KR100755171B1 - 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(ⅰ)테트라플루오로보레이트 유도체를 포함하는 새로운 방사성물질표지용 조성물 - Google Patents

테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(ⅰ)테트라플루오로보레이트 유도체를 포함하는 새로운 방사성물질표지용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체의 제조방법 및 상기 화합물을 포함하는 방사성 물질 표지용 조성물에 관한 것으로서, 메탈릴할라이드를 출발물질로 하여 알콕시화 단계, 아자이드화 단계, 아민화 단계, 이소니트릴화 단계를 거쳐 2-알콕시이소부틸이소니트릴을 제조하고, 상기 2-알콕시이소부틸이소니트릴을 구리 화합물과 반응시켜 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체를 제조하는 방법 및 이를 함유한 조성물에 관한 것이며, 상기 방법에 의하면 종래 이소니트릴화 단계에서 사용하던 인체에 유해한 디포스겐을 사용하지 않고 안전하고 고수율로 화합물을 얻을 수 있고 또 본 발명의 방사성물질 표지용 조성물은 장기간 보존하여도 방사성물질 표지효율이 우수하다.
Cu((CH3)2C(OR)CH2NC)4BF4
(상기 식에서 R은 명세서 내에서 정의한 바와 같다.)

Description

테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(Ⅰ)테트라플루오로보레이트 유도체를 포함하는 새로운 방사성물질 표지용 조성물 {A new composition containing tetrakis(2-alkoxyisobutylisonitrile)copper(I)tetrafluoroborate derivatives for labelling agent of radioactive materials}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 메탈릴할라이드를 출발물질로 하여 알콕시화 단계, 아자이드화 단계, 아민화 단계, 이소니트릴화 단계를 거쳐 2-알콕시이소부틸이소니트릴을 제조하고, 상기 2-알콕시이소부틸이소니트릴을 구리 화합물과 반응시켜 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체를 포함하는 새로운 방사성물질 표지용 조성물에 관한 것이다.
화학식 1
Cu((CH3)2C(OR)CH2NC)4BF4
(상기 식에서 R은 C1-C4의 저급 알킬기 또는 가지 달린 알킬기이다.)
방사성 의약품(radiopharmaceuticals)은 방사성 동위원소와 착화합물을 이룰 수 있는 구조를 갖고 있으며 질병의 진단 및 치료, 또는 의학적 연구의 목적으로 폭넓게 사용된다.
본 발명의 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 화합물은 99m테크네튬(이하, "99 mTc"라 한다)과 착화합물을 이루어 생체의 리포좀 또는 소포 및 지질막을 포함하는 여러 세포에 대해 효과적인 표지화 특성을 나타내며, 여러 기관의 조직, 특히 심장에서의 이상을 발견하기 위한 효과적인 이미지화제로 사용된다.
상기 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트는 2-알콕시이소부틸이소니트릴과 구리의 착화합물로 이루어져 있으며, 2-메톡시이소부틸이소니트릴의 제조방법은 크게 하기와 같이 3가지 방법으로 요약될 수 있다.
1. 버그스타인 등에 의해 개발된 방법으로 하기 반응식 1과 같다(유럽특허 제 233,368호).
Figure 112007026175596-pat00001
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 및 메틸하이드록시이소부티레이트를 각각 출발 물질로 하는 A 및 B 의 합성방법은 각기 4단계 및 5단계로 이루어져 있다. 그러나 A의 합성방법은 수율이 5.9%이고, B의 합성방법은 8.1%로 매우 낮은 편이고, 특히 마지막 단계에서 사용하는 "디포스겐"은 인체에 유해한 맹독성 물질로 반응의 조작이 매우 까다로워 산업상으로 이용이 어렵다.
2. 라마린겜 등에 의해 개발된 방법으로 하기 반응식 2와 같다(미국특허 제4,864,051호).
Figure 112007026175596-pat00002
상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 2-하이드록시이소부틸로니트릴을 출발물질로 하는 제조방법은 4단계로 이루어져 있으며 전체 수율이 26%로 상기 방법에 비해서 비교적 높은 편이나, 이방법 또한 마지막 단계에서 인체에 유해한 "디포스겐"을 사용하는 문제점을 가지고 있다.
3. 리테웨이 등에 의해 개발된 방법으로 하기 반응식 3과 같다(미국특허 제5,210,270호).
