KR100707051B1 - 항 기생충 안트라퀴논 및 그 사용방법 - Google Patents
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Abstract
여기서 개시된 안트라퀴논은 항 기생충성이며 특히, 생체내 또는 생체외에서 주혈흡충 (Schistosoma sp.)의 예방을 위한 조성물에 유용하다. 바람직한 안트라퀴논은 구조식 (I)을 가지며, 여기서 R1, R2, R3, 및 R4는 각각 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알켄, 치환된 알켄, 알킨, 아릴, 치환된 아릴, 사이클릭, 치환된 사이클릭, 애시드 그룹, 카보하이드레이트, 또는 그들의 조합, R은 메틸, 알킬, 치환된 알킬, 알데하이드, 하이드록시, 하이드록시메틸, 애시드 그룹, 15 카보하이드레이트, 또는 그들의 조합과 같은 1~12 탄소를 함유하는 그룹, 그리고 할로겐은 I, F, Br, 또는 Cl이다.
Description
관련 출원
본 출원은 2002년 4월 15일에 출원된 가출원 제 60/372, 576호, 그리고 2002년 6월 17일에 출원된 가출원 제 60/389, 368호 에 대한 우선권을 주장한다.
연방 지원 연구 및 개발에 대한 언급
적용 안 됨.
"CD로 제출된 첨부 컴퓨터 리스트" 에 대한 언급
적용 안 됨.
기술적 배경
(1) 발명의 분야
본원 발명은 항-기생충성인 특히, 생체내(IN VIVO) 또는 생체외(IN VITRO)에서 주혈흡충 (Schistosoma sp.)의 억제를 위한 조성물에 유용한 안트라퀴논에 관련된다. 바람직한 안트라퀴논은 다음의 구조식을 갖는다. :
여기서 R1, R2, R3, 및 R4 는 각각 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알켄, 치환된 알켄, 알킨, 아릴, 치환된 아릴, 사이클릭, 치환된 사이클릭, 애시드 그룹, 카보하이드레이트, 또는 그들의 조합이며, R은 메틸, 알킬, 치환된 알킬, 알데하이드, 하이드록시, 하이드록시메틸, 애시드 그룹, 카보하이드레이트, 또는 그들의 조합과 같은 1~12 탄소 함유 그룹, 그리고 할로겐은 I, F, Br, 또는 Cl이다. 특정 실시예에서, 안트라퀴논은 아래의 구조식을 갖는다.
여기서 R은 메틸, 알킬, 치환된 알킬, 알데하이드, 하이드록시, 하이드록시메틸, 애시드 그룹, 카보하이드레이트, 및 그들의 조합과 같은 1~12 탄소 함유 그룹이다.
(2) 관련 기술의 설명
주혈흡충증(Schistosomasis)은 세계적으로 2억의 인구를 괴롭히는 그리고 추가로 6억의 인구가 위협받는 Schistosoma 속의 기생하는 세대교번 흡충(trematodes)에 의해 야기되는 질병이다. (Chitsula etal., Acta Trop. 77: 41-51 (2000)). 만성 주혈흡충 감염은 설사, 간 섬유증 및 간 문맥 항진증(portal hypertension), 중추 신경 계통 질환, 폐 소동맥 색전증, 그리고 혈뇨증을 포함하는 다양한 증상의 발병에 이르게 할 수 있다. 많은 주혈흡충이 알려져 있으나, 만손주혈흡충(Schistosoma mansoni), 일본주혈흡충(Schistosoma japonicum), 메콩주혈흡충(Schistosoma mekong), 장간막주혈흡충(Schistosoma intercalatum), 그리고 방광주혈흡충(Schistosoma haematobium)을 포함하는 다섯 종만이 인간 감염을 일으키는 것으로 보인다.
이들 세대교번 주혈흡충은 복잡한 라이프-사이클을 가진다. 담수 달팽이 숙주의 중간체로부터 나온 자유-유영 유충(cercariae)은 구강 빨판(oral sucker) 또는 점액 분비를 통해 피부에 부착하고 단백질 가수분해 효소를 분비하여 진피를 통과함으로써 인간에 감염된다. 동시에 유충(cercariae)은 꼬리를 탈리하고 schistosomula로 변형되어 전신 순환에 도달 전에 심장과 폐로 이동시켜주는 정맥 혈관 시스템으로 들어간다. 결국, schistosomula는 간에 도착하여 성적으로 성숙한 성체로 자란다. 암컷과 수컷 성체는 교미 쌍(copulating pairs)을 형성하여 문맥으로 이동하고, 주혈흡충 종에 따라 결국 장관막 정맥이나 또는 방광 정맥에 도달하고, 대체로 3~5년 동안 알을 낳기 시작한다. 알은 일반적으로 임상 증상의 후유증을 일으키는 육아종(granulomas)의 형성을 초래하는 숙주의 면역 반응을 촉발한다. (Bica et al., Infect. Dis. Clin. N. Am. 14:637-642(2000) ; Elliot, Gastroenterol. Clin. N. Am. 25: 599-624 (1996); Morris 그리고 Knauer, Sem. Respir. Infect. 12: 159-170(1997) ; Schafer 그리고 Hale, Curr. Gastroenterol. Reports 3: 293-303 (2001)).
피라지노이소퀴놀린, 피라지콴텔의 약물 선택으로 주혈흡충 감염을 화학 치 료하는 제한적인 방법이 사용가능하다. (Elliot, ibid.). 불행하게도, 전 세계적인 약물의 사용에 수반된 최근의 피라키콴텔-내성 주혈흡충의 발견으로 약물-저항성 주혈흡충 균주에 대한 문제가 발생하였다. (Cioli, Parasitol. Today 14: 418- 422 (1998) 그리고 Curr. Opin. Infect Dis. 13: 659-663 (2000); William etal., Parasitol. 122: 63-66 (2001)). 주혈흡충증에 사용 가능한 소수의 방법으로 인하여, 주혈흡충 감염의 치료와 예방을 위한 새로운 방법의 개발에 대한 긴박한 요구가 있다. (Cioli, ibid.).
원추리 근(Daylily roots) (Hemerocallisspp., Hemerocallidaceae)은 아시아에서 주혈흡충증의 치료에 사용되어왔다. (Shiao etal., Acta Pharma. Sinica 9 : 218-224 (1962); Shiaoet al. Acta Pharma. Sinica 9: 217-224 (1962) ). 그러나 이 치료방법은 원추리 근(Hemerocallis root) 추출물을 인간에 투여하는 것과 관련된 숙주의 사망 및 독성 부작용으로 인하여 선호되지 못하였다. (Wang et al., Phytochem. 28: 1825-1826 (1989) ). 원추리 근(Hemerocallis root)의 치료적 속성의 원인이 되는 활성 성분을 밝혀내고자하는 기존의 노력으로 스티판드롤(stypandrol)로 알려진 신경 독성 바이나프탈렌테트롤(binaphthalenetetrol)이 분리되었다. (Wang 및 Yang, 1993) 이것은 포유류에서 마비, 실명, 사망을 일으키는 것으로 알려졌다. (Main etal., Aust. Vet. J. 57: 132-135 (1981); Colegate et al., Aust. J. Chem. 38: 1233-1241 (1985)). Chen et al의 다른 보고(Acta Pharma. Sinica 9: 579-586 (1962))에 의하면, 연구자들은 저자의 주장에 의하면 주혈흡충에 대하여 생물학적 활성을 가지며, 또한 원추리 근(Hemerocallis roots) 의 사용과 관련된 독성 부작용을 갖는 노란색의 분말성 분리물을 얻었다고 한다. ; 그러나, 그것의 구조는 밝혀지지 않았다. 다른 연구에서 원추리 근(Hemerocallis roots)에서 발견되는 추가적 화합물을 개시하고 있으나, 어느 것도 원추리 근(Hemerocallis roots)으로 부터의 생물활성 주혈흡충사멸 화학 성분을 완전히 특정할 필요에 대한 노력을 시사하고 있지 않다.
공지 기술의 항 기생충 활성을 갖는 화합물은 Loewe et al의 미국 특허 제 4, 117, 156호에 개시된 옥삼니퀸(oxamniquine), 메트리포네이트(metrifonate) 그리고 4-(4-니트로아닐리노)-페닐이소치오시아네이트와 같은 것이다. 그러나 옥삼니퀸은 오직 만손주혈흡충(Schistosoma mansoni)에만 저항성이며, 암컷충보다는 수컷에 더 활성이며, 그리고 미성숙 충에는 효과가 적고, 메트리포네이트는 오직 방광주혈흡충(Schistosoma haematobium)에만 저항성이다. Gulliya et al의 미국 특허 제5, 091, 385호, 제 5, 177, 073호, 그리고 제 5, 489, 590호는 사용 전에 화학물질, 조사 (바람직하게는, 레이저 조사), 감마선, 또는 전위 장치(electropotential device)로 부터의 전자와 같은 활성화제로 활성화되는 경우 종양, 박테리아, 바이러스, 그리고 주혈흡충과 같은 기생충을 죽일 수 있는 광 활성(photoactive) 화합물을 포함하는 치료제 혼합물을 개시한다. 광 활성 화합물은 안트라퀴논의 일반적 제안을 포함한다.
위에서 밝혀진 바와 같이, 인간을 포함하는 온혈 동물에서 기생충 감염과 싸우기 위한 약물의 보급을 증가시키기 위하여 항 기생충 활성을 갖는 신규한 화합물에 대한 요구가 존재한다.
발명의 요약
본원 발명은 하나 이상의 안트라퀴논의 항 기생충 용량에 기생충을 노출시킴으로써 생체내 또는 생체외에서 주혈흡충 속을 포함하는 기생충을 억제하는 방법을 제공한다. 안트라퀴논은 링에서, 특히 하이드록실 그룹이 배치되지 않은 링에서 I, F, Br, 및 Cl와 같이 할로겐으로 치환될 수 있다. 링의 치환체는 또한 하나 이상의 할로겐을 포함할 수 있다.
여기서 사용된 "억제(inhibitory)"라는 용어는 기생충 또는 세포의 성장을 제한하거나, 기생충 또는 세포의 성장을 정지시키는 것, 또는 기생충 또는 세포를 사멸하는 것을 의미한다. 따라서 이 용어는 기생충 또는 세포에 불리하게 작용하는 어떠한 효과를 포괄한다.
그러므로 일 실시예에서, 본원 발명은 안트라퀴논의 항 기생충 용량에 기생충을 노출시키는 것을 포함하는 기생하는 기생충의 억제 방법을 제공한다.
특히, 본원 발명은 아래의 구조식을 갖는 하나 이상의 안트라퀴논의 항 기생충 용량에 기생충을 노출시키는 것을 포함하는 기생충의 억제 방법을 제공한다. :
여기서 R1, R2, R3, 및 R4는 각각 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알켄, 치환된 알켄, 알킨, 아릴, 치환된 아릴, 사이클릭, 치환된 사이클릭, 애 시드 그룹, 카보하이드레이트, 및 그들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되며, R은 메틸, 알킬, 치환된 알킬, 알데하이드, 하이드록시, 하이드록시메틸, 애시드 그룹, 카보하이드레이트, 및 그들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 1~12 탄소 함유 그룹이며, 그리고 할로겐은 I, F, Br, 및 Cl으로 구성된 그룹에서 선택된다.
본원 발명은 또한 아래의 구조식을 갖는 하나 이상의 안트라퀴논의 항 기생충 용량에 기생충을 노출시키는 것을 포함하는 기생하는 기생충의 억제 방법을 제공한다. :
여기서 R은 메틸, 알킬, 치환된 알킬, 알데하이드, 하이드록시, 하이드록시메틸, 애시드 그룹, 카보하이드레이트, 및 그들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 1~12 탄소 함유 그룹이다.
본원 발명은 또한 아래의 구조식을 갖는 하나 이상의 안트라퀴논의 항주혈흡충 용량에 주혈흡충 (Schistosoma sp.)을 노출시키는 것을 포함하는 주혈흡충 억제 방법을 제공한다. :
여기서 R1, R2, R3, 및 R4 는 각각 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알켄, 치환된 알켄, 알킨, 아릴, 치환된 아릴, 사이클릭, 치환된 사이클릭, 애시드 그룹, 카보하이드레이트, 및 그들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되며, R은 메틸, 알킬, 치환된 알킬, 알데하이드, 하이드록시, 하이드록시메틸, 애시드 그룹, 카보하이드레이트, 및 그들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 1~12 탄소 함유 그룹이며, 그리고 할로겐은 I, F, Br, 및 Cl으로 구성된 그룹에서 선택된다.
본원 발명은 또한 아래 구조식의 하나 이상의 안트라퀴논의 억제용량에 주혈흡충 (Schistosoma sp.)을 노출시키는 것을 포함하는 주혈흡충억제 방법을 제공한다. :
여기서 R은 메틸, 알킬, 치환된 알킬, 알데하이드, 하이드록시, 하이드록시메틸, 애시드 그룹, 카보하이드레이트, 및 그들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 1~12 탄소 함유 그룹이다.
위 방법의 바람직한 실시예에서, 안트라퀴논은 1, 2, 8-트리하이드록시-3-메틸 안트라퀴논 (화합물 3), 1, 2, 8-트리하이드록시-3-하이드록시메틸 안트라퀴논 (화합물 6), 또는 양쪽 모두이며, 억제는 생체내에서 또는 생체외에서 일어날 수 있다.
