, 알츠하이머 및/또는 신경퇴화의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 전술한 이의 염 자체, 및 치료 활성 물질로서 이의 용도, 상기 화합물, 중간체, 약학 조성물의 제조 방법, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제, 질환의 예방 및/또는 치료, 특히 대사 장애, 비만, 이상지질혈증, 고혈압 및/또는 당뇨병, 특히 II형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물 및 염의 용도, 및 대사 장애, 비만, 이상지질혈증, 고혈압 및/또는 당뇨병, 특히 II형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 화합물 및 염의 용도이다.
본 발명의 화합물은 또한 PPAR(알파, 감마, 델타) 작용제, DHEA(데하이드로에피안드로스테론), DPPIV 억제제, 인슐린 및/또는 리파제 억제제, 특히 오를리스타트와 혼합될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 하기의 정의는 본원에서 본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어들의 의미 및 범위를 예시하고 정의하기 위해 나타낸다.
본 명세서에서, 용어 "저급"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자(들)로 이루어진 기를 의미하기 위해 사용된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말하며, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 1 내지 20개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 말한다. 전술한 바와 같은 저급-알킬기도 또한 바람직한 알킬기이다.
용어 "저급 알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 1 내지 7개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 말한다. 상기 용어는 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸 등과 같은 라디칼로 예시된다. 저급-알킬기는, 예를 들면, OH, CN, 할로겐, 저급-알콕시 또는 아미노카보닐로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 비치환된 저급-알킬기가 바람직하다.
용어 "플루오로-저급-알킬"은 불소로 일-치환 또는 다중-치환된 저급-알킬기를 말한다. 플루오로-저급-알킬기의 예는, 예를 들면, CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH 및 CF2H-CF2이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 1가 카보사이클릭 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 말한다.
용어 "알콕시"는 기 R'-O-를 말하며, 이때 R'는 알킬이다. 용어 "저급-알콕시"는 기 R'-O-를 말하며, 이때 R'는 저급-알킬이다.
용어 "플루오로-저급-알콕시"는 기 R"-O-를 말하며, 이때 R"는 플루오로-저급-알킬이다. 플루오로-저급-알콕시기의 예는, 예를 들면, CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O 및 CF2H-CF2-O이다.
용어 "아미노"는, 단독으로 또는 함께, 질소 원자에 의해 결합된 1급, 2급 또는 3급 아미노기, 예를 들면, -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등, 바람직하게는 1급 아미노, 다이메틸아미노 및 다이에틸아미노, 특히 다이메틸아미노를 의미하며, 2급 아미노기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환체를 가지고, 3급 아미노기는 2개의 유사하거나 다른 알킬 또는 사이클로알킬 치환체 또는 함께 고리를 형성하는 2개의 질소 치환체를 갖는다.
용어 "알킬렌"은 1 내지 20개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 10개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 2가 포화 지방족 탄화수소기를 말한다. 하기에 기술하는 바와 같은 저급-알킬렌기도 또한 바람직한 알킬렌기이다. 용어 "저급-알킬렌"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 6개 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 2가 포화 지방족 탄화수소기를 말한다. 직쇄 알킬렌 또는 저급-알킬렌기가 바람직하다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 함께, 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, 아미노, 아미노카보닐, 카복시, NO2, 다이옥소-저급-알킬렌(예를 들면, 벤조다이옥실기 형성), 저급-알킬설포닐, 아미노설포닐, 저급-알킬카보닐, 저급-알킬카보닐옥시, 저급-알킬카보닐-NH, 저급-알콕시카보닐, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 사이클로알킬, 페닐옥시 및 메틸-옥사다이아졸릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기를 말한다. 바람직한 치환체는 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬 및 CN이다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5 내지 6원 모노사이클릭 고리, 또는 9 내지 10원 바이사이클릭 고리, 예를 들면, 퓨릴, 피리디닐, 피리다지닐, 옥소-피리다지닐, 피리미디닐, 2-옥소-피리디닐, 2-옥소-피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴을 말한다. 바람직하겐 헤테로아릴기는 피리디닐이다. 헤테로아릴기는 용어 "아릴"과 관련하여 전술한 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산부가염을 생성할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 염의 예는 약리학적으로 상용성인 무기산, 예를 들면, 염산, 황산, 아황산 또는 인산에 의한 화학식 I의 화합물의 염; 또는 유기산, 예를 들면, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 퓨마르산, 말레산, 타르타르산, 석신산 또는 살리실산에 의한 화학식 I의 화합물의 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 상기 염을 말한다. COOH 기가 존재하는 화학식 I의 화합물은 또한 염기에 의한 염을 생성할 수 있다. 상기 염의 예는 알칼리, 알칼리-토 및 암모늄염, 예를 들면, Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 상기 염을 말한다. 산 부가에 의해 수득된 염이 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 예를 들면, 수화될 수 있다. 용매화는 제조 공정의 과정에서 수행될 수 있거나, 또는, 예를 들면, 초기에 무수성인 화학식 I의 화합물의 흡습성의 결과로서 일어날 수 있다(수화). 용어 약학적으로 허용가능한 염에는 또한 약리학적으로 허용되는 용매화물이 포함된다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007024234444-pct00002
상기 식에서,
R1은 수소, 저급-알킬, 아릴 또는 아릴-저급-알킬이고;
R2는 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬 또는 저급-알킬이고, 상기 저급-알킬은 OH, CN, 할로겐, 저급-알콕시 및 C(O)NR8R9로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R3은 수소, 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 또는 플루오로-저급-알콕시이고;
R4는 수소, 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 또는 플루오로-저급-알콕시이고;
R5는 수소, 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 또는 플루오로-저급-알콕시이고;
R6은 수소 또는 저급-알킬이고;
R7은 아릴, 헤테로아릴, 플루오로-저급-알킬 또는 저급-알킬이고, 상기 저급-알킬은 OH, CN, 할로겐, 저급-알콕시 및 사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소 및 저급-알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 예를 들면, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 부분입체이성질체 라세미체 또는 부분입체이성체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 상기 형태를 포함한다. 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
전술한 바와 같은 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R1이 수소, 저급-알킬, 아릴 또는 아릴-저급-알킬이고;
R2가 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬 또는 저급-알킬이고, 상기 저급-알킬이 OH, CN, 할로겐, 저급-알콕시 및 C(O)NR8R9로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R3이 수소, 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 또는 플루오로-저급-알콕시이고;
R4가 수소, 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 또는 플루오로-저급-알콕시이고;
R5가 수소, 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 또는 플루오로-저급-알콕시이고;
R6이 수소 또는 저급-알킬이고;
R7이 아릴, 헤테로아릴, 플루오로-저급-알킬 또는 저급-알킬이고, 상기 저급-알킬이 OH, CN, 할로겐 및 저급-알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R8 및 R9가 서로 독립적으로 수소 및 저급-알킬로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 바람직한 태양은 R1이 수소 저급 알킬이고, 바람직하게는 R1이 수소인 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 목적은 R2가 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴-저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬 또는 저급-알킬이고, 상기 저급-알킬이 OH, CN, 할로겐, 저급-알콕시 및 C(O)NR8R9로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, R8 및 R9가 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이다. 바람직하게, R2는 아릴-저급-알킬 또는 헤테로아릴-저급-알킬이고, 보다 바람직하게 R2는 벤질 또는 피리디닐메틸이고, 이때 벤질은 1 또는 2개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. R2가 벤질, 4-플루오로-벤질, 4-클로로-벤질, 3,4-다이플루오로-벤질 또는 피리딘-2-일메틸인 화합물이 특히 바람직하다. 다른 바람직한 화합물은 R2가 아릴, 특히 페닐인 화합물이다.