Figure 112007026175596-pat00003
상기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 이소부틸렌을 출발물질로 하는 제조방법은 4단계로 이루어지고 전체 수율이 46%로 기존의 방법과 비교시 매우 높다. 그러나 출발물질로 사용되고 있는 이소부틸렌이 발화성이 높은 기체로 반응시 장시간 포집시켜야 하는 등의 사용시 조작이 까다로운 문제점을 가지고 있다.
이에 본 발명자들은 안전하고 고수율로 2-알콕시이소부틸이소니트릴을 제조하고자 노력한 결과, 메탈릴할라이드를 출발물질로 하여 알콕시화 반응단계, 아자이드화 단계, 환원 단계 및 이소니트릴화 단계를 거쳐 고수율로 2-알콕시이소부틸이소니트릴을 제조하고 이 화합물을 구리 화합물과 반응시켜 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체를 제조하였으며, 이것으로 기존 제조방법의 유독한 시약 및 기체의 사용을 배제하여 합성이 안전하고 높은 수율의 제조공정이 이루어졌다. 또한 이 화합물을 포함하는 새로운 방사성물질 표지용 조성물은 장기간 보존후에도 방사성물질 표지효율이 감소되지 아니함을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 메탈릴할라이드를 출발물질로 하여 반응의 수율이 뛰어나고 비교적 짧은 단계의 제조공정으로 2-알콕시이소부틸이소니트릴을 제조하고, 여기에 적당한 금속착물을 반응시켜 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체, 환원제 및 안정화제를 함유하는 방사성물질 표지용 조성물을 제공하는 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여 본 발명은
1) 메탈릴할라이드(2)를 출발물질로 적당한 알코올 용매하에 머큐릭아세테이트, 수산화나트륨, 소디움보로히드라이드와 순차적으로 반응시켜 알콕시화 하는 단계 (단계 1);
2) 단계 1의 알콕시 화합물(3)을 적당한 용매 하에서 소디움 아자이드와 반응시켜 아자이드화 하는 단계 (단계 2);
3) 단계 2의 아자이드 화합물(4)을 리튬알루미늄하이드라이드 존재하에 아민화 하는 단계 (단계 3);
4) 단계 3의 아민 화합물(5)을 클로로포름 및 상이동 촉매(Phase transfer catalyst) 존재하에 무기염기를 이용하여 이소니트릴화 하는 단계 (단계 4);
5) 단계 4의 이소니트릴 화합물(6)을 구리 화합물(7)과 반응시켜 (단계 5) 화학식 1로 표시되는 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure 112007026175596-pat00004
상기 식에서 R은 C1-C4의 저급 알킬기 또는 가지 달린 알킬기이고, X는 할로겐 원소이며, R'는 C1-C4의 저급 알킬기이다.
바람직하기로는 R은 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 부틸기이고, X는 클로라이드, 브롬 또는 요오드 이고, R'는 에틸기 또는 프로필기이다.
또한 본 발명은,
1) 메탈릴할라이드(2)를 출발물질로 적당한 알코올 용매하에 머큐릭아세테이트, 수산화나트륨, 소디움보로히드라이드와 순차적으로 반응시켜 알콕시화 하는 단계 (단계 1);
2) 단계 1의 알콕시 화합물(3)을 적당한 용매하에서 소디움 아자이드와 반응시켜 아자이드화 하는 단계 (단계 2);
3) 단계 2의 아자이드 화합물(4)을 리튬알루미늄하이드라이드 존재하에 아민 화합물(5)로 아민화하는 단계 (단계 3);
4) 단계 3의 아민 화합물(5)을 클로로포름 및 상이동 촉매(Phase transfer catalyst) 존재하에 무기염기를 이용하여 이소니트릴화 하여 (단계 4) 화학식 6으로 표시되는 2-알콕시이소부틸이소니트릴의 제조방법을 제공한다.
Figure 112007026175596-pat00005
*(상기 식에서 R, R' 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.)
이하 본 발명을 각 단계별로 설명하면 다음과 같다.
단계 1 : 알콕시화 단계
Figure 112007026175596-pat00006
(상기 식에서 R 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.)
단계 1에서는 상업적으로 유용한 메탈릴할라이드(2)를 출발물질로 알코올용 매 하에 옥시수은화-탈수은화 반응을 거쳐 알콕시화 하여 2-알콕시이소부틸할라이드(3)을 제조한다.