위 방법의 다른 실시예에서, 안트라퀴논은 밀리리터 또는 그램 당 1~1, 000 마이크로그램의 투여 용량(dosage)에서 억제성이다.
본원 발명은 또한 (a) 제약학적으로 수용 가능한 담체 내에 1, 2, 8-트리하이드록시-3-메틸 안트라퀴논 (화합물 3) 그리고 1, 2, 8-트리하이드록시-3-하이드록시메틸 안트라퀴논 (화합물 6)으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 안트라퀴논의 억제용량을 함유하는 조성물을 제공하는 단계; 그리고 (b) 이 조성물을 병원성 흡충(trematode)을 억제하기 위하여 온혈동물 또는 인간에 투여하는 단계를 포함하는, 병원성 흡충으로 감염된 온혈동물 또는 인간에서 병원성 흡충을 억제하는 방법을 제공한다. 특정 조성물은 주혈흡충(Schistosoma)의 일종인 swimmers itch용 국소용(topical) 조성물이다.
이 방법의 다른 실시예에서, 안트라퀴논은 밀리리터 또는 그램 당 1~1, 000 마이크로그램의 투여 용량(dosage)에서 억제성이다.
이 방법의 또 다른 실시예에서, 안트라퀴논은 온혈동물 또는 인간에게 경구로, 피하로, 복강 내로, 국소로, 정맥내로, 국소로, 비강내로, 또는 직장 내로 투여된다.
본원 발명은 또한 (a) 제약학적으로 수용 가능한 담체 내에 1, 2, 8-트리하이드록시-3-메틸-O-β-D-글루코피라노사이드 안트라퀴논 (화합물 7) 그리고 1, 8-디하이드록시-2-0-β-D-글루코피라노사이드 안트라퀴논 (화합물 4) 및 1, 8-디하이드록시-2-O-말로닐-(1→6)-β-D-글루코피라노사이드 안트라퀴논 (화합물 5)로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 안트라퀴논의 억제 용량을 함유하는 조성물을 제공하는 단계; 그리고 (b) 온혈동물 또는 인간에 병원성 흡충(trematode)을 억제하기 위하여 이 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 병원성 흡충으로 감염된 온혈동물 또는 인간에서 병원성 흡충 억제 방법을 제공한다.
이 방법의 다른 실시예에서, 이 조성물은 1, 2, 8-트리하이드록시-3-메틸 안트라퀴논 (화합물 3) 및 1, 2, 8-트리하이드록시-3-하이드록시메틸 안트라퀴논 (화합물 6)으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 안트라퀴논의 억제용량을 더욱 포함한다.
이 방법의 또 다른 실시예에서, 안트라퀴논은 밀리리터 또는 그램 당 1~1, 000 마이크로그램의 투여 용량(dosage)에서 억제성이다.
이 방법의 또 다른 실시예에서, 안트라퀴논은 온혈동물 또는 인간에게 경구로, 피하로, 복강 내로, 국소로, 정맥내로, 국소로, 비강내로, 또는 직장 내로 투여된다.
이 방법의 바람직한 실시예에서, 안트라퀴논은 l-하이드록시-2-아세틸-3, 6-메틸 안트라퀴논 (화합물 1), 2-아세틸-3, 6-메틸 안트라퀴논 모노아세테이트 (화합물 la), l-하이드록시-2- 아세틸-3, 7-메틸 안트라퀴논 (화합물 2), 2-아세틸-3, 7-메틸 안트라퀴논 모노아세테이트 (화합물 2a), 1, 2, 8-트리하이드록시-3-메틸 안트라퀴논 (화합물 3), 1, 8-디하이드록시-2-O-β-D-글루코피라노사이드 안트라퀴논 (화합물 4), 1, 2, 8-트리하이드록시-3-하이드록시메틸 안트라퀴논 (화합물 6), 그리고 1, 8-디하이드록시-3-카복시 안트라퀴논 (화합물 8)으로 구성된 그룹에서 선택되며 생체내 또는 생체외에서 억제할 수 있다.
이 방법의 또 다른 실시예에서, 안트라퀴논은 밀리리터 또는 그램 당 1~1, 000 마이크로그램의 투여 용량(dosage)에서 억제성이다.
본원 발명은 또한 다음을 포함하는 항 기생충 조성물을 제공한다.:
(a) 아래의 구조식을 갖는 하나 이상의 안트라퀴논
여기서 R1, R2, R3, 및 R4는 각각 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알켄, 치환된 알켄, 알킨, 아릴, 치환된 아릴, 사이클릭, 치환된 사이클릭, 애시드 그룹, 카보하이드레이트, 및 그들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되며, R은 메틸, 알킬, 치환된 알킬, 알데하이드, 하이드록시, 하이드록시메틸, 애시드 그룹, 카보하이드레이트, 및 그들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 1~12 탄소 함유 그룹이며, 그리고 할로겐은 I, F, Br, 및 Cl로 구성된 그룹에서 선택됨.; 그리고
(b) 제약학적으로 수용 가능한 담체,
여기서 바람직하게는 이 조성물은 담체의 밀리리터 또는 그램당 약 1 내지 1, 000 마이크로그램의 안트라퀴논을 포함한다.
바람직하게는, 안트라퀴논은 아래의 구조식을 갖는다. :
여기서 R은 메틸, 알킬, 치환된 알킬, 알데하이드, 하이드록시, 하이드록시메틸, 애시드 그룹, 카보하이드레이트, 및 그들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택 된 1 ~12 탄소 함유 그룹이다.
보다 바람직하게는, 안트라퀴논은 l-하이드록시-2-아세틸-3, 6-메틸 안트라퀴논 (화합물 1), 2-아세틸-3, 6-메틸 안트라퀴논 모노아세테이트 (화합물 la), l-하이드록시-2-아세틸-3, 7-메틸 안트라퀴논 (화합물 2), 2-아세틸-3, 7-메틸안트라퀴논 모노아세테이트 (화합물 2a), 1, 2, 8-트리하이드록시-3-메틸 안트라퀴논 (화합물 3), 1, 8-디하이드록시-2-O-β-D-글루코피라노사이드 안트라퀴논 (화합물 4), 1, 2, 8-트리하이드록시-3-하이드록시메틸 안트라퀴논 (화합물 6), 그리고 1, 8-디하이드록시-3-카복시 안트라퀴논 (화합물8)으로 구성된 그룹에서 선택된다.
본원 발명은 또한 아래의 구조식을 갖는 분리 및 정제된 안트라퀴논을 제공한다. :
본원 발명은 또한 아래의 구조식을 갖는 분리 및 정제된 안트라퀴논을 제공한다. :
본원 발명은 또한 아래의 구조식을 갖는 분리 및 정제된 안트라퀴논을 제공 한다. :
본원 발명은 또한 아래의 구조식을 갖는 분리 및 정제된 안트라퀴논을 제공한다. :
본원 발명은 또한 아래의 구조식을 갖는 분리 및 정제된 안트라퀴논을 제공한다. :
본원 발명은 또한 아래의 구조식을 갖는 분리 및 정제된 안트라퀴논을 제공한다. :
본원 발명은 또한 아래의 구조식을 갖는 분리 및 정제된 안트라퀴논을 제공한다. :
본원 발명은 또한 아래의 구조식을 갖는 분리 및 정제된 안트라퀴논을 제공한다. :
본원 발명은 또한 아래의 구조식을 갖는 분리 및 정제된 안트라퀴논을 제공한다. :
목적
그러므로 본원 발명의 목적은 항 기생충 활성을 갖는 여기 개시된 안트라퀴논류와 같은 조성물을 제공하는 것이다.
본원 발명의 다른 목적은 인간을 포함하는 온혈 동물에 감염하는 기생충의 억제를 위하여 안트라퀴논을 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본원 발명의 목적은 인간을 포함하는 온혈동물에 감염되는 주혈흡충 속과 같은 병원성 흡충(trematodes)을 억제하기 위하여 안트라퀴논을 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
이러한 본원 발명의 목적은 이하의 도면과 바람직한 실시예를 참조하여 더욱 명백해질 것이다.
도 1은 Hemerocallis fulva "콴조(Kwanzo)" Kaempfer (1712)의 원추리 근(daylily roots)으로부터 분리된 화합물 1~12의 화학 구조를 도시한다. Ac는 -COCH3과 같은 아세틸 그룹을 지시한다.
도 2A는 화합물 1 (콴조퀴논(kwanzoquinone) A)의 구조를 수립하기 위하여 사용된 NOE (->) 그리고 원-거리(long-range) COSY (-) 상호관계의 차이를 도시한다.
도 2B는 화합물 2 (콴조퀴논 B)의 구조를 수립하기 위하여 사용된 NOE (->) 그리고 원-거리(long-range) COSY (-) 상호관계의 차이를 도시한다.
도 3은 화합물 5 (콴조퀴논 D)의 화합물의 구조를 결정하기 위하여 사용된 선택된 HMBC 상호관계를 도시한다.
도 4는 화합물 6 (콴조퀴논 E)의 구조를 결정하기 위하여 사용된 선택된 HMBC 상호관계를 도시한다.
도 5는 화합물 11 (5-하이드록시디아넬린)의 구조를 결정하기 위하여 사용된 선택된 HMBC 상호관계를 도시한다.
도 6은 S. mansoni 유충(cercariae) 운동성에 대한 화합물 3 (2-하이드록시크리조파놀) 및 화합물 6 (콴조퀴논 E)의 투여 용량 반응 효과를 도시한다. 운동성은 공격성 수중 애벌레 단계의 유영 행동 및 운동에 기초하여 평가되었다.
도 7은 화합물 3 (B) 및 6 (F)의 농도에 대한 유충(cercariae)의 운동성 억제의 퍼센트를 나타내는 그래프이다.
발명의 상세한 설명
이 명세서에서 언급된 모든 특허, 출원, 정부 문서, 정부 규정, 그리고 문헌은 전체로서 여기에 참조문헌으로 편입된다. 혼동이 있는 경우, 정의를 포함하는 본원 명세서의 내용에 따른다.
본원 발명은 안트라퀴논 그리고 인간을 포함하는 온혈동물의 기생충 감염에 대항하기 위하여 항 기생충 화합물로서 그들을 사용하는 방법을 제공한다. 특히, 안트라퀴논은 하이드록시-안트라퀴논이며, 이것은 일반적으로 안트라퀴논과 함께, 본질적으로 공지 기술에서 항 기생충 용도에 유용한 것으로 알려져 있지 않았다. 하이드록시-치환된 안트라퀴논은 Khan et al.의 Synthesis 255-257 (1994) 및 Cameron et al의 Tetrahedron Letters 27: 4999-5002 (1986)에서 개시된 바에 의하여 유도될 수 있으며 또는 이하에서 설명되는 바와 같이 원추리 근(Hemerocallis fulva)과 같은 식물 원료로부터 분리될 수 있다.
본원 실시예에서 설명되는 바와 같이, H. fulva (Kwanzo)의 뿌리는 헥산, EtOAc, 및 MeOH으로 추출되었다. 헥산 및 MeOH 추출물이 연구의 진행을 위하여 선 택되었으며, 그 후 Si 젤 MPLC 및 PTLC, ODS MPLC 그리고 분취(preparative) HPLC를 포함하는 크로마토그래프법 절차, 그리고 결정화에 도입되었다. 이로써 9개의 신규한 안트라퀴논, 콴조퀴논류(kwanzoquinones): 콴조퀴논 A (화합물 1:(1-하이드록시-2-아세틸-3, 6-메틸 안트라퀴논), 콴조퀴논 A 모노아세테이트 (화합물 la: (2-아세틸-3, 6-메틸 안트라퀴논 모노아세테이트), 콴조퀴논 B (화합물 2:(1-하이드록시-2-아세틸-3, 7-메틸 안트라퀴논), 콴조퀴논 B 모노아세테이트 (화합물 2a: (2-아세틸-3, 7-메틸 안트라퀴논 모노아세테이트), 콴조퀴논 C (화합물 4:(1, 8-디하이드록시-2-O-β-D-글루코피라노사이드 안트라퀴논), 콴조퀴논 D (화합물 5: (1, 8-디하이드록시-2-말로닐-(1->6)-O-β-D-글루코피라노사이드 안트라퀴논), 콴조퀴논 E (화합물 6:(1, 2, 8-트리하이드록시-3-하이드록시메틸 안트라퀴논), 콴조퀴논 F (화합물 7: (1, 2, 8-트리하이드록시-3-메틸-O-β-D-글루코피라노사이드 안트라퀴논), 그리고 콴조퀴논 G (화합물 9: (1, 8-디하이드록시-2-메틸-3-카복시 안트라퀴논) 그리고 신규한 나프탈렌 글리코사이드 (화합물 11; 5-하이드록시디아넬린[hydroxydianellin])를 발견 및 분리하게 되었다. 이들 신규한 화합물들은 물론 공지된 화합물 3 (1, 2, 8-하이드록시-3-메틸안트라퀴논 또는 2-하이드록시크리조파놀로 알려진 안트라퀴논), 10 (디아넬린), 그리고 12 (6-메틸루테올린)의 구조 및 완전한 1H 및 13C NMR 스펙트럼 지정(스펙트럼l 지정s)이 1D 및 2D NMR 연구에 기초하여 이루어 졌으며 여기서 최초로 개시된다. 위의 화합물들의 구조는 도 1에 도시된다. 안트라퀴논은 DMSO, 에탄올과 같은 알코올, 수성 수산화 알칼리 용액, Na2C03
용액, 그리고 NH3 용액을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 프로톤성 및 비프로톤성 용제에 가용성이다.