R3이 수소인 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하다. R4가 수소 또는 할로겐, 특히 R4가 수소, 불소 또는 염소인 화학식 I에 따른 화합물이 또한 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 태양은 R5가 수소 또는 할로겐, 특히 R5가 수소인 화학식 I의 화합물이다. 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 R6이 수소인 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 태양에서, R7은 저급-알킬 또는 아릴이다. R7이 저급-알킬, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 페닐이 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 다이옥소-저급-알킬렌, 할로겐, 사이아노, 펜옥시 및 5-메틸-[1,3,4]-옥사다이아졸-2-일로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 화합물이 특히 바람직하다. 보다 바람직하게, R7은 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 할로겐 및 사이아노로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐, 특히 3-클로로-3-메틸-페닐, 2,3-다이클로로-페닐, 3-페닐-4-플루오로-페닐, 3-트라이플루오로메틸-4-플루오로-페닐, 3-사이아노-페닐, 2,5-다이플루오로-페닐, 3-클로로-2-플루오로-페닐, 5-클로로-2-플루오로-페닐 또는 2-클로로-페닐이다. 전술한 바와 같은 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 R7이 사이클로프로필로 치환된 플루오로-저급-알킬 또는 저급-알킬인 화합물, 특히 R7이 사이클로프로필-메틸인 화합물이다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 예는 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-4-플루오로-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,4-다이클로로-벤젠설폰아마이드,
나프탈렌-2-설폰산(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-아마이드,
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-4-메틸-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-메톡시-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,4-다이클로로-6-메틸-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-프로필-벤젠설폰아마이드,
2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-설폰산(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-아마이드,
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-클로로-2,5-다이메틸-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2-클로로-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-펜옥시-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-메톡시-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-다이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
프로판-2-설폰산(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-아마이드,
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-N-다이메틸-벤젠설폰아마이드,
N-(3-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
2,3-다이클로로-N-(3-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-4-플루오로-N-(3-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-2-메틸-N-(3-옥소-1-펜에틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-4-메틸-N-(3-옥소-1-펜에틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
4-클로로-2,5-다이메틸-N-(3-옥소-1-펜에틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
N-(3-옥소-1-펜에틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
N-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-N-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-메틸-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-N-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
3-사이아노-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
3-다이플루오로메톡시-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
4-사이아노-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
4-플루오로-N-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-4-플루오로-N-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
2,4-다이클로로-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-5-메틸-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-N-(1-에틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-(1-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-(1-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-4-플루오로-벤젠설폰아마이드,
(1-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-(1-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
2,4-다이클로로-(1-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-5-메틸-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-[1-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
4-플루오로-[1-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-4-플루오로-[1-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
2,4-다이클로로-[1-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-6-메틸-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-2-메틸-N-[3-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
4-플루오로-[3-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
4-플루오로-N-(3-옥소-1-피리딘-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
2,4-다이클로로-6-메틸-N-(3-옥소-1-피리딘-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-2-메틸-N-(3-옥소-1-피리딘-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
4-플루오로-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-4-플루오로-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,3-다이클로로-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-사이아노-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-다이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,5-다이플루오로-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,4-다이클로로-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2-클로로-벤젠설폰아마이드,
(1-벤질-4-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-3-클로로-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,3-다이클로로-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,4-다이클로로-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
3-다이플루오로메톡시-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
4-플루오로-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-설폰산[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-아마이드,
2,4-다이클로로-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-6-메틸-벤젠설폰아마이드,
5-클로로-2,4-다이플루오로-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
4-클로로-2,5-다이플루오로-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
3-사이아노-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
나프탈렌-1-설폰산[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-아마이드,
3-클로로-4-플루오로-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드,
[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-3-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드,
2,4-다이클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-5-메틸-벤젠설폰아마이드,
3,4-다이클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
4,5-다이클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-2-플루오로-벤젠설폰아마이드,
2,4,5-트라이클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
2,3-다이클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
2,4-다이클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-6-메틸-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-N-[1-(2,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드,
N-[1-(2,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-N-[1-(2,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
N-[1-(4-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-N-[1-(4-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
2,3-다이클로로-N-[1-(4-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
나프탈렌-1-설폰산[1-(4-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-아마이드,
3-클로로-N-[1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
나프탈렌-1-설폰산[1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-아마이드,
2,3-다이클로로-N-[1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
N-[1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
N-[1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-3-다이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드,
N-[1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-3-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-N-[1-(2-사이아노-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
N-[1-(2-사이아노-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
2,4-다이클로로-N-[1-(2-사이아노-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-6-메틸-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-N-[1-(2-사이아노-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드,
N-[6-클로로-1-(2-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
5-클로로-N-[6-클로로-1-(2-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-2-플루오로-벤젠설폰아마이드,
2,3-다이클로로-N-[6-클로로-1-(2-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-N-(6-클로로-3-옥소-1-피리딘-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
N-(6-클로로-3-옥소-1-피리딘-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
2-[5-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-1-일]-메틸-아세트아마이드,
2,4-다이클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-6-메틸-벤젠설폰아마이드, 및
3-클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,5-다이플루오로-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2-클로로-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,3-다이클로로-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
3-사이아노-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
2,3-다이클로로-N-[1-(4-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-N-[1-(4-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
4-플루오로-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-4-플루오로-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
N-[1-(4-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드, 및
3-클로로-2-메틸-N-(3-옥소-1-피리딘-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드.
바람직한 화학식 I의 화합물의 다른 예는 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
2,3-다이클로로-N-(6-클로로-3-옥소-1-피리딘-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드,
2,4-다이플루오로-N-(3-옥소-1-페닐-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
3-클로로-2-플루오로-N-(3-옥소-1-페닐-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-사이아노-벤젠설폰아마이드,
프로판-2-설폰산(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-아마이드,
3-사이아노-N-(3-옥소-1-페닐-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
2,2,2-트라이플루오로-에탄설폰산(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-아마이드,
프로판-2-설폰산(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-아마이드,
프로판-2-설폰산[6-클로로-1-(4-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-아마이드,
N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-트라이플루오로-메탄설폰아마이드,
프로판-2-설폰산(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-아마이드,
프로판-2-설폰산[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-아마이드,
프로판-2-설폰산[1-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-아마이드, 및
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-C-사이클로프로필-메탄설폰아마이드.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 또 다른 예는 N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-C-사이클로프로필-메탄설폰아마이드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물은 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하기 위해 작용기에서 유도체화될 수 있다. 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 생리학적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 화합물도 또한 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 또 다른 태양은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 화합물의 제조 방법이다:
Figure 112007024234444-pct00003
Figure 112007024234444-pct00004
상기 식에서,
R1 내지 R7은 상기 정의한 바와 같다.
상기 방법은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 조건하에, 예를 들면, 실온 또는 승온에서, THF, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, DMF 또는 DMSO와 같은 용매중에서 트라이에틸아민 또는 (4-다이메틸아미노)-피리딘(DMAP)과 같은 염기의 존재하에, 또는 트라이에틸아민 또는 DMAP와 같은 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고 용매로서 피리딘중에서 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 방법에 의해 제조된, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
방법의 일반적 설명:
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행할 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 반응식에 도시되어 있다. 반응 및 생성된 생성물의 정제를 수행하기 위해 필요한 기술은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있다. 하기의 방법 설명에서 사용된 치환체 및 지수는 달리 언급하지 않는 한 상기 나타낸 의미를 갖는다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 화학식 IIa(R6=H)의 적절히 치환된 5-아미노-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온을 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 다양한 조건하에 설포닐 클로라이드로 설포닐화시켜 용이하게 수득할 수 있다. 상기 조건의 예는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 예를 들면, 승온에서의 피리딘; 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨, 트라이에틸 아민 등과 같은 염기의 존재하에 환류 조건하에의 THF이다. 설포닐 클로라이드는 상업적으로 시판하거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 절차와 유사하게 수득할 수 있다.
Figure 112007024234444-pct00005
선택적으로, 상기 방식으로 수득된, R6이 H인 화학식 Ia의 화합물은, DMF 또는 THF 등과 같은 용매중에서 수소화나트륨, 탄산세슘, 탄산칼륨 등과 같은 염기로 처리한 후, 목적하는 R6 치환체를 도입하기 위해, 알킬 할라이드, 예를 들면, 메틸 요오다이드, 에틸 브로마이드, 벤질 브로마이드 등으로 생성된 음이온을 알킬화시 킴으로써 설폰아마이드 질소에서 더 치환시킬 수 있다. 선택적으로, R6은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 절차에 의해 화학식 IIa의 화합물의 알킬화에 의해 도입될 수 있다.
화학식 IIa의 적절히 치환된 5-아미노-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온은 문헌에 공지되어 있거나, 또는 반응식 2에 따라 공지된 출발 물질로부터 문헌의 절차와 유사하게, 예를 들면, 화학식 III의 적절히 작용화된 2-플루오로벤조산을 에탄올중에서 하이드라진 수화물과 축합시키고 산성 조건하에 환화시킨 후, R2-X로 알킬화시켜 화학식 IVa(R6=H)의 화합물을 수득하고, (문헌 [Heterocycles, 45, 129-136, 1997; or J. Med. Chem., 34, 1492-1503, 1991]에 기술된 절차와 유사하게 열 또는 염기 조건하에) R1-X로 선택적으로 알킬화시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 나이트로기를 수소화시킴으로써[Schindler et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 331, 13-21, 1998] 제조할 수 있다.
또는, 화학식 II의 적절히 치환된 5-아미노-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온은, 반응식 3에 따라, DMF중에서 커플링제의 존재하에 화학식 III의 적절히 작용화된 2-플루오로벤조산과 화학식 V의 적절히 치환된 하이드라진 R1NHNH2와의 단일-공정 축합에 이어, (문헌 [Heterocycles, 45, 129-136, 1997; or J. Med. Chem., 34, 1492-1503, 1991]에 기술된 절차와 유사하게 열 또는 염기 조건하에) R1-X에 의한 선택적 알킬화 및 나이트로기의 환원에 의해 제조한다. R2가 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 II의 5-아미노-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온은 또한 문헌 [Menon et al., Combin . Chem . and High - Throughput Screen, 6, 471-480, 2003]에 기술된 절차와 유사하게 제조할 수 있다. 화학식 III의 적절히 치환된 출발 물질은 상업적으로 시판하거나 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 공지된 출발 물질로부터 문헌의 절차에 유사하게 제조하였다. 화학식 V의 상응하는 치환된 하이드라진은 상업적으로 시판하거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 문헌의 절차(예를 들면, [J. Org. Chem., 49, 336-342, 1984; J. Am. Chem. Soc., 108, 7981-7984, 1986; or Bioorg . Med . Chem., 12, 1357-1366, 2004]와 유사하게 합성한다.
Figure 112007024234444-pct00006
Figure 112007024234444-pct00007
전술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 11β-HSD1과 관련된 장애에 의해 야기된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로 사용될 수 있다. 상기 질환의 예는 대사 장애, 비만, 이상지질혈증, 고혈압 및/또는 당뇨병, 특히 II형 당뇨병이다. 본 발명의 화합물은 또한 높은 안압, 인지력, 알츠하이머 및/또는 신경퇴화의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 물질, 특히 11β-HSD1과 관련된 장애에 의해 야기된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서, 특히 대사 장애, 비만, 이상지질혈증, 고혈압 및/또는 당뇨병, 특히 II형 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 상기 정의한 바와 같은 화합물을 투여함을 포함하는, 11β-HSD1과 관련된 장애에 의해 야기된 질환, 특히 대사 장애, 비만, 이상지질혈증, 고혈압 및/또는 당뇨병, 특히 II형 당뇨병을 치료하고/하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 11β-HSD1과 관련된 장애에 의해 야기된 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 대사 장애, 비만, 이상지질혈증, 고혈압 및/또는 당뇨병, 특히 II형 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 11β-HSD1과 관련된 장애에 의해 야기된 질환의 치료 및 예방, 특히 대사 장애, 비만, 이상지질혈증, 고혈압 및/또는 당뇨병, 특히 II형 당뇨병의 치료 및 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
II형 당뇨병의 예방 및/또는 치료가 바람직한 용도이다.