옥시수은화-탈수은화 반응은 이중결합 부위에 알콕시기를 도입시킬 수 있는 유용한 반응으로, 메탈릴할라이드(2)를 적당한 알코올 용매하에 머큐릭아세테이트, 수산화나트륨, 소디움보로히드라이드와 순차적으로 반응시켜 알콕시기를 도입한다.
이때 사용되는 알코올용매의 탄소수에 따라서 2-알콕시이소부틸할라이드(3)에 도입되는 알콕시기를 변경시킬 수 있으며, 본 발명에서는 C1-C4의 알킬기 또는 가지달린 알킬기가 포함된 알코올용매를 사용하고 바람직하기로는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올 중에서 선택된 것을 사용한다.
단계 2 : 아자이드화 단계
Figure 112007026175596-pat00007
(상기 식에서 R 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.)
단계 2에서는 단계 1에서 제조된 2-알콕시이소부틸할라이드(3)를 적당한 용매내에서 친핵성 치환반응을 거쳐 아자이드화 하여 2-알콕시이소부틸아자이드(4)를 제조한다.
단계 2에서 사용가능한 용매는 디메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리디논 등이 있으며, 120∼180℃에서 5∼15 시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다.
단계 3 : 아민화 단계
Figure 112007026175596-pat00008
(상기 식에서 R은 상기에서 정의한 바와 같다.)
단계 3에서는 단계 2에서 제조된 2-알콕시이소부틸아자이드(4)를 리튬알루미늄하이드라이드를 이용하여 2-알콕시이소부틸아민(5)을 제조한다.
이때 반응은 0∼5℃에서 30∼60분 동안 반응시키는 것이 바람직하다.
단계 4 : 이소니트릴화 단계
Figure 112007026175596-pat00009
(상기 식에서 R은 상기에서 정의한 바와 같다.)
단계 4에서는 단계 3에서 제조된 2-알콕시이소부틸아민(5)을 클로로포름 및 상이동 촉매(Phase transfer catalyst) 존재하에 무기염기를 첨가하여 이소니트릴화 하여 2-알콕시이소부틸이소니트릴(6)을 제조한다.
본 발명에서 상이동 촉매는 R"4NX로 표시되는 테트라알킬암모늄할라이드 화합물로서, 이때 R"는 C1∼C4의 알킬기이고 X는 할로겐족의 원소이며, 바람직하기로는 테트라알킬암모니움클로라이드, 테트라알킬암모니움브로마이드, 테트라알킬암모니움요오드 또는 테트라알킬암모니움하이드록사이드를 사용한다.
본 발명에서 2-알콕시이소부틸아민(5)을 클로로포름에 용해시키고 적당한 상이동 촉매 및 무기염기를 첨가하여 유기용매의 환류온도에서 1∼3 시간동안 반응시켜 2-알콕시이소부틸이소니트릴(6)을 제조한다.
이때 무기염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨을 사용하고 바람직하기로는 수산화나트륨을 사용한다.
단계 5 : 착화합물 제조단계
Figure 112007026175596-pat00010
(상기 식에서 R, X 및 R'는 상기에서 정의한 바와 같다.)
단계 5에서는 단계 4에서 제조된 2-알콕시이소부틸이소니트릴(6)을 적당한 용매하에서 테트라키스(알킬니트릴)구리(Ⅰ)테트라플루오로보레이트(7)와 반응시켜 화학식 1로 표시되는 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체(1)를 제조한다.
*구체적으로 2-알콕시이소부틸이소니트릴(6) 1 당량에 대하여 테트라키스(알킬니트릴)구리(Ⅰ)테트라플루오로보레이트(7) 0.2∼0.3 당량, 바람직하기로는 0.25 당량을 첨가하여 0∼30℃에서 10∼60분간 반응시켜 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체(1)를 제조한다.
테트라키스(알킬니트릴)구리(Ⅰ)테트라플루오로보레이트는 바람직하기로는 테트라키스(아세토니트릴)구리(Ⅰ)테트라플루오로보레이트 또는 테트라키스(프로피오니트릴)구리(Ⅰ)테트라플루오로보레이트를 사용한다.
또한 용매는 알코올 용매를 사용하며 바람직하기로는 메탄올 또는 에탄올을 사용한다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 메탈릴할라이드(2)를 출발물질로 하여 반응의 수율이 뛰어나고 비교적 짧은 4단계의 제조공정으로 2-알콕시이소부틸이소니트릴(6)을 제조하고, 여기에 적당한 구리 화합물(7)과 반응시켜 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체(1)를 제조한다.