안트라퀴논의 항 기생충 활성을 테스트하였을 때, 화합물 3 및 6이 항 기생충 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 화합물 3은 약 25μg/mL의 농도에서 노출 약 15초 이내에 빠르게 주혈흡충 유충(cercariae)의 운동을 저해하고 노출 후 24 시간까지는 유충의 약 50%를 사멸하는 것으로 밝혀졌다. 약 3.125μg/mL의 농도에서, 유충(cercariae)은 노출 후 약 45분 이내에 고정되었다. 화합물 6은 약 25μg/mL의 농도에서 또한 유충(cercariae)을 고정하였으나 약 12 ~14 분의 시간이 소요된 것으로 밝혀졌다. 그러나 화합물은 노출-후 24시간 까지 모든 유충(cercariae)을 사멸하였다. 화합물 4 및 5는 화합물 3로 가수분해 되며 그리고 화합물 7은 화합물 6로 가수분해 된다. 이들 결과는 이 안트라퀴논, 특히 화합물 3 및 6이 다른 작용 모드를 갖지만 각각 별개로 또는 조합하여 기생충 감염의 치료에 유용하다는 것을 입증한다.
그러므로 항 기생충 화합물로서 유용한 본원 발명의 안트라퀴논은 본질적으로 항 기생충 활성을 갖는 특정 안트라퀴논 화합물 및 기생충 또는 인간을 포함하는 온혈동물의 장에서 가수 분해되는 안트라퀴논 화합물, 또는 생체외에서 항 기생충 활성을 갖는 화합물로 가수분해 되는 화합물을 모두 포함한다. 예를 들면, 당(sugar) 치환체를 갖는 안트라퀴논 {화합물 4, 5 그리고 7)은 기생충 또는 인간을 포함하는 온혈동물의 장에서 가수분해 될 수 있으며, 이것은 항 기생충 활성을 갖는 안트라퀴논을 생성하기 위하여 투여된다.
이 안트라퀴논은 기생충, 특히 인간 의약에 중요한 기생충의 억제를 위한 치료에 특히 유용한다. 그러한 기생충에는 십이지장충(hookworms), 특히 Ancyclostoma 또는 Necator와 같은 장관에 거주하는 기생충, 그리고 주혈흡충 속의 기생하는 세대교번 흡충, 특히 방광주혈흡충(Schistosoma haematobium), 만손주혈흡충(Schistosoma mansoni), 메콩주혈흡충(Schistosoma mekong), 장간막주혈흡충(Schistosoma intercalatum), 그리고 일본주혈흡충(Schistosoma japonicum)과 같은 혈류에 거주하는 기생충이 포함된다. 항 기생충 활성을 갖는, 그러므로 항 기생충 화합물로서 유용한 안트라퀴논은 아래의 일반적 구조식을 갖는다.:
여기서 R1, R2, R3, 및 R4 는 각각 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 알켄, 치환된 알켄, 알킨, 아릴, 치환된 아릴, 사이클릭, 치환된 사이클릭, 애시드 그룹, 카보하이드레이트, 및 그들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되며, R은 메틸, 알킬, 치환된 알킬, 알데하이드, 하이드록시, 하이드록시메틸, 애시드 그룹, 카보하이드레이트, 및 그들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 1 ~12 탄소 함유 그룹이며, 그리고 할로겐은 I, F, Br, 및 Cl로 구성된 그룹에서 선택된다.
특정 실시예에서, 안트라퀴논은 다음의 일반적 화학 구조를 갖는다. :
여기서 R은 메틸, 알킬, 치환된 알킬, 알데하이드, 하이드록시, 하이드록시메틸, 애시드 그룹, 카보하이드레이트, 및 그들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 1 ~12 탄소 함유 그룹이다.
위의 일반적 화학 구조식을 갖는 항 기생충 활성을 갖는 바람직한 안트라퀴논은 1, 2, 8-트리하이드록시-3-메틸안트라퀴논이며, 이것은 원추리(daylilies)에서 분리된 화합물 3이며 2-하이드록시크리조파놀이라는 일반명을 가지며, 아래의 화학 구조식을 갖는다. :
그리고 1, 2, 8-트리하이드록시-3-하이드록시메틸안트라퀴논은 원추리(daylilies)에서 분리된 신규한 화합물 6이며 콴조퀴논 F라는 일반명이 주어지고, 아래의 구조식을 갖는다. :
기생충 또는 온혈동물 또는 인간의 장에서 항 기생충 활성을 갖는 안트라퀴논으로 가수분해 될 수 있는 안트라퀴논류 또한 항 기생충 화합물로서 유용하다. 이들 안트라퀴논은 다음의 일반 화학 구조식 A를 갖거나 :
또는 일반 화학 구조식 B를 갖는다. :
여기서 각각, R은 저급(lower) 알킬, 1~12 탄소 원자를 함유하는 저(lower) 치환된 알킬, 알데하이드 그룹, 카보하이드레이트, 그리고 애시드 그룹으로 구성된 그룹에서 선택된 그룹이다.
일반 화학 구조식 A를 갖는 항 기생충 활성을 갖는 안트라퀴논으로 가수분해 될 수 있는 바람직한 안트라퀴논에는 1, 8-디하이드록시-2-O-β-글루코피라노사이드-3- 메틸안트라퀴논이 포함되며, 이것은 원추리(daylilies)로 분리된 신규한 화합물 4이며, 콴조퀴논 D라는 일반명이 부여되고, 아래의 화학 구조식을 갖는다. :
그리고 1, 8-디하이드록시-2-0-β-D-글루코피라노사이드((1->6) 말로닐)-3-메틸안트라퀴논이 포함되며, 이것은 원추리(daylilies)로 분리된 신규한 화합물 5이며, 콴조퀴논 E라는 일반명이 부여되고, 아래의 화학 구조식을 갖는다. :
일반 화학 구조식 B을 갖는 항 기생충 활성을 갖는 안트라퀴논으로 가수분해 될 수 있는 바람직한 안트라퀴논은 1, 2, 8-트리하이드록시-3-메틸-O-β-D-글루코피라노사이드-안트라퀴논이며, 원추리(daylilies)로 분리된 신규한 화합물 7 이며, 콴조퀴논 F라는 일반명이 부여되고, 아래의 화학 구조식을 갖는다. :
화합물 4 및 5의 화학 구조식으로부터 명백하듯이, 각 화합물이 생체내 또는 생체외에서 가수분해 되는 경우, 이것은 화합물 3으로 가수분해 된다. 화합물 7이 생체내 또는 생체외에서 가수분해 되는 경우, 이것은 화합물 6로 가수분해 된다. 여기서 나타난 바와 같이, 화합물 3 및 6 모두 항 기생충 활성을 갖는다.
기생충, 특히 주혈흡충 (Schistosoma sp.)과 같은 병원성 흡충(trematode)으로 감염된 온혈동물 또는 인간(환자)의 치료 방법은 하나 이상의 안트라퀴논, 바람 직하게는 화합물 3, 4, 5, 6, 그리고 7로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 안트라퀴논의 억제 용량을 유효성분으로서 포함하는 항 기생충 조성물을 온혈동물 또는 인간에게 제공하는 것을 포함한다.
예를 들면, 일 실시예에서, 온혈동물 또는 인간에게 화합물 3 또는 화합물 6의 억제 용량이 제공된다. 다른 바람직한 실시예에서, 온혈동물 또는 인간에게 화합물 3 및 6의 억제 용량이 제공된다. 또 다른 실시예에서, 온혈동물 또는 인간에게 화합물 4, 5 그리고 7로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물의 억제 용량이 제공된다. 또 다른 실시예에서, 온혈동물 또는 인간에게 화합물 7의 억제 용량 및 화합물 4 및 5로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물의 억제용량이 제공된다. 또 다른 실시예에서, 온혈동물 또는 인간에게 화합물 3의 억제 용량 및 화합물 7의 억제 용량이 제공된다. 또 다른 실시예에서, 온혈동물 또는 인간에게 화합물 7의 억제 용량 및 화합물 4 및 5로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물의 억제용량 그리고 화합물 3 및 6으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물의 억제 용량이 제공된다. 전술한 화합물의 특정 조합을 포함하는 다른 실시예가 기생충, 특히 주혈흡충 속의 기생충과 같은 병원성 흡충(trematodes) 억제를 위한 항 기생충 조성물의 유효성분으로서 사용될 수 있다는 것이 명백하다. 전술한 조성물에서, 안트라퀴논은 밀리리터 또는 그램 당 1~1, 000 마이크로그램의 투여 용량에서 억제성이다.
원추리(day lily)에서 분리된 안트라퀴논은 온혈동물 또는 인간에게 투여하기 전에 활성화를 요구하지 않으면서 항 기생충성이므로, 안트라퀴논을 포함하는 항 기생충 조성물은 온혈동물 또는 인간에게 안트라퀴논을 투여하기 위한 다양한 실시예를 포함할 수 있다. 더욱이, 이 항 기생충 조성물은 온혈동물 또는 인간에게 비-의료적 환경(병원 및 치료 기관 밖의)에서 그리고 활성화제(activating agents)가 제한되어 있거나, 비싸거나 또는 존재하지 않는 경우에도 투여될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 인간을 포함하는 온혈동물의 기생충 감염의 치료, 또는 감염의 억제를 위한 하나 이상의 안트라퀴논은, 온혈동물 또는 인간에게 제약학적으로 수용 가능한 담체 내의 억제 용량으로 투여된다. 그러므로 안트라퀴논은 구강, 직장 또는 다른 투여 방법을 위한 전통적 제제로 전통적인 혼합, 과립화, 코팅, 현탁화 및 캡슐화 방법에 의하는 것과 같은 이 분야에 공지된 방법으로 제약학적 담체 물질과 함께 가공된다. 예를 들면, 경구용 용도를 위한 항 기생충 안트라퀴논 제제는 하나 이상의 안트라퀴논을 고형 제약학적 담체와 조합함으로써 ; 선택적으로 결과물인 혼합물을 과립화하고 ; 그리고 혼합물 또는 과립을 가공하고, 만일 필요한 경우 그리고/또는 선택적으로 적절한 보조제를 첨가한 후에, 정제 또는 당의정 핵의 형태로 형성함으로써 얻는다.
고형 제제를 위한 적절한 제약학적 담체는 특히, 당, 예를 들면, 락토오스, 사카로오스, 만니톨 또는 솔비톨, 셀룰로오스 제제 그리고/또는 예를 들면, 트리칼슘 포스페이트칼슘 포스페이트 또는 칼슘 수소 포스페이트와 같은 칼슘 포스페이트와 같은 충전제 ; 또한 , 예를 들면 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분의 사용과 함께 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스 그리고/또는 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴레 이트 또는 폴리메타아크릴레이트와 부분적으로 자유 작용기의 에스테르와 같은 결합제(binding agents) ; 그리고/또는, 만일 필요한 경우, 전술한 전분, 또한 카복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 아가(agar), 또는 알긴산 또는 소듐 알지네이트와 같은 그들의 염과 같은 비등제(effervescent agents)이다. 보조제는 일차 유동-조절제(primarily flow-regulating agents) 및 윤활제, 예를 들면, 규산, 탈크, 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트와 같은 그들의 염이다. 당의정 핵(Dragee cores)에는 적절한 코팅, 선택적으로 소화액(gastric juices)에 저항성인 코팅이 제공된다. 여기에는 특히 검 아라빅, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 그리고/또는 티타늄 디옥사이드, 수성 용제 내의 래커(lacquer) 용액을 함유하는 농축된 당 용액이 사용되며, 또는 위액(stomach juices)에 저항성인 코팅을 생성하기 위하여, 부분적인 자유 작용기를 갖는 폴리아크릴레이트 또는 폴리메크아크릴레이트의 에스테르 용액, 또는 프탈산 에스테르 또는 트리아세틴과 같은 적절한 연화제와 함께 또는 연화제 없이 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적절한 셀룰로오스 제제가 사용된다. 염료 또는 색소가 예를 들면 유효 성분의 다양한 용량을 확인 또는 표시하기 위하여 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
또한 경구로 투여될 수 있는 하나 이상의 안트라퀴논을 포함하는 항 기생충 제제는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 젤라틴 그리고 만일 필요한 경우 글리세린 또는 솔비톨 같은 연화제로 만든 경질 또는 연질 폐쇄 캡슐이다. 경질 젤라틴 캡슐은 예를 들면 옥수수 전분과 같은 충전제, 선택적으로 과립화된 밀 전분, 결합제 또는 탈 크, 마그네슘 스테아레이트 또는 콜로이드성 규산과 같은 윤활제, 그리고 선택적으로 안정화제(stabilizers)와 혼합된 과립 형태의 하나 이상의 안트라퀴논을 함유할 수 있다. 폐쇄된 캡슐에서, 하나 이상의 안트라퀴논은 분말 또는 과립의 형태이다. ; 또는 적절한 용제 내의 현탁액 형태로 바람직하게 존재한다. 여기서 현탁액을 안정화하기 위하여 예를 들면, 글리세린 모노스테아레이트가 첨가될 수 있다.
