KR100733757B1 - 옥심 유도체 및 약학적 활성 성분으로서의 그 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 주제는 화학식Ⅰ의 화합물, 약학적으로 적합한 그 염뿐 아니라 거울이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미체; 상기한 화합물의 제조, 그 화합물을 함유하는 치료제 및 그 생산, 또한 상기 화합물의 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)로서 및 이에 따른 상기한 질병 및 기능장애의 조절 또는 예방, 또는 이에 해당하는 치료제의 생산에서의 용도이다.

Description

옥심 유도체 및 약학적 활성 성분으로서의 그 용도{OXIME DERIVATIVES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALLY ACTIVE AGENTS}
본 발명의 주제는 새로운 옥심 유도체 및 약학적으로 적합한 그 염이다. 본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 이러한 화합물들의 제조과정, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 그것의 암과 같은 질병에 대한 치료약제 생산에서의 그 용도에 관련된 것이다.
암은 심장 및 뇌혈관 질환들보다 주요한 사망 원인의 하나이기 때문에, 암을 극복하기 위하여 막대한 자본과 시간을 들여 연구가 수행되고 있다. 그러나, 다양한 치료법, 예컨대 외과 수술, 방사선 치료 및 화학 요법에도 불구하고, 아직 개선된 항암 치료법에 대한 요구가 존재한다. 이러한 치료법 중, 화학 요법이 암 치료의 주요 분야 중 하나이다. 대부분의 약제는 주로 DNA에 영향을 주어 세포 독성을 나타내고, 그 결과 종양 세포에 손상을 입힌다. 그러나, 선택력 부족으로 인해, 약제는 종양 세포와 정상 세포를 충분히 분별하지 못하기 때문에, 정상 세포에 발현되는 불리한 반응이 치료법에서의 그 용도를 제한하여 왔다. 현재까지는, 만족스러운 약제가 발견되지 않았으므로, 독성이 감소되고, 내약력이 개선되고, 높은 치료 효과를 보이는 항암제가 크게 요구되고 있다.
본 발명에 따른 화합물은 히스톤 탈아세틸기효소(HDAC)의 저해제이고, 이것은 종양 세포 증식의 저해, 세포 자멸사의 유도 및 전이의 저해 결과를 가져오는 항 증식성 및 분화-유도 활성을 보인다.
전사 조절은 세포 분화, 증식 및 세포 자멸사에 주요한 단계이다. 어떠한 유전자 집합의 전사 활성은 세포의 용도를 결정하며 이러한 이유로 전사는 다양한 인자들에 의해서 철저하게 조절된다. 과정에 관여하는 조절 기작 중 한가지는, 목표 DNA 조각에 대한 전사 인자의 접근성을 변조시켜서 전사에 영향을 주는 결과를 가져오는 DNA의 삼차구조를 변화시키는 것이다. 뉴클레오솜의 보존은 중심 히스톤의 아세틸화 상태에 의해 조절된다. 저(低)아세틸화 상태에서는, 뉴클레오솜이 조밀하게 밀집되어 전사가 이루어지지 않는다. 반면에, 중심 히스톤의 아세틸화에 의해 뉴클레오솜이 풀어져서, 전사가 이루어지는 결과를 가져온다. 히스톤의 아세틸화 상태는 히스톤 아세틸기전이효소 (HAT) 및 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 활성의 균형에 의해 좌우된다. 최근, HDAC 저해제가 대장암, T-세포 임파종 및 적백혈병 세포를 포함한 여러 종류의 암 세포의 성장을 중지시키고, 세포 자멸사를 유도한다는 것이 밝혀졌다. 세포 자멸사가 암의 진행에 결정적인 인자이기 때문에, HDAC 저해제가 세포 자멸사의 효과적인 유도 인자로 유망한 항암치료 시약이다(Koyama, Y., 등, Blood 96 (2000) 1490-1495).
EP-A 0 847 992는 모노아실화된 o-페닐렌디아민 유도체를 세포 분화 유도인자로 설명하고 있다. 또한 상동 화합물들이 EP-A 0 242 851의 주제이기도 하 다. 이러한 적용에서 설명하는 화합물은 거의 독점적으로 벤조산의 유도체로 모노아실화된 o-페닐렌 유도체이다. WO 03/013484는, N-모노아실화된 카르보시클릭 이지만 비(non)방향족 또는 헤테로방향족인 o-페닐렌디아민을 항-증식제 및 분화 유도 시약으로 밝히고 있다. 그러나, 여전히 개선된 치료법적인 특성, 몇 가지 예를 들자면 개선된 활성, 내약력, 선택력, 안정성, 감소된 독성 및/또는 감소된 부작용을 갖는 화합물이 요구된다.