또한 본 발명은 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체(1), 환원제 및 안정화제를 함유하는 방사성물질 표지용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 제조된 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체(1)는 방사성 물질과 착화합물을 만들 수 있는데, 이것은 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체(1), 환원제 및 안정화제를 함유하는 조성물의 형태로 공급되며, 환자에게 투여직전에 방사성물질 또는 그의 수용액과 혼합하여 사용한다.
테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체(1)가 방사성물질 표지용으로 작용하기 위해서는 환원제가 필요하다. 환원제로는 이 분야에서 통상적으로 사용되는 환원제를 첨가할 수 있으며, SnX2가 바람직하다. 상기 X는 할로겐, 아세테이트, 술페이트, 옥살레이트, 또는 숙시네이트 중에서 선택된 것을 사용하고, 바람직하기로는 염화주석, 아세트산 주석, 옥살산 주석 및 숙신산 주석 중에서 선택하여 사용한다.
본 발명의 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체(1)가 방사성물질을 표지하기 위하여서는 환원제인 주석(Ⅱ) 화합물이 필요하며, 상기 주석(Ⅱ) 화합물은 시간이 경과함에 따라 2가의 주석이 4가의 주석으로 산화되므로 환원력이 저하되어 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴) 구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체(1)의 방사성물질에 대한 표지효율을 떨어뜨리므로[Tofe AJ, Francis MD. In vitro stabilization of a low-tin bone-imaging agent (99 mTc-Sn-HEDP) by ascorbic acid. J., Nucl., Med., 1976;17(9):820-5] 상기 주석(Ⅱ) 화합물의 안정성을 높이기 위해 안정화제를 첨가한다. 안정화제로는 이 분야에서 통상적으로 사용되는 안정화제는 아스코르빈산, 시스테인, 겐티신산 (gentisic acid) 또는 에탄올 를 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 아스코르빈산(Ascorbic acid)을 사용한다. 아스코르빈산은 낮은 농도에서 2가 주석의 산화를 억제하여 방사성 물질의 방사화학적 표지효율을 높게 유지하는 역할을 할 수 있다. 그결과 제조되는 진단용 키트의 유효기간이 연장되고 방사성 물질과의 표지시 표지 안정성이 증가된다.
본 발명에서 제조된 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체(1)는 환원제 및 안정화제와 혼합하여 무균 바이알에 주입하여 동결건조한 후 키트로 제공될 수 있다.
상기 동결건조된 진단용 키트는 방사성 물질인, 예를 들어, 99m테크네튬을 표지하여 착화합물을 형성하며, 본 발명의 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체(1)의 99m테크네튬의 착화합물은 생체의 리포좀 또는 소포 및 지질막을 포함하는 여러 세포에 대해 효과적인 표지화 특성을 나타내며, 또한 여러 기관의 조직 특히 심장에서의 이상을 발견하기 위한 효과적인 이미지화제로 사용될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세히 설명한다.
다만 하기 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
분자구조는 적외선 분광법(IR), 자외선-가시광선 분광법(UV-VIS), 핵자기공명 스펙트럼(NMR), 질량분석법(MA), 대표적인 화합물의 원소분석 계산치와 실측치의 비교 등에 의해 확인하였으며, 화합물의 순도는 HPLC 분석법에 의해 확인하였다.
< 제조예 1> 테트라키스 ( 프로피오니트릴 )구리(I) 테트라플루오로보레이트의 제조
Figure 112007026175596-pat00011
Cu(BF4)2·xH2O (2.6 g, 11.0 mmol)를 프로피오니트릴 6 ml에 녹인 후 프로피오니트릴의 환류온도인 97 ℃까지 온도를 올린 후 바로 냉각하였다. 이 반용액에 구리 파우더를 반응액의 청색이 희미해질 때까지 가한 후 30분 교반한 다음, 반응을 종결시켰다. 상기 얻어진 반응액을 여과한 후 그 여액을 농축하여 얻어진 잔사에 에테르를 가하여 고체화한 후 여과, 건조시켜 상기 목적하는 테트라키스(프로피오니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 3.9 g(96%)를 얻었다.