경구로 투여되는 다른 항 기생충 제제는 예를 들면, 단일 투여에 충분한 농도로 현탁 된 형태로 하나 이상의 안트라퀴논을 함유하는 보통의 방식으로 제조되는 수성 현탁액이다. 이 수성 현탁액은 대부분 안정화제 그리고/또는 예를 들면, 사카린-소듐과 같은 감미제, 또는 일정 용량의 당을 함유하는 시럽으로서 그리고/또는 솔비톨 또는 유사 물질과 같은 착향 물질의 저 용량을 함유한다. 또한 예를 들면, 쉐이크(shakes) 제제를 위한 농축액 또는 농축된 현탁액이 적절하다. 그러한 농축액은 또한 단일-투여 용량으로 포장될 수 있다.
직장 투여를 위하여 적절한 항 기생충 제제는 예를 들면, 하나 이상의 안트라퀴논과 좌약 기초 물질의 혼합물로 구성된 좌약이다. 그러한 물질은 특히, 천연 또는 합성 트리글리세라이드 혼합물이다. 또한 기초 물질 내의 하나 이상의 안트라퀴논의 현탁액으로 구성된 젤라틴 직장 캡슐이 적절하다. 적절한 기초 물질은 예를 들면, 고급 또는 특히 중급 포화 지방산의 액체 트리글리세라이드이다.
역시 특별한 관심 대상은 바람직하게는 전분, 특히 옥수수 전분 또는 밀 전분과 함께, 또한 , 예를 들면, 감자 전분 또는 쌀 전분과 함께 혼합된 5 μm 또는 미만의 중수(median)의 입자 크기를 갖는 미세하게 연마된 하나 이상의 안트라퀴논 을 함유하는 제제이다. 이들은 바람직하게는 프로펠러-유사, 날카로운 단면을 갖는 교반 장치를 갖는 고속 혼합기에서 예를 들면 3 내지 10분의 혼합 시간으로 그리고 보다 구성분의 대규모의 용량의 경우 필요하면 냉각되면서 단시간 혼합하여 제조된다. 이 혼합 공정에서, 하나 이상의 안트라퀴논의 입자는 일부 입자의 크기가 연속적으로 감소하면서 균일하게 전분 입자에 침착된다. 전술한 혼합물은 전통적으로 예를 들면 전술한 보조제와 함께 고체 투여 단위의 형태로 가공될 수 있다. ; 즉, 예를 들면 정제 또는 당의정의 형태로 압착되거나 또는 캡슐에 충전된다. 이들은 그러나 또한 직접 사용되거나 또는 보조제, 예를 들면, 고급 지방산과 폴리옥시에틸렌 솔비탄의 에스테르 또는 소듐 라우릴 설페이트과 같은 제약학적으로 수용 가능한 습윤제(wetting agents) 및 분산제(distributing agents), 그리고/또는 착향 물질의 첨가 후에, 수성 현탁액 제제를 위한 농축액으로서, 예를 들면, 약 5- 내지 20-배 용량의 물과 함께 사용될 수 있다. 안트라퀴논/전분 혼합물을 표면-활성 물질 또는 다른 보조제와 조합하는 대신, 이들 물질은 또한 현탁액을 제조하기 위하여 사용되는 물에 첨가될 수 있다. 하나 이상의 안트라퀴논/전분 혼합물 및 선택적으로 보조제로 구성된 현탁액 제조를 위한 농축액은 단일-투여 용량으로, 만일 필요한 경우 공기차단 및 습기-차단 방식으로 포장될 수 있다.
또한, 이 항 기생충 제제는 복강 내로, 비강내로, 피하로, 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 일반적으로, 복강 내, 비강 내, 피하, 또는 정맥 내 투여를 위하여 하나 이상의 항 기생충성 안트라퀴논은 식물 또는 다른 유사 오일, 합성 지방족 산 글리세라이드, 고급 지방족 산 또는 프로필렌 글리콜의 에스테르와 같은 수성 또는 비-수성 용제에 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제공된다. ; 만일 요구되는 경우, 용해제(solubilizers), 등장제(isotonic agents), 현탁제(suspending agents), 유화제(emulsifying agents), 안정화제(stabilizers) 및 방부제(preservatives)와 같은 전통적인 첨가제와 함께 제공된다. 바람직하게는, 하나 이상의 항 기생충성 안트라퀴논은 온혈동물 및 특히 인간에서 복강 내, 비강 내, 피하, 또는 정맥 내 사용에 수용 가능한 조성물로 제공된다.
본원 발명에 따른 항 기생충 제제는 온혈동물 및 특히 인간에의 투여에 적절한 농도의 하나 이상의 안트라퀴논을 포함한다. 그 농도는 투여 형태에 따라 약 0.3%~95%, 바람직하게는 약 2.5%~90%이다. 현탁액의 경우, 그 농도는 대개 30% 이하이며, 바람직하게는 약 2.5%이다 ; 그리고 역으로 하나 이상의 안트라퀴논의 정제, 당의정 및 캡슐의 경우, 농도는 하나 이상의 안트라퀴논의 요구되는 용량의 쉬운 섭취를 확보하기 위하여 바람직하게는 약 0.3% 이상이다. 기생하는 기생충으로 감염된 온혈동물 또는 인간을 하나 이상의 안트라퀴논을 포함하는 제제로 치료하는 것은 바람직하게는 온혈동물 또는 인간에서 기생하는 기생충을 실질적으로 충분히 없애는 데 충분한 하나 이상의 안트라퀴논의 투여 용량, 말하자면 기생충으로 인한 온혈동물 또는 인간의 감염을 치료 또는 온혈동물 또는 인간에 기생하는 기생충의 성장을 억제하는 데 충분한 용량을 함유하는 용량의 단일 구강, 직장, 복강 내, 비강 내, 피하 또는 정맥 투여에 의하여 수행된다. 필요한 경우, 이 치료 용량은 수 시간 내지 수 일의 간격으로 투여되는 수회의 부분적 용량으로 나뉠 수 있다. 하나 이상의 안트라퀴논의 투여되는 용량은 치료되는 온혈동물 또는 인간의 종 및 일반 적 상태 그리고 온혈동물 또는 인간을 감염시킨 기생충의 속 및 종 모두에 따른다. 안트라퀴논은 닭회충(Ascaridia galli), 예를 들면, 쥐모양선충(Nippostrongylus brasiliensis) 또는 Nematospiroides dubius의 모양선충과(Trichostrongylidae), 예를 들면, 아메리카 구충(Necator americanus) 그리고 실론 구충(Ancylostoma ceylanicum)의 구충과(Ancylostomatidae), 그리고 Strongylidae의 온혈동물 및 인간의 감염 치료, 또는 감염의 억제; 왜소조충(Hymenolepsis nana), 나두조충과(Anoplocephalidae) 그리고 조충과(Taeniidae)와 같은 조충류(Cestoda)에 대항하여 ; 그리고 특히 Fasciolida, 예를 들면, 간 질(Fasciola hepatica), 그리고 특히 예를 들면, 만손주혈흡충(Schistosoma mansoni), 일본주혈흡충(Schistosoma japonicum), 메콩주혈흡충(Schistosoma mekong), 장간막주혈흡충(Schistosoma intercalatum), 그리고 방광주혈흡충(Schistosoma hematobium)과 같은 주혈흡충과 같은 흡충(Trematoda)에 대항하여; 또한 예를 들면, Dipetalonema witei 그리고 Litomosoides carinii의 사상충증(filariasis)의 병원체에 대항하여 유효하다. 본 발명에 따른 항 기생충 제제는 그러므로 전술한 것과 같은 기생충의 외부 기생충 감염의 경우 온혈동물 및 인간의 치료, 특히 온혈동물 및 인간의 주혈흡충증(schistosomiasis), 구충 외부기생충 감염(hookworm infestation) 또는 사상충증(filariasis)의 치료에 사용될 수 있다.
이 안트라퀴논은 또한 담수에서 병원성 기생충, 특히 물에 있는 주혈흡충의 유충(Schistosoma cercariae)의 운동 억제 그리고/또는 사멸을 위하여 담수를 처리하는데 유용하다. 따라서 이 안트라퀴논은 담수 호수, 연못, 시내, 강, 풀 등으로 부터 주혈흡충 수의 감소 또는 주혈흡충 제거를 위한 박멸 프로그램에 유용하다. 일반적으로, 하나 이상의 안트라퀴논을 포함하는 용액이 물 표면에 분사되거나 수면 이하의 물에 주입됨으로써 적용된다. 또는, 하나 이상의 안트라퀴논이 건조 형태로 물에 적용된다.
이하의 실시예는 본원 발명의 이해를 더욱 증진시키기 위한 의도로 제공된다.
실시예 1
이 실시예는 원추리(daylilies)로부터 콴조퀴논의 추출 및 분리를 설명한다.
Hemoricallis fulva (콴조: Kwanzo) 식물은 1999년 8월에 Perennial Patch (Wade, North Carolina)에서 구입하였다. 이 식물은 2001년 4월에 수확할 때 까지 미시간 주립대 캠퍼스에서 경작되었다. 124 식물의 잎은 제거하였고 뿌리와 관근(crowns)은 세척하여 -4℃로 냉동하였다. 냉동된 뿌리는 동결건조 되고 WARING 블랜더로 연마하여 2.2 kg의 미세한 밝은-갈색 분말을 수득하였다.
화합물 1~12의 분리 및 정제는 SEPHADEX LH-20 (Sigma- Aldrich, St. Louis, Missouri), Fischer Scientific (Pittsburgh, Pennsylvania)의 Si 젤 (입자 크기 40-63 μm), Supelco (Bellafonte, Pennsylvania)의 AMBERLITE XAD-16 수지, Dychrom (Santa Clara, California)의 LC-SORB SP-A-ODS 젤 (입자 크기 25-40μm), 그리고 Analtech, Inc. (Newark, Delaware)의 Si 젤 PTLC 플레이크 (20 x 20 cm; 250, 500, 그리고 1000 μm 두께)를 사용하였다. 분취용 HPLC(Preparative HPLC)는 JAIGEL-Cl8 컬럼 (10μm, 20 mm x 250mm)으로 Japan Analytical Industry Co. 모델 LC-20 리사이클링 분취용 HPLC에서 수행하였다. 모든 용제 및 화학물질은 Spectrum Laboratory Products, Inc. (New Brunswick, New Jersey)에서 구입하였으며 ACS 분석 등급 이었다.
동결 건조된 뿌리 (2.0 kg)는 3 x 8 L 부분의 헥산 에틸 아세테이트, 그리고 각각 25, 23 그리고 130 g의 추출물을 수득하는 메탄올로 순차적으로 추출되었다. 헥산 추출물은 500 mL의 헥산에 재 용해되었고 3 x 500 mL 부분의 메탄올로 분배되었다. 메탄올 분획은 15g의 추출물을 수득하도록 모아졌으며 이것은 Si 젤 VLC에 적용되고 4L 헥산, 3 L 헥산-아세톤 (9:1), 그리고 3L 헥산-아세톤 (3:2)으로 용리되었다. 헥산 용출액은 (8.5 g) 100% 헥산~100% 아세톤의 농도구배(gradient) 조건 하에서 Si 젤 MPLC에 도입되었으며 200 mL 분획이 수집되었다. 모든 분획은 TLC로 분석되었으며 프로필의 유사성에 따라 모아져 분획 A1~A4를 수득하였다.
Si 젤 VLC로 부터의 헥산-아세톤 (9:1) 용출액은 100% 헥산~헥산-아세톤 (1:1)의 농도구배 조건 하에서 Si 젤 MPLC에 도입되어 분획 B1~B4를 제공하였다.
분획 B2 (1.5 g)는 100% 헥산~100% EtOAc의 농도구배 조건 하에서 Si 젤 MPLC에 의하여 재-크로마토그래피 분석되었으며 200 mL 분획이 수집되었고 TLC 프로필에 기초하여 모아져 분획 Cl~C4를 제공하였다.
분획 A3(1 g), A4(1 g), C2 (300mg), 그리고 C3 (300mg)은 TLC에 의한 추가 분석에 기초하여 모아졌으며(pooled) Si 젤 MPLC에 적용되었다. 용리(Elution)는 100% 헥산~100% CHC13~ CHC13-에탄올 (1: 1)의 농도구배 조건하에서 수행되었으며 18 mL 분획 Dl~D90이 수집되었다.
분획 Dl~D10이 모아졌으며(500mg) 100% 헥산~헥산-아세톤 (97:3)의 농도구배 조건하에서 Si 젤 MPLC에 더 도입되었고 15 mL 분획 E1~E40이 수집되었다.
분획 E6~E20 (200mg)은 일차적으로 하나의 주요 성분으로 구성되었으며 따라서 모아지고 순차적으로 헥산-EtOAc (10: 1) (72mg), 헥산-디에틸 에테르 (6:1) (51mg), 그리고 벤젠-CHC13 (20:1)으로 Si 젤 PTLC에 도입되어 30mg의 α-토코페롤을 맑은 오일로서 산출하였다. 이것은 논문에 보고된 것과 동일한 스펙트럼 특성을 나타내었다. (Baker 그리고 Myers, Pharmacol. Res. 8: 763-770 (1991)).
분획 D12~D45 (300mg)는 조합되고, Si 젤 PTLC 플레이트에 적용되고 벤젠-CHC13 (10:1)으로 2번 전개되었다. 밝은 노란 밴드 (44mg)를 얻었으며 Si 젤로부터 추출 후, 이것은 CHC13의 최소 부피에 용해되고 헥산이 액적(drop-wise)으로 약간의 혼탁도가 나타날 때까지 첨가되었다. 이 용액은 -20℃에 저장되어 미세 노란 침상 결정체로서 화합물 1 및 2의 분리할 수 없는 1: 1 혼합물 (1H NMR에 기초)을 수득하였다(12mg). 화합물 1 및 2 모두 그리고 그들의 모노 아세테이트 la 및 2a (Ac2O/피리딘으로부터 제조된)가 추가의 Si 젤 TLC 및 MPLC를 포함하는 다양한 크로마토그래프 기술, 그리고 또한 ODS MPLC 및 ODS 분취용 HPLC에 도입되었으나, 두 화합물을 분리하는 데 실패하였다.
