KR100832332B1 - 아토피성 피부염 증상을 개선하기 위한 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 에모딘(emodin) 및 알프로겐(alprogen)을 유효성분으로 포함하는 아토피성 피부염 증상 개선용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물에서 이용되는 에모딘 및 알프로겐 복합 유효성분은 호염증성 사이토카인의 생산에 중요한 역할을 하는 것으로 보고 된 NF-κB 프로모터의 활성을 크게 감소시키며, 염증-유발 사이토카인인 TNF-α의 생성을 현저하게 감소시키고, T 세포-매개 염증 반응을 효율적으로 억제하며, 이러한 에모딘 및 알프로겐 복합 유효성분의 효과는 에모딘 또는 알프로겐 단독 처리한 경우와 비교하여 그 정도가 상승적으로 증가된다. 또한, 본 발명의 조성물은 실제로 인간 개체에 적용되는 경우에도 매우 우수한 아토피성 피부염 치료 효과를 나타내며, 피부 부작용이 없어 매우 안전하다.
에모딘, 알프로겐, 아토피, 피부염, NF-κB

Description

아토피성 피부염 증상을 개선하기 위한 조성물{Compositions for Ameliorating Symptom of Atopic Dermatitis}
도 1은 에모딘 및 알프로겐을 포함하는 본 발명의 조성물이 NF-κB 프로모터의 활성을 억제하는 정도를 보여주는 그래프이다. LPS, PDTC, Ed 및 Ag는 각각 리포폴리사카라이드, 피롤리돈 디티오카바메이트, 에모딘 및 알프로겐을 나타낸다. LPS는 100 ng/ml의 양으로 처리되었고, PDTC는 100 μM의 양으로 처리되었다.
도 2는 에모딘 및 알프로겐을 포함하는 본 발명의 조성물이 TNF-α 생성을 감소시키는 효과를 보여주는 그래프이다.
도 3은 에모딘 및 알프로겐을 포함하는 본 발명의 조성물이 인터루킨-2의 발현을 억제하는 것을 보여주는 그래프이다. PHA는 파이토헴아글루티닌을 나타내며, 1 ㎍/ml의 양으로 처리되었다.
본 발명은 아토피성 피부염증 개선용 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하 게는 에모딘(emodin)과 알프로겐(alprogen)을 유효성분으로서 포함하는 아토피성 피부염 증상을 개선시키는 조성물에 관한 것이다.
아토피라는 용어는 어원상 “이상한” 또는 “부적절한”이란 의미를 갖는 용어이다. 아토피성 피부염은 대부분 유아기나 소아 때 발생하여 호전과 악화를 반복하는 비교적 흔한 만성 염증성 피부질환으로, 아토피의 개인 또는 가족력, 심한 가려움증 및 습진의 3가지 특징으로 진단할 수 있으며 감염, 정신적인 스트레스, 계절과 기후변화, 자극 및 알레르기에 의해 악화될 수 있다.
아토피 피부염의 병인론은 아직 확실히 밝혀 있지 않지만, 현재까지의 연구에 의하면 IgE 항체의 증가에 따른 과감작 반응에 의하거나, 세포매개성 면역기능의 저하로 나타나는 T 림프구의 불균열 분화에 의한 기능적 결여, 피부에 존재하는 아드레날린 수용체의 차단 등이 발병의 원인이라는 설 등이 있다. 따라서, 아토피 피부염은 면역학적인 이상이 관여하는 유전적인 질환으로 생각되고 있다.
아토피성 피부염의 치료 및 관리를 위해, 대부분의 피부과 진료 시 피부 표면의 수분을 유지시켜주는 보습제와 함께 염증반응을 호전시키기 위한 스테로이드 호르몬 즉, 국소 부신피질호르몬 제제를 동시에 처방하는 하는 것이 일반적이다. 하지만, 국소 부신피질호르몬을 장기간 사용하는 경우, 피부 위축, 혈관 확장, 색소 탈실 및 팽창 선조의 발생 등 다양한 피부 부작용을 야기 시킨다는 문제점이 있다. 따라서, 이러한 부작용을 나타내지 않으면서, 항염증 효능을 보유하는 아토피 치료용 원료나 제약의 개발 필요성이 꾸준히 대두되고 있는 상황이다.