< 실시예 1> 테트라키스 (2- 메톡시이소부틸이소니트릴 )구리(I) 테트라플루오로보레이트(세스타미비)의 제조
(단계 1) : 2- 메톡시이소부틸클로라이드의 제조
Figure 112007026175596-pat00012
머큐릭아세테이트(74 g, 232.2 mmol)를 메탄올 300 ml에 녹인 용액에 메탈릴클로라이드(20 g, 220.9 mmol)를 서서히 적가한 후, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이어서 반응액을 0∼5 ℃로 냉각시킨 후 메탄올 200 ml에 수산화나트륨(21 g, 525 mmol)을 녹인 용액을 상기 반응액에 30분에 걸쳐 서서히 적가한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 다시 0∼5℃로 냉각시킨 후 소디움보로히드라이드(5.5 g, 145 mmol)를 여러번 나누어 서서히 투입하였다. 이어서 반응액의 온도를 실온으로 올린 후 2시간 동안 교반하였다. 다시 반응액의 온도를 0∼5℃로 냉각한 후 상기 반응액에 포화구연산수용액 300 ml를 서서히 가한 후 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화중조수용액 및 포화소금물로 세척한 후 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 탈수시킨 다음, 여과후 그 여액을 낮은 온도에서 농축하여 상기 목적화합물인 2-메톡시이소부틸클로라이드 25 g(92.3%)을 얻었다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1.23(s, 6H), 3.22(s, 3H), 3.45(s, 2H)
IR(neat) : 2959.5, 2820.1, 1415.1, 1359.9, 1064.8, 734.5 cm-1
(단계 2) : 2- 메톡시이소부틸아자이드의 제조
Figure 112007026175596-pat00013
상기 단계에서 얻어진 2-메톡시이소부틸클로라이드(16.7 g, 136.3 mmol)를 디메틸술폭사이드 120 ml에 녹인 후, 소디움아자이드(26.6 g, 409.2 mmol)를 첨가한 다음 180 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응종료후 냉각하고 에테르를 가한 후 포화구연산수용액, 포화중조수용액 및 포화소금물 순으로 세척한 후 유기층을 무수황산마그네슘으로 탈수하였다. 이어서 여과후 그 여액을 1/2정도 농축하여 별다른 정제없이 반응에 그대로 사용하였다.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) : δ 1.18(s, 6H), 3.18(s, 2H), 3.22(s, 3H)
(단계 3) : 2- 메톡시이소부틸아민의 제조
Figure 112007026175596-pat00014
반응기에 LiAlH4(10.3 g, 271.4 mmol)를 넣은 다음 에테르 150 ml를 가하여 0∼5 ℃로 냉각하였다. 여기에 상기 단계에서 얻어진 2-메톡시이소부틸아자이드를 서서히 적가한 다음 0∼5℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응종결 후 물 10.3 ml, 15% 수산화나트륨 수용액 10.3 ml, 물 30.9 ml을 차례로 서서히 적가한 다음, 실온에서 20분간 강하게 교반하였다. 반응종료후 생성된 고체를 여과하고 상기 고체에 에테르 50 ml를 가하여 세척하였다. 여과액 및 세척액을 낮은 ??도(0-5℃)에서 농축한 후 그 잔사를 120∼125℃에서 단순증류를 통해 2-메톡시이소부틸아민 10.4g(74.0%)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) : δ1.09(s, 6H), 1.61(s, 2H), 2.56(s, 2H), 3.13(s,3H)
(단계 4) : 2- 메톡시이소부틸이소니트릴의 제조
Figure 112007026175596-pat00015
상기 단계에서 얻어진 2-메톡시이소부틸아민(20 g, 194 mmol)을 클로로포름 200 ml에 녹인 후 테트라-n-부틸암모니움브로마이드(6.25 g, 19.4 mmol)를 첨가하였다. 여기에 물 100 ml에 수산화나트륨(31 g, 775 mmol)을 녹인 용액을 서서히 적가한 다음, 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응종료후 실온으로 냉각한 후 생긴 층을 분리한 후, 수층을 메틸렌클로라이드를 사용하여 재추출하였다. 층분리 후 선택된 유기층 및 수층에서 추출된 유기층을 혼합하여 그 혼합액을 포화소금물로 세척한 다음 무수황산마그네슘으로 탈수 및 여과하였다. 이어서 그 여액을 농축하여 생긴 잔사를 감압증류(25mmHg, 55∼60 ℃)하여 상기 목적하는 2-메톡시이소부틸이소니트릴 13.7 g(62.5%)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) : δ 1.25(s, 6H), 3.23(s, 3H), 3.35(t, 2H)
IR(neat) : 2829.5, 2148.5, 1459.7, 1370.0 cm-1