뿌리의 MeOH 추출물은 800 mL MeOH-H2O (3:1)에 용해되었으며 침전이 형성될 때까지 4℃에 방치하였다. 이 혼합물은 원심분리(16, 000 x g, 15 분, 4℃)되었으며 상청액을 따라내어 30 g의 추출물을 얻었다. 이것은 XAD-16 수지의 컬럼에 적용되어 10L H20, 6 L 25% 수성 MeOH, 그리고 8L 100% MeOH로 용리되었다. MeOH 용출액 (18g)은 500 mL H20에 용해되었고 CHC13 (3 x 300 mL)로 분배되었다. CHCl3 분획은 모아지고 건조되어 2 g의 추출물을 수득하였고 ODS MPLC에 적용되어 50~100% MeOH로 용리되었으며 16 mL 분획 F1~F166이 수집되었다. 분획 F116~F125는 모아지고 100mg의 잔여물이 제공되었으며 MeOH-아세톤 (3:1)에 용해되고 -20℃에 저장되어 노란 분말로서 7mg의 화합물 8을 수득하였다. 화합물 8은 문헌에서 보고된 물리학적 및 스펙트럼 데이터와 비교에 기초하여 라인(rhein)으로 확인되었다. (Danielsen and Aksnes, Magn. Reson. Chem. 30: 359-360 (1992)).
CHC13로 분배된 수성 상 (16 g)은 50mL의 MeOH에 용해되고 450 mL의 아세톤이 교반하면서 서서히 첨가되었으며 이 혼합물은 4℃에서 방치하였다. 상청액 (14 g)은 ODS MPLC에 적용되어 농도구배 조건하에서 45 ~100% MeOH로 용리되어 750 mL의 분획 G1~G6을 수득하였다. 분획 G3 (1 g)은 다시 ODS MPLC에 적용되고 농도구배 조건 하에서 CH3CN-MeOH-H20-TFA (25: 25: 50: 0.1에서 30: 30: 40: 0.1)로 용리되어 분획 H1~H6을 수득하였다. 분획 H5 (170mg)는 MeOH로 SEPHADEX LH-20에 적용되었다. 주요 성분은 노란 밴드(25mg)로 용리되었으며 나아가 ODS 분취용 HPLC에 의하 여 CH3CN-MeOH-H20-TFA (50:20:30:0.1)로 정제되어 노란 분말로서 16mg의 화합물 9를 수득하였다.
분획 G1 (10 g)은 농도구배 조건 하에서 10~50% CH3CN으로 ODS MPLC에 적용되었고 550 mL 분획 11~17 이 수집되었다. 분획 13 (410mg)은 SEPHADEX LH-20에서 MeOH로 크로마토그래피에 도입되어 80mg의 노란 무정형 고체를 수득하였다. 이 물질은 EtOAc-CHCl3-MeOH-H20-HCOOH (65:25:10:0.8:0.1)(75mg), 그 후 CHCl3-MeOH-H
2O (8:2:1) (70mg)의 연속적인 Si 젤 PTLC 크로마토그래피로 더욱 정제되었다. ODS 분취용 HPLC에 의하여 60% MeOH로의 최종 정제로 맑은 노란 유리-유사 고체로서 61mg의 화합물 10을 제공하였다.
분획 14 (1.5 g)는 SEPHADEX LH-20에 적용되었으며 MeOH로 용리되어 150 mL 분획 11~16을 제공하였다. 분획 13~16 (400mg), 17 (300mg), 그리고 H2~H4 (700mg)는 모아지고 농도구배 조건 하에서 CH3CN-MeOH-H20-TFA (20:20:60:0.1 에서 40:40:20:0.1)로 ODS MPLC 에 도입되었으며 16 mL 분획 Kl~K105 이 수집되었다. 분획 K22~K38 (430mg)은 조합되어 SEPHADEX LH-20에서 MeOH로 크로마토그래프 법을 수행하여 분획 L1~L2를 제공하였다. 분획 L1 (300mg)은 Si 젤 PTLC에 적용되었으며 CHC13-MeOH-H20 (8:2:0.1)로 두 번 전개되어 단일 밴드를 제공하였고, 이것은 60% MeOH로 ODS 분취용 HPLC에 의하여 더욱 정제되어 맑은 유리-유사 고체로서 31mg의 화합물 11을 수득하였다.
분획 L2 (130mg)는 SEPHADEX LH-20에 적용되고 MeOH로 용리되어 80mg의 노란 무정형 고체를 제공하였다. 이 물질을 MeOH에 용해시키고 -20℃에 보관하여 62mg의 침전물을 수득하였다. 침전물은 ODS 분취용 HPLC와 CH3CN-MeOH-H20-TFA (40:15:45:0.1)로 두 번 크로마토그래프 법을 수행하여 30mg 의 노란 고체를 제공하였다. 추가의 정제 (분취용 HPLC)가 농도 구배 조건 하에서 60~100% MeOH을 사용하여 수행되어 단일 분획을 수득하였으며, 이것은 진공에서 환원되고 -20℃에 보관하여 노란 분말로서 1mg의 화합물 7을 수득하였다.
분획 K50~K55는 조합되어(98mg) MeOH로 SEPHADEX LH-20에서 크로마토그래피법을 수행하여 125 mL 분획 M1~M5가 수집되었다. 분획 M5 (40mg)는 MeOH에 용해되고 실온(room temperature)에 방치하여 25mg의 화합물 4를 미세한 노란 침상 결정체로 얻었다.
분획 K56~K62는 모아지고(130mg) MeOH로 SEPHADEX LH-20에 적용되어 분획 N1~N3을 제공하였다. 분획 N1 (50mg)은 추가로 MeOH와 함께 SEPHADEX LH-20 크로마토그래피법에 도입되어 분획 (35mg)을 제공하였으며, 이것은 ODS 분취용 HPLC에서 CH3CN-MeOH-H2O-TFA (50:20:30:0.1)으로 크로마토그래프법이 수행되었다. 단일 분획이 수집되었으며, 진공에서 환원되고 -20℃에 보관하여 6mg의 화합물 5를 금빛 노란 침상 결정체로서 수득하였다. 분획 N2 (7mg)는 ODS 분취용 HPLC에서 CH3CN-MeOH-H20-TFA (50:20:30:0.1)로 더욱 정제되어 1mg의 화합물 12를 노란 유리-유사 고체로서 제공하였다.
분획 K63~K77은 모아지고 MeOH과 함께 SEPHADEX LH-20에 도입되어 100 mL 분획 01~05를 제공하였다. 분획 03 (30mg)은 CH3CN-MeOH-H20-TFA (50:20:30:0.1)로 ODS 분취용 HPLC에 적용되어 6mg의 노란 무정형 고체를 수득하였다. 이 물질은 동일한 조건 하에서 ODS 분취용 HPLC로 더욱 정제되었고 결과물인 분획은 진공에서 환원되고 -20℃에서 보관하여 4mg의 화합물 6을 미세한 노란 침상 결정체로서 수득하였다.
분획 K94~K100은 진공에서 환원되고 건조되어 13mg의 오렌지색 무정 고체가 수득되었다. 이 물질은 MeOH의 최소 부피에 용해되고 -20℃에서 방치되어 7mg의 화합물 3을 오렌지색 침상 결정체로서 제공하였다.
이 12 화합물들의 얻어진 수득율이 표 1에 도시된다.
<표 1>
| H. Fulva"콴조(Kwanzo)" 뿌리에서 분리된 12 화합물의 수득율 |
| 화합물 수득율 (mg/kg) 화합물 수득율 (mg/kg) |
| 1 4.8 7 0. 9 2 4.8 8 4.7 3 11.1 9 8.2 4 18.0 10 30.5 5 5.7 11 15.5 6 3.8 12 0.5 |
표 2는 2.0 kg의 동결 건조된 뿌리로 부터의 헥산, 에틸 아세테이트, 그리고 메탄올 추출물의 수득율 그리고 추출물의 각 화학물의 수득율을 도시한다.
<표 2>
| 2.0 kg의 동결 건조된 뿌리로부터의 추출물 내의 화합물의 수득율 |
| 수득율 |
| 화합물 헥산추출물 에틸아세테이트 메탄올추출물 조합된 수득율 추출물 (25 g) (23 g) (130 g) |
| 1 + 2 19mg - - 19mg 3 - 15.4mg 16.7mg 22.1mg 8 - 9.3mg - 9.3mg 4 - 1.0mg 34.9mg 35.9mg 5 - - 11.4mg 11.4mg 6 - 3.4mg 4.1mg 7.5mg la + 2a NA NA NA NA 9 - - 16.3mg 16.3mg 10 - - 31mg 31mg 11 - - 61mg 61mg 7 - - 1.8mg 1.8mg |
실시예 2
화합물 1 및 2의 물리적 특성은 다음과 같이 측정되었다.
1H NMR 스펙트럼은 각각 Varian VRX (500 MHz) 및 Varian INOVA (600 MHz) 장치 (Palo Alto, California)를 사용하여 500 및 600 MHz에서 기록되었다. 13C NMR 스펙트럼은 Varian VRX 장치를 사용하여 125 MHz에서 얻었다. 화합물 1 및 2의 NMR 스펙트럼은 CDC13에서 얻었다. 표준 펄스 시퀀스(Standard pulse sequences)가 모든 1D (1H, 13C, DEPT, 선택적 1H 디커플링, 그리고 차이 NOE) 그리고 2D (DQF-COSY, 원-거리 COSY, NOESY, HMQC, 및 HMBC) NMR 실험에 이용되었다. 질량 스펙트럼은 미시간 주립대 질량 스펙트로메트리 시설에서 EIMS 분석을 위하여 70 eV에서 작동하는 JOEL AX-505H 이중-초점 질량 분광계 그리고 FABMS 실험을 위하여 양성 이온 모드 에서 작동하는 JOELHX-110 이중-초점 질량 분광계 (Peabody, Massachusetts)를 사용하여 얻었다. UV스펙트럼은 EtOH에서 Shimadzu W-260 기록 분광광도계 (Kyoto, Japan)룰 사용하여 기록되었다. IR 스펙트럼은 WinFIRST 소프트웨어(Thermo Nicolet, Madison, Wisconsin)를 사용하는 Mattson Galaxy 시리즈 FTIR 3000에서 얻었다. 광학 회전은 Perkin-Elmer 편광계 341 (Shelton, Connecticut)로 측정되었다. 녹는점은 Thomas Model 40 Hot Stage (Philadelphia, Pennsylvania)를 사용하여 측정되었다.
헥산 추출물은 일련의 크로마토그래프 절차에 도입되어 CHC13-헥산으로부터의 결정화에 수반하여 12mg의 미세한 노란 침상 결정체가 분리되었다. 이 생성물의 1H 및 13C NMR 스펙트럼의 초기 조사는 대부분의 양성자 및 탄소 시그널의 배가(doubling)를 나타내었으며, 이것은 31 고유 탄소 핵 이상으로 구성된 커다란 이량체 화합물을 제안하였다. 그러나 양성 FABMS은 m/z 295 [M+H]+에서 주요 시그널을 나타내었으며 이것은 생성물이 각각 C18H14O4의 화학식을 갖는 두 구조적으로 관련된 이성체의 혼합물이라는 것을 제안하였다. 이것은 m/z 273[M+H-H20]+에서 현저한 조각 이온(fragment ion)의 존재에 의하여 뒷받침되었다. 추가적 증거는 또한 각각 18 탄소 및 14 양자 스핀으로 구성된 두 화합물을 위한 2-3JCH 연결성을 나타내는 2 세트의 윤곽선(contours)을 나타내는 HMBC 실험에 의하여 제공되었다. Si 젤 MPLC 및 TLC, ODS MPLC 그리고 분취용 HPLC을 사용하는 이들 두 화합물을 분리하려는 계속적인 연구 및 다양한 용제 시스템을 사용하는 결정화는 성공적이지 않은 것으로 입증되었다. 아세틸화된 생성물(la 및 2a)을 서로 분리하려는 또 다른 시도가 있었으나, 이 방법 또한 실패하였다. 그러므로 화합물 1 및 2의 구조 해명 및 완전한 1H 및 13C NMR 지정은 두 구조 이성체의 분리할 수 없는 1:1 혼합물에 대하여 수행되었다. 화합물 1 및 2는 각각 치환된 1-하이드록시안트라퀴논 성분(moieties)으로 구성되는 것으로 측정되었다. 이것에 대한 증거는 스펙트로스코프 연구 그리고 HRFABMS와 m/z 295.0971 [M+H]+ (계산된 295.0970)의 조합으로부터 얻었다. 화합물 1 및 2의 IR스펙트럼은 3438 (폭[broad], O-H 스트레치), 1670(C=O 스트레치, 비-킬레이트화된), 그리고 1633cm-1 (C=0 스트레치, 킬레이트화된)에서 다수의 진단 흡수 밴드를 나타내었다. λmax = 403 nm를 나타내는 UV 스펙트럼은 단일 peri-하이드록실 관능성의 존재를 제안한다. (Schripsema etal., Phytochem. 51:55-60 (1999)). 이것은 δH 12.90 및 12.95에서 둘 다 D20 교환으로 제거되는 예리한 두 개의 단일피크(singlet)를 나타내는 1H NMR 스펙트럼에 의하여 뒷받침되었다. 화합물 1 및 2의 단일 하이드록실 관능성의 존재에 대한 다른 증거는, 둘 다 아세틸 성분(moiety)의 첨가를 나타내는 m/z 337.1068 [M+H]+ (C20H1705에 대하여 계산된, 337.1076)에서 동일한 분자 이온을 나타내는 그들의 아세틸화 생성물 la 및 2a로부 터 제공되었다. 13C NMR 스펙트럼은 δc 19.6(-COCH3) 그리고 169.0 (-COCH3)에서 새로운 시그널을 나타내는 반면, la 및 2a의 1H NMR 스펙트럼은 더 이상 δH 12 ~ 13에서 다운 필드 피크(down field peaks)를 나타내지 않았다.