모노아실화된 o-페닐렌디아민은 당해 분야에서, 상응하는 벤즈이미다졸의 제조를 위한 전구체로 공지되어 있고, 이러한 제조 방법은 예컨대 DE-A 2 062 265; FR 2 167 954; Rastogi, R., 및 Sharma, S., Indian J. Chem., Sect. B, 21B (5) (1982) 485-487; Moll, R., 등, Z. Chem. 17 (1977) 133-134; 및 Hassan, H., 등, Indian J. Chem. 39B (2000) 764-768에 설명되어 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물이 종양세포의 증식 저해, 세포 자멸사의 유도 및 전이의 저해결과를 가져오는 항 증식성 및 분화-유도 활성을 갖는 HDAC의 저해제라는 것이 밝혀 졌다. 따라서 이러한 화합물들은 인간 또는 동물의 암과 같은 질병의 치료에 유용할 것이다. 치료할 수 있는 종양의 예로는, 그러나 이에 제한되지 않는, 결장암, 유방 악성종양(진행된 유방암 포함), 폐암(예로써, 샘암종 및 비(non)-소세포폐암 포함), 진행된 질병을 포함하는 전립선암, 췌장암, 림프계열의 조혈성 종양(예로써, 급성림프성 백혈병, B-세포 림프종, 버키트림프종), 골수성 백혈병 (예로써, 골수백혈병(AML), 갑상샘소포암, 골수형성이상증후군(MSD), 중간엽세포의 종양, 악성흑색종, 기형암종, 신경모세포종, 신경아교종, 피부양성종양 ( 예로써, 각질가시세포종), 신장암종, 난소암종, 방광암종 및 표피 종양이 있다.
따라서 본 발명은 일반적인 화학식 Ⅰ의 새로운 화합물 및 약학적으로 적합한 그 염과 관련이 있다.
Figure 112005055848818-pct00001
[식 중,
R1는 수소 또는 C1-C4-알킬;
R2는 1회 이상 알킬; 할로겐; -O-알킬; -NH(알킬); N(알킬)2로 임의적으로 치환가능한 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는
R1 및 R2는, 그것들이 결합 되어 있는 탄소와 함께 시클릭 탄화수소를 형성].
본 발명의 대상은 화학식Ⅰ의 화합물, 약학적으로 적합한 그 염뿐 아니라 거울이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미체; 상기한 화합물의 제조, 그 화합물을 함유하는 치료제 및 그 생산, 또한 상기 화합물의 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)로서 및 이에 따른 상기한 질병 및 기능장애의 조절 또는 예방, 또는 해당하는 치료제의 생산에서의 용도이다.
본 명세서에서 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독 또는 조합으로 사용되는지에 상관없이 적용된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "Cl-C4-알킬" 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 포화 직쇄 또는 분지 알킬기를 의미하고, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸이 있다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소를 포함하는 포화 직쇄 또는 분지 탄화수소를 의미하고, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등이 있다. 알킬기는 임의적으로 단일 또는 다수가 할로겐, 바람직하게 플루오르, 예컨대 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸등으로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 6 내지 10 원의 모노- 또는 비(bi)시클릭 탄화수소, 예컨대 페닐 또는 나프틸환(ring) 등의 방향족을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 또는 두개의 탄소 원자가 산소, 질소, 또는 황으로 대체된, 5 또는 6 원의 모노시클릭 방향족 탄화수소를 의미한다. 예로써, 이미다졸, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 등이 있다.
용어 "헤테로시클릴"은 하나 또는 두개의 탄소 원자가 산소 또는 질소로 대체된, 6 내지 10 원의 모노- 또는 비(bi)시클릭 비(non)방향족 또는 부분 방향족 탄화수소를 의미한다. 예로써, 모르폴리닐, 피페리디닐, 2,3-디히드로-벤조푸 라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로-벤조[1.4]디옥시닐 또는 2,3-디히드로-1H-인돌릴등이 있다.
여기서 사용되는 용어 "시클릭 탄화수소"는 R1 및 R2 가 결합 되어있는 탄소와 함께 형성된 9 또는 10 원의 비시클릭, 비방향족 또는 부분 방향족 탄화수소를 의미한다. 예로써, 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸리덴, 인다닐리덴등이 있다.
용어 "약학적으로 적합한 염"은 생물학적 효과 및 화학식 Ⅰ의 화합물의 특성을 보유하고, 적절한 비독성 유기 또는 무기산 또는 유기 또는 무기염기로 부터 형성된, 통상적인 산-부가염 또는 염기-부가염을 의미한다. 샘플 산-부가염은 무기산으로부터 유래된, 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설파민산, 인산 및 질산을 포함하고, 유기산에서 유래된, 예컨대 p-톨루엔설포닉산, 살리실산, 메탄설포닉산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 젖산, 푸마르산등을 포함한다. 샘플 염기-부가염은 암모니아, 칼륨, 나트륨 및 4차 수산화암모늄에서 유래된, 예컨대 수산화테트라메틸암모늄을 포함한다. 약학적 화합물(일례로, 약제) 을 염으로 화학적 변형을 하여 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해성이 개선된 화합물을 얻는 기술은 약사들에게 잘 공지되어 있다. 예로써 Ansel, H., 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., 1995, at pp. 196 및 1456-1457 참고.