분석 절차
일시적 발현 및 부분 정제:
인간 11β-HSD1 단백질을 암호화하는 cDNA를 발현 벡터 pcDNA3(스트라테이진(Stratagene))에 클로닝하였다. 상기 구조물(상세한 내용은 문헌 [Alex Odermatt et al., J. Biol. Chem., Vol. 274, Issue 40, 28762-28770, 1999] 참조)을 사용하여 HEK293 세포(ATCC 번호: CRL-1573, 문헌 [Graham, F.L., Smiley, J., Russell, W.C., Nairn, R., 1977]에 기술)에서 리포펙타민을 사용하여 상기 단백질을 일시적으로 발현시켰다. 형질감염 48 시간 후에 세포를 빙냉시킨 PBS(포스페이트 완충 식염수)로 2회 세척하였다. PBS중 세포 현탁액 1 부피에 2 부피의 빙냉시킨 용해 완충액(50mM 트리스; pH 7.5; 1mM EDTA; 100mM NaCl)을 가하였다. 세포를 포터(Potter)-균질화(20회 스트로크)에 의해 용해시켰다. 생성된 균질액을 팁 초음파파쇄기(10% 유출량; 2 x 30 초)로 초음파처리하고, 저속 원심분리(10 분 x 9000g; 4 ℃)에 의해 맑게 하였다. 마이크로솜 분획을 고속 원심분리(60 분 x 110,000g)에 의해 수거하였다. 생성된 펠릿을 저장 완충액(20mM 트리스, pH 7.5; 1mM EDTA; 10% 글리세롤)에 재현탁하고 원심분리를 반복하였다. 마이크로솜 분획을 함유하는 생성된 펠릿을 다시 저장 완충액에 용해시키고 분취량을 사용시까지 액체 질소중에 냉동 보관하였다.
11β-HSD1을 발현하는 안정한 세포주의 생산:
인간 11β-HSD1의 일시적 발현에 사용된 바와 동일한 구조물을 또한 사용하여 단백질을 안정하게 발현시키는 세포주를 확립하였다. 간략하게, HEK293 세포를 제조업자의 지시에 따라 리포펙타민 시약(깁코(Gibco) BRL)을 사용하여 11β-HSD1 구조물로 형질감염시켰다. 형질감염 2 일 후에, 제네티신 선별(0.8 mg/ml)을 개시하고 여러개의 안정한 클론을 분리하였다. 하나의 클론을 또한 약리학적 특성화를 위해 사용하였다.
마이크로솜 분석
인간 11β-HSD1을 일시적으로 발현하는 HEK293 세포(상세한 내용은 상기 참조)로부터 분리된 마이크로솜을 상이한 농도의 시험 물질과 함께 분석 완충액(100mM NaCl; 1mM EDTA; 1mM EGTA; 1mM MgCl; 250mM 슈크로스; 20mM 트리스, pH 7.4; 코르티손 50-200nM 및 NADPH 1mM) 중에서 배양하였다. 37 ℃에서 60 분동안 배양한 후, 80 ℃로 가열(5 분)하고 억제제 카벤옥솔론(1μM)을 첨가하여 분석을 중단하였다. 상기 분석에서 생성된 코르티솔의 양을 상업적으로 시판하는 ELISA-기본 코르티솔-검출 키트(어세이 디자인, 인코포레이티드(Assay Design, Inc.)에 의해 배급)를 사용하여 측정하였다. 억제제는 그의 IC50 값, 예를 들면, 코르티솔의 생성이 50% 감소된 농도에 의해 특성화하였다.
세포 분석
손상되지 않은 세포에서 억제제의 효과를 측정하기 위해 인간 11β-HSD1을 안정하게 발현하는 HEK293 세포(상기 참조)를 DMEM 중 96웰 플레이트에서 배양하였 다. 1차 억제제 및 60 분 후에 코르티손을 세포에 가하였다. 5% CO2 대기하에 37 ℃에서 60 분동안 배양한 후, 배지의 일부를 취하고 코르티손의 코르티솔로의 전환을 상업적으로 시판하는 ELISA 키트(어세이 디자인, 인코포레이티드에서 배급)를 사용하여 측정하였다.
시험 화합물로서 본 발명의 대표 화합물을 사용한 마이크로솜 분석에서 수득된 결과를 하기 표에 나타내었다:
Figure 112007024234444-pct00008
전술한 바와 같은 화합물은 1000 nM 미만의 IC50 값을 가지며; 바람직한 화합물은 100 nM 미만의 IC50 값을 갖는다. 보다 바람직한 화합물은 10 nM 미만의 IC50 값을 갖는다. 상기 결과는 전술한 시험을 이용하여 수득되었다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 약제(예를 들면, 약학 제제의 형태로)로 사용될 수 있다. 약학 제제는 체내로, 예를 들면, 경구(예를 들면, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로), 비강내(예를 들면, 코 스프레이의 형태로) 또는 직장내(예를 들면, 좌약의 형태로)로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한 비경구적으로, 예를 들면, 근육내 또는 정맥내(예를 들면, 주사액의 형태로)로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 정제, 코팅정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공될 수 있다. 상기 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 보조제로서, 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적절한 보조제는, 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는, 예를 들면, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사액에 적합한 보조제는, 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약에 적절한 보조제는, 예를 들면, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충액, 은폐제(masking agent) 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병, 신부전 및 특히 섭식 장애 및 비만의 예방 및 치료에 사용할 수 있다. 투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있으며, 각각의 특정 경우에 개별적 필요에 맞추어질 것임은 물론이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 바람직하게는 1 내지 3개의 개별 용량(예를 들면, 동일량으로 이루어질 수 있다)으로 분할된, 약 0.1 내지 20 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.5 내지 4 mg/kg 체중(예를 들면, 개인당 약 300 mg)의 일일 투여량이 적절하다. 그러나, 상기에 주어진 상한치는 명확히 지시된 경우 초과될 수 있음이 명백할 것이다.
본 발명은 이하에서 비제한적 실시예로서 예시된다.
실시예 1:
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-메틸-벤젠설폰아마이드
단계 A] 1-벤질-5-나이트로-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온
DMF(9 mL)중 2-플루오로-5-나이트로벤조산(0.5 g)의 용액에 TBTU(1.04 g)에 이어 N-에틸다이아이소프로필아민(2.3 mL)을 가하였다. 10 분 후에, 벤질하이드라진·2HCl(0.63 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 22 시간동안 교반하고, 반응물을 1N HCl 수용액 상에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 증발시켰다. ISCO 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 1-벤질-5-나이트로-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(0.26 g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):268.3([M-H]-).
단계 B] 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온
MeOH(50 mL)중 1-벤질-5-나이트로-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(0.44 g)의 용액에 Pd/C(10%) 촉매(0.1 g)를 가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 풍선을 사용하여 수소 대기하에 4 시간동안 교반하였다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite, 등록상표)를 통해 여과하고 이것을 더 많은 EtOAc로 세척하였다. 유기 용액을 합하여 진공하에 증발시켜 목적하는 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(0.39 g)을 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. MS(ESI+):240.1([M+H]+).
단계 C] N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-메틸-벤젠설폰아마이드
피리딘(1 mL)중 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(0.04 g)의 용액에 3-클로로-2-메틸벤젠설포닐클로라이드(0.038 g)를 한번에 가하였다. 용액을 60 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 이어서, 피리딘을 진공하에 제거하고 잔사를 EtOAc/물에 용해시키고 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 더 추출하고 유기층을 합하여 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고 휘발물을 진공하에 제거하여 조 잔사를 수득하였다. 조 물질을 EtOAc/n헵탄/1% AcOH로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-메틸-벤젠설폰아마이드(0.015 g)를 연황색 분말로서 수득하였다. MS(ESI+):428.4([M+H]+).
실시예 2:
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-4-플루오로-벤젠설폰아마이드
상기 물질을 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):430.3([M-H]-).
실시예 3:
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 물질을 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3-(트라이플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):448.1([M+H]+).
실시예 4:
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,4-다이클로로-벤젠설폰아마이드
상기 물질을 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 2,4-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):446.1([M-H]-).
실시예 5:
나프탈렌-2-설폰산 (1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-아마이드
상기 물질을 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 1-나프탈렌벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):428.4([M-H]-).
실시예 6:
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-4-메틸-벤젠설폰아마이드
상기 물질을 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3-클로로-4-메틸벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):428.4([M+H]+).
실시예 7:
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-메톡시-벤젠설폰아마이드
상기 물질을 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 연황색 고체로서 수득하였다.
실시예 8:
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,4-다이클로로-6-메틸-벤젠설폰아마이드
상기 물질을 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 2,4-다이클 로로-6-메틸벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):460.1([M-H]-).
실시예 9:
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 물질을 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 2-트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):446.1([M-H]-).
실시예 10:
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드
상기 물질을 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 2,4-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):414.1([M-H]-).
실시예 11:
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-프로필-벤젠설폰아마이드
상기 물질을 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 4-프로필벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 연황색 고체로서 수득하였다.
실시예 12:
2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-설폰산(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-아마이드
상기 물질을 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 2,3-다이하이드로-2,4-벤조다이옥신-6-설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 회색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):438.1([M+H]+).
실시예 13:
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-클로로-2,5-다이메틸-벤젠설폰아마이드
상기 물질을 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(0.040 g) 및 4-클로로-2,5-다이메틸설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 회색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):442.1([M+H]+).
실시예 14:
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 물질을 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3-트라이플루오로메틸-4-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):482.3([M+H]+).
실시예 15:
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 물질을 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):464.4([M-H]-).
실시예 16:
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2-클로로-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 물질을 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 2-클로로-5-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):480.3([M-H]-).
실시예 17:
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-펜옥시-벤젠설폰아마이드
상기 물질을 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3-펜옥시-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):470.3([M-H]-).
실시예 18:
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-벤젠설폰아마이드
상기 물질을 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):460.4([M-H]-).
실시예 19:
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-벤젠설폰아마이드
상기 물질을 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3-클로로-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):412.1([M-H]-).
실시예 20:
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-메톡시-벤젠설폰아마이드
상기 물질을 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):408.0([M-H]-).
실시예 21:
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-다이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드
상기 물질을 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3-(다이플루오로메톡시)-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 무색 고체로 서 수득하였다. MS(ESI-):444.1([M-H]-).
