KR100742594B1 - 캠프토데신 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 염산 7-에칠-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시-9-캠프토테신의 신규 제조방법에 관한 것으로 구체적으로는 1,1-카보닐디이미다졸과 4-피페리디노피페리딘을 반응시켜 얻은 [4-(1-피페리디노)-피페리딘]-1-일-이미다졸-1-일-메탄온과 10-하이드록시-7-에칠캠프토테신을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112006027389223-pat00001
염산 이리노테칸. 캠프토테신

Description

캠프토데신 유도체의 제조방법 {Process for preparing Camptothecin derivatives}
본 발명은 하기 화학식 1의 염산 7-에칠-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시-9-캠프토테신의 신규 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112006027389223-pat00002
[화학식 2]
Figure 112006027389223-pat00003
화학식 1인 염산 7-에칠-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시-9-캠프토테신(일반명, 염산 이리노테칸)을 제조하는 종래기술은 유럽특허(제 137145)에 명시 되어있다.
상기 특허에 따르면 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화학식 3의 10-하이드록시-7-에칠캠프토테신과 화학식 4의 포스겐을 반응시켜 화학식 6의 10-클로로카보닐옥시-7-에칠캠프토테신을 제조하고 이를 화학식 5의 4-피페리디노피페리딘과 반응시켜 화학식 2의 7-에칠-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시-9-캠프토테신을 제조한 다음 화학식 1의 염산 이리노테칸을 제조하는 방법이다.
Figure 112006027389223-pat00004
상기 방법은 제조 과정 중 카르보닐기 도입을 위하여 맹독성인 포스겐을 과량 사용해야 하므로 생산시설의 부식 및 생산현장 작업자들의 건강이 심히 우려되 는 문제점이 있다.
미국특허(4604463)에서는 반응식 2 에 나타낸 바와 같이 화학식 3의 10-하이드록시-7-에칠캠프토테신과 화학식 7의 1-클로로카르보닐-4-피페리디노피페리딘을 반응시켜 화학식 2의 7-에칠-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시-9-캠프토테신을 제조하는 방법이다.
Figure 112006027389223-pat00005
대한민국 특허(10-1999-7008547)에서는 반응식 3에 나타낸 바와 같이 화학식 5의 4-피페리디노피페리딘에 할로겐화트리알킬실릴을 반응시켜 4-피페리디노피페리디닐트리알킬실릴을 얻고, 여기에 탄산가스를 반응시켜 4-피페리디노피페리디닐트리알킬 카르바메이트 유도체를 얻고, 여기에 티오닐클로라이드 등을 반응시켜 1-클로로카르보닐-4-피페리디노피페리딘 염산염을 얻고, 이것을 강염기로 처리하는 것을 특징으로 하는 화학식 7의 1-클로로카르보닐-4-피페리디노피페리딘 또는 그의 염산염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112006027389223-pat00006
상기 방법은 종래의 포스겐 다이머 문제를 해결하기 위한 방법 중의 하나이나 반응단계가 길고 복잡하며 고가의 실릴화제를 사용할 뿐 아니라 염화티오닐 혹은 삼염화인 등을 사용하여 생산시설의 부식 문제가 있으며, 탄산가스 사용을 정량적으로 조절하기가 쉽지 않는 등 대량 생산 시 여러가지 문제점이 있다.
대한민국 특허(10-2004-7016524)에서는 반응식 4에 나타낸 바와 같이 화학식 8의 1-(2-아미노-5-하이드록시-페닐)-프로판-1-온과 화학식 5의 4-피페리디노피페리딘을 반응시켜 화학식 9의 [1,4']비피페리딘일-1'-카르복실산 4-아미노-3-프로피오닐페닐 에스터를 제조하고 이를 화학식 10의 8-에칠-8-하이드록시-2,3,5,8-테트라하이드로-6-옥사-3a-아자싸이클로펜타나프탈렌 1,4,7-트리온과 반응시켜 화학식 2의 7-에칠-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시-9-캠프토테신을 제조하는 방법이다.
Figure 112006027389223-pat00007
상기 대한민국 특허의 갬프토테신의 모핵을 합성하는 방법은 합성의 어려움 뿐만 아니라 이때 발생되는 유연물질들의 제거가 어렵기 때문에 최종 제품의 품질이 저하되는 문제점이 있다.
대한민국 특허(10-1997-0707091)에서는 반응식 5에 나타낸 바와 같이 화학식 8의 1-(2-아미노-5-하이드록시-페닐)-프로판-1-온과 화학식 10의 8-에칠-8-하이드록시-2,3,5,8-테트라하이드로-6-옥사-3a-아자싸이클로펜타나프탈렌 1,4,7-트리온을 반응시켜 화학식 3의 10-하이드록시-7-에칠캠프토테신을 제조하고 화학식 7의 1-클로로카르보닐-4-피페리디노피페리딘을 반응시켜 화학식 2의 7-에칠-10-[4-(1-피페 리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시-9-캠프토테신을 제조하는 방법이다.