본 발명의 구현예는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약학적으로 적합한 그 염이다. 여기서 R1는 수소;
R2는 피리디닐; 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일; 벤조[1,3]디옥솔-5-일; 또는
할로겐; -O-알킬; -NH(알킬); 또는 -N(알킬)2로 1회 이상 임의적으로 치환가능한 페닐; 및 약학적으로 적합한 그 염이다.
이러한 화합물의 예로써,
5-(3,4-디클로로-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
5-벤질리덴아미노옥시메틸-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)- 아미드;
5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 ;
5-(4-클로로-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
5-(3,4-디메톡시-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
5-(4-플루오로-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
5-(2-플루오로-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
5-(3-메톡시-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
5-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸렌아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
5-(4-트리플루오로메톡시-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
5-(4-트리메틸오로메틸-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
5-(4-디에틸아미노-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
5-(4-디부틸아미노-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐) -아미드; 또는
5-(피리딘-3-일메틸렌아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
5-(피리딘-4-일메틸렌아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드; 또는
5-(피리딘-2-일메틸렌아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드가 있다.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약학적으로 적합한 그 염이다.
여기서 R1는 C1-C4-알킬;
R2는 페닐 또는 2,3-디히드로-벤조푸란-4-일; 이들 둘 다 할로겐; 알킬; 또는 -O-알킬로 1회 이상 임의적으로 치환가능한 것이다.
이러한 화합물의 예로써,
5-[1-(4-프로필-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐-아미드;
5-[1-(2-메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-4-일)-에틸리덴아미노옥시메틸]-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
5-[1-(2,4-디클로로-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
5-[1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
5-[l-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
5-(1-페닐-에틸리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드; 또는
5-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드가 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약학적으로 적합한 그 염으로, R1 및 R2는 그것들이 결합 되어 있는 탄소와 함께 시클릭 탄화수소를 형성 하는 것이다.
이러한 화합물의 예로써,
5-(인단-2-일리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
5-(인단-2-일리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 하이드로클로라이드;
5-(인단-2-일리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 메탄설포네이트; 또는
5-(인단-1-일리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드가 있다.
화학식 Ⅰ의 옥심 유도체, 또는 약학적으로 적합한 그 염은, 화학적으로 관련된 화합물 제조에 적용 가능하다고 공지된 어떠한 공정으로도 제조될 수 있다. 화학식 Ⅰ의 옥심 유도체, 또는 약학적으로 적합한 그 염을 제조하는데 사용되는 공정은, 본 발명의 추가적인 내용으로 제공되고, 대표 실시예(다른 지시가 없는 한 R1 및 R2는 상기한 정의에 따른)에서 설명될 것이다. 시작 물질은 유기화학의 표준 공정에 의해 제조될 수 있다. 이러한 시작 물질의 제조는 수반되는 실시예에서 설명될 것이다. 대안적으로, 목적하는 시작 물질은 유기화학자들이 사용하는 보통의 기술범위에 한해서, 설명한 공정과 유사한 공정으로 수득 될 수 있다.
바람직한 방법, 및 본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 Ⅰ의 화합물의 생산 공정으로, 여기서,
(a) 화학식 Ⅱ의 화합물
Figure 112005055848818-pct00002
(여기서, R1 및 R2는 상기한 정의와 같다)을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시킨다.
Figure 112005055848818-pct00003
[여기서, Y는 수소 또는 적합한 아미노 보호기(protecting group)를 나타낸다];
(b) 만약 Y에 아미노 보호기가 존재한다면, 이것은 쪼개어져 화학식 Ⅰ의 화합물을 만들고;
(c) 상기한 화학식 Ⅰ의 화합물이 반응 혼합물에서 분리되고, 만약 필요하다면, 약학적으로 적합한 염으로 전환될 수 있다.
여기서 사용되는 "아미노 보호기"는 펩티드 화학에 공지되어 있다. 이러한 보호기의 예로써, 벤질옥시카르보닐 (아세트산 내에서 수소 첨가 또는 브롬화수소산에 의해 쪼개어진), t-부톡시카르보닐(트리플루오로산(단독 또는 디크롤로메탄에 첨가하여) 또는 디옥산 내의 염산(HCL)과 같은 강산에 의해 쪼개어진), 9-플루 오렌메톡시카르보닐(피페리딘과 같은 이차 아민에 의해 쪼개어진)이 있다.
이 반응은 통상적으로 투-스텝 원-포트(two-step one-pot)에서 이루어진다. 제 1 단계로, 화학식 Ⅱ의 카르복실레이트가 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 디클로로메탄, 디옥산, 또는 테트라푸란(THF)내에서 활성 제제의 존재하, 화합물의 반응으로 활성화된다.