한편, 아토피성 피부염 증상 완화를 위한 피부 외용 조성물에 대한 선행 기술들을 살펴보면 단일 처방으로서, 대한민국 특허출원 제10-2002-7008214호는 아스피린을 적용한 기술을 개시하고 있고, 대한민국 특허출원 제10-2001-0060816호는 알카놀아민, 티로신 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로 선택된 조성물을 염증 개선에 적용한 기술을 개시하고 있다. 또한, 닛폰 유시 가부시키가이샤에서 출원한 발명(PCT/JP1999/02883)에서는 w-3계 불포화 지방산의 함유량이 w-6계 불포화 지방산의 함유량의 4배 이상인 천연유지와, 포스포릴콜린 유사기 함유 중합체와 항산화제를 함유하는 조성물로서 아토피성 피부염에 적용한 기술을 개시하고 있다.
상술한 바와 같이, 아토피성 피부염을 치료, 개선 또는 완화하기 위하여 많은 연구들이 진행되고 있으나, 기존의 아토피성 피부염 치료제들의 경우, 효능과 안전성 측면에 한계가 있음이 증명되고 있어, 새로운 소재 개발이 절실한 상황이다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 항염증 기전을 통하여 아토피 질환을 치료, 경감 또는 개선시키면서도 부작용이 크게 감소된 물질을 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 에모딘 및 알프로겐을 혼합하여 조성물을 제조하면 효능과 안전성이 우수한 아토피성 피부염 증상 개선용 조성물을 제공할 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 아토피성 피부염 증상 개선용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은 에모딘(emodin) 및 알프로겐(alprogen)을 유효성분으로 포함하는 아토피성 피부염 증상 개선용 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 항염증 기전을 통하여 아토피 질환을 치료, 경감 또는 개선시키면서도 부작용이 크게 감소된 물질을 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 에모딘및 알프로겐을 혼합하여 조성물을 제조하면 효능과 안전성이 우수한 아토피성 피부염 증상 개선용 조성물을 제공할 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 조성물에서 유효성분으로 이용되는 에모딘은 루밥(rhubarb)으로부터 분리되는 것으로 알려진 안트라퀴논 계열의 물질이다. 일반적으로 에모딘은 1,3,8-트리하이드록시-6-메틸안트라퀴논 또는 6-메틸-1,3,8-트리하이드록시안트라 퀴논을 의미한다. 에모딘은 항암 효능이 있는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 조성물에서 또 다른 유효성분으로 이용되는 알프로겐은 알로에로부터 분리되는 것으로 알려진 물질로서, 히스타민의 분비를 억제하는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 조성물은 상기한 두 물질, 즉 에모딘 및 알프로겐을 모두 포함하는 것으로서, 이 두 물질의 존재에 의해 아토피 증상이 상승적으로(synergic) 개선된다. 이러한 본 발명의 조성물의 효과, 즉 에모딘 및 알프로겐 복합 유효성분에 의해 상승적인 아토피 증상 개선은 하기의 실시예에서 입증된다. 상세하게는, 에모딘 및 알프로겐 복합 유효성분은 호염증성 사이토카인의 생산에 중요한 역할을 하는 것으로 보고된 NF-κB 프로모터의 활성을 크게 감소시키며, 염증-유발 사이토카인인 TNF-α의 생성을 크게 감소시키고, T 세포-매개 염증 반응을 효율적으로 억제하는 분자적 기전을 통하여, 인간 개체에 투여되는 경우 아토피성 피부염을 현저하게 개선시킨다. 또한, 하기의 실시예에 기재된 바와 같이, 에모딘 및 알프로겐 복합 유효성분은 피부 부작용이 거의 없는 안전한 성분이다.
본 발명의 조성물에서 유효성분으로 이용되는 에모딘 및 알프로겐으로는, 자연원(natural source)인 루밥 및 알로에로부터 분리된 것을 이용할 수 있고, 합성된 것을 이용할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 에모딘 및 알프로겐은 0.5:1-1.5:1의 중량비로 조성물에 포함되며, 보다 바람직하게는 0.7:1-1.3:1, 보다 더욱 더 바람직하게는 0.8:1-1.2:1, 가장 바람직하게는 1:1의 중량비로 조성물에 포함된 다. 상기 에모딘:알프로겐의 중량비가 0.5:1-1.5:1 범위를 벗어나면, 상기 두 유효성분에 의해 달성되는 아토피 개선 효능의 상승적인 증가 패턴이 약화되는 문제점이 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 에모딘 및 알프로겐의 복합 유효성분은 전체 조성물을 기준으로 하여 0.001 내지 20.0 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%, 보다 더 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%, 가장 바람직하게는 1-3 중량%이다. 에모딘 및 알프로겐의 복합 유효성분의 중량이 0.001 중량% 미만일 때는 그 효과가 나타나기 어렵고, 20.0 중량%를 초과하는 경우에는 피부에 자극을 유발할 가능성이 있고, 함량의 증가에 따른 효과의 증가가 매우 미약하다.