Figure 112006027389223-pat00008
상기 특허방법 또한 캠프토테신의 모핵을 합성하는 방법으로, 이 역시 합성 수율의 저하 및 부반응으로 인한 제품의 순도가 저하되는 단점을 가지고 있다.
Journal of Chem. Pharm.Bull,1991, Vol. 39 pp1446~1454 는 화학식 2의 7-에칠-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시-9-캠프토테신을 사용하여 화학식 1의 염산 이리노테칸을 제조하는 방법이다.
본 발명자들은 기존 발명들이 제조 과정 중 카르보닐기 도입을 위하여 맹독 성인 포스겐 혹은 포스겐 다이머를 과량 사용함으로 인해 발생되는 생산시설의 부식 및 생산현장 작업자들의 건강이 심히 우려되는 문제점을 해결하고자 안전하고 다루기 쉬운 1,1-카보닐디이미다졸을 사용하는 제조방법을 확립하였다.
이에 본 발명자들은 4-피페리디노피페리딘과 1,1-카보닐디이미다졸을 반응시켜 새로운 중간체인 [4-(1-피페리디노)-피페리딘]-1-일-이미다졸-1-일-메탄온을 제조하고 이를 10-하이드록시-7-에칠캠프토테신을 반응시켜 7-에칠-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시-9-캠프토테신을 제조하고, 이를 기존의 방법으로 화학식 1의 염산 이리노테칸을 제조하는 방법을 확립하였다.
본 발명은 하기 화학식 1의 염산 7-에칠-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시-9-캠프토테신(일반명, 염산 이리노테칸)의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112006027389223-pat00009
Figure 112006027389223-pat00010
Figure 112006027389223-pat00011
Figure 112006027389223-pat00012
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Figure 112006027389223-pat00015
Figure 112006027389223-pat00016
Figure 112006027389223-pat00017
Figure 112006027389223-pat00018
Figure 112006027389223-pat00019
Figure 112006027389223-pat00020
본 특허의 제조방법을 하기 반응식 6에 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
반응식 6에서 화학식 5의 4-피페리디노피페리딘과 화학식 11의 1,1-카보닐디이미다졸 1.0~1.2 당량을 적당한 용매 중에서 반응온도 20~110℃에서 2~24시간 동안, 바람직하게는 2~3시간 동안 반응시켜서 신규 중간체인 화학식 12의 [4-(1-피페리디노)-피페리딘]-1-일-이미다졸-1-일-메탄온을 제조한다.
본 반응의 사용 용매로는 테드라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 클로로포름, 에틸아세테이트, 디클로로메탄 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 또는 이들을 2종 이상 혼합하여 얻어지는 혼합용매를 예로 들 수 있다.
반응식 6에서 화학식 3의 10-하이드록시-7-에칠캠프토테신과 화학식 12의 [4-(1-피페리디노)-피페리딘]-1-일-이미다졸-1-일-메탄온 1.0~2.0 당량을 염기 조건하의 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 디클로로에탄, 피리딘 중에서 선택되는 1종이상의 용매에서 반응온도는 60~115℃에서 약 2~5시간 동안 반응시켜서 화학식 2의 7-에칠-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시-9-캠프토테신을 제조한다. 화학식 2의 화합물은 염산염으로 제조하기 위해 정제하여 사용하거나 연속 공정시 정제없이 사용할 수 있다.
반응식 6에서 화학식 2의 7-에칠-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시-9-캠프토테신과 염산 1.0~10 당량을 적당한 용매 중에서 1~2시간 동안 반응시켜서 화학식 1의 염산 7-에칠-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시-9-캠프토테신을 제조한다.
본 반응의 사용 용매로는 정제수, 에탄올 등의 알코올 류로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 또는 이들을 2종 이상 혼합하여 얻어지는 혼합용매를 예로 들 수 있다. 또한 사용되는 염산은 0.1~11.7 노르말 농도 범위에서 사용할 수 있다.
Figure 112006027389223-pat00021
하기 실시 예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하는 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1. [4-(1- 피페리디노 )-피페리딘]-1-일- 이미다졸 -1-일- 메탄온(화학식 12)의 제조
반응기에 1,4-디옥산 100mL, 4-피페리디노피페리딘 10g과 1,1-카보닐디이미다졸 11g을 투입한다. 3.0시간 환류 교반한다. 감압 농축 후 잔사에 클로로포름 100mL와 5% 중탄산나트륨 수용액 100mL를 투입하고 30분간 교반하고 층분리한다. 분리한 유기층을 5% 중탄산나트륨 수용액 100mL로 3회 세척 후 무수황산 나트륨으로 건조한다. 용액을 여과하고 여액을 농축하면 오일상의 [4-(1-피페리디노)-피페리딘]-1-일-이미다졸-1-일-메탄온이 얻어진다.
수득량: 14.68g (수율: 94.2%)
H1 NMR (CDCl3, ppm): 1.4~2.1(10H, m), 2.2~2.6(5H, m), 3.0(2H, t), 4.2(2H, d), 7.0~7.2(2H, d), 7.9(1H, s)
실시예 2. 7- 에칠 -10-[4-(1- 피페리디노 )-1- 피페리디노 ] 카르보닐옥시 -9- 캠프토테신(화학식 2)의 제조
반응기에 피리딘 100mL, 10-하이드록시-7-에칠캠프토테신 2.0g과 [4-(1-피페리디노)-피페리딘]-1-일-이미다졸-1-일-메탄온 2.66g을 투입하고 2시간 동안 환류 교반한다. 감압 농축한 후 클로로포름 50mL와 5% 중탄산나트륨 수용액 50mL를 투입하고 30분간 교반하고 층분리한다. 분리한 유기층을 5% 중탄산나트륨 수용액 50mL로 2회 세척 후 무수황산 나트륨으로 건조한다. 용액을 여과하고 여액을 농축한다. 생성된 결정을 칼럼 크로마토그래피한 후 용매를 감압 농축하면 순수한 7-에칠-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시-9-캠프토테신이 얻어진다.
수득량: 2.07g (수율: 69.2%)
융점: 231.7℃
실시예 3. 염산 7- 에칠 -10-[4-(1- 피페리디노 )-1- 피페리디노 ] 카르보닐옥시 -9-캠프토테신 3수화물 (화학식 1)의 제조
반응기에 정제수 15mL, 에탄올 10mL와 7-에칠-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시-9-캠프토테신 1.0g을 투입한다. 6N 염산 수용액 2.6mL를 적가한다. 1시간 교반하고 감압 농축한다. 농축잔사에 아세톤 50mL를 투입하고 1시간 교반한다. 10℃이하로 냉각하고 여과하면 염산 7-에칠-10-[4-(1-피페리디노)-1-피 페리디노]카르보닐옥시-9-캠프토테신 3수화물이 얻어진다.
수득량: 0.83g (수율: 72%)
비선광도: + 66.5°(1% H2O)
융점: 257.3℃(분해)
H1 NMR (DMSO, ppm): 0.87(3H, t), 1.28(3H, t), 1.78~1.91(10H, m), 2.18(2H, bs), 2.97(4H, m), 3.17(1H, m), 3.28~3.43(4H, m), 4.19~4.40(2H, m), 5.29(2H, s), 5.44(2H, s), 6.53(1H, s), 7.33(1H, s), 7.67(1H, d), 8.00(1H, s), 8.20(1H, d)
본 발명은 염산 이리노테칸을 제조함에 있어 독성이 강하여, 이송자체가 엄격히 제한되어 있고, 사용 시에는 특정 장소 및 특수한 장치가 필요한 포스겐 혹은 포스겐 다이머 대신에 안정성이 높고, 조작이 용이한 1,1-카보닐디이미다졸을 반응물질로 사용함으로써 반응공정이 간결하고 반응조건이 온화하며 또 반응 후 생성되는 폐액이 적은 환경친화적인 특징이 있다. 또한, 반응 시 유독가스의 발생이 없어 현장 작업자의 심각한 건강문제와 생산시설의 부식문제가 해결되어 대량생산에 용이하고 또한 캠프토테신의 모핵을 합성하는 과정을 거치지 않기 때문에 최종제품의 품질도 매우 우수한 장점이 있다.

Claims (4)

  1. 화학식 5의 4-피페리디노피페리딘과 화학식 11의 1,1-카보닐디이미다졸을 반응시켜 화학식 12의 [4-(1-피페리디노)-피페리딘]-1-일-이미다졸-1-일-메탄온을 얻는 단계 1;
    화학식 12의 [4-(1-피페리디노)-피페리딘]-1-일-이미다졸-1-일-메탄온과 화학식 3의 10-하이드록시-7-에칠캠프토테신을 염기 조건하의 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 디클로로에탄, 피리딘 중에서 선택되는 1종 이상의 용매에서 반응시켜 화학식 2의 7-에칠-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시-9-캠프토테신을 얻는 단계 2; 및
    화학식 2의 7-에칠-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시-9-캠프토테신을 염산과 반응시켜 화학식 1의 염산 7-에칠-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시-9-캠프토테신을 얻는 단계3을 포함하는, 염산 7-에칠-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시-9-캠프토테신의 제조방법.
    [화학식 5]
    Figure 112006027389223-pat00022
    [화학식 11]
    Figure 112006027389223-pat00023
    [화학식 12]
    Figure 112006027389223-pat00024
    [화학식 3]
    Figure 112006027389223-pat00025
    [화학식 2]
    Figure 112006027389223-pat00026
    [화학식 1]
    Figure 112006027389223-pat00027
  2. 제1항에 있어서, 단계1에서 반응온도는 20~110℃이며, 반응시간은 2~3 시간 임을 특징으로 하는 염산 7-에칠-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시-9-캠프토테신의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계2에서 반응온도는 60~115℃이며, 반응시간은 2~5 시간 임을 특징으로 하는 염산 7-에칠-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시-9-캠프토테신의 제조방법.
  4. 화학식 12로 표기되는 화합물인 [4-(1-피페리디노)-피페리딘]-1-일-이미다졸-1-일-메탄온.
    [화학식 12]
    Figure 112006027389223-pat00028
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