산의 적합한 반응 유도체는, 예를 들어, 산과 무기 산염화물, 예컨대 티오닐 클로라이드 또는 옥살산 디클로라이드의 반응으로 형성된 아실 클로라이드와 같은 아실 할라이드; 산과 클로로포르메이트, 예컨대 이소부틸 클로로포르메이트의 반응으로 형성된 무수물과 같은 혼합된 무수물; 산과 페놀, 예컨대 펜타플루오로페놀의 반응으로 형성된 에스테르와 같은 활성 에스테르; 산과 아지드, 예컨대 디페닐포스포닐 아지드의 반응으로 형성된 아지드와 같은 아실 아지드; 산과 시아니드, 예컨대 디에틸포스포릴 시아니드의 반응으로 형성된 시아니드와 같은 아실 시아니드; 또는 산과 카르보이미드, 예컨대 N-3-디메틸아미노프로필-N-에틸카르보이미드 또는 디시클로헥실카르보이미드와의 반응 생성물; 또는 산과 N,N'-카르보닐이미다졸의 반응 생성물; 또는 산과 우로늄염, 예컨대 O-(lH-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N',-테트라메틸-우로늄 테트라프루오로보레이트의 반응 생성물; 또는 산과 인계열 시약, 예컨대 비스-(2-옥소-3-옥솔리디닐)-포스포릴클로라이드의 반응 생성물이 있다. 반응은 편리하게 -30 내지 60℃, 또는 0℃ 아래에서 수행된다.
제 2 단계에서, 화합물 Ⅲ을 활성화된 산을 함유하는 용액에 첨가한다. 만약 Y가 보호기라면 최종적으로 화학식 Ⅰ의 화합물을 만들기 위해 쪼개어져야 한 다(상기한 방법으로).
이러한 방법은 당해 기술자들에게 잘 공지되어 있다. 원칙대로, 예로써 Houben-Weyl, In: Methoden der organischen Chemie, Vols. XV/1 및 XV/2에서 설명된 것과 같이 펩티드 화학에서 아미드의 합성에 사용되는 모든 방법이 적용가능하다. 보호되지 않은 페닐렌 디아민의 모노아실화는 EP 0 974 576에 설명되어 있다.
화학식 Ⅱ의 화합물은 화학식 Ⅳ의 화합물의 R3기를 쪼개어 제조할 수 있고,
Figure 112005055848818-pct00004
여기서, R3는 알킬이고, 이 알킬은 상기한 바와 같은 중요성을 지닌다. R3의 예로는 메틸 및 에틸이 있다. 반응은 메탄올, 에탄올, 디옥산, THF, 물과 같은 불활성 용매 또는 희석제내의 염, 예컨대 리튬 수산화물, 소듐 수산화물 또는 포타슘 수산화물의 존재하에서 수행된다.
일반적인 화학식 Ⅳ의 화합물은 예를 들어, 일반적인 화학식 Ⅴ의 옥심의,
Figure 112005055848818-pct00005
일반적인 화학식 Ⅵ와의 치환반응으로 제조될 수 있다.
Figure 112005055848818-pct00006
여기서, LG는 치환에 적합한 이탈기; LG의 예로써 Br, Cl, I, 토실레이트, 메실레이트가 있다.
반응은 디클로로메탄, 아세톤, 디메틸포름아미드(DMF), THF, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디메틸 설폭시드(DMSO)와 같은 불활성 용매내에서, 바람직하게 염기, 예로써 탄산칼륨(K2CO3), 수산화나트륨(NaOH), 나트륨수소화물(NaH)의 존재하에서 수행된다. 요오드화칼륨 또는 테트라부틸암모늄 하이드로젠 설페이트를 반응 혼합물에 첨가하면 특정한 경우에는 좋은 효과를 나타내기도 한다. 필요한 경우 반응 혼합물을 가열한다.
일반적인 화학식 Ⅴ의 몇몇 화합물은 상업적으로 입수할 수 있다. 다른 경우에, 그것은 공지된 방법, 예컨대 해당하는 알데히드 또는 케톤 Ⅶ과
Figure 112005055848818-pct00007
에탄올, 메탄올, 물, 디옥산과 같은 불활성 용매내의 히드록실아민 또는 히드록실아민 히드로클로라이드와 바람직하게는 염기, 예컨대 피리딘, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 아세트산나트륨의 존재하에서 축합반응을 통해 제조할 수 있다. 필요한 경우 반응 혼합물을 가열한다.
화학식 Ⅵ의 일부 화합물은 문헌에 기재되어 있다. 예를들어 5-브로모메틸-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르는 예로써 Curtin, M.L., 등, J. Med. Chem. 41 (1998) 74-95에 기술되어 있다.