실시예 22:
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 물질을 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3,5-비스트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):514.3([M-H]-).
실시예 23:
프로판-2-설폰산(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-아마이드
상기 물질을 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3-프로판-2-설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):344.3([M-H]-).
실시예 24:
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-N-다이메틸-벤젠설폰아마이드
0 ℃에서 DMF(2 mL)중 NaH(광유중 60% 분산액 0.005 g)의 용액에 DMF(1 mL)중 N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-메틸-벤젠설폰아마이드를 적가하였다. 15 분 후에 MeI(0.017 g)를 가하고 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 반응을 물로 급냉시키고 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/n헵탄)에 의해 N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-N-다이메틸-벤젠설폰아마이드를 회색 고체(13 mg)로서 수득하였다. MS(ESI+):442.4([M+H]+).
실시예 25:
N-(3-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
단계 A] 1-알릴-5-나이트로-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온
5-나이트로-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(문헌 [Org. Synth., 29, 54, 1949; or Chem. Ber., 75, 1104, 1942]에 따라 제조)(9.36 g)을 40 mL의 물 및 57.5 mL의 1N KOH에 현탁시켰다. 알릴 브로마이드(6.32 g)를 한 분량으로 가하였다. 혼합물을 75 내지 80 ℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 이어서, NaOH(15%, 5 mL) 및 알릴 브로마이드(1 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 30 분동안 더 교반하였다. 혼합물을 10 ℃ 미만에서 3N HCl로 중화시키고 여과하였다. 고체를 물로 세척하고 건조하였다. 이어서, 고체를 10 mL의 에틸 아세테이트에 현탁하고 실온에서 3 시간동안 교반한 다음, 여과하고 건조하여 목적하는 1-알릴-5-나이트로-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(7.63 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 B] 5-아미노-1-프로필-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온
1-알릴-5-나이트로인다졸론(1.42 g) 및 Pd/C(10%, 250 mg) 촉매를 MeOH(50 mL)에 현탁하고 실온에서 4 내지 5 시간동안(또는 밤새) 수소화(수소 풍선)시켰다. 여과하고 MeOH를 제거한 후, 고체를 진공하에 건조시켜 목적하는 5-아미노-1-프로필-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(1.2 g)을 조 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
단계 C] N-(3-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 물질을 5-아미노-1-프로필-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 2,3-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 수득하였다.
실시예 26:
2,3-다이클로로-N-(3-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드
상기 물질을 5-아미노-1-프로필-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 2,3-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 25와 유사하게 수득하였다.
실시예 27:
3-클로로-4-플루오로-N-(3-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드
상기 물질을 5-아미노-1-프로필-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 25와 유사하게 수득하였다.
실시예 28:
3-클로로-2-메틸-N-(3-옥소-1-펜에틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 펜에틸하이드라진(단계 A) 및 3-클로로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):442.3([M+H]+).
실시예 29:
3-클로로-4-메틸-N-(3-옥소-1-펜에틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 펜에틸하이드라진(단계 A) 및 3-클로로-4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):442.3([M+H]+).
실시예 30:
4-클로로-2,5-다이메틸-N-(3-옥소-1-펜에틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 펜에틸하이드라진(단계 A) 및 4-클로로-2,5-다이메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):456.4([M+H]+).
실시예 31:
N-(3-옥소-1-펜에틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-벤젠 설폰아마이드
상기 화합물을 펜에틸하이드라진(단계 A) 및 3-트라이플루오로메틸설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 적색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):462.1([M+H]+).
실시예 32:
N-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
단계 A] 1-아이소뷰틸-5-나이트로-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온
DMF(50 mL)중 2-플루오로-5-나이트로벤조산(1.5 g)의 용액에 EDCl·HCl(1.71 g)에 이어 N-에틸다이아이소프로필아민(5.51 mL)을 가하였다. 10 분 후에, 아이소뷰틸하이드라진·p-톨루엔설폰산염(2.32 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 22 시간동안 교반하고 반응물을 1N HCl 수옹액 상에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 증발시켰다. ISCO 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여 순수한 목적하는 1-아이소뷰틸-5-나이트로-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(0.9 g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):234.1([M-H]-).
단계 B] 5-아미노-1-아이소뷰틸-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온
MeOH(50 mL)중 1-아이소뷰틸-5-나이트로-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(0.9 g)의 용액에 Pd/C(10%) 촉매(0.3 g)를 가하고 반응 혼합물을 풍선을 사용한 수소 대기하에 40 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 이것을 더 많은 EtOAc로 세척하였다. 유기 용액을 합하여 진공하에 증발시켜 목적하는 5-아미노-1-아이소뷰틸-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(0.6 g)을 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. MS(ESI+):206.1([M+H]+).
단계 C] N-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
피리딘(1 mL)중 5-아미노-1-아이소뷰틸-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(0.04 g)의 용액에 3-트라이플루오로메틸벤젠설포닐클로라이드(0.041 g)를 한번에 가하였다. 용액을 60 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 이어서, 피리딘을 진공하에 제거하고 잔사를 EtOAc/물에 용해시키고 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 더 추출하고 유기층을 합하여 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고 휘발물을 진공하에 제거하여 조 잔사를 수득하였다. 조 물질을 EtOAc/n헵탄/1% AcOH로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 N-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드(0.015 g)를 연황색 분말로서 수득하였다. MS(ESI+):414.4([M+H]+).
실시예 33:
3-클로로-N-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-메틸-벤젠 설폰아마이드
상기 화합물을 5-아미노-1-아이소뷰틸-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3-클로로-4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):394.1([M+H]+).
실시예 34:
3-클로로-N-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 5-아미노-1-아이소뷰틸-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3-클로로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):394.1([M+H]+).
실시예 35:
3-사이아노-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 5-아미노-1-아이소뷰틸-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3-사이아노-벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 회색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):371.1([M+H]+).
실시예 36:
3-다이플루오로메톡시-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 5-아미노-1-아이소뷰틸-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3-다이플루오로메톡시-벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 회색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):412.4([M+H]+).
실시예 37:
4-사이아노-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 5-아미노-1-아이소뷰틸-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 4-사이아노-벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 회색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):371.1([M+H]+).
실시예 38:
4-플루오로-N-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 5-아미노-1-아이소뷰틸-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 회색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):432.4([M+H]+).
실시예 39:
3-클로로-4-플루오로-N-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 5-아미노-1-아이소뷰틸-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3- 클로로-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 회색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):398.1([M+H]+).
실시예 40:
2,4-다이클로로-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-5-메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 5-아미노-1-아이소뷰틸-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 2,4-다이메틸-5-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):428.3([M+H]+).
실시예 41:
3-클로로-N-(1-에틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 에틸하이드라진·옥살레이트 염(단계 A) 및 3-클로로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):366.0([M+H]+).
실시예 42:
3-클로로-(1-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-2-메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 사이클로프로필메틸-하이드라진(단계 A)(문헌 [J. Am. Chem. Soc., 108, 7981-7984, 1986]에 기술된 바와 같이 제조) 및 3-클로로-2-메틸벤젠설 포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 연적색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):392.0([M+H]+).
실시예 43:
3-클로로-(1-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-4-플루오로-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 사이클로프로필메틸-하이드라진(단계 A)(문헌 [J. Am. Chem. Soc., 108, 7981-7984, 1986]에 기술된 바와 같이 제조) 및 3-클로로-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 분홍색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):396.3([M+H]+).
실시예 44:
(1-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 사이클로프로필메틸-하이드라진(단계 A)(문헌 [J. Am. Chem. Soc., 108, 7981-7984, 1986]에 기술된 바와 같이 제조) 및 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 연적색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):430.4([M+H]+).
실시예 45:
3-클로로-(1-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 사이클로프로필메틸-하이드라진(단계 A)(문헌 [J. Am. Chem. Soc., 108, 7981-7984, 1986]에 기술된 바와 같이 제조) 및 3-클로로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):378.3([M+H]+).
실시예 46:
2,4-다이클로로-(1-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-5-메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 사이클로프로필메틸-하이드라진(단계 A)(문헌 [J. Am. Chem. Soc., 108, 7981-7984, 1986]에 기술된 바와 같이 제조) 및 2,4-다이클로로-5-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):426.1([M+H]+).
실시예 47:
3-클로로-[1-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 (2-메톡시-에틸)-하이드라진(단계 A)(문헌 [J. Org. Chem., 49, 336-342, 1984]에 기술된 바와 같이 제조) 및 3-클로로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):396.3([M+H]+).
실시예 48:
4-플루오로-[1-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 (2-메톡시-에틸)-하이드라진(단계 A)(문헌 [J. Org. Chem., 49, 336-342, 1984]에 기술된 바와 같이 제조) 및 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):434.3([M+H]+).
실시예 49:
3-클로로-4-플루오로-[1-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 (2-메톡시-에틸)-하이드라진(단계 A)(문헌 [J. Org. Chem., 49, 336-342, 1984]에 기술된 바와 같이 제조) 및 3-클로로-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 회색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):400.3([M+H]+).
실시예 50:
2,4-다이클로로-[1-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-6-메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 (2-메톡시-에틸)-하이드라진(단계 A)(문헌 [J. Org. Chem., 49, 336-342, 1984]에 기술된 바와 같이 제조) 및 2,4-다이클로로-6-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 백색 고체로서 수득하였 다. MS(ESI+):430.3([M+H]+).
실시예 51:
3-클로로-2-메틸-N-[3-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-하이드라진(단계 A) 및 3-클로로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 적색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):420.3([M+H]+).
실시예 52:
4-플루오로-[3-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-하이드라진(단계 A) 및 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):458.4([M+H]+).
실시예 53:
4-플루오로-N-(3-옥소-1-피리딘-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 피리딘-2-일메틸-하이드라진(단계 A)(문헌 [J. Org. Chem., 49, 336-342, 1984]에 기술된 바와 같이 제조) 및 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 회색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):467.4([M+H]+).
실시예 54:
2,4-다이클로로-6-메틸-N-(3-옥소-1-피리딘-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 피리딘-2-일메틸-하이드라진(단계 A)(문헌 [J. Org. Chem., 49, 336-342, 1984]에 기술된 바와 같이 제조) 및 2,4-다이클로로-6-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 회색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):463.3([M+H]+).