본 발명의 조성물은 상술한 에모딘 및 알프로겐의 복합 유효성분 이외에, 그 작용(아토피성 피부염의 증상 개선 효과)을 손상시키지 않는 한도에서 당업계에 공지된 추가의 아토피 피부염 개선 물질을 함께 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 다양한 방식 또는 형태로 인체에 적용될 수 있으나, 바람직하게는 피부에 국소적으로 도포되어 적용된다. 따라서, 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 피부외용 제형을 갖는다. 상기 피부외용 제형은 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 상기 피부외용 제형은 파우더, 젤, 연고, 크림, 액체 또는 에어로졸 제형이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 화장료 조성물이다.
본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 성분은 유효 성분으로서의 에모딘 및 알프로겐 이외에 화장품 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다.
본 발명의 아토피성 피부염 개선용 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 영양 크림, 수렴 화장수, 유연 화장수, 로션, 에센스, 영양젤 또는 마사지 크림의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방 산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적 조성물로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것 은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 바람직하게는 비경구 투여, 보다 바람직하게는 도포에 의한 국부 투여(topical application) 방식으로 적용된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 성인 기준으로 0.001-100 ㎎/kg 범위 내이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 식품 조성물로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물이 식품 조성물로 제조되는 경우, 유효성분으로서 에모딘 및 알프로겐뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 에모딘 및 알프로겐 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 두충 추출액, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명의 조성물은 아토피성 피부염의 증상을 개선하는 데 이용된다. 본 명세서에서 용어 “아토피성 피부염의 증상을 개선”한다는 것은, 아토피성 피부염의 치료, 경감 및 완화를 모두 포괄하는 의미를 갖는다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(ⅰ) 본 발명의 아토피성 피부염의 증상을 개선하기 위한 조성물은 에모딘 및 알프로겐을 복합 유효성분으로 포함한다.
(ⅱ) 에모딘 및 알프로겐 복합 유효성분은 호염증성 사이토카인의 생산에 중요한 역할을 하는 것으로 보고 된 NF-κB 프로모터의 활성을 크게 감소시키며, 염 증-유발 사이토카인인 TNF-α의 생성을 현저하게 감소시키고, T 세포-매개 염증 반응을 효율적으로 억제하며, 이러한 에모딘 및 알프로겐 복합 유효성분의 효과는 에모딘 또는 알프로겐 단독 처리한 경우와 비교하여 그 정도가 상승적으로 증가된다.
(ⅲ) 본 발명의 조성물은 실제로 인간 개체에 적용되는 경우에도 매우 우수한 아토피성 피부염 치료 효과를 나타낸다.
(ⅳ) 본 발명의 피부 부작용이 없어 안전하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명 하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 에모딘과 알프로겐 조성물에 의한 상승적 NF-κB 활성화 억제효과
NF-κB 프로모터는 호염증성 사이토카인(proinflammatory cytokines)의 생산에 중요한 역할을 한다고 보고 되어 있다. NF-κB 루시퍼라아제 활성을 측정하기 위해서 다음과 같은 방법을 사용하였다. 인간 단핵구 세포인 THP-1 세포(한국세포주은행)를 6 웰에 각각 1 x 106개의 세포를 분주한 후, 수퍼펙트 트란스펙션 시약(superfect transfection reagent, Invitrogen)를 이용하여 NF-kB 루시퍼라아제 리포터 플라스미드 DNA(NF-kB luciferase reporter plasmid DNA, Stratagene)를 형 질감염(transfection)시켰다. 형질감염 후 24시간이 경과한 다음, 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide; LPS, Sigma) (100 ng/ml)를 처리하여 THP-1 세포를 활성화시킴과 동시에 에모딘(Sigma)과 알프로겐(Sigma)의 함량이 각각 1.5 ㎍/ml:4.5 ㎍/ml(1:3), 3.0 ㎍/ml:3.0 ㎍/ml(1:1), 2 ㎍/ml:4 ㎍/ml(1:2), 4 ㎍/ml:2 ㎍/ml(2:1) 및 4.5 ㎍/ml:1.5 ㎍/ml (3:1)인 에모딘과 알프로겐의 혼합물, 그리고 에모딘 (6 ㎍/ml) 단독 및 알프로겐 (6 ㎍/ml) 단독을 각각 처리하였다. 24시간 후 세포를 수집하여 루미노미터(luminometer, mediators PhL,Aureon Biosystems GmbH)를 이용하여 루시퍼라아제 활성을 측정하였다(도 1). 도 1에서 볼 수 있듯이, 에모딘 단독 및 알프로겐 단독을 처리했을 때보다, 에모딘과 알프로겐 둘 모두를 함유하는 조성물을 처리하였을 때, NF-κB 프로모터 활성에 대한 억제능이 상승적으로 증가하였다. 특히, 에모딘과 알프로겐의 중량 비율이 1:1이 될 경우, 가장 높은 NF-κB 프로모터 활성 억제능을 나타내었다.