(단계 5) : 테트라키스 (2- 메톡시이소부틸이소니트릴 )구리(I) 테트라플루오로보레이트(세스타미비)의 제조
Figure 112007026175596-pat00016
상기 제조예 1에서 얻어진 테트라키스(프로피오니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트(1.5 g, 4.05 mmol)를 메탄올 20 ml에 녹인 후, 상기 단계에서 얻어진 2-메톡시이소부틸이소니트릴(1.83 g, 16.2 mmol)을 서서히 적가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응종료후 반응액을 농축하여 얻어진 잔사에 에테르를 서서히 가하여 고체를 생성시켰다. 생성된 고체를 여과, 건조시켜 상기 목적하는 테트라키스(2-메톡시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 2.32g(95.0%)를 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) : δ 1.25(s, 6H), 3.22(s, 3H), 3.57(s, 2H)
13C-NMR(200 MHz, CDCl3) : δ 22.4, 49.9, 51.6, 73.2
원소분석(C24H44N4O4CuBF4) : 이론치 C : 47.806 H : 7.355 N : 9.292
실측치 C : 47.416 H : 7.219 N : 9.359
< 실시예 2> 2- 메톡시이소부틸아자이드의 제조
출발물질로 메탈릴브로마이드를 이용하여 중간체인 2-메톡시이소부틸아자이드를 제조하였다.
(단계 1) : 2- 메톡시이소부틸브로마이드의 제조
Figure 112007026175596-pat00017
메탈릴브로마이드(20 g, 148.1 mmol)를 이용하여 상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 2-메톡시이소부틸브로마이드 23.3 g(94.2%)를 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) : δ 1.31(s, 6H), 3.24(s, 3H), 3.41(s, 2H)
(단계 2) : 2- 메톡시이소부틸이소니트릴의 제조
Figure 112007026175596-pat00018
상기 단계에서 얻어진 2-메톡시이소부틸브로마이드를 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 2-메톡시이소부틸아자이드를 얻었다.
(단계 3) : 2- 메톡시이소부틸아민의 제조
반응식 14
Figure 112007026175596-pat00019
상기 단계에서 얻어진 2-메톡시이소부틸아자이드를 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 2-메톡시이소부틸아민을 얻었다.
(단계 4) : 2- 메톡시이소부틸이소니트릴의 제조
반응식 15
Figure 112007026175596-pat00020
상기 단계에서 얻어진 2-메톡시이소부틸아민을 실시예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 수행하여 2-메톡시이소부틸이소니트릴을 얻었다.
< 실시예 3> 동결건조된 키트의 제조
본 발명의 화합물이 포함된 키트를 제조하기 위하여 하기와 같이 실시하였다.
본 발명의 테트라키스(2-메톡시이소부틸이소니트릴)구리(Ⅰ)테트라플루오로보레이트를 바이알에 주입하고 일정량의 염화제일주석, L-시스테인, 구연산나트륨, 만니톨을 첨가하였다. 여기에 아스코르빈산(Ascorbic acid) 0 ㎍, 7.5 ㎍, 75 ㎍을 각각 첨가하여 저용존산소 증류수에 녹인 후 질소가스를 주입시켜 바이알의 내부를 질소로 치환한 다음 40시간 동안 동결건조하여 동결건조된 키트를 제조하였다.
상기 키트의 구성성분은 다음과 같다.
본 발명의 테트라키스(2-메톡시이소부틸이소니트릴)구리(Ⅰ)테트라플루오로보레이트 화합물·························1.0 mg
염화제일주석·······················0.075 mg
L-시스테인·························1.0 mg
구연산나트륨························2.6 mg
만니톨····························20 mg
아스코르빈산·················· 0 ㎍, 7.5 ㎍, 75 ㎍
< 실험예 1> 아스코르빈산 첨가에 의한 99 m Tc 세스타미비의 방사화학적 표지효율
상기 실시예 3에서 제조된 동결건조된 키트를 이용하여 99m테크네튬을 표지하여 방사성 의약품을 제조하고 표지효율을 측정하였다.
동결건조된 키트에 방사성 소디움 퍼테크네이트 2 mL(3 mCi)를 넣고 15분동안 95∼100℃에서 반응시켜 99m테크네튬을 표지하였다. 이때 방사화학적 표지효율을 측정하기 위하여 고정상으로 Whatman No 1과 ITLC-SG(Instant thin-layer chromatography -silicagel), 이동상으로는 아세톤과 생리식염수를 사용하여 크로마토그래피를 수행하였고, 결과는 TLC 스캐너로 확인하였고(표 1) 안정화제로 첨가한 아스코르빈산은 방사성 표지화 효율에 영향을 미치지 않음을 확인하였다.