1H NMR 및 DEPT 실험은 화합물 1 및 2 모두에 두 방향족 (δc 20.2 q x 2, 21.9 q, 그리고 22.0 q) 및 하나의 아세틸(δc 31.9 q x 2) 메틸 그룹의 존재를 나타내었다. HMBC 실험 (표 3)으로 부터의 데이터는 화합물 1 및 2에서 나타난 것과 같은 이들 관능성의 지정(assignment)에 대한 증거를 제공하였다. 이러한 결론에 대한 다른 뒷받침은 도 2A 및 2B의 원-거리 COSY 및 차이 NOE 실험으로부터 얻었다. 화합물 1 및 2 모두는 C-12 (모두 δH 2.59) 그리고 1-OH(δH 12. 95 및 12.90, 각각)의 메틸 양자의 조사에 따라 대상적(reciprocal) NOE 상호관계를 나타내었다. 또한, NOE 상승 및 원-거리 COSY 상호관계는 C-13 (모두 δH 2.37) 그리고 H-4 방향족 단일 피크[singlet] (모두 δH 7.61)의 메틸 양자 사이에서 주목되었다. 이들 데이터는 함께 화합물 1 및 2를 위하여 제안된 링 B 지정을 확인하였다.
화합물 1은 H-7 (δH 7.58 d, J=7.5Hz) 그리고 H-8(δH 8.15 d, J=7.5 Hz) 중에서, 그리고 또한 C-14(δH 2. 51 s)의 메틸 양자 그리고 H-7 및 H-5(δH 8.04 s)에서의 양자 사이에서 대상적(reciprocal) NOE 상승 및 COSY 상호관계를 나타내었 다.(도 2A) 이들 증거는 방향족 메틸 C-14(δH 21.9)가 화합물 1의 링 A의 6번 위치에 부착되었다는 것을 확인하였다. 화합물 2는 C-14(δH 2.51 s)의 메틸 양자 그리고 양자 H-6(δH 7.58 d, J=7.5 Hz) 및 H-8(δH 8.05 s) 사이에서 대상적 NOE 상승 및 원-거리 COSY 상호관계를 나타냄으로써 차이가 있었다. (도 2B). 유사한 NOE 및 COSY 상호관계가 H-6 그리고 H-5(δH 8.13 d, J=7.5 Hz) 사이에서 주목되었다. 그러므로 방향족 메틸 C-14(δC 22.0)의 지정은 화합물 2의 A 링의 7번 위치로 확인되었다. 화합물 1 및 2 모두는 새로이 발견된 화합물이며, 이것은 그들의 생물 기원에 따라 각각 콴조퀴논 A 및 B로 명명되었다.
콴조퀴논 A 및 B (화합물 1 및 2):노란 침상 결정체; 녹는점 165-167℃;
<표 3 >
CDCL3
a 에서의 콴조퀴논 A (1) 및 B (2)의 NMR 스펙트럼 데이타
a모든 스펙트럼은 25℃에서 5mm 프로브로 CDC3 1mL에 용해시킨 화합물 1 및 2 의 1:1 혼합물 12mg을 사용하여 기록되었다. b 500MHz에서 기록. C 125 MHz에서 기록.
멀티플리시티(Multiplicities)는 DEPT 실험에 의하여 결정되었다. dHMBC 데이터는 nJCH=8Hz를 사용하여 기록되었으며 지시된 바와 같은 탄소에 2-3J
CH커플링을 나타내는 양자로 표현된다. h지정은 상호 교환될 수 있다.
실시예 3
화합물 3의 물리적 성질은 실시예 2와 같이 결정되었다. 다만 모든 NMR 스펙트럼은 DMSO-d6 (Cambridge Isotope Laboratories, Inc., Andover, Massachusetts)에 기록되었다. 특성들은 다음과 같다.
MeOH 추출물은 반복되는 ODS 및 SEPHADEX LH-20 젤 컬럼 크로마토그래피에 도입되어 화합물 3-12가 수득되었다. 정제 후, 화합물 3이 오렌지색 침상 결정체로서 MeOH로부터 얻어졌다. HREIMS (m/z 270.0532 [M]+ (C15H1005에 대하여 계산된, 270.0528)) 그리고 스펙트럼 증거(IR, UV, ID 및 2D NMR)는 화합물 3 (1, 2, 8-트리하이드록시 3- 메틸안트라퀴논)이 앞서 Myrsine africana L. (Myrsinaceae)로부터 분리되었고 일반명 2-하이드록시크리조파놀이 주어진 것임을 확인하였다. (Li and McLaughlin, J. Nat. Prod. 52:660-662 (1989); Midiwo and Arot, Int. J. BioChemiPhysics 2:115-116 (1993)). 선행된 연구는 오직 이 화합물의 부분적인 1H NMR 지정만을 제공하였으며 13C NMR 지정은 제공하지 않았다. ; 그러므로 우리는 제안된 구조를 확인하기 위하여 화합물 3의 전체적인 NMR 조사를 수행하였다. 이것은 원추리(daylilies)로부터의 화합물 3의 최초의 보고서이며 그것의 완전한 13C NMR 스펙트럼 데이터의 첫 번째 보고서이다. (표 4).
2-하이드록시크리조파놀 (화합물 3): 오렌지색 침상 결정체 ; 녹는점 239- 240℃; λmax (EtOH)(logε)
<표 4>
화합물 3 ~ 7 및 9a의 13C NMR 지정
a25℃에서 125 MHz에서 DMSO-d6에 기록된 데이터. 멀티플리시티는 DEPT 실험에 의하여 결정되었으며 HMQC 스펙트럼 분석에 의하여 확인되었다.
실시예 4
화합물 4의 물리적 특성은 실시예 3과 같이 결정되었다. 이 특성들은 다음과 같다.
MeOH 추출물은 반복되는 ODS 및 SEPHADEX LH-20 젤 컬럼 크로마토그래피에 도입되어 화합물 4가 수득되었다. 화합물 4는 노란 침상 결정체로서 얻어졌으며 3과 유사한 많은 스펙트럼 특성을 나타내었다. 4의 IR 스펙트럼은 3455 (폭, O-H 스트레치), 1671(C=O 스트레치, 비-킬레이트된), 그리고 1624 cm-1 (C=0 스트레치, 킬레이트된)에서 흡수 밴드를 나타내었다. UV 스펙트럼은 두 peri-하이드록실 관능성의 존재에 따른 λmax = 429 를 나타내었다. (Schripsema ibid.; Brauers et al., J. Nat. prod. 63:739-745 (2000); Li etal., J. Nat. Prod. 63:653-656 (2000)). 또한, 1H NMR 스펙트럼은 두 다운 필드 피크를 나타내었으며 (δH 12.00 s 그리고 12.04 brs) 이것은 D20과 상호교환 가능하다. 이 증거는 함께 화합물 4에 대한 1, 8-디하이드록시안트라퀴논 크로마포어(chromaphore)의 존재를 뒷받침하였다.
FABMS는 C21H21O10의 분자 조성을 나타내는 m/z 433 [M+H]+을 제공한다. 1H NMR은 화합물 4의 링 B 및 A의 치환 패턴에 대한 중요한 증거를 제공하였다. δH 7.70 (dd, J=1.0, 7.5 Hz), 7.79(dd, J=7.5, 8.0 Hz), 그리고 7.36 (dd, J=1.0, 8.0 Hz)에서 ABC 스핀 시스템을 나타내는 세 양자는 화합물 4의 링 A 상의 각각 C-5, C-6, 그리고 C-7에 부착된 인접하는 위치를 점유하는 것으로 밝혀졌다. 13C NMR 그리고 DEPT 실험 (표 4)은 하나의 메틴(δc 121.5), 하나의 C-결합된 (δc 141. 4) 메틸 (δc 17.2), 그리고 헤테로-원자와 연결된 두 4차 탄소 (δc 147.7 그리고 153.9)로 화합물 4의 B 링에 부착된 치환체의 정체에 대한 추가 증거를 제공하였다. 이들 탄소들은 각각의 화학적 전위(shift) 그리고 HMBC 그리고 HMQC 실험 결과에 기초하여 화합물 4의 링 B에 위치 지정되었다. 5개의 부가적 메틴(δc 69.7, 74.2, 76.3, 77.3, 그리고 102.9) 그리고 하나의 메틸렌(δc 60.8) 스핀이 관찰되었으며, 이것은
글루코피라노오스 성분의 그것에 부합하는 화학적 전위 값을 나타내었다. 글루코피라노오스는 H-1'(δH 5.07, d, J=7.5 Hz)의 커플링에 기초한 β-배열이 지정되었다. 화합물 4의 완전한 구조는 HMBC 실험에 기초하여 확인되었다. 화합물 4는 새로이 발견된 안트라퀴논 글리코사이드이며 콴조퀴논 C로 명명되었다.
콴조퀴논 C (화합물 4):미세한 노란 침상 결정체 ; 녹는점 233-234 ℃;
실시예 5
화합물 5의 물리적 특성은 실시예 3과 같이 측정되었다. 이 특성은 다음과 같다.
MeOH 추출물은 반복되는 ODS 그리고 SEPHADEX LH-20 젤 컬럼 크로마토그래피법에 도입되어 화합물 5를 수득하였다. 화합물 5의 분자 화학식은 m/z 519 [M+H]+를 나타낸 FABMS 분석에 기초하여 C24H22O13로 결정되었다. 화합물 5의 스펙트럼 데이터는 화합물 4에서 얻어진 것과 매우 유사하였다. 가장 현저한 차이는 δc 41.1, 166.4, 그리고 167.4에서 새로운 세 탄소 시그널 그리고 δH 3.23에서 두 수소를 통합하는 새로운 양자 공명(resonance a)의 첨가로 1H 및 13C NMR 스펙트럼 (표 4)에서 관찰되었다. 이들 화학적 전위는 말로닐 성분에서 기대되는 특성이었다. 화합물 5에서 말로닐 그룹의 결합은 관찰된 C-6'에서 δc 63.7 버스(verses)로의 다운 필드 전위에 기초하여 말로닐-(l->6)-β-D-글루코피라노사이드로서 수립되었다. 이 전위는 화합물 4 (Δ = +2.9 ppm)에서 관찰되었다. 이들 관찰 결과는 H-6a'(δH 4.12) 및 H-6b'(δH 4.27)에서 C-1"(δc 41.1)로 그리고 H-2"(δH 3.23)로 부터 C-6'(δc 63.7)로의 약한 4JCH 상호관계를 나타낸 HMBC 분석에 의하여 증명되었다. (도 3) 이 확인된 화합물 5는 새로운 안트라퀴논 말로닐-글루코사이드로서 콴조퀴논 D로 명명되었다.
콴조퀴논 D (화합물 5): 황금빛-노란 침상 결정체 ; 녹는점 174-175℃;
실시예 6
화합물 6의 물리적 특성은 실시예 3과 같이 측정되었다. 이 특성은 다음과 같다.
MeOH 추출물은 반복되는 ODS 그리고 SEPHADEX LH-20 젤 컬럼 크로마토그래피법에 도입되어 화합물 6를 수득하였다. 화합물 6의 EIMS 분석은 분자 화학식 C15H10O6을 지시하는 분자 이온 m/z 286 [M]+를 제공한다. UV(λ = 426 nm) 그리고 IR (3469 (폭, O-H 스트레치), 1667(C=O 스트레치, 비-킬레이트된), 그리고 1620cm-1(C=O 스트레치, 킬레이트된)에서 흡수밴드) 스펙트럼은 화합물 6의 1, 8-디하이드록시안트라퀴논 크로마포어를 제안하였다. 1H NMR 스펙트럼은 세 방향족 그리고 하나의 지방족 하이드록실 관능을 나타내는 δH 12.06, 11.92, 10.47, 그리고 5.40 에서의 상호교환 가능한 네 양자에 대한 증거를 제공하였다. ABC 스핀 시스템에서 화합물 6의 링 A에 각각 C-5, C-6, 그리고 C-7에 부착된 인접 위치를 점유하는 δH 7.70 (dd, J=0.5, 7.8 Hz), 7.78 (오버랩핑 dd, J=7.8 , 7.8 Hz), 그리고 7.33 (dd, J=0.5, 7.8 Hz)에 양자가 관찰되었다.