실시예 2: 에모딘과 알프로겐 조성물에 의한 상승적 TNF-α 생산 억제 효과
실시예 1에서 호염증성 사이토카인 생산에 중요한 역할을 하는 NF-kB 프로모터를 에모딘과 알프로겐 조성물이 우수한 상승적 억제 효과를 나타냄을 확인하였다. 하지만 이는 몇 가지 관련 사이토카인에 대하여 전사수준(transcriptional level)에서의 작용을 살펴본 것이다. 실질적으로 염증현상을 유도하는 사이토카인인 TNF-α 생산에 미치는 에모딘과 알프로겐 함유 조성물의 효과를 살펴보았다. TNF-α의 양을 측정하였던 실험 방법은 (Lee J et al., Eur. J. Pharmacol.496:189-195(2004))에 기재된 방법을 이용하였다.
인간 단핵세포인 THP-1 세포를 LPS(lipopolysaccharide)로 활성화시킨 후, 에모딘(Sigma)과 알프로겐(Sigma)의 함량이 각각 1.5 ㎍/ml:4.5 ㎍/ml(1:3), 3.0 ㎍/ml:3.0 ㎍/ml(1:1), 2 ㎍/ml:4 ㎍/ml(1:2), 4 ㎍/ml:2 ㎍/ml(2:1) 및 4.5 ㎍/ml:1.5 ㎍/ml (3:1)인 에모딘과 알프로겐의 혼합물, 그리고 에모딘 (6 ㎍/ml) 단독 및 알프로겐 (6 ㎍/ml) 단독을 각각 처리하였다. 24시간 경과 후, TNF-α의 양을 측정하였다(도 2). 도 2에서 확인할 수 있듯이, LPS에 의해 유도된 TNF-α 생산이 에모딘과 알프로겐 함유 조성물에 의해 억제됨을 확인하였고, 이러한 효과는 에모딘 단독 또는 알프로겐 단독으로 처리했을 때보다 우수한 효능임을 알 수 있었다. 특히, 실시예 1과 동일하게 에모딘과 알프로겐의 중량 비율이 1:1이 될 경우, 가장 높은 효능을 나타내었다. 이러한 결과는 에모딘과 알프로겐의 혼합 조성물이 염증작용에 관여하는 사이토카인을 억제함에 있어서 상승적 효능을 보임을 제시한다.
실시예 3: 에모딘과 알프로겐에 의한 상승적 인터루킨-2 생산 억제 효과
본 발명의 에모딘과 알프로겐-함유 조성물이 T 임파구 매개 면역반응, 즉 T 임파구의 증식과 분화에 관여하는지의 여부를 탐색하였다. 일반적으로 T 임파구 수용체의 활성화에 의해 인터루킨-2 생산이 증가되어 T 임파구의 증식과 분화가 발생한다고 보고 되어 있다. 이를 근거로 해서 에모딘과 알프로겐 조성물이 Jurkat T 세포에서의 인터루킨-2 생산에 관여하는 지의 여부를 인터루킨-2 루시퍼라아제 실험(interleukin-2 luciferase reporter assay)을 통해 관찰하였다(도 3). 인터루킨-2 루시퍼라아제 실험 방법은 (Lee J et al., J. Ethnopharmacol. 96:211-219(2005))에 기재된 방법을 활용하였다.