아스코르빈산 첨가에 의한 99 mTc 세스타미비의 방사화학적 표지효율
아스코르빈산의 함량 바이알 수 방사화학적 표지효율 (%)
99 mTc-MIBI 미반응99mTcO4 - 콜로이드
본 발명의 조성물 0 ㎍ 3 98.0 ±0.0 0.0 ±0.0 2.0 ±0.1
7.5 ㎍ 3 98.7 ±0.6 0.0 ±0.0 1.3 ±0.1
75 ㎍ 3 99.0 ±0.0 0.0 ±0.0 1.0 ±0.0
실험결과는 평균 ± 표준편차
< 실험예 2> 환원제로 아스코르빈산 첨가에 의한 99 m Tc 세스타미비의 방사화학적 표지효율
환원제로서 아스코르빈산만 첨가된 동결건조된 키트를 이용하여 99m테크네튬을 표지하여 방사성 의약품을 제조하고 표지효율을 측정하였다.
본 발명의 테트라키스(2-메톡시이소부틸이소니트릴)구리(Ⅰ)테트라플루오로보레이트를 바이알에 주입하고 일정량의 구연산나트륨, 만니톨을 첨가하였다. 여기에 아스코르빈산(Ascorbic acid) 0 ㎍, 7.5 ㎍, 75 ㎍을 각각 첨가하여 저용존산소 증류수에 녹인 후 질소가스를 주입시켜 바이알의 내부를 질소로 치환한 다음 40시간 동안 동결건조하여 동결건조된 키트를 제조하였다.
동결건조된 키트에 방사성 소디움 퍼테크네이트 2 mL(3 mCi)를 넣고 15분동안 95∼100℃에서 반응시켜 99m테크네튬을 표지하였다. 이때 방사화학적 표지효율을 측정하기 위하여 고정상으로 Whatman No 1과 ITLC-SG (Instant thin-layer chromatography -silicagel), 이동상으로는 아세톤과 생리식염수를 사용하여 크로마토그래피를 수행하였고, 결과는 TLC 스캐너로 확인시(표 2), 아스코르빈산을 환원제로 사용할 때 표지효율이 1%미만으로 환원활성이 전혀 없음을 확인하였다.
아스코르빈산을 환원제로 사용할 때 99 mTc 세스타미비의 방사화학적 표지효율
아스코르빈산의 함량 바이알 수 방사화학적 표지효율 (%)
99 mTc-MIBI 미반응99mTcO4 - 콜로이드
비교예 조성물 0 ㎍ 3 0.0 ±0.0 98.0 ±0.3 2.0 ±0.0
7.5 ㎍ 3 0.7 ±0.1 94.0 ±0.6 5.3 ±0.1
75 ㎍ 3 0.0 ±0.0 96.5 ±0.4 3.5 ±0.1
실험결과는 평균 ± 표준편차
< 실험예 3> 아스코르빈산 첨가에 의한 99 m Tc 세스타미비의 가속시험에서의 안정성
본 발명의 화합물이 포함된 99 mTc 세스타미비의 가속시험시 안정성을 알아보기 위하여 하기와 같이 실시하였다.
상기 실험예 2에서 제조된 99 mTc 세스타미비를 40℃±2℃, 상대습도 75±5%의 가속시험 조건하에 보존하였다. 가속시험 후 6개월 째에 안정화제로 첨가한 아스코르빈산의 활성을 측정하기 위해 염화제일주석의 함량을 측정하여 하기 표 3에 나타내었다. 그 결과 환원활성을 갖는 Sn+2의 함량은 아스코르빈산을 첨가한 경우 염화제일주석의 함량이 2∼3배 보존된 것을 확인하였다. 이러한 결과로 아스코르빈산의 첨가는 염화제일주석의 산화를 방지함으로서 바이알의 안정성을 증가시킨 것으로 평가되었다. 또한 방사성 표지화 효율은 개시시와 유사한 효과를 나타내었다. 또한 가속시험 9개월 후 방사성표지화 효율을 측정하여 표 4에 나타내었다. 위의 조건은 실온보존 약물의 경우 약4배 정도의 장기보존시험을 예상할 수 있는 조건으로 가속시험 후 9개월째까지 실시한 99 mTc-sestamibi의 방사화학적 표지효율을 측정한 결과 아스코르빈산을 첨가한 경우 표지화효율이 5 - 8배 증가함을 학인하였다.