실시예 55:
3-클로로-2-메틸-N-(3-옥소-1-피리딘-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 피리딘-2-일메틸-하이드라진(단계 A)(문헌 [J. Org. Chem., 49, 336-342, 1984]에 기술된 바와 같이 제조) 및 3-클로로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 회색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):429.4([M+H]+).
실시예 56:
4-플루오로-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 피리딘-2-일메틸-하이드라진(단계 A)(문헌 [Bioorg. Med. Chem., 12, 1357-1366, 2004]에 기술된 바와 같이 제조) 및 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 회색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):448.3([M+H]+).
실시예 57:
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-4-플루오로-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 4-클로로-2-플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 3-클로로-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):464.1([M-H]-).
실시예 58:
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 4-클로로-2-플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):498.0([M-H]-).
실시예 59:
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-메틸-벤 젠설폰아마이드
상기 화합물을 4-클로로-2-플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 3-클로로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):460.0([M-H]-).
실시예 60:
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,3-다이클로로-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 4-클로로-2-플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 2,3-다이클로로-벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):480.1([M-H]-).
실시예 61:
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-사이아노-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 4-클로로-2-플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 3-사이아노-벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):437.0([M-H]-).
실시예 62:
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 4-클로로-2-플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 3-클로로-벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):446.1([M-H]-).
실시예 63:
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 4-클로로-2-플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 4-클로로-3-트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):514.3([M-H]-).
실시예 64:
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-다이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 4-클로로-2-플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 4-클로로-3-트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):478.0([M-H]-).
실시예 65:
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 4-클로로-2-플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 2-트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):480.0([M-H]-).
실시예 66:
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 4-클로로-2-플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 3-트라이플루오로메톡시벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):496.4([M-H]-).
실시예 67:
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,5-다이플루오로-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 4-클로로-2-플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 2,5-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 연적색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):447.9([M-H]-).
실시예 68:
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,4-다이클로로-벤 젠설폰아마이드
상기 화합물을 4-클로로-2-플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 2,4-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):482.4([M+H]+).
실시예 69:
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 4-클로로-2-플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 3-클로로-2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):464.1([M-H]-).
실시예 70:
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 4-클로로-2-플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 3-트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 연적색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):480.0([M-H]-).
실시예 71:
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 4-클로로-2-플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 3-클로로-6-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):464.1([M-H]-).
실시예 72:
N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2-클로로-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 4-클로로-2-플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):446.1([M-H]-).
실시예 73:
(1-벤질-4-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-3-클로로-2-메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 2-클로로-6-플루오로-3-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 3-클로로-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):460.1([M-H]-).
실시예 74:
N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 2,4-다이플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진· 2HCl(단계 A) 및 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):484.5([M+H]+).
실시예 75:
N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,3-다이클로로-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 2,4-다이플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 2,3-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):464.1([M-H]-).
실시예 76:
N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,4-다이클로로-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 2,4-다이플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 2,4-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):464.1([M-H]-).
실시예 77:
N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 2,4-다이플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진· 2HCl(단계 A) 및 3-클로로-2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):447.9([M-H]-).
실시예 78:
N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 2,4-다이플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 3-클로로-6-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):447.9([M-H]-).
실시예 79:
N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 2,4-다이플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 3-트라이플루오로메톡시벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):482.4([M+H]+).
실시예 80:
3-클로로-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드
단계 A] 1-(4-플루오로-벤질)-5-나이트로-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온
5-나이트로-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(문헌 [Org. Synth., 29, 54, 1949; or Chem. Ber., 75, 1104, 1942]에 따라 제조)(0.7 g)을 1N NaOH(4.2 mL)에 현탁하고 75 ℃에서 10 분동안 교반하였다. 이어서, 4-플루오로벤질브로마이드(0.48 mL)를 2 시간동안 적가하였다. 반응물을 밤새 교반하고 얼음 욕조에서 냉각하면서 2N HCl(수성) 용액으로 급냉시켰다. 침전물을 여과하여 수거하고 조 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 또는 에테르로 연화시켜 정제하여 순수한 1-(4-플루오로-벤질)-5-나이트로-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온을 수득하였다. MS(ESI-):286.1 ([M-H]-).
단계 B] 5-아미노-1-(4-플루오로-벤질)-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온
MeOH(100 mL)중 1-(4-플루오로-벤질)-5-나이트로-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(0.81 g)의 용액에 Pd/C(10%) 촉매(0.1 g)를 가하고 반응 혼합물을 40 ℃에서 풍선을 사용하여 수소 대기하에 3 시간동안 교반하였다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 이것을 더 많은 EtOAc로 세척하였다. 유기 용액을 합하여 진공하에 증발시켜 목적하는 5-아미노-1-(4-플루오로-벤질)-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(0.617 g)을 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. MS(ESI+):258.3([M+H]+).
단계 C] 3-클로로-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드
피리딘(1 mL)중 5-아미노-1-(4-플루오로-벤질)-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(0.100 g)의 용액에 3-클로로벤젠설포닐클로라이드(0.082 g)를 한번에 가하였다. 용액을 60 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 이어서, 피리딘을 진공하에 제거하고 잔사를 EtOAc/물에 용해시키고 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 더 추출하고 유기층을 합하여 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고 휘발물을 진공하에 제거하여 조 잔사를 수득하였다. 조 물질을 EtOAc/n헵탄/1% AcOH로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 3-클로로-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드(0.087 g)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):432.4 ([M+H]+).
실시예 81:
3-다이플루오로메틸-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 5-아미노-1-(4-플루오로-벤질)-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3-다이플루오로메톡시벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):464.4([M+H]+).
실시예 82:
4-플루오로-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 5-아미노-1-(4-플루오로-벤질)-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실 시예 80과 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):482.3([M-H]-).
실시예 83:
2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-설폰산[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-아마이드
상기 화합물을 5-아미노-1-(4-플루오로-벤질)-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):456.5([M-H]-).
실시예 84:
2,4-다이클로로-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-6-메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 5-아미노-1-(4-플루오로-벤질)-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 2,4-다이클로로-6-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):480.4([M+H]+).
실시예 85:
5-클로로-2,4-다이플루오로-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 5-아미노-1-(4-플루오로-벤질)-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3-클로로-4,6-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 회색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):468.4([M+H]+).
실시예 86:
4-클로로-2,5-다이플루오로-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 5-아미노-1-(4-플루오로-벤질)-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 4-클로로-2,5-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 회색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):468.4([M+H]+).
실시예 87:
3-클로로-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 5-아미노-1-(4-플루오로-벤질)-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3-클로로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 회색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):446.0([M+H]+).
실시예 88:
3-사이아노-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 5-아미노-1-(4-플루오로-벤질)-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3-사이아노벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 연 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):423.1([M+H]+).
실시예 89:
나프탈렌-1-설폰산[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-아마이드
상기 화합물을 5-아미노-1-(4-플루오로-벤질)-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 1-나프탈렌설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):448.3([M+H]+).
실시예 90:
3-클로로-4-플루오로-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 5-아미노-1-(4-플루오로-벤질)-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3-클로로-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):449.9([M+H]+).
실시예 91:
3-클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 3,4-다이플루오로벤질브로마이드(단계 A) 및 3-클로로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):464.3([M+H]+).
실시예 92:
3-클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 3,4-다이플루오로벤질브로마이드(단계 A) 및 3-클로로-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):468.4([M+H]+).
실시예 93:
[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 3,4-다이플루오로벤질브로마이드(단계 A) 및 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):502.1([M+H]+).
실시예 94:
3-클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 3,4-다이플루오로벤질브로마이드(단계 A) 및 3-클로로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 오렌지색 고체로서 수 득하였다. MS(ESI+):450.3([M+H]+).
실시예 95:
[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-3-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 3,4-다이플루오로벤질브로마이드(단계 A) 및 3-트라이플루오로메톡시벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):500.3([M+H]+).
실시예 96:
2,4-다이클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-5-메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 3,4-다이플루오로벤질브로마이드(단계 A) 및 2,4-다이클로로-5-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):498.4([M+H]+).
실시예 97:
3,4-다이클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 3,4-다이플루오로벤질브로마이드(단계 A) 및 3,4-다이클로로-벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):484.4([M+H]+).
실시예 98:
4,5-다이클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-2-플루오로-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 3,4-다이플루오로벤질브로마이드(단계 A) 및 3,4-다이클로로-6-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):502.1([M+H]+).
실시예 99:
2,4,5-트라이클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 3,4-다이플루오로벤질브로마이드(단계 A) 및 3,4,6-트라이클로로-벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):520.3([M+H]+).
실시예 100:
2,3-다이클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 3,4-다이플루오로벤질브로마이드(단계 A) 및 2,3-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):484.4([M+H]+).
실시예 101:
2,4-다이클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-6-메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 3,4-다이플루오로벤질브로마이드(단계 A) 및 2,4-다이클로로-6-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):500.3([M+H]+).
실시예 102:
3-클로로-N-[1-(2,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 2,4-다이플루오로벤질브로마이드(단계 A) 및 3-클로로-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 분홍색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):468.4([M+H]+).
실시예 103:
N-[1-(2,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 2,4-다이플루오로벤질브로마이드(단계 A) 및 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):502.1([M+H]+).
실시예 104:
3-클로로-N-[1-(2,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 2,4-다이플루오로벤질브로마이드(단계 A) 및 3-클로로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):464.3([M+H]+).
실시예 105:
N-[1-(4-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
단계 A] 1-(4-클로로-벤질)-5-나이트로-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온
상기 화합물을 5-나이트로-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(문헌 [Org. Synth., 29, 54, 1949; or Chem. Ber., 75, 1104, 1942]에 따라 제조) 및 4-클로로벤질브로마이드를 사용하여 실시예 77에서의 단계 A와 유사하게 목적하는 1-(4-클로로-벤질)-5-나이트로-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):302.3([M-H]-).