화합물 6의 1H and 13C NMR 그리고 DEPT 실험 (표 4)은 링 A가 오르토-하이드록실 관능(δ 149.1 s 그리고 148.4 s)과 4차 탄소, 4차 탄소(δc 136.7)에 부착된 하이드록시- 메틸렌 성분 (δH 4.59 s, 2H 및 δc 57.8 t), 그리고 메틴(δc
119.0)을 소유한다는 증거를 제공하였다. HMBC 실험이 화합물 6으로 도시된 이들 양자 및 탄소 스핀의 완전한 지정을 만들기 위하여 사용되었다. (도 4). 화합물 6은 새롭게 발견되었으며 콴조퀴논 E로 명명되었다.
콴조퀴논 E (화합물 6):미세한 노란 침상 결정체 ; 녹는점 196-197℃;
실시예 7
화합물 7의 물리적 특성은 실시예 3과 같이 측정되었다. 이 특성은 다음과 같다.
MeOH 추출물은 반복되는 ODS 그리고 SEPHADEX LH-20 젤 컬럼 크로마토그래피법에 도입되어 화합물 7을 수득하였다. 화합물 7은 5개의 메틴(δc 69.7, 74.1, 76.2, 77.2 그리고 102.7) 그리고 글루코피라노오스 성분의 그것에 부합하는 하나의 메틸렌 (δc 60.7) 스핀의 첨가로 6과 유사한 스펙트럼 데이터를 나타내었다. 글루코피라노오스 성분의 첨가는 화합물 7의 분자 화학식 C21H20011을 나타내는 m/z 449.1082 [M+H]+ (C21H20011에 대하여 계산된 449.1084)를 제공하는 HRFABMS에 의하여 확인되었다. 글루코피라노오스 성분은 이 탄소 시그널의 δc 58.1(Δ= +0.4)으로의 다운필드 전위 그리고 부착된 양자의 분열(splitting) 패턴의 변화에 의하여 위치 11에 O-결합된 것으로 측정되었다. 화합물 6의 거울상 이성질 C-11 양자(δH 4.59, 2H)는 단일 피크로 나타나는 반면, 화합물 7의 부분입체 이성질 C-11 양자(δH 4.65, 1H 그리고 4.73, 1H)는 비 키랄 용제 (0.75 mL DMSO-d6과 2 방울 D20)에서 각각 이중 피크(doublet) (J=16. 0 Hz)이었다. 화합물 7의 모든 양자 그리고 탄소 (표 4) 스핀의 지정은 HMBC 실험에 의하여 확인되었다. 화합물 7은 새롭게 발견된 공액된(conjugated) 안트라퀴논 글루코사이드이며 콴조퀴논 F로 명명되었다.
콴조퀴논 F (화합물 7):노란 분말; 녹는점 204-206℃
실시예 8
MeOH 추출물은 반복되는 ODS 그리고 SEPHADEX LH-20 젤 컬럼 크로마토그래피법에 도입되어 화합물 8을 수득하였다. 화합물 8은 무정형 노란 분말로서 얻어졌으며 그것의 스펙트럼 데이터는 공지된 안트라퀴논 라인(rhein)에 대하여 보고된 것에 부합되는 것으로 밝혀졌다. (Danielsen 그리고 Aksnes, Magn. Reson. Chem. 30:359-360 (1992)).
실시예 9
화합물 9의 물리적 특성은 실시예 3과 같이 측정되었다. 이 특성은 다음과 같다.
MeOH 추출물은 반복되는 ODS 그리고 SEPHADEX LH-20 젤 컬럼 크로마토그래피법에 도입되어 화합물 9를 수득하였다. 화합물 9는 화합물 8과 유사한 스펙트럼 데이터를 보이며 주요한 차이는 1H NMR 스펙트럼에서 방향족 이중 피크(doublet) (ca δH 8.15, 1H, J=1.5 Hz) 손실과 화합물 9의 링 B의 2 위치가 치환된 것을 지시하는 수반되는 δH 7.59 (s, 1H)에서의 양자 시그널의 분열의 손실이다. 이 관찰은 화합물 9에서 방향족 메틸(δH 2.67 s, 3H 및 δc 19.5 q)의 출현 그리고 화합물 8에서 C-2의 δc 124.2로부터 131.2(Δ=+7.0 pμm)로의 C-2의 다운필드 전위와 부합된다. (표 4). HMBC 실험으로 이 메틸이 C-11 메틸 양자의 C-2(δc 131.2) 그리고 C-3(δc 140.4)에 대한 원-거리 커플링에 기초한 C-2의 치환체라는 것을 확인할 수 있었다. 화합물 9는 새롭게 발견된 안트라퀴논이며 콴조퀴논 G로 명명되었다.
콴조퀴논 G (화합물 9): 노란 분말; 녹는점 235-236℃;
실시예 10
화합물 10의 물리적 특성은 실시예 3과 같이 측정되었다. 이 특성은 다음과 같다.
MeOH 추출물은 반복되는 ODS 그리고 SEPHADEX LH-20 젤 컬럼 크로마토그래피법에 도입되어 화합물 3-12를 수득하였다. 화합물 10의 FABMS는 m/z 525[M+H]+의 분자 이온을 제공하였으며 13C NMR 스펙트럼은 12개의 부가적인 sp3 탄소 시그널과 함께 110 내지 155ppm 사이에 10 개의 sp2 탄소 시그널을 나타내었으며, 이것은 루티노오스(rutinose) 성분의 특성이었다. 방향족 메틸(δc 19.0) 그리고 아세틸 성분 (δc 31.0 및 204.4)을 나타내는 세 부가적 탄소의 존재로, 화합물 10은 치환된 나프탈렌 디글리코사이드라는 것이 결정되었다. HMQC 및 HMPC 실험은 화합물 10의 아글리콘(aglycone) 부분을 2-아세틸-3-메틸-1, 8-디하이드록시나프탈렌, 디아넬린으로 수립하였다. HMBC 데이터의 보다 철저한 조사는 H-1'(δH 5.04, d, J=7.5Hz)에서 C-8(δc 154.2 s)로의 상호관계에 기초하여 루티노사이드 성분에 8-O- 결합의 지정을 제공하였다. 이들 데이터에 따라, 화합물 10이 Dianlella spp. (나리과:Liliaceae)로 앞서 분리된 디아넬린으로 확인되었다. (Batterhan et al., Aust. J. Chem. 14 : 637-642 (1961)). 이것은 원추리(daylilies)에 존재하는 화합물 10을 보여주는 첫 번째 보고이며 그것의 1H 및 13C NMR 스펙트럼 데이터를 설명하는 첫 번째 보고이다.
디아넬린 (화합물 10) : 백색 침상 결정 : 녹는점 156-157 ℃:
실시예 11
화합물 11의 물리적 특성은 실시예 3과 같이 측정되었다. 이 특성은 다음과 같다.
MeOH 추출물은 반복되는 ODS 그리고 SEPHADEX LH-20 젤 컬럼 크로마토그래피법에 도입되어 화합물 11을 수득하였다. 화합물 11의 1H 및 13C NMR 및 DEPT 데이터는 헤테로-원자에 연결되는 4차 탄소(δc 148.3)에 의하여 대체되는 하나의 방향족 메틴 스핀을 손실한 화합물 10과 매우 유사하였다. FABMS 분석은 m/z 541[M+H]+의 분자 이온을 수득하였으며, 이것은 산소 원자의 첨가를 설명하여 분자식 C25H32O13
를 제공하였다. 선행 보고된 나프탈렌 글리코사이드 스텔라데롤(stelladerol)과 화합물 11의 아글리콘 부분에 대한 1H 및 13C NMR 데이터의 비교는 모두 동일한 아글리콘 성분을 보유함을 입증하였다. 이들 화합물은 그러나 그들의 글리코사이드 부분에서 차이가 있다. 화합물 11의 HMBC 상호관계 데이타 (도 5)는 이것이 8-0-β-D-람노피라노실-(1->6)-β-D-글루코피라노사이드 성분을 보유함을 나타내었다. 이들 연결성을 추론하는데 사용된 현저한 HMBC 상호관계는 H-1'(δH 4.87, d, J=7.5 Hz)에서 C-8(δc 146.7s), 그리고 H-6a'(δH 3.92 m) 및 H-6b'(δH 3.52 m) 에서 C-1"(δc 100.7 d), 그리고 또한 H-1"(δH 4. 61 m)에서 C-6'(δc 66.6 t)에 대한 관찰결과를 포함하였다. 이들 데이터에 기초하여, 화합물 11, 5-하이드록시디아넬린(1-(1, 5, 8-트리하이드록시-3-메틸-나프탈렌-2-일)-에타논-8-O-β-D-람노피라노실-(1->6)-β-D-글루코피라노사이드), 이 새롭게 발견된 나프탈렌 글리코사이드로 확인되었다.
5-하이드록시디아넬린 (화합물 11) : 노란 무정형 고체; 녹는점 152-153 ℃;
실시예 12
화합물 12의 물리적 특성은 실시예 3과 같이 측정되었다. 이 특성은 다음과 같다.
MeOH 추출물은 반복되는 ODS 그리고 SEPHADEX LH-20 젤 컬럼 크로마토그래피법에 도입되어 화합물 12를 수득하였다. 화합물 12는 맑은 유리-유사 고체로서 얻어졌으며 Salvianemorosa L. (Lammiaceae)로부터 앞서 보고된 바 있는 5, 7, 3, 4-테트라하이드록시-6-메틸플라본(6-메틸루테올린)로 확인되었다. (Milovanovic et al., J. Serb. Chem. Soc. 61:423-429 (1996) ). 이것의 구조는 1D 및 2D NMR 연구 그리고 공지 기술에서 보고된 것과 이것의 UV 및 IR 스펙트럼 데이터의 비교에 기초하여 확인되었다. 이것은 원추리(daylilies)에 존재하는 화합물 12를 보여주는 첫 번째 보고이며 그것의 1H 및 13C NMR 스펙트럼 데이터를 보여주는 첫 번째 보고 이다.
6-메틸루테올린 (화합물 12): 노란 유리-유사 고체; UV 및 IR 데이터는 Milovanovic et al. (ibid.)의 값과 동일하였다. ;
실시예 13
화합물 la 및 2a를 포함하여 화합물 1 ~ 11의 인간 병원성 흡충(trematode) 만손주혈흡충(Schistosoma mansoni)의 다중 생활-단계(유충(cercariae), schistosomula, 그리고 성체)에 대한 억제 활성이 분석되었다. 안트라퀴논의 주혈흡충 유충(cercariae)에 대한 독성이 분석되었다. 그 결과 화합물 3 그리고 6이 억제성인 것으로 나타났다. 분석은 다음과 같이 수행되었다.
만손주혈흡충(Schistosoma mansoni). (Puerto Rican 균주) 유충(cercariae)이 Salteret al. in J. Biol. Chem. 275:38667-38673 (2000)에 의한 광 유도에 의하여 감염된 Biomphalaria glabrata 달팽이로부터 수집되었다.
각 화학물의 1 mg이 개별적으로 100μL DMSO에 용해되었다. 이 용액에, 19.9 mL 증류수가 첨가되어 1:200 희석 용액으로 만들어 50μg/mL의 화합물 함유하는 저 장 용액을 만들었다.
각 화합물의 억제활성을 테스트하기 위하여, 화합물 50μg/mL을 함유하는 100μL의 저장(stock) 용액에 최종 부피가 200 μL 이 되도록 100μL의 새로 발생된(shed) S. mansoni 유충(cercariae) (약 50)이 있는 96 웰(well)의 분석 플레이트의 웰에 첨가하였다. 여기서 화합물의 농도는 25μg/mL 이었다. 운동성 및 유충(cercariae)의 자동력(motility)은 시간 경과에 따라 관찰되었다.
25μg/mL에서, 화합물 3은 첨가 후 10~15초 이내에 유충(cercariae)을 고정시켜 웰의 바닥으로 가라앉게 하였다. 화합물 3에 노출된 후 2, 5, 10, 15 그리고 30 분에, 이 용액은 웰로부터 제거되고 200 μL의 신선한 물로 교체하였다. 16 시간 후, 각 노출시간 동안 화합물 3에 노출되었던 50%의 유충(cercariae)이 여전히 살아있었으며 상당히 활동적이었다. 생존한 유충(cercariae)의 장은 진한 색이었다.(대조군 웰에서는 관찰되지 않았던 현상) 24시간 후, 치사율은 50%로 유지되었다. 그러므로 유충이 화합물 3에 노출되었던 시간의 길이는 유충(cercariae)의 생존에 현저한 영향을 주지 않는다. 화합물 3을 3.25μg/mL로 희석한 경우에도, 유충(cercariae)은 45분 노출 후에 고정되었다.
25μg/mL 농도에서, 화합물 6은 화합물 6 함유 용액의 첨가 후 12ㅇ~ 14분 이내에 유충(cercariae)을 고정하여 웰 바닥으로 가라앉게 하였다. 화합물 6에 노출 2, 5, 10, 15 그리고 30 분 후, 용액을 웰로부터 제거하고 200 μL의 신선한 물로 교체하였다. 16시간 후, 각 노출 시간동안 화합물 6으로 처리되었던 25 ~ 30%의 유충(cercariae)이 여전히 생존하였으나 활동적이지 않았다. 생존한 유충 (cercariae)의 장은 역시 진한 색이었다. 24시간 후, 각 노출시간 동안 화합물 6으로 처리되었던 모든 유충(cercariae) 이 사멸하였다. (100% 치사율). 그러므로 화합물 6에 유충(cercariae)이 노출된 시간은 유충(cercariae)의 생존에 현저한 영향을 주지 않았다.
화합물 3 그리고 6 의 글리코사이드(화합물 4 그리고 7, 각각)를 포함하는 다른 어떤 화합물도 S. mansoni에 대한 억제활성을 나타내지 않았다.