아스코르빈산첨가에 의한 환원제인 염화제일주석의 안정성
아스코르빈산의 함량 바이알 수 염화제일주석 함량(Sn(I), %)
본 발명의 조성물 0 ㎍ 3 13.4 ± 0.54
7.5 ㎍ 3 41.8 ± 0.92
75 ㎍ 3 30.8 ± 0.84
실험결과는 평균 ± 표준편차
99 mTc 세스타미비의 방사화학적 표지효율
아스코르빈산의 함량 바이알 수 방사화학적 표지효율 (%)
99 mTc-MIBI 미반응99mTcO4 - 콜로이드
본 발명의 조성물 0 ㎍ 2 10.0 70.0 20.0
7.5 ㎍ 2 58.6 41.5 0.0
75 ㎍ 2 92.0 0.0 8.0
실험결과는 평균 ± 표준편차
상기 표 4에 따르면, 방사화학적 표지효율이 최초 제조된 경우(표 1)와 유사한 표지효율을 나타내어 유효기간을 연장시킬 수 있음을 확인하였으며, 이상의 결과는 세스타미비 제제의 안정성을 증가시키기 위하여 염화제일주석의 산화를 방지하는 안정화제로서 아스코르빈산의 첨가가 바람직함을 알 수 있었다.
따라서, 상술한 바와 같이 본 발명의 제조방법은 종래의 제조방법에 비해 인체에 유해한 디포스겐을 사용하지 아니하므로, 안전하고 고수율로 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체를 얻을 수 있으며, 반응단계가 단축되어 산업적으로 이용가치가 증가될 것이다. 또한 본 발명의 화합물, 환원제 및 안정화제로 이루어진 방사성물질 표지용 조성물은 동결건조된 키트로 제조가 가능하고 장기간 보존하여도 방사성물질 표지효율이 우수하였다.

Claims (15)

  1. 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체, 환원제 및 안정화제인 아스코르빈산을 포함하며, 방사성물질을 표지하는 것을 특징으로 하는 방사성물질 표지용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체는 환원제에 의하여 환원된 방사성물질과 착물을 형성하는 것을 특징으로 하는 방사성물질 표지용 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 착물은 환원된 방사성물질과 2-알콕시이소부틸이소니트릴의 착물인 것을 특징으로 하는 방사성물질 표지용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 방사성물질은 99m테크네튬인 것을 특징으로 하는 방사성물질 표지용 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 99m테크네튬의 공급원으로서는 소디움 퍼테크네이트인 것을 특징으로 하는 방사성 물질 표지용 조성물
  6. 제1항에 있어서, 환원제는 주석(Ⅱ) 화합물 (SnX2)을 사용하며, 상기 X는 할로겐, 아세테이트, 술페이트, 옥살레이트 또는 숙시네이트인 것을 특징으로 하는 방사성물질 표지용 조성물.
  7. 제6항에 있어서, X는 염소인 것을 특징으로 하는 방사성물질 표지용 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 안정화제인 아스코르빈산은 환원제의 산화를 방지하는 것을 특징으로 하는 방사성물질 표지용 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체는 테트라키스(2-메톡시이소부틸이소니트릴)구리(I)테르라플루오로보레이트인 것을 특징으로 하는 방사성물질 표지용 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체는 테트라키스(2-메톡시이소부틸이소니트릴)구리(I)테르라플루오로보레이트인 것을 특징으로 하는 방사성물질 표지용 조성물.
  11. 삭제
  12. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서의 방사성물질 표지용 조성물을 포함하는 방사성물질 표지용 키트.
  13. 제12항에 있어서, 테트라키스(2-알콕시이소부틸이소니트릴)구리(I)테트라플루오로보레이트 유도체, 환원제 및 안정화제인 아스코르빈산을 혼합하여 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 동결건조하여 제조된 것을 특징으로 하는 방사성물질 표지용 키트.
  14. 제12항에 있어서, 키트는 바이알인 것을 특징으로 하는 방사성 물질 표지용 키트.
  15. 제12항에 있어서, 환자에게 투여하기 직전에 방사성 물질과 혼합되어 방사성 물질과 착물을 형성하는 것을 특징으로 하는 방사성물질 표지용 키트.
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