단계 B] 5-아미노-1-(4-클로로-벤질)-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온
1-(4-클로로-벤질)-5-나이트로-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(0.45 g)에 HCl(37% 수성) 용액(5 mL)에 이어 SnCl2·이수화물(1.9 g)을 가하였다. 혼합물을 1 시간동안 85 ℃로 가열하였다. 이어서, 중탄산나트륨 용액으로 반응물을 중화시키고 여과하고 여액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용출시키며 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 5-아미노-1-(4-클로로-벤질)-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(0.31 g)을 진한 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):274.4([M+H]+).
단계 C] N-[1-(4-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 77에서 단계 C와 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):500.3([M+H]+).
실시예 106:
3-클로로-N-[1-(4-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 5-아미노-1-(4-클로로-벤질)-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3-클로로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 105와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):462.1([M+H]+).
실시예 107:
2,3-다이클로로-N-[1-(4-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 5-아미노-1-(4-클로로-벤질)-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 2,3-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 105와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):482.4([M+H]+).
실시예 108:
나프탈렌-1-설폰산[1-(4-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-아마이드
상기 화합물을 5-아미노-1-(4-클로로-벤질)-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 1-나프탈렌설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 105와 유사하게 회색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):464.1([M+H]+).
실시예 109:
3-클로로-N-[1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 2-클로로-4-플루오로벤질브로마이드(단계 A) 및 3-클로로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 105와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):480.4([M+H]+).
실시예 110:
나프탈렌-1-설폰산[1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-아마이드
상기 화합물을 2-클로로-4-플루오로벤질브로마이드(단계 A) 및 1-나프탈렌설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 105와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):482.4([M+H]+).
실시예 111:
2,3-다이클로로-N-[1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 2-클로로-4-플루오로벤질브로마이드(단계 A) 및 2,3-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 105와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):500.1([M+H]+).
실시예 112:
N-[1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 2-클로로-4-플루오로벤질브로마이드(단계 A) 및 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 105와 유사하게 회색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):516.2([M-H]-).
실시예 113:
N-[1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-3-다 이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 2-클로로-4-플루오로벤질브로마이드(단계 A) 및 3-다이플루오로메톡시벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 105와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):496.3([M-H]+).
실시예 114:
N-[1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-3-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 2-클로로-4-플루오로벤질브로마이드(단계 A) 및 3-트라이플루오로메톡시벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 105와 유사하게 회색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):514.3([M-H]-).
실시예 115:
3-클로로-N-[1-(2-사이아노-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드
단계 A] 3-(5-나이트로-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-1-일)-프로피오나이트릴
5-나이트로-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(문헌 [Org. Synth., 29, 54, 1949; or Chem. Ber., 75, 1104, 1942]에 따라 제조)(0.6 g)을 물(8 mL)에 현탁하고 2N K2CO3(수성)(1.8 g)를 플라스크에 가하고 혼합물을 10 분동안 50 ℃로 가열하였다. 이어서, 아크릴로나이트릴(0.24 mL)을 적가하였다. 반응물을 밤새 교반하고 얼음 욕조로 냉각하면서 2N HCl(수성) 용액으로 급냉시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 층을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 실리카겔 상에서(EtOAc, n헵탄, 3% AcOH로 용출) 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 목적하는 3-(5-나이트로-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-1-일)-프로피오나이트릴을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):233.3([M+H]+).
단계 B] 3-(5-아미노-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-1-일)-프로피오나이트릴
MeOH(50 mL)중 3-(5-나이트로-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-1-일)(0.521 g)의 용액에 Pd/C(10%) 촉매(0.13 g)를 가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 풍선을 사용하여 수소 대기하에 20 시간동안 교반하였다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 이것을 더 많은 EtOAc로 세척하였다. 유기 용액을 합하여 진공하에 증발시켜 목적하는 3-(5-아미노-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-1-일)-프로피오나이트릴(0.45 g)을 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. MS(ESI+):203.4([M+H]+).
단계 C] 3-클로로-N-[1-(2-사이아노-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드
피리딘(1 mL)중 3-(5-아미노-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-2-일)-프로피오나이트릴(0.08 g)의 용액에 3-클로로-2-메틸벤젠설포닐클로라이드(0.089 g)를 한번에 가하였다. 용액을 60 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 이어서, 피리딘을 진공하에 제거하고 잔사를 EtOAc/물에 용해시키고 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 더 추출하고 유기층을 합하여 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고 휘발물을 진공하에 제거하여 조 잔사를 수득하였다. 조 물질을 EtOAc/n헵탄/1% AcOH로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 3-클로로-N-[1-(2-사이아노-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드(0.087 g)를 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):391.0 ([M+H]+).
실시예 116:
N-[1-(2-사이아노-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 3-(5-아미노-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-1-일)-프로피오나이트릴 및 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 115와 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):429.5([M+H]+).
실시예 117:
2,4-다이클로로-N-[1-(2-사이아노-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-6-메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 3-(5-아미노-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-1-일)-프로피오나이트릴 및 2,4-다이클로로-6-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 115와 유사하게 연적색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):425.3([M+H]+).
실시예 118:
3-클로로-N-[1-(2-사이아노-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 3-(5-아미노-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-1-일)-프로피오나이트릴 및 3-클로로-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 115와 유사하게 연적색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):395.3([M+H]+).
실시예 119:
N-[6-클로로-1-(2-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
단계 A] 6-클로로-1-(2-클로로-벤질)-5-나이트로-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온
6-클로로-5-나이트로-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(4-클로로-2-플루오로-5-나이트로-벤조산으로부터 2 단계에 걸쳐 문헌 [Org. Synth., 29, 54, 1949; or Chem. Ber., 75, 1104, 1942]과 유사하게 제조)(0.6 g)을 물(5 mL)에 현탁하고 2N K2CO3(수성)(1 g)를 플라스크에 가하고 혼합물을 10 분동안 50 ℃로 가열하였다. 이어서, 2-클로로벤질브로마이드(0.40 g)를 적가하였다. 반응물을 밤새 교반하고 얼음 욕조로 냉각하면서 2N HCl(수성)로 급냉시켰다. 침전물을 여과하여 수거하고 다이에틸에테르로 연화시켜 순수한 목적하는 6-클로로-1-(2-클로로-벤질)-5-나이트로-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):336.3 ([M-H]-).
단계 B] 5-아미노-6-클로로-1-(2-클로로-벤질)-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온
6-클로로-1-(2-클로로-벤질)-5-나이트로-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(0.49 g)에 HCl(37% 수성) 용액(4 mL)에 이어 SnCl2·이수화물(2.6 g)을 가하였다. 혼합물을 1 시간동안 85 ℃로 가열하였다. 이어서, 중탄산나트륨 용액으로 반응물을 중화시키고 여과하고 여액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용출시키며 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 5-아미노-6-클로로-1-(2-클로로-벤질)-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(0.33 g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):308.3([M+H]+).
단계 C] N-[6-클로로-1-(2-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
피리딘(1 mL)중 5-아미노-6-클로로-1-(2-클로로-벤질)-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(0.070 g)의 용액에 f-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤젠설포닐클로라이드(0.072 g)를 한번에 가하였다. 용액을 60 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 이어서, 피리딘을 진공하에 제거하고 잔사를 EtOAc/물에 용해시키고 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 더 추출하고 유기층을 합하여 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고 휘발물을 진공하에 제거하여 조 잔사를 수득하였다. 조 물질을 EtOAc/n헵탄/1% AcOH로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 N-[6-클로로-1-(2-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다 이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드(0.024 g)를 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):534.3 ([M+H]+).
실시예 120:
5-클로로-N-[6-클로로-1-(2-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-2-플루오로-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 5-아미노-6-클로로-1-(2-클로로-벤질)-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3-클로로-6-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 119와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):500.3([M+H]+).
실시예 121:
2,3-다이클로로-N-[6-클로로-1-(2-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 5-아미노-6-클로로-1-(2-클로로-벤질)-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 2,3-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 119와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):518.0([M+H]+).
실시예 122:
3-클로로-N-(6-클로로-3-옥소-1-피리딘-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 2-클로로메틸-피리딘(단계 A) 및 3-클로로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 119와 유사하게 회색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):463.1([M+H]+).
실시예 123:
N-(6-클로로-3-옥소-1-피리딘-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 2-클로로메틸-피리딘(단계 A) 및 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 119와 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):501.4([M+H]+).
실시예 124:
2-[5-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-1-일]-메틸-아세트아마이드
단계 A] (5-나이트로-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터
상기 화합물을 하이드라지노-아세트산 에틸 에스터·HCl를 사용하여 실시예 1(단계 A)과 유사하게 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):264.1([M-H]-).
단계 B] (5-나이트로-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-1-일)-아세트산
THF(9 mL)중 (5-나이트로-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터(0.24 g)의 용액에 2N NaOH(수성)(1.8 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl(수성)로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 증발시켜 목적하는 조 (5-나이트로-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-1-일)-아세트산(0.146 g)을 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 C] N-메틸-2-(5-나이트로-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-1-일)-아세트아마이드
DMF중 조 (5-나이트로-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-1-일)-아세트산(0.14 g)의 용액에 TBTU(0.20 g)에 이어 N,N-에틸다이아이소프로필아민(0.40 mL)을 가하고 10 분 후에 메틸아민(2M 용액 0.32 mL)을 가하였다. 반응물을 밤새 교반하고 2N HCl(수성)로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-메틸-2-(5-나이트로-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-1-일)-아세트아마이드(0.040 g)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):249.1 ([M-H]-).
단계 D 및 E] 2-[5-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-1-일]-메틸-아세트아마이드
상기 화합물을 3-클로로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 1(단계 B 및 C)과 유사하게 회색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):409.1 ([M+H]+).
실시예 125:
2,4-다이클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-6-메틸-벤젠설폰아마이드
단계 A] 1-(3,4-다이플루오로-벤질)-2-메틸-5-나이트로-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온
DMF중 1-(3,4-다이플루오로-벤질)-5-나이트로-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(3,4-다이플루오로벤질브로마이드(단계 A)를 사용하여 실시예 80에 유사하게 제조)의 용액에 NaH(0.019 g)를 가하고 용액을 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄(0.14 g)을 가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 증발시켜 오렌지색 조 잔사를 수득하였다. 조 잔사를 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 1-(3,4-다이플루오로-벤질)-2-메틸-5-나이트로-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(0.11 g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):318.1([M-H]-).