이 결과는 화합물 3이 유충(cercariae)을 고정하는데 더 효과적이나 장기간의 추적에서는 화합물 6보다 덜 독성이며 치사성이라는 것을 보여준다. 이 결과로부터, 인간 병원성 흡충(trematode)으로 감염된 환자의 치료의 처방 계획에는 유충(cercariae)을 빨리 고정하기 위하여 화합물 3을 그리고 모든 유충을 사멸하기 위하여 화합물 6을 모두 포함하는 조성물을 제공하는 것이 포함될 것이다. 0.25 ppm에서, 화합물 3 및 6은 도 2에 도시된 바와 같은 본질적인 100%의 치사율을 생성하였다.
화합물 4 그리고 5는 장내에서 화합물 3으로 가수분해 될 수 있고 화합물 7은 장 내에서 화합물 6으로 가수분해 될 수 있으므로, 인간 병원성 흡충(trematode)으로 감염된 환자의 처방 계획에는 화합물 7 그리고 화합물 4 및 화합물 5로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물을 함유하는 조성물을 제공하는 것이 포함될 것이다. 또 다른 처방 계획에는 화합물 3 그리고 화합물 6 그리고 화합물 7 그리고 화합물 4 및 화합물 5로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 것이 포함될 것이다.
실시예 14
화합물 la 및 2a를 포함하여 화합물 1 ~ 11의 인간 병원성 흡충(trematode) 만손주혈흡충(Schistosoma mansoni)의 다중 생활-단계(유충(cercariae), schistosomula, 그리고 성체)에 대한 억제 활성이 분석되었다.
유충(cercariae) 분석은 다음과 같이 수행되었다. S. mansoni (Puerto Rican strain) 유충(cercariae)은 감염된 Biomphalaria glabrata 달팽이로부터 광유도에 의하여 얻었다. S. mansoni 그리고 B. glabrata 배지의 유지에 사용된 자세한 방법은 Salter et al., J.'Biol. Chem. 275:38667-38673 (2000)에 설명되어있다. 100 μL 증류수 내에 총 50-100 유충(cercariae)이 수집되었고 COSTAR 96-웰 비닐 분석 플레이트 (COSTAR Corp. , Acton, Massachusetts)에 배치되었다. 화합물 la 및 2a를 포함하여 화합물 1 ~ 11의 저장 용액은 1mg의 테스트 화합물을 100 μL의 DMASO에 용해시키고 19.9 mL의 증류수를 가하여 제조되었다. 저장 용액은 추가로 필요에 따라 희석되었으며 100 μL 분액(aliquots)으로 각 웰에 첨가되었다. 유충 이동성 (즉, 꼬리 움직임 유영 행동)이 해부 현미경으로 관찰되었다. 유충(cercariae)의 생존력은 약 10시간 후 테스트 화합물을 제거하고 신선한 물로 교체하여 측정하였다. 테스트 화합물에 대한 노출 후 회복이 24시간 후에 평가되었다.
schistosomula 분석은 다음과 같이 수행되었다. Schistosomula는 S. mansoni 유충(cercariae)으로부터 꼬리를 탈락하고(shearing) 납작한-바닥의 COSTAR 96-웰 세포 배양 크러스터 조직 배양 플레이트에서 페니실린과 스트렙토마이신 그리고 소 태아 혈청(fetal bovine serum)을 함유하는 RPMI-1640 배지로 2일 동안 유기체를 배양함으로써 제조하였다. 위와 같이 제조된 테스트 화합물은 배지에 첨가되고 schistosomula의 변화, 움직임, 섭생 및 생존도를 관찰하였다.
성체 분석은 다음과 같이 수행되었다. 성충은 Davies et al., Science 294:1358-1361 (2001)에 개시된 시리안 골든 햄스터(Syrian Golden hamsters)로 부터 관류되었다. 20마리의 수컷 및 암컷 성충이 24-웰 FALCON 플레이트에서, 2 g/L 글루코오스, 0.3 g/L L-글루타메이트, 그리고 2.0 g/L NaHC03, 15% 열-불활성화 소 태아 혈청, 1X 페니실린/스트렙토마이신, 그리고 RPMI-1640 배지로 세척된 15 μL의 햄스터 적혈구 세포가 보강된 1mL의 RPMI-1640 배지로 배양되었다. DMSO 내의 테스트 화합물의 5 μL 분액(상기와 같이 제조된) 또는 DMSO 대조군이 각 웰에 첨가되었다. 성충의 운동, 섭생, 생존도가 24시간 동안 감시되었다. 그 후, 배지가 제거되고 테스트 화합물을 신선한 배지로 교체되거나 또는 DMSO가 첨가되고 성충은 24시간 동안 관찰되었다. 최종적으로, 배지가 다시 제거되고 테스트 화합물 또는 DMSO가 없는 신선한 배지로 교체되고 다시 24시간 동안 성충의 회복을 감시하였다. 25μg/mL에서, 화합물 3 (2-하이드록시크리조파놀) 그리고 6 (콴조퀴논 E)은 각각 15초 및 14분 이내에 모든 유충을 완전히 고정함으로써 현저한 활성을 나타내었다. 이들 화합물의 투여량 효과는 표 5 그리고 도 6 및 7에 도시된다.
<표 5>
| 농도 고정된 유충(cercariae)의 퍼센트 (μg/mL) 화합물 3 오차 화합물 6 오차 |
| 0 O O O O 1.56 40 10 40 10 3.125 90 4 40 10 6.25 96 2 40 10 12.5 100 0 92 2 25 100 0 94 2 |
각 화합물에 대하여 총 10회 분석 및 분석당 10분
화합물 3의 효능은 3.1μg/mL의 농도로 희석된 경우에도 감소되지 않았다. 테스트 화합물에 노출 30 분 후, 테스트 화합물을 함유하는 용액은 제거되고 신선한 배지로 교체되었다. 화합물 3으로 처리된 유충(cercariae)은 24시간 후 50%의 치사율을 나타내는 반면, 화합물 6에 노출된 것들은 모두 사멸되었다. 화합물 3 그리고 6의 글리코사이드, 화합물 4 그리고 7 각각을 포함하는 H.fulva 뿌리에서 분리된 다른 어떤 화합물도 25μg/mL에서 활성을 나타내지 않았다. 성충은 또한 화합물 3 및 6에 의하여 50μg/mL에서 16시간 이내에 고정되었다. 화합물의 제거 후, 각각 화합물 3 그리고 6에 노출된 35% 그리고 55%의 성충이 사멸하였다.
유충(cercariae) 및 성충에 대한 효과와는 반대로, 중간체인 schistosomula 단계는 35μg/mL에서 모든 화합물에 저항성이었다.
본원 발명은 실시예를 참조하여 설명되었으나, 여기에 한정되는 것이 아님을 이해하여야 한다. 이 분야의 당업자는 발명의 범위 내에서 부가적인 변형 및 실시가 가능함을 인식할 것이다. 그러므로 본원 발명은 오직 첨부된 청구범위에 의하여 만 한정된다.
Claims (33)
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- 하나 이상의 다음 구조식의 안트라퀴논의 항 기생충 용량에 기생충을 노출시키는 것을 포함하는 인간을 제외한 동물에서 기생충 억제 방법:
여기서 R은 수소, 또는 β-D-글루코피라노사이드, 또는 말로닐-(1→6)-β-D-글루코피라노사이드임. - 하나 이상의 다음 구조식의 안트라퀴논의 항 기생충 용량에 기생충을 노출시키는 것을 포함하는 인간을 제외한 동물에서 기생충 억제 방법:
여기서 R은 수소, 또는 β-D-글루코피라노사이드임. - 삭제
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- 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 생체외(IN VITRO)에서 억제하는 것을 특징으로 하는 인간을 제외한 동물에서 기생충 억제 방법.
- 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 생체내(IN VIVO)에서 억제하는 것을 특징으로 하는 인간을 제외한 동물에서 기생충 억제 방법.
- 주혈흡충 (Schistosoma sp.)을 하나 이상의 다음 구조식의 안트라퀴논의 항 주혈흡충 용량에 노출시키는 것을 포함하는 인간을 제외한 동물에서 주혈흡충 억제 방법:
여기서 R은 수소, 또는 β-D-글루코피라노사이드, 또는 말로닐-(1→6)-β-D-글루코피라노사이드임. - 주혈흡충 (Schistosoma sp.)을 하나 이상의 다음 구조식의 안트라퀴논의 항 주혈흡충 용량에 노출시키는 것을 포함하는 인간을 제외한 동물에서 주혈흡충 억제 방법:
여기서 R은 수소, 또는 β-D-글루코피라노사이드임. - 삭제
- 삭제
- 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 안트라퀴논은 밀리리터 또는 그램당 1~1,000 마이크로그램의 투여 용량에서 억제성인 것을 특징으로 하는 인간을 제외한 동물에서 주혈흡충 억제 방법.
- 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 생체외에서 억제하는 것을 특징으로 하는 인간을 제외한 동물에서 주혈흡충 억제 방법.
- 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 생체내에서 억제하는 것을 특징으로 하는 인간을 제외한 동물에서 주혈흡충 억제 방법.
- (a) 제약학적으로 수용 가능한 담체 내에 1,2,8- 트리하이드록시-3-메틸 안트라퀴논 (화합물 3) 그리고 1,2,8-트리하이드록시-3-하이드록시메틸 안트라퀴논 (화합물 6)로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 안트라퀴논의 억제 용량을 함유하는 조성물을 제공하는 단계; 및(b) 이 조성물을 병원성 흡충 억제를 위하여 인간을 제외한 온혈동물에 투여하는 단계를 포함하는, 병원성 흡충(trematode)에 감염된, 인간을 제외한 온혈동물에서 병원성 흡충 억제 방법.
- 제 15항에 있어서, 안트라퀴논은 밀리리터 또는 그램당 1~l,000 마이크로그램의 투여용량에서 억제성인 것을 특징으로 하는 인간을 제외한 동물에서 병원성 흡충 억제 방법.
- 제 15항에 있어서, 안트라퀴논은 경구로, 피하로, 복강 내로, 정맥내로, 국소로, 비강내로, 또는 직장 내로 인간을 제외한 온혈동물에 투여되는 병원성 흡충 억제 방법.
- (a) 제약학적으로 수용 가능한 담체 내에 1, 2, 8-트리하이드록시-3-메틸-O-β-D-글루코피라노사이드 안트라퀴논 (화합물 7), 그리고 1,8-디하이드록시-2-O-β-D-글루코피라노사이드 안트라퀴논 (화합물 4) 및 1,8-디하이드록시-2-O-말로닐-(1→6)-β-D-글루코피라노사이드 안트라퀴논 (화합물 5)으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 안트라퀴논의 억제 용량을 함유하는 조성물을 제공하는 단계 ; 및(b) 병원성 흡충을 억제하기 위하여 인간을 제외한 온혈동물에 이 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 병원성 흡충(trematode)으로 감염된, 인간을 제외한 온혈동물에서 병원성 흡충 억제방법.
- 제 18항에 있어서, 조성물은 1,2,8-트리하이드록시-3-메틸 안트라퀴논 (화합물 3) 및 1,2,8-트리하이드록시-3-하이드록시메틸 안트라퀴논 (화합물 6)로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 안트라퀴논의 항 병원성 흡충 용량을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 인간을 제외한 동물에서 병원성 흡충 억제방법.
- 제 18항에 있어서, 안트라퀴논은 밀리리터 또는 그램당 1~l,000 마이크로그램의 투여용량에서 억제성인 것을 특징으로 하는 인간을 제외한 동물에서 병원성 흡충 억제방법.
- 제 18항에 있어서, 안트라퀴논은 경구로, 피하로, 복강 내로, 정맥내로, 국소로, 비강내로, 또는 직장 내로 인간을 제외한 온혈동물에 투여되는 병원성 흡충 억제방법.
- 다음을 포함하는 항 기생충 조성물:(a) 아래 구조식의 하나 이상의 안트라퀴논:
여기서 R은 수소, 또는 β-D-글루코피라노사이드, 또는 말로닐-(1→6)-β-D-글루코피라노사이드이고; 그리고(b) 제약학적으로 수용 가능한 담체,여기서 조성물은 담체의 밀리리터 또는 그램 당 1~1, 000 마이크로그램의 안트라퀴논을 포함함. - 다음을 포함하는 항 기생충 조성물:(a) 아래 구조식의 하나 이상의 안트라퀴논:
여기서 R은 수소, 또는 β-D-글루코피라노사이드이고; 그리고(b) 제약학적으로 수용 가능한 담체,여기서 조성물은 담체의 밀리리터 또는 그램 당 1~1, 000 마이크로그램의 안트라퀴논을 포함함. - 제 22항 또는 제 23항에 있어서, 안트라퀴논은 l-하이드록시-2-아세틸-3, 6-메틸 안트라퀴논 (화합물 1), 2- 아세틸-3, 6-메틸 안트라퀴논 모노아세테이트 (화합물 la), l-하이드록시-2-아세틸-3, 7-메틸 안트라퀴논 (화합물 2), 2-아세틸-3, 7-메틸안트라퀴논 모노아세테이트 (화합물 2a), 그리고 1, 8-디하이드록시-3-카복시 안트라퀴논 (화합물8)으로 구성된 그룹에서 선택되는 항 기생충 조성물.
- 아래의 구조식을 갖는 분리 정제된 안트라퀴논. :
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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