도 3의 결과는 PHA(phytohemagglutinin, Sigma)에 의해 증가된 인터루킨-2 활성이 에모딘과 알프로겐-함유 조성물에 의해 억제되고 있으며, 또한 에모딘 단독 및 알프로겐 단독 처리 시보다 우수한 상승적 효능을 보여주고 있다. 실시예 1과 2의 경우처럼, 에모딘과 알프로겐의 중량 비율이 1:1이 될 경우, 가장 높은 효능을 나타내었다. 이러한 결과는 에모딘과 알프로겐을 함유하는 조성물이 T 임파구 매개 면역반응(T cell-mediated immune response)을 효율적으로 억제하는 효과를 가지고 있음을 제시한다. 양성대조군으로는, 아토피 증상 완화제로 잘 알려진 사이클로스포린 A(Cyclosporin A, Indofine)를 사용하였다.
제조예 : 에모딘과 알프로겐을 함유한 화장료 조성물
A. 에모딘과 알프로겐을 함유한 크림
에모딘과 알프로겐을 함유한 영양 크림의 조성은 하기 표 1과 같다. 수상인 정제수, 트리에탄올 아민 및 프로필렌글리콜을 70℃로 가열하고 용해시키고, 여기에 유상인 지방산, 유성성분, 유화제 및 방부제를 70℃로 가열하여 용해한 액을 첨가하여 유화시켰다. 유화가 완료된 후 상기 용액을 45℃로 냉각시키고 에모딘과 알프로겐 및 향을 첨가하고 분산시킨 다음 30℃로 냉각하였다.
에모딘과 알프로겐을 함유한 영양크림의 성분 및 함량
성분 함량 (중량%)
에모딘 (emodin) 1.00
알프로겐 (alprogen) 1.00
호호바 오일 5.0
유동 파라핀 7.0
세틸아릴 알코올 2.0
폴리글리세릴-3 메칠 글루코스 디스테아레이 2.0
글리세릴 스테아레이트 0.5
스쿠알란 3.0
프로필렌글리콜 4.0
글리세린 5.0
트리에탄올 아민 0.3
카르복시 비닐폴리머 0.3
토코페릴 아세테이트 0.2
방부제, 향 미량
정제수 잔량
합계 100
B. 에모딘과 알프로겐을 함유한 화장수
a) 유연 화장수
에모딘과 알프로겐을 함유한 유연 화장수의 조성은 하기 표 2와 같다. 수성 성분에 정제수를 가하고 실온에서 용해시켜 수상을 제조하였다. 에모딘, 유성성분, 유화제, 방부제 및 향을 실온에서 용해시킨 후, 수상에 첨가하여 혼합하고 여과하였다.
에모딘과 알프로겐을 함유한 유연 화장수의 성분 및 함량
성분 함량 (중량%)
에모딘 (emodin) 1.00
알프로겐 (alprogen) 1.00
EDTA 0.05
피이지 1500 4.00
카보머 0.16
1,3 부틸렌 글라이콜 3.00
폴리옥시에틸렌 하이드로제네이티드 캐스터 오일 0.45
트리에탄올아민 0.12
방부제, 향, 색소 미량
정제수 잔량
합계 100
b) 수렴 화장수
에모딘과 알프로겐을 함유한 수렴 화장수의 조성은 하기 표 3과 같다. 수성 성분에 정제수를 가하고 실온에서 용해시켜 수상을 제조하였다. 에모딘, 알프로겐, 유상성분, 유화제, 방부제 및 향에 에탄올을 가하여 실온에서 용해시켜 알코올상을 제조한 다음 수상에 첨가하여 혼합하고 여과하였다.
에모딘과 알프로겐을 함유한 수렴화장수의 성분 및 함량
성분 함량 (중량%)
에모딘 1.00
알프로겐 1.00
글리세린 2.00
1,3 부틸렌글라이콜 3.00
EDTA 0.05
에탄올 7.00
폴리옥시에틸렌 하이드로제네이티드 캐스터 오일 0.40
방부제, 향, 색소 미량
정제수 잔량
합계 100
C. 로션
에모딘과 알프로겐을 함유한 로션의 조성은 하기 표 4와 같다. 수상인 정제수, 트리에탄올 아민 및 부틸렌 글라이콜을 70℃로 가열하여 용해시키고, 여기에 유상인 지방산, 유성성분, 유화제 및 방부제를 70℃로 가열하여 용해한 액을 첨가하여 유화시켰다. 유화가 완료된 후 친수성 증점제인 산탄검 2% 용액을 첨가하여 전체에 대해 0.05 중량%가 되도록 조절하였다. 상기 용액을 45℃로 냉각시킨 후, 에모딘, 알프로겐, 향 및 색소를 첨가하고 혼합한 다음 30℃로 냉각하였다.
에모딘과 알프로겐을 함유한 로션의 성분 및 함량
성분 함량 (중량%)
에모딘 (emodin) 1.00
알프로겐 (alprogen) 1.00
글리세린 3.00
카보머 0.10
산탄검 0.05
1,3 부틸렌 글라이콜 3.00
폴리글리세린-3 메칠글루코스 디스테아레이트 1.50
글리세린 스테아레이트 0.50
세테아릴 알코올 0.30
호호바 오일 3.00
유동 파라핀 2.00
스쿠알란 3.00
디메치콘 0.50
토코페릴아세테이트 0.20
트리에탄올아민 0.10
방부제, 향, 색소 미량
정제수 잔량
합계 100
D. 겔
에모딘과 알프로겐을 함유한 겔의 조성은 하기 표 5와 같다.
에모딘과 알프로겐을 함유한 젤의 성분 및 조성
성분 함량 (중량 %)
에모딘 (emodin) 1.00
알프로겐 (alprogen) 1.00
EDTA 0.02
1,3 부틸렌 글라이콜 4.00
카보머 0.60
글리세린 5.00
하이드록시에틸 셀룰로오스 0.15
트리에탄올 아민 0.50
트리클로산 0.20
에탄올 5.00
폴리옥시 에틸렌하이드로제네이티드 캐스터 오일 4.00
방부제, 향, 색소 미량
정제수 미량
합계 100
E. 에센스
에모딘과 알프로겐을 함유한 에센스의 조성은 하기 표 6과 같다. 정제수에 점증제를 천천히 교반하면서 가하여 균일하게 분산시켰다. 수상 성분들을 혼합하여 수상을 제조하였다. 유화제, 피부 유연제, 향 및 방부제에 에탄올을 가하여 용해시켰다. 수상에 알코올상을 교반하면서 가하고 알칼리제를 첨가하였다. 최종적으로 에모딘, 알프로겐과 색소를 첨가하였다.
에모딘과 알프로겐을 함유한 에센스의 성분 및 함량
성분 함량 (중량%)
에모딘 (emodin) 1.00
알프로겐 (alprogen) 1.00
EDTA 0.05
포타슘-세틸포스페이트 0.30
글리세린 5.00
1,3 부틸렌 글라이콜 4.00
글리세릴스테아레이트/피이지-100 스테아레이트 0.50
소르비탄스테아레이트 0.30
호호바 오일 0.50
마카데미아 넛 오일 0.50
토코페릴아세테이트 0.50
부틸레이티드하이드록시 톨루엔 0.05
디메치콘 3.00
폴리아크릴아마이드/C13-14 이소파라핀/라우레쓰-7 1.50
글리세릴폴리메타아크릴레이트/프로필렌 글라이콜 5.00
에탄올 3.00
방부제, 향, 색소 미량
정제수 잔량
합계 100
비교 제조예: 정제수를 함유한 크림
상기 제조예 A에서 에모딘과 알프로겐, 에모딘 또는 알프로겐을 첨가하지 않고 정제수로 대체한 크림의 처방예는 다음과 같다:
성분 비교제조예 1 비교제조예 2 비교제조예 3
함량 (중량 %) 함량 (중량 %) 함량 (중량 %)
에모딘 (emodin) 0.0 2.0 0.0
알프로겐 (alprogen) 0.0 0.0 2.0
호호바 오일 5.0 5.0 5.0
유동 파라핀 7.0 7.0 7.0
세틸아릴 알코올 2.0 2.0 2.0
폴리글리세릴-3 메칠 글루코스 디스테아레이트 2.0 2.0 2.0
글리세릴 스테아레이트 0.5 0.5 0.5
스쿠알란 3.0 3.0 3.0
프로필렌 글리콜 4.0 4.0 4.0
글리세린 5.0 5.0 5.0
트리 에탄올 아민 0.3 0.3 0.3
카르복시 비닐폴리머 0.3 0.3 0.3
토코페릴 아세테이트 0.2 0.2 0.2
방부제, 향 미량 미량 미량
정제수 잔량 잔량 잔량
합계 100 100 100
실시예 4: 에모딘과 알프로겐 조성물의 인체 피부에 대한 안전성 확인 실험
에모딘과 알프로겐을 함유하는 조성물이 인체피부에 안전한지 확인하기 위하여, 피부 안전성 검증 실험을 수행하였다. 이를 위해 피부누적자극시험을 실시하였다.
스쿠알렌을 베이스로 에모딘과 알프로겐 함유 조성물을 각각 1%, 5% 및 10%를 첨가한 제형을 제조하고, 이를 사용하여 건강한 30명의 성인을 대상으로 윗팔뚝 부위에 격일로 총 9회의 24시간 누적 첩포를 시행하여 에모딘과 알프로겐이 피부에 자극을 주는지의 여부를 측정하였다.
첩포 방법은 핀 챔버(Finn chamber, Epitest Ltd, 핀란드)를 이용하였다. 챔버에 상기 각 피부외용제를 15 ㎕씩 적하한 후 첩포를 실시하였다. 매회 피부에 나타난 반응의 정도를 하기 수학식 1을 이용하여 점수화 하였으며, 그 결과는 하기 표 8에 정리되어 있다.
평균반응도=[[{(반응지수 x 반응도)/ 총 피검자수} x 최고점수 (4점)] x 100 ] ÷ 검사회수 (9회)
반응도에서 ± 는 1점, +는 2점, ++는 4점의 점수를 부여하며, 평균 반응도가 3 미만일 때 안전한 조성물로 판정된다.
시험물질 반응이 나타난 피검자 수 평균반응도
1주 2주 3주
1차 2차 3차 4차 5차 6차 7차 8차 9차
± ＋ ＋＋ ± ＋ ＋＋ ± ＋ ＋＋ ± ＋ ＋＋ ± ＋ ＋＋ ± ＋ ＋＋ ± ＋ ＋＋ ± ＋ ＋＋ ± ＋ ＋＋
대조군(스쿠알렌) 2 - - 0 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 0.18
에모딘과 알프로겐 함유 조성물(1%)[시험군 1] 2 - - 0 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 0.18
에모딘과 알프로겐함유 조성물 (5%) [시험군 2] 2 - - 0 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 0.18
에모딘과 알프로겐 함유 조성물(10%)[시험군 3] 2 - - 0 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 0.18
피검인원 30 30 30 30 30 30 30 30 30 -
상기 표 8에서 시험군 1, 2 및 3 모두 ±, + 및 ++에 해당하는 사람의 수가 각각 2명, 0명 및 0명이고, 평균 반응도는 0.18이었다. 그러므로 평균반응도가 3이하의 반응도를 나타내므로, 에모딘과 알프로겐을 함유하는 조성물은 뚜렷한 누적자극 양상을 나타내지 않는 인체 피부에 안전한 물질로 판정되었다.
실시예 5: 에모딘과 알프로겐을 함유하는 화장료의 아토피성 피부염 증상의 개선 효과 측정
에모딘과 알프로겐을 함유한 화장료의 아토피성 피부염 증상 개선효과를 임상 시험을 통하여 측정하였다. 제조예 A(에모딘 1% + 알프로겐 1% 함유한 영양 크림), 비교 제조예 1(정제수를 함유한 영양 크림), 비교 제조예 2(에모딘 1% 함유 영양크림) 및 비교 제조예 3(알프로겐 1% 함유한 영양 크림)에서 제조한 영양 크림을 사용하였다.
아토피성 피부염 완화 효과 및 안전성을 테스트하기 위해서 공개 단독 임상연구를 수행하였다. 연구 대상자로는 경증 또는 중등도의 아토피성 피부염을 가진 만 6세 이상 15세 미만의 소아환자 30명을 대상으로 하였다. 전향적 개방법(prospective open study)으로 아토피 피부염 환자에게 에모딘을 함유한 크림을 제공하여 임상을 실시하였고, 심한 소양증 시 제공되는 항히스타민제 이외에 개인적으로 국소 혹은 전신 스테로이드 제제의 도포나 복용은 금지 하였다.
아토피 피부염 증상개선에 대한 효과를 살펴보았다. 아토피성 피부염 증상을 나타내는 지수인 EASI(Eczema Area Severity Index) 스코어에 대한 점수를 치료 전, 치료 2 및 4주에 Kruskall-Wallis one-way ANOVA법을 기본 통계법으로 적용하여 비교 평가하였다. 치료 후 호전과 차이에 대한 통계적 검증 후 유효편차로 p 값이 0.05 이하이면, 유의하다고 판단하였다.
본 발명인 에모딘과 알프로겐을 함유하는 조성물이 아토피성 피부염에 미치는 임상적 평가를 하기 위해 다음과 같은 방법을 사용하였다. 시료를 도포하기 전, 도포 후 2주 및 도포 후 4주 경과한 시점에서의 아토피 피부염의 증상과 정도를 객관적으로 평가하기 위하여 다음과 같이 EASI를 이용하여 판정하였다. 실험 결과는 표 10에 정리되어 있다.
몸 부위 EASI 스코어
머리/목(Head/Neck) (H) (E + I + Ex + L) x 면적(area) x 0.1
상지(Upper Limbs) (UL) (E + I + Ex + L) x 면적(area) x 0.2
몸통(Trunk) (T) (E + I + Ex + L) x 면적(area) x 0.3
하지(Lower Limbs) (LL) (E + I + Ex + L) x 면적(area) x 0.4
EASI 상기 신체의 4 부위 스코어의 합
*E=홍반(Erythema), I=경화(induration)/구진(papulation), Ex=표피박탈 (excoriation), L=태선화(lichenificatin)
(0=없음(none), 1=경미(mild), 2=중간(modreate), 3=심함(severe))
*면적: 0= 피부발진 없음(no eruption), 1= <10%, 2= 10-29%, 3= 30-49%, 4= 50-69%, 5= 70-89% 및 6= 90-100%
표 10에서 볼 수 있듯이, 에모딘과 알프로겐을 함유한 크림이 에모딘 단독 또는 알프로겐 단독을 함유한 크림에 비해 우수하게 아토피 증상을 개선시킴을 EASI 스코어(평균 EASI ± 표준편차)를 통해 확인하였다 (p<0.001). 따라서 이러한 결과는 에모딘 단독 또는 알프로겐 단독 처리했을 때보다 에모딘과 알프로겐을 동시에 처리했을 경우, 아토피 증상의 개선에 대한 우수한 상승작용 효과가 있음을 의미한다. 특히 4주라는 짧은 시간 내에 아토피 증상이 완화되어 단기 사용으로도 좋은 효과를 나타낼 수 있음을 알 수 있다.
EASI 스코어
시험 물질 시험경과일
0 주 2주 4주
비교제조예 1 2.82 2.67 2.53
비교 제조예 2 (에모딘 1%함유) 2.81 2.18 1.55
비교 제조예2 (알프로겐 1%함유) 2.79 2.02 1.44
제조예A(에모딘 1% + 알프로겐 1%함유) 2.80 1.58 0.93
이상에서 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명은 아토피성 피부염 증상 개선용 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물에서 이용되는 에모딘 및 알프로겐 복합 유효성분은 호염증성 사이토카인의 생산에 중요한 역할을 하는 것으로 보고 된 NF-κB 프로모터의 활성을 크게 감소시키며, 염증-유발 사이토카인인 TNF-α의 생성을 현저하게 감소시키고, T 세포-매개 염증 반응을 효율적으로 억제하며, 이러한 에모딘 및 알프로겐 복합 유효성분의 효과는 에모딘 또는 알프로겐 단독 처리한 경우와 비교하여 그 정도가 상승적으로 증가된다. 또한, 본 발명의 조성물은 실제로 인간 개체에 적용되는 경우에도 매우 우수한 아토피성 피부염 치료 효과를 나타내며, 피부 부작용이 없어 매우 안전하다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (10)

  1. 에모딘(emodin) 및 알프로겐(alprogen)을 유효성분으로 포함하는 아토피성 피부염 증상 개선용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 에모딘 및 알프로겐은 0.5:1-1.5:1의 중량비로 조성물에 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 에모딘 및 알프로겐은 1:1의 중량비로 조성물에 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 에모딘 및 알프로겐은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.001-20.0 중량%로 포함되는 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 피부외용 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 피부외용 제형은 파우더, 젤, 연고, 크림, 액체 또는 에어로졸 제형인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 화장료 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 조성물은 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이로 구성된 군으로부터 선택되는 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 식품 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
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KR1020070014549A KR100832332B1 (ko) 2007-02-12 2007-02-12 아토피성 피부염 증상을 개선하기 위한 조성물

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