단계 B] 12,4-다이클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-6-메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 2,4-다이클로로-6-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 1(단계 B 및 C)과 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):534.2 ([M+Na]+).
실시예 126:
3-클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 3-클로로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 125와 유사하게 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI-):478.3([M-H]-).
실시예 127:
2,3-다이클로로-N-(6-클로로-3-옥소-1-피리딘-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 2-클로로메틸-피리딘(단계 A) 및 2,3-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 119와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):482.9([M+H]+).
실시예 128:
N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 2,4-다이플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 2,4-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):434.1([M+H]+).
실시예 129:
N-(6-클로로-3-옥소-1-피리딘-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 단계 B에서 5-나이트로-1-페닐-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(문헌 [Combinatorial Chemistry and High Throughput Screening, 6(5), 471- 480, 2003]에 따라 제조) 및 2,4-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32(단계 B 및 C)와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):402.3([M+H]+).
실시예 130:
N-(6-클로로-3-옥소-1-피리딘-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 단계 B에서 5-나이트로-1-페닐-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(문헌 [Combinatorial Chemistry and High Throughput Screening, 6(5), 471-480, 2003]에 따라 제조) 및 3-클로로-2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32(단계 B 및 C)와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):418.2([M+H]+).
실시예 131:
N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-사이아노-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 2,4-다이플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 3-사이아노벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):423.0([M+H]+).
실시예 132:
프로판-2-설폰산(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-아 마이드
상기 화합물을 2,4-다이플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 3-프로판-2-설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):364.1([M+H]+).
실시예 133:
3-사이아노-N-(3-옥소-1-페닐-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드
상기 화합물을 단계 B에서 5-나이트로-1-페닐-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(문헌 [Combinatorial Chemistry and High Throughput Screening, 6(5), 471-480, 2003]에 따라 제조) 및 3-사이아노벤젠설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32(단계 B 및 C)와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):391.1 ([M+H]+).
실시예 134:
2,2,2-트라이플루오로-에탄설폰산(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-아마이드
상기 화합물을 2,4-다이플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 2,2,2-트라이플루오로-에탄설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):404.1([M+H]+).
실시예 135:
프로판-2-설폰산(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-아마이드
상기 화합물을 4-클로로-2-플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 3-프로판-2-설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 연베이지색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):380.1([M+H]+).
실시예 136:
프로판-2-설폰산[6-클로로-1-(4-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-아마이드
상기 화합물을 4-클로로벤질브로마이드 및 5-아미노-6-클로로-1-(2-클로로-벤질)-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온(단계 A) 및 3-프로판-2-설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 119와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):414.3([M+H]+).
실시예 137:
N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-트라이플루오로-메탄설폰아마이드
상기 화합물을 2,4-다이플루오로-5-나이트로-벤조산, 벤질하이드라진·2HCl(단계 A) 및 트라이플루오로-메탄설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):390.1([M+H]+).
실시예 138:
프로판-2-설폰산(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-아마이드
상기 화합물을 5-아미노-1-아이소뷰틸-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 3-프로판-2-설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 베이지색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):312.1([M+H]+).
실시예 139:
프로판-2-설폰산[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-아마이드
상기 화합물을 3,4-다이플루오로벤질브로마이드(단계 A) 및 3-프로판-2-설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 80과 유사하게 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):382.3([M+H]+).
실시예 140:
프로판-2-설폰산[1-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-아마이드
상기 화합물을 (2-메톡시-에틸)-하이드라진(단계 A)(문헌 [J. Org. Chem., 49, 336-342, 1984]에 기술된 바와 같이 제조) 및 3-프로판-2-설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 32와 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):314.0([M+H]+).
실시예 141:
N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-C-사이클로프로필-메탄설폰아 마이드
상기 화합물을 5-아미노-1-벤질-1,2-다이하이드로-인다졸-3-온 및 사이클로프로필-메탄설포닐 클로라이드(단계 C)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+):358.4([M+H]+).
실시예 A
하기의 성분들을 함유하는 필름 코팅 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007024234444-pct00009
활성 성분을 체에 거르고 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압착하여 각각 120 또는 350 mg의 핵을 수득하였다. 핵을 상기 언급한 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 코팅하였다.
실시예 B
하기의 성분들을 함유하는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007024234444-pct00010
성분들을 체에 거르고 혼합하여 사이즈 2의 캡슐에 충전하였다.
실시예 C
주사액은 하기의 조성을 가질 수 있다:
Figure 112007024234444-pct00011
활성 성분을 폴리에틸렌 글라이콜 400과 주입용 물(일부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산으로 pH를 5.0으로 조정하였다. 나머지량의 물을 첨가하여 부피를 1.0 mL로 조정하였다. 용액을 여과하고 적절한 과량을 이용하여 바이알에 충전하고 멸균하였다.
실시예 D
하기의 성분들을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007024234444-pct00012
활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기의 성분들을 함유하는 사세제(sachet)를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007024234444-pct00013
활성 성분을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고 물중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화하였다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향료 첨가제와 혼합하고 사세제에 충전하였다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112008032419236-pct00014
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R2는 페닐-C1-7-알킬, 피리디닐-C1-7-알킬, C3-10-사이클로알킬-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알킬 또는 C1-7-알킬이고, 상기 C1-7-알킬은 OH, CN, 할로겐, C1-7-알콕시 및 C(O)NR8R9로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R3은 수소이고;
    R4는 수소, 할로겐 또는 C1-7-알콕시이고;
    R5는 수소, 할로겐 또는 C1-7-알콕시이고;
    R6은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R7은 페닐, 나프틸, 플루오로-C1-7-알킬 또는 C1-7-알킬이고, 상기 C1-7-알킬은 OH, CN, 할로겐, C1-7-알콕시 및 C3-10사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소 및 C1-7-알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 페닐-C1-7-알킬 또는 피리디닐-C1-7-알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2가 1 또는 2개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 벤질이거나, 또는 피리디닐메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R2가 벤질, 4-플루오로-벤질, 4-클로로-벤질, 3,4-다이플루오로-벤질 또는 피리딘-2-일메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소 또는 할로겐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소, 불소 또는 염소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R5가 수소 또는 할로겐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R5가 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R6이 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R7이 C1-7-알킬, 페닐 또는 나프틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R7이 C1-7-알킬, 페닐 또는 나프틸이고, 이때 페닐이 C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 플루오로-C1-7-알콕시, 다이옥소-C1-7-알킬렌, 할로겐, 사이아노, 펜옥시 및 5-메틸-[1,3,4]-옥사다이아졸-2-일로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 1 항에 있어서,
    R7이 C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알킬, 할로겐 및 사이아노로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제 18 항에 있어서,
    R7이 3-클로로-2-메틸-페닐, 2,3-다이클로로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 3-트라이플루오로메틸-4-플루오로-페닐, 3-사이아노-페닐, 2,5-다이플루오로-페닐, 3-클로로-2-플루오로-페닐, 5-클로로-2-플루오로-페닐 또는 2-클로로-페닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제 1 항에 있어서,
    R7이 C3-10-사이클로프로필로 치환된 플루오로-C1-7-알킬 또는 C1-7-알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 20 항에 있어서,
    R7이 사이클로프로필-메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-4-플루오로-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,4-다이클로로-벤젠설폰아마이드,
    나프탈렌-2-설폰산(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-아마이드,
    N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-4-메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-메톡시-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,4-다이클로로-6-메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-프로필-벤젠설폰아마이드,
    2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-설폰산(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-아마이드,
    N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-클로로-2,5-다이메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2-클로로-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-펜옥시-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-메톡시-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-다이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    프로판-2-설폰산(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-아마이드,
    N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-N-다이메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-(3-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    2,3-다이클로로-N-(3-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-4-플루오로-N-(3-옥소-1-프로필-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-2-메틸-N-(3-옥소-1-펜에틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-4-메틸-N-(3-옥소-1-펜에틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
    4-클로로-2,5-다이메틸-N-(3-옥소-1-펜에틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
    N-(3-옥소-1-펜에틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-N-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-메틸-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-N-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
    3-사이아노-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
    3-다이플루오로메톡시-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
    4-사이아노-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
    4-플루오로-N-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-4-플루오로-N-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
    2,4-다이클로로-(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-5-메틸-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-N-(1-에틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-(1-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-(1-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-4-플루오로-벤젠설폰아마이드,
    (1-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-(1-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
    2,4-다이클로로-(1-사이클로프로필메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-5-메틸-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-[1-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
    4-플루오로-[1-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-4-플루오로-[1-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    2,4-다이클로로-[1-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-6-메틸-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-2-메틸-N-[3-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    4-플루오로-[3-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    4-플루오로-N-(3-옥소-1-피리딘-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    2,4-다이클로로-6-메틸-N-(3-옥소-1-피리딘-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-2-메틸-N-(3-옥소-1-피리딘-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
    4-플루오로-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-4-플루오로-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,3-다이클로로-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-사이아노-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-다이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,5-다이플루오로-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,4-다이클로로-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2-클로로-벤젠설폰아마이드,
    (1-벤질-4-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일)-3-클로로-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,3-다이클로로-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,4-다이클로로-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    3-다이플루오로메톡시-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    4-플루오로-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-설폰산[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-아마이드,
    2,4-다이클로로-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-6-메틸-벤젠설폰아마이드,
    5-클로로-2,4-다이플루오로-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    4-클로로-2,5-다이플루오로-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
    3-사이아노-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    나프탈렌-1-설폰산[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-아마이드,
    3-클로로-4-플루오로-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드,
    [1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    [1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-3-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드,
    2,4-다이클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-5-메틸-벤젠설폰아마이드,
    3,4-다이클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    4,5-다이클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-2-플루오로-벤젠설폰아마이드,
    2,4,5-트라이클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    2,3-다이클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    2,4-다이클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-6-메틸-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-N-[1-(2,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드,
    N-[1-(2,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-N-[1-(2,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-[1-(4-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-N-[1-(4-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
    2,3-다이클로로-N-[1-(4-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    나프탈렌-1-설폰산[1-(4-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-아마이드,
    3-클로로-N-[1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
    나프탈렌-1-설폰산[1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-아마이드,
    2,3-다이클로로-N-[1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    N-[1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-[1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-3-다이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드,
    N-[1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-3-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-N-[1-(2-사이아노-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-[1-(2-사이아노-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    2,4-다이클로로-N-[1-(2-사이아노-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-6-메틸-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-N-[1-(2-사이아노-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-벤젠설폰아마이드,
    N-[6-클로로-1-(2-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    5-클로로-N-[6-클로로-1-(2-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-2-플루오로-벤젠설폰아마이드,
    2,3-다이클로로-N-[6-클로로-1-(2-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-N-(6-클로로-3-옥소-1-피리딘-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-(6-클로로-3-옥소-1-피리딘-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    2-[5-(3-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-1-일]-메틸-아세트아마이드,
    2,4-다이클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-6-메틸-벤젠설폰아마이드, 및
    3-클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드.