일반적인 화학식 Ⅰ의 화합물은 하나 또는 여러개의 키랄중심(chiral center)을 포함할 수 있고, 라세미체 또는 광학적 활성을 갖는 형태로 존재할 수 있다. 라세미 화합물들은 공지된 방법으로 거울상체들로 나눌 수 있다. 바람직하게 결정화를 통해 분리할 수 있는 부분입체 이성질체 염은 라세미 혼합무을 광학적 활성 산(optically active acid), 예컨대 D- 또는 L-타르타르산, 만델산, 말산, 젖산 또는 캠포설포닉산과 반응시켜서 형성할 수 있다. 추가로, 라세미 화합물들은 적합한 광학 활성 정지상과 적합한 용리제를 사용하여 분석(analytical), 반제조용(semipreparative) 또는 제조용 규모(preparative scale)의 크로마토그래피를 통해서 거울상체들로 나눌 수 있다. 적합한 광학 활성 정지 상은 실리카(예로써 ChiraSper, Merck; Chiralpak OT/OP, Baker), 셀룰로오스 에스테르 또는 카르바메이트(예로써 Chiracel OB/OY, Baker) 또는 기타(예로써 Crownpak, Daicel 또는 Chiracel OJ-R, Baker)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
화학식 Ⅰ의 화합물은, 그것의 약학적으로 사용가능한 부가염 외에도 가치있는 약리학적 특성을 지닌다. 이 화합물들은 항증식성 및 분화-유도 활성을 갖고 있어서, 종양세포의 증식 저해, 세포 자멸사의 유도 및 전이의 저해효과가 있다고 밝혀졌다. 따라서 이러한 화합물들은 사람 또는 동물의 암과 같은 질병의 치료에 유용하다. 결과적으로 본 발명의 추가적인 구현예는 암의 치료를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도이다. 또한 다른 구현예는 종양 생장 저해에 해당하는 치료제의 생산을 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도이다.
본 발명에 따른 화합물의 HDAD 저해제로서의 활성은 세포 아세틸화 어세이를 사용하여 보인다. 여기서 히스톤의 아세틸화는 PC3 세포에서 모니터 된다. 높은 아세틸화는 화합물에 의한 히스톤 탈아세틸화효소의 저해와 상관관계를 갖는다. 화합물의 세포 독성을 추정하기 위하여 세포의 생육성에 대한 모니터도 병행한다.
사람의 전립선암종 세포계인 PC3 세포를 384-웰 마이크로타이터플레이트(384-well microtiterplate)의 웰당 1800개씩 RPMI 1640(5% FCS, 2 mM 글루타민 및 pen/strep 포함)내에 심었다.
37℃에서 48시간 후 미리 희석한 화합물을 최종농도 1 μM가 되도록 첨가하 였다. 화합물은 디메틸 설폭시드(DMSO)에 미리 희석하여 DMSO의 최종 농도가 웰당 0.5 %가 되도록 한다.
24시간의 인큐베이션 후 세포 증식 시약 WST-1(Roche Molecular Biochemicals)을 첨가하여 세포 생육성을 측정한다. 다시 60 분 후 광학적 밀도(OD)를 측정한다(450 nm 대 690 nm).
측정 후, 세포층은 ELISA 반응을 위해 제조한다. 배양액을 흡인하고 세포는 -20℃에서 60 분간 에탄올에서 고정한다. PBS/Tween으로 세척한 후 차단제(PBS/5% FCS /Tween)를 첨가하고 세포층을 다시 세척한다. 아세틸화된 히스톤 H3 또는 H4에 대한 항체(토끼 다중클론 IgG, Upstate Biotechnologie)를 1:200로 희석하여 60분간 첨가한다. 이차 항체로써 염소 안티 토끼 IgG (H+L) 인체IgG 흡착-HRP 접합체(Dako)가 사용된다(1:2000 희석). 세포들은 3번 세척되고 과산화효소 기질 ABTS를 30 60 분간 37℃에서 반응되도록 한다. OD는 405 nm에서 측정된다.
아세틸화의 비율은 빈 O.D.의 값을 뺀 후 계산한다:
Figure 112005055848818-pct00008
실시예-번호 화합물 명칭 세포 아세틸화 (PC3, 1μM) [컨트롤의 %]
4-아세틸아미노-N-(2-아미노-페닐)-벤즈아미드 (참조 화합물, EP0242851으로 부터, 실시예 1) 152
4-6 5-벤질리덴아미노옥시메틸-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 180
4-7 5-(인단-2-일리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 182
4-9 5-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 158
4-12 5-(3,4-디메톡시-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 137
3 5-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸렌아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 116
4-17 5-(4-트리플루오로메톡시-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 127
4-21 5-(피리딘-3-일메틸렌아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 135
본 발명에 따른 화합물들의 효과는 하기 시험에 의해 추가적으로 평가될 것이다:
생후 8 - 10주 된 수컷 nu/nu-mice(그룹당 n = 15)의 피하에 5*106 PC-3 전립선암종 세포를 주사하였다. 10째 날에, 종양의 부피가 150 mm3인 동물을 임의적으로 치료 그룹으로 지정했다. 시험 화합물은 7.5% 젤라틴-0.22% NaCl-현탁액내의 미세현탁액으로 실 체중의 10 ml/kg의 적용 부피로 주사하였다.
일간 경구 치료는 약 10째 날부터 27째 날 까지, 일주일에 5 - 7 회의 투약계획으로 수행되었다.
종양의 부피는 하기식으로 측정되었다.
종양의 부피 = 1/2ab2 , (식 중 "a" 및 "b" 는 각각, 긴 지름과 짧은 지름이다).
본 발명의 또 다른 구현예는 위에서 상기한 화학식 Ⅰ의 화합물을 활성 성분으로 함유하는 치료제, 만약 요구된다면, 약학적으로 적합한 보강제를 함께 포함하는 치료제이다. 상기한 치료제, 예컨대 약학적 제제는 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액과 같은 형태로 경구 투약할 수 있다. 그러나, 좌약과 같은 형태로 직장을 통해, 또는 주사 용액과 같은 형태로 비경구적 투약도 가능하다.
상기한 약학적 제제는, 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 본 발명에 따라 화합물을 가공하여 수득할 수 있다. 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체의 예로써, 락토오스, 옥수수 전분 또는 그 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체의 예로써, 식물성 기름, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있다. 그러나, 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 주로 담체가 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 생산에 적합한 담체의 예로써, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 기름 등이 있다. 좌약에 적합한 담체의 예로써, 가공하지 않은 또는 경화된 기름, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이 있다.
게다가, 약학적 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 색소, 향료, 삼투압 변화를 위한 염, 버퍼, 차폐제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 그것은 또한 다른 치료학적 가치가 있는 물질을 포함할 수 있다.
바람직한 약학적 제제는 다음을 포함한다:
a) 정제 제형 (습식 제립화):
항목 성분 mg/정제
1 화학식 Ⅰ의 화합물 5 25 100 500
2 락토오스 무수 DTG 125 105 30 150
3 Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4 미세결정 셀룰로오스 30 30 30 150
5 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1
총계 167 167 167 831
생산 절차
1. 항목 1,2,3 및 4를 혼합하고 정화수와 함께 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분간 혼합; 적합한 압력으로 압축시킨다.
b) 캡슐 제형
항목 성분 mg/정제
1 화학식 Ⅰ의 화합물 5 25 100 500
2 수화 락토오스 159 123 148 -
3 옥수수 전분 25 35 40 70
4 탈크 10 15 10 25
5 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 5
총계 200 200 300 600
생산 절차
1. 항목 1,2 및 3을 적합한 믹서에서 30분간 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분간 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충진한다.
복용량은 투약 방식, 인종, 나이 및/또는 개인의 건강상태와 같은 다양한 인자에 의존한다.
하기 실시예와 참고 문헌은 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공되었고, 진정한 범위는 부가된 청구항에서 규정된다. 본 발명의 본질과 동떨어지지 않는 한 규 정된 절차에 변형이 가해질 수 있다고 이해된다.
하기 실시예에서, 다른 지침이 없는 한:
(i) 증발은 진공하에서 회전 증발기에 의해 수행되었고, 건조 제제와 같은 잔여 고체를 여과를 통해 제거한 후 워크업(work-up) 공정을 수행하였다;
(ⅱ) 공정은 18 - 25℃ 범위의 상온에서 수행되었고, 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 기체하에서 수행되었다;
(ⅲ) 컬럼 크로마토그래피(플래시(flash) 절차로) 및 고압액체크로마토그래피(HPLC)는 E. Merck, Darmstadt, 독일에서 입수한 Merck Kieselgel 실리카 또는 Merck Lichrprep RP-18 역상 실리카에서 수행되었다;
(ⅳ) 수득율은 설명을 위해 제시되었고 얻을 수 있는 최대값은 아니다;
(ⅴ) 용융점은 Mettler SP62 자동 용융점 장치, 기름조(bath) 장치, 또는 Kofler 열판 장치를 사용하여 측정하였다;
(ⅵ) 화학식 Ⅰ의 산물의 구조는 핵(주로 양성자) 자기 공명(NMR) 및 질량 분석 기술(APCI를 사용하는 Micromass Platform Ⅱ 기계 또는 전자 분무를 사용하는 Micromass Platform ZMD)로 확인되었다;
(ⅶ) 주로 중간 생성물의 특성은 완전하게 규명하지 않았고 순도는 박막 크로마토그래피로 평가하였다;
(ⅷ) 하기 약자들은 다음과 같이 사용되었다;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
DMSO 디메틸설폭시드;
THF 테트라히드로푸란;
MeOH 메탄올;
HCl 염산;
NaH 수소화 나트륨;
CH2Cl2 디클로로메탄;
H2SO4 황산;
sat. 포화
sol. 용액
h 시간
d 일
rt 실온
eq 당량
mp 용융점[℃]
MW calc'd 분자량, 계산된[g/mol]
MW found 분자량, 질량 분석기로 측정된[g/mol]
실시예1
5-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸렌아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르
2 ml 디클로로메탄 내의 500 mg (2.13 mmol) 5-브로모메틸-티오펜-2-카르복 실산 메틸 에스테르 및 381 mg (2.13 mmol) 2,3-디히드로-벤조[1.4]디옥신-6-카르바알데히드 옥심 용액에 2.0 ml 2.2 M 수성 수산화 나트륨 용액을 첨가하고, 강하게 교반하면서 902 mg (2.55 mmol) 테트라부틸암모늄 하이드로젠 설페이트를 첨가했다. 10분 후 다시 2.0 ml 2.2M 수성 수산화 나트륨 용액 및 902 mg (2.55 mmol) 테트라부틸암모늄 하이드로젠 설페이트를 첨가했다. 이 절차는 한번 더 반복되었다. 20분 후 8 ml 수성 중탄산염 포화 용액을 첨가하였다. 수상은 에틸 아세테이트와 함께 3회 추출되었고, 복합 유기상은 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조되었다. 용매는 증발되었고, 잔여물은 실리카겔 크로마토그래피 처리하여(헥산/에틸 아세테이트 4:1, 이후 3:1로) 214 mg (0.64 mmol) 5-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸렌아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였고; 정확한 MW[M+H] cal'c:334.07; MW found[M+H]:334.2이었다.
실시예 2
5-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸렌아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산
2.4 ml THF 내의 200 mg (0.60 mmol) 5-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸렌아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 용액에 1.2 ml 1M 수성 LiOH 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 70℃로 5시간 동안 가열시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물은 산성화되고 에틸 아세테이트와 함께 추출되었다. 복합 유기상은염수로 세척하고, Na2SO4로 건조되었으며 용매를 증발시켜 190 mg (0.59 mmol) 5-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸렌아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 을 수득하였고; 정확한 MW[M+H] cal'c:320.06; MW found[M+H]:320.2이었다.
실시예 3
5-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸렌아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드
3 ml 디클로로메탄 내의 100 mg (0.31 mol) 5-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸렌아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산, 65 g (0.47 mmol) 1-히드록시벤조트리아졸, 92 mg (0.47 mmol) N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보이미드 및 65 ㎕ (0.47 mmol) 트리에틸아민의 용액을 15 분간 교반하였다. 68 mg (0.63 mmol) 페닐렌디아민을 첨가한 후 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매는 증발시키고 잔여물은 제조용 HPLC 처리하여 88 mg (0.21 mmol) 5-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸렌아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 (17)를 수득하였고; 정확한 MW[M+H] cal'c:410.12; MW found[M+H]:410.2이었다.
1H-NMR (400 MHz, (CH3)2SO):δ = 9.67 (s,1H), 8.18 (s,1H), 7.85 (m,1H), 7.20 (m,1H), 7.14-7.09 (m,3H), 6.97 (m,1H), 6.91 (m,1H), 6.77 (m,1H), 6. 58 (m,1H), 5.29 (s,2H), 4.90 (s,2H), 4.26 (m,4H)
실시예 4
실시예 3에서 설명한 것과 유사한 방법에서와 문헌에서 설명된 것과 같은 공지된 방법을 사용하여 (예로써 Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York과 같은 표준 방법으로)하기 화합물을 제조하였다:
화합물 번호 명 칭 정확한 MW[M+H] cal'd MW found[M+H]
4-1 5-[1-(4-프로필-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 408.17 408.2
4-2 5-[1-(2-메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-4-일)-에틸리덴아미노옥시메틸]-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 422.15 422.2
4-3 5-[1-(2,4-디클로로-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 434.05 434.1
4-4 5-[1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 434.05 434.3
4-5 5-(3,4-디클로로-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 420.03 420.3
4-6 5-벤질리덴아미노옥시메틸-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 'H-NMR (400 MHz, (CH3)2SO) :δ= 9.68 (s,1H), 8.32(s,1H), 7.87-7.86(m,1H), 7.66-7.63 (m,2H), 7.45-7.43(m,3H), 7.22(m,1H), 7.10 (m,1H), 6.97(m,1H), 6.77(m,1H), 6.58(m,1H), 5.34(s,2H), 4.89(s,2H) 352.11 352.3
4-7 5-(인단-2-일리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 1H-NMR (400 MHz, (CH3)2SO):δ= 9.66(s, 1H), 7.84(m,1H), 7.31-7.29(m,2H), 7.24-7.21 (m,2H), 7.12(m,1H), 7.10 (m,1H), 6.97(m, 1H), 6.77 (m,1H), 6.58(m,1H), 5.28 (s,2H), 4.89(s,2H), 3.77(s,4H) 378.13 378.3
4-8 5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 396.1 396.2
4-9 5-[1-(3,4디메톡시-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 1H-NMR (400 MHz,(CH3)2SO):δ=9.67 (s,1H), 7.85(m,1H), 7.33(m,1H), 7.24-7.20(m,2H), 7.10(m,1H), 7.00-6.95(m,2H), 6.77(m,1H), 6. 58(m,1H), 5.34(s,2H), 4.89 (s,2H), 3.80(s, 3H), 3.78(s,3H), 2.19(s,3H) 426.15 426.2
4-10 5-(1-페닐-에틸리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 366.13 366.3
4-11 5-(4-클로로-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 386.07 386.2
4-12 5-(3,4-디메톡시-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 412.13 412.2
4-13 5-(4-플루오로-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 370.1 370.2
4-14 5-(2-플루오로-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 370.1 370.2
4-15 5-[l-(4-플루오로-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 384.12 384.3
4-16 5-(3-메톡시-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 382.12 382.2
화합물 번호 명 칭 정확한 MW[M+H] cal'd MW found[M+H]
4-17 5-(4-트리플루오로메톡시-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 'H-NMR (400 MHz, (CH3)2SO): δ = 9.69 (s,1H), 8.38 (s,1H), 7.87(m,1H), 7.78(m,2H), 7.45(m,2H), 7.23(m,1H), 7.10(m,1H), 6.97(m,1H), 6.77(m,1H), 6.58 (m,1H), 5.36(s,2H), 4.90(s,2H) 436.09 436.1
4-18 5-(4-트리플루오로메틸-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 420.1 420.2
4-19 5-(4-디에틸아미노-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 423.19 423.2
4-20 5-(4-디부틸아미노-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 479.25 479.3
4-21 5-(피리딘-3-일메틸렌아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 1H-NMR (400 MHz, (CH3)2SO) : δ = 9. 69 (s, 1H), 8.80 (m,1H), 8.62(m,1H), 8.40 (m,1H), 8.04 (m,1H), 7.87(m,1H), 7.47(m,1H), 7.24(m,1H), 7.10(m,1H), 6.97(m,1H), 6.77(m,1H), 6.58(m,1H), 5.37(s,2H), 4.91(s, 2H) 353.11 353.1
4-22 5-(피리딘-4-일메틸렌아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 353.11 353.1
4-23 5-(피리딘-2-일메틸렌아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 353.11 353.1
4-24 5-(인단-2-일리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 하이드로클로라이드 413.93 413.9
4-25 5-(인단-2-일리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 메탄설포네이트 473.57 473.6
4-26 5-(인단-1-일리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 378.13 378.1
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Claims (12)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112007007524740-pct00009
    [R1는 수소 또는 C1-C4-알킬;
    R2는 페닐; 나프틸환; 이미다졸릴; 피라졸릴; 티아졸릴; 옥사졸릴; 피리디닐; 피리미디닐; 모르폴리닐; 피페리디닐; 2,3-디히드로-벤조푸라닐; 벤조[1,3]디옥솔릴; 2,3-디히드로-벤조[1.4]디옥시닐 또는 2,3-디히드로-1H-인돌릴이고, 이들 전부는 C1-C12-알킬; 할로겐; -O-(C1-C12-알킬); -NH(C1-C12-알킬); N(C1-C12-알킬)2; 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환가능하고; 또는
    R1 및 R2는 그들이 결합 되어 있는 탄소와 함께 1,2,3,4-테트라히드로나프틸리덴 또는 인다닐리덴을 형성함].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    R1는 수소;
    R2는 피리디닐; 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일; 벤조[1,3]디옥솔-5-일; 또는 페닐이고, 이들은 할로겐; -O-(C1-C12-알킬); -NH(C1-C12-알킬); -N(C1-C12-알킬)2; 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환가능함.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    5-(3,4-디클로로-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
    5-벤질리덴아미노옥시메틸-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
    5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 ;
    5-(4-클로로-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
    5-(3,4-디메톡시-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
    5-(4-플루오로-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
    5-(2-플루오로-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
    5-(3-메톡시-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
    5-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸렌아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
    5-(4-트리플루오로메톡시-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
    5-(4-트리플루오로메틸-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
    5-(4-디에틸아미노-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
    5-(4-디부틸아미노-벤질리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐) -아미드;
    5-(피리딘-3-일메틸렌아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
    5-(피리딘-4-일메틸렌아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드; 또는
    5-(피리딘-2-일메틸렌아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    R1는 C1-C4-알킬;
    R2는 페닐 또는 2,3-디히드로-벤조푸란-4-일이고; 둘 다 할로겐; C1-C12-알킬; -O-(C1-C12-알킬); 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환가능함.
  5. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,
    5-[1-(4-프로필-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
    5-[1-(2-메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-4-일)-에틸리덴아미노옥시메틸]-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
    5-[1-(2,4-디클로로-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
    5-[1-(3,4-디클로로-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
    5-[l-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
    5-(1-페닐-에틸리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드; 또는
    5-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸리덴아미노옥시메틸]-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2 는 그들이 결합된 탄소와 함께 1,2,3,4-테트라히드로나프틸리덴 또는 인다닐리덴을 형성하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서,
    5-(인단-2-일리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드;
    5-(인단-2-일리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 히드로클로라이드;
    5-(인단-2-일리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드 메탄설포네이트; 또는
    5-(인단-1-일리덴아미노옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 (2-아미노-페닐)-아미드인 화합물.
  8. 하기를 포함하는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:
    (a) 하기 화학식 Ⅱ의 화합물:
    (화학식 Ⅱ)
    Figure 112007007524740-pct00010
    [R1 및 R2는 제 1 항에 정의된 바와 같음]을, 하기 화학식 Ⅲ의 화합물:
    (화학식 Ⅲ)
    Figure 112007007524740-pct00011
    [Y는 수소; 또는 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 9-플루오렌메톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노 보호기(protecting group)를 나타냄]과 반응시키는 단계,
    (b) Y 내에 아미노 보호기가 존재한다면, 이를 쪼개어 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 화학식 Ⅰ의 화합물을 반응 혼합물에서 분리하고, 필요한 경우, 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계.
  9. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 또는 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 종양 생장 저해용 약물.
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  11. 삭제
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