  23. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,5-다이플루오로-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2-클로로-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,3-다이클로로-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-클로로-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
    3-사이아노-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    2,3-다이클로로-N-[1-(4-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-N-[1-(4-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
    4-플루오로-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-4-플루오로-N-[1-(4-플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-인다졸-5-일]-2-메틸-벤젠설폰아마이드,
    N-[1-(4-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드, 및
    3-클로로-2-메틸-N-(3-옥소-1-피리딘-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드.
  24. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    2,3-다이클로로-N-(6-클로로-3-옥소-1-피리딘-2-일메틸-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-2,4-다이플루오로-벤젠설폰아마이드,
    2,4-다이플루오로-N-(3-옥소-1-페닐-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
    3-클로로-2-플루오로-N-(3-옥소-1-페닐-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
    N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-3-사이아노-벤젠설폰아마이드,
    프로판-2-설폰산(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-아마이드,
    3-사이아노-N-(3-옥소-1-페닐-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-벤젠설폰아마이드,
    2,2,2-트라이플루오로-에탄설폰산(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-아마이드,
    프로판-2-설폰산(1-벤질-6-클로로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-아마이드,
    프로판-2-설폰산[6-클로로-1-(4-클로로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-아마이드,
    N-(1-벤질-6-플루오로-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-트라이플루오로-메탄설폰아마이드,
    프로판-2-설폰산(1-아이소뷰틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-아마이드,
    프로판-2-설폰산[1-(3,4-다이플루오로-벤질)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-아마이드,
    프로판-2-설폰산[1-(2-메톡시-에틸)-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일]-아마이드, 및
    N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-C-사이클로프로필-메탄설폰아마이드.
  25. 제 1 항에 있어서,
    N-(1-벤질-3-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인다졸-5-일)-C-사이클로프로필-메탄설폰아마이드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항, 제 4 항, 제 6 항 내지 제 8 항 및 제 11 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112008032419236-pct00015
    화학식 III
    Figure 112008032419236-pct00016
    상기 식에서,
    R1 내지 R7은 제 1 항, 제 4 항, 제 6 항 내지 제 8 항 및 제 11 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
  27. 제 1 항, 제 4 항, 제 6 항 내지 제 8 항 및 제 11 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 26 항에 정의된 바와 같은 방법에 의해 제조된 화합물.
  28. 제 1 항, 제 4 항, 제 6 항 내지 제 8 항 및 제 11 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 보조제 또는 이들 둘 모두를 포함하는, 대사 장애, 비만, 이상지질혈증, 고혈압 및 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료적, 예방적, 또는 치료적 및 예방적 처치를 위한 약학 조성물.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
KR1020077007018A 2004-09-29 2005-09-21 11β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1억제제로서의 인도졸론 유도체 KR100856164B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04104753 2004-09-29
EP04104753.1 2004-09-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070047839A KR20070047839A (ko) 2007-05-07
KR100856164B1 true KR100856164B1 (ko) 2008-09-03

Family

ID=35447579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077007018A KR100856164B1 (ko) 2004-09-29 2005-09-21 11β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1억제제로서의 인도졸론 유도체

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7528158B2 (ko)
EP (1) EP1797042B1 (ko)
JP (1) JP4682207B2 (ko)
KR (1) KR100856164B1 (ko)
CN (1) CN101027286B (ko)
AR (1) AR050952A1 (ko)
AT (1) ATE420076T1 (ko)
AU (1) AU2005289107B2 (ko)
BR (1) BRPI0515931A (ko)
CA (1) CA2581865C (ko)
DE (1) DE602005012292D1 (ko)
DK (1) DK1797042T3 (ko)
ES (1) ES2317305T3 (ko)
HK (1) HK1107348A1 (ko)
HR (1) HRP20090151T3 (ko)
IL (1) IL182212A (ko)
MX (1) MX2007003546A (ko)
MY (1) MY140841A (ko)
NO (1) NO20071617L (ko)
NZ (1) NZ553849A (ko)
PL (1) PL1797042T3 (ko)
PT (1) PT1797042E (ko)
RU (1) RU2392272C2 (ko)
SG (1) SG148178A1 (ko)
SI (1) SI1797042T1 (ko)
TW (1) TWI309646B (ko)
WO (1) WO2006034804A1 (ko)
ZA (1) ZA200702394B (ko)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2008005910A2 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20090076783A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Tyco Healthcare Retail Services Ag Digitally optimized fastener assembly and method of making the same
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2009111214A1 (en) * 2008-03-06 2009-09-11 Merck & Co., Inc. Hexahydrocyclopentyl[f]indazole sulfonamides and derivatives thereof as selective glucocorticoid receptor modulators
EP2310372B1 (en) 2008-07-09 2012-05-23 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
EP2470552B1 (en) 2009-08-26 2013-11-13 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP3235813A1 (en) 2016-04-19 2017-10-25 Cidqo 2012, S.L. Aza-tetra-cyclo derivatives
KR101796781B1 (ko) 2016-05-20 2017-11-13 한국화학연구원 신규한 인다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030166689A1 (en) * 2000-05-22 2003-09-04 Guido Kurz Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL84944A (en) 1987-01-19 1992-02-16 Ici Plc Pharmaceutical compositions containing 1,2-dihydro-3h-indazolone derivatives,some new such compounds and their preparation
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
FR2836914B1 (fr) * 2002-03-11 2008-03-14 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
NZ536504A (en) 2002-05-24 2008-04-30 Millennium Pharm Inc CCR9 inhibitors and methods of use thereof
AU2004305321A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Pfizer Inc. Benzenesulfonylamino-pyridin-2-yl derivatives and related compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11-beta-hsd-1) for the treatment of diabetes and obesity

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030166689A1 (en) * 2000-05-22 2003-09-04 Guido Kurz Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1

Also Published As

Publication number Publication date
PT1797042E (pt) 2009-02-12
AU2005289107A1 (en) 2006-04-06
RU2392272C2 (ru) 2010-06-20
JP4682207B2 (ja) 2011-05-11
AU2005289107B2 (en) 2010-12-16
AR050952A1 (es) 2006-12-06
MX2007003546A (es) 2007-05-18
ATE420076T1 (de) 2009-01-15
CN101027286B (zh) 2011-05-25
RU2007116033A (ru) 2008-11-10
NZ553849A (en) 2010-04-30
WO2006034804A1 (en) 2006-04-06
SI1797042T1 (sl) 2009-04-30
DK1797042T3 (da) 2009-03-02
NO20071617L (no) 2007-04-20
CA2581865A1 (en) 2006-04-06
JP2008514659A (ja) 2008-05-08
TW200626558A (en) 2006-08-01
DE602005012292D1 (de) 2009-02-26
HK1107348A1 (en) 2008-04-03
BRPI0515931A (pt) 2008-08-12
PL1797042T3 (pl) 2009-06-30
US20060069269A1 (en) 2006-03-30
EP1797042B1 (en) 2009-01-07
US7528158B2 (en) 2009-05-05
ES2317305T3 (es) 2009-04-16
MY140841A (en) 2010-01-29
HRP20090151T3 (en) 2009-04-30
TWI309646B (en) 2009-05-11
CN101027286A (zh) 2007-08-29
CA2581865C (en) 2010-04-20
EP1797042A1 (en) 2007-06-20
IL182212A0 (en) 2007-07-24
IL182212A (en) 2011-03-31
ZA200702394B (en) 2008-11-26
KR20070047839A (ko) 2007-05-07
SG148178A1 (en) 2008-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100856164B1 (ko) 11β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1억제제로서의 인도졸론 유도체
KR100926842B1 (ko) 11-베타-ｈｓｄ1 억제제로서의 아릴-피리딘 유도체
JP5258790B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼインヒビター
TWI299040B (en) Pyrimidine derivatives
EP2528901B9 (en) Pyrazole compounds as crth2 antagonists
JP5504252B2 (ja) ５−ｈｔ６アンタゴニストとしてのアリールスルホニルピラゾリンカルボキシアミジン誘導体
US20060074084A1 (en) Inhibitors of soluble adenylate cyclase
WO1999062885A1 (en) Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
JP2002534512A (ja) 非ペプチドｇｌｐ−１アゴニスト
EP2593428A2 (en) N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
JP2009029808A (ja) 炎症の治療のための置換ピラゾリル化合物
US20170197965A1 (en) Imidazopyridazine Derivatives As Modulators of the GABAA Receptor Activity
JP2018516994A (ja) 疾患を治療するためのｍｃｔ４阻害剤
JP2019532929A (ja) 化合物およびｐｄｅ４活性剤としてのそれらの使用
US20080004268A1 (en) Inhibitors of soluble adenylate cyclase
ES2426011T3 (es) Inhibidor de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1-diabetes tipo 2-1
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
AU2009319411B2 (en) Difluorophenyldiacylhydrazide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120727

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130729

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee