KR100680297B1

KR100680297B1 - 담즙산과 인삼 추출물을 함유한 투명 수용액 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR100680297B1
Application number: KR1020040078626A
Authority: KR
Inventors: 유서홍
Original assignee: 유서홍
Priority date: 2004-10-04
Filing date: 2004-10-04
Publication date: 2007-02-07
Also published as: KR20060030125A

Abstract

본 발명은 (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염 및 아민과 아미드 결합한 담즙산으로 이루어진 군에서 선택되는 제 1 물질; (b) 고분자량 수용성 전분 당화물을 포함하는 제 2 물질; (c) 수용성 인삼 추출물을 포함하는 제 3 물질; 및 (d) 물을 포함하며, 상기 제 1 물질, 제 2 물질 및 제 3 물질은 선택된 범위 내의 모든 pH 값에 대하여 용액 상태인 수용액을 제공한다.

담즙산, 전분 당화물, 수용성 인삼 추출물, 수용성 식이섬유, 스테로이드

Description

담즙산과 인삼 추출물을 함유한 투명 수용액 및 그 제조방법{AQUEOUS CLEAR SOLUTION COMPRISING BILE ACIDS AND EXTRACT OF GINSENG, PREPARATION METHOD THEREOF}

도 1은 본 발명에 의한 수용액에 녹아 있는 UDCA의 NMR 측정결과를 보여주는 그림이다.

도 2는 본 발명에 의한 수용액을 사용하여 시험관내에서 헬리코박터 파이로리균에 대한 제균 실험을 하는 방법을 나타내는 그림이다.

도 3은 본 발명에 의한 수용액에 대한 항산화 작용여부를 알아보기 위하여 실시한 MTT 에세이 결과를 나타내는 그림이다.

도 4는 본 발명에 의한 수용액에 대한 세포 독성 여부를 알아보기 위하여 실시한 MTT 에세이 결과를 나타내는 그림이다.

도 5는 본 발명에 의한 수용액에 대한 당뇨 치료 효과 여부를 알아보기 위하여 당뇨 환자에게 본 발명에 의한 수용액을 투여한 후 혈당치의 변화를 관찰한 그래프이다.

본 발명은 담즙산과 인삼이 지닌 생리학적 및 물리화학적 단점을 보충 보완하여, 생체항상성의 불균형에 의해 초래되는 각종 질병들을 예방 및 치료할 수 있는 수용액에 관한 것이다.

인체는 약 100조의 세포들로 이루어져 있다. 이 세포들은 서로 모여 조직을 형성한다. 조직의 기본 형태는 상피조직, 결합조직, 혈액조직, 림프조직, 신경조직 그리고 근육조직 등이며, 이 각 조직들은 그들만의 독특한 특성들을 지니고 있다. 이와 같이, 독특한 특성들을 지닌 여러 종류의 조직들이 모여 뇌, 심장, 폐, 장 그리고 간과 같은 기관들을 만든다. 더 나아가 이 기관들이 모여 계를 이루게 된다. 즉, 심장과 혈관이 모여 심장 혈관계를 형성하고, 허파, 도관 그리고 기관지들이 흉부외막, 횡경막과 함께 모여 호흡기계를 형성하며, 골격과 골격근들이 합쳐 근-골격계가 만들어지며, 내분비와 뇌, 척수, 자율신경, 신경절 그리고 말초체세포들이 집합되어 내분비와 신경계, 간을 포함한 소화기계, 신장과 요로계, 생식기계, 면역계 등의 계들이 만들어진다. 이들 모든 계들이 일사분란하게 한 생명체를 이루고 유지하기 위하여 여러 계들의 기능들 간에 보합적 협조와 상생을 위한 서로간의 조화와 견제가 균형을 이루는 것을 생체항상성이라 하며 이 생체항상성은 주로 내분비와 신경계에 의하여 그 안정화와 유지가 이루어지고 있다. 여러 종류의 세포들, 조직들 그리고 계들이 서로 전기적인 신호전달과 화학적 신호 전달에 의한 조화와 견제로 균형이 이루어지는 데 이 중 화학적 신호 전달을 맡고 있는 화학물질 을 호르몬이라 한다. 이들 화학적 호르몬 중 불수용성이며 콜레스테롤로부터 특정 세포들에서 합성되자 마자 즉시 혈액을 통하여 전신의 각종 세포에 분포되는 혈액 매개성 화학적 메신저로서 부신피질 호르몬, 생식 호르몬, 그리고 비타민 D의 활성 대사물들을 포함하는 호르몬을 스테로이드성 호르몬이라 한다. 이처럼 인체내 모든 세포, 조직 그리고 계들의 안정화와 이들간의 정상적인 기능을 유지케하는 혈액 매개성 화학적 메신저인 스테로이드성 호르몬은 다양한 신호 전달에 의하여 내분비선에서 분비된다. 이들 다양한 신호들 중에서 특히, 혈액 내 어떤 성분의 농도와 혈액에 존재하는 다른 종류의 스테로이드성 호르몬의 농도 등에 의해 수반되는 반응성 신호들에 의하여 호르몬들이 특정 세포에서 생산되자마자 내분비선에서 분비된다. 이들 호르몬들이 혈액을 통하여 전신에 분포되어 있는 이 호르몬들의 수용체를 가지고 있는 세포들만의 활성화와 혈액을 통하여 순환되는 각종 스테로이드성 호르몬의 농도는 생리학적 혹은 약리학적으로 매우 중요한 의미를 갖는다. 왜냐하면, 어떤 종류의 스테로이드성 호르몬이 존재하느냐에 따라 어떤 또 다른 종류의 스테로이드성 호르몬의 생산과 분비가 유발되는 것이 결정되기 때문이며, 또한 이와 같은 신호 전달에 따라 합성되어 내분비선에서 분비되어 혈액을 통하여 순환되는 각종 스테로이드성 호르몬의 양에 따라 호르몬이 분비되는 장소에서 멀리 떨어져 있는 조직에 영향을 줄 수 있는지 혹은 호르몬이 분비되는 장소 근처의 세포에만 영향을 주는지가 결정되기 때문이다. 일반적인 각양각색의 스테로이드성 호르몬의 농도는 대략 1umols 정도의 아주 낮은 농도이다.

수 천년의 역사(임상경험)를 간직하고 있는 동양의학에서는 모든 인체의 생 리 및 병리현상을 음양오행에 근거해 설명해 오고 있다. 이 음양오행에 기초한 음양과 오행을 인체에 적용시켜 보면 외(外)는 양이고 내(內)는 음이며, 장(오장: 간, 심, 비, 폐, 신)은 음에 속하고 부(육부: 담, 소장, 위장, 대장, 방광, 삼초)는 양에 속한다. 간과 담, 심과 소장, 비와 위, 폐와 대장, 신과 방광이 각각 짝을 이루고, 오장은 음의 장기로서 사람 몸에 필요한 정기를 만들어 저장하고 활용하면서 생명을 유지시킨다. 육부는 양의 장기로서 음식물로부터 영양분을 흡수하고 배설물을 내보내는 작용을 한다. 인체의 생리기능상 분비액의 증가는 양적 현상이며, 분비액의 저하는 음적 현상에 속한다. 또한, 오행의 이치를 운용하여 인체에 있는 내장의 상호자생과 상호제약의 관계와 인체의 각 부위간의 상호연관이 설명되고 있다. 인체에서 이 음양의 조화가 깨지고 오행이 적절하게 이루어지지 않으면 병적인 현상이 일어나게 된다. 이처럼 만병의 원인이 되는 양과 음의 과다와 부족을 조화시켜 깨어진 음양의 균형을 되찾고 적절한 오행의 운용에 의한 장부 사이의 생리적인 상호협조와 제약관계 및 그 평형현상의 유지는 인체의 생체항상성이며, 현대 의학에서도 광범위하게 건강한 삶의 기본으로 인정되고 있다. 이처럼 동서고금을 통하여 건강한 삶의 기본으로 잘 알려져 있는 생체항상성이 웅담과 인삼에 의하여 보충, 보완 그리고 유지될 수 있다는 수천년의 경험과 믿음은 현대 과학에 의하여 점차 밝혀지고 있다.

수 천년 동안 동양 의학의 역사와 함께 각종 질환들의 예방 혹은 치료에 쓰여온 웅담과 인삼은 많은 공통점이 있다. 첫째, 곰은 인간과 가장 유사한 동물 중 하나로 세계 각국의 민화나 설화에 자주 등장하고 있으며, 인삼은 식물 뿌리 중 인 간과 가장 유사한 모양을 갖고 있는 지하의 뿌리라 하여, 인삼(人蔘, ginseng; the man root)이라 불리우고 있다. 둘째, 웅담의 주성분은 우르소데옥시콜린산(UDCA)이며, 이 우르소데옥시콜린산은 스테로이드 호르몬과 유사한 생리 및 약리작용을 갖고 있다. 또한, 인삼은 약 30 종 이상의 소량의 사포닌성 스테로이드인 진세노시드(ginsenosides)들을 함유하고 있음으로써 조건과 환경에 따라 이들이 상호 보합적으로 혹은 다른 유형의 스테로이드와 작용하여 작용제(agonist) 혹은 길항제(antagonist)로서 생체 항상성을 유지시켜 인체의 퇴행성 변화를 조절 및 관장한다. 셋째, 웅담은 약 3,000년 이상 각종 질환에 기적의 명약으로 사용되고 있으며, 인삼은 자양 강장제 및 치료제로서 많은 질환의 치료에 5,000년 이상 사용되고 있다. 넷째, 웅담과 인삼은 아주 쓴 맛을 갖고 있다. 다섯째, 웅담과 인삼의 주성분은 모두 계면 활성 작용이 있고, 지방 친화성이다.

웅담의 주성분인 우르소데옥시콜린산과 인삼의 주성분인 진세노시드는 스테로이드 호르몬의 핵 구조와 동일한 화학적 구조를 가지며, 또한 이들은 각종 스테로이드 수용체와 결합하여 전신적으로 각양각색의 스테로이드 호르몬과 유사한 약리학적 작용을 나타내고 있음이 세계적으로 저명한 연구진들에 의하여 여러 분야에서 밝혀지고 있다. 특히 우르소데옥시콜린산은 여러 종류의 스테로이드 수용체와 결합하여 다양한 약리작용을 나타내는 것으로 알려져 있는데 그 중에서도 특히 당류코르티코이드 스테로이드 수용체와 아주 선별적으로 결합하여 부작용 없는 당류코르티코이드 스테로이드로서 작용을 한다는 것은 이미 잘 알려져 있다. 이 당류코르티코이드 스테로이드는 탄수화물, 단백질 그리고 지방의 동화작용과 이화작용을 조절하고, 면역과 염증을 억제하며, 중추신경계를 활성화하고, 심장과 혈관의 기능을 조절하며, 또한 기본적인 혹은 긴장에 의한 생체균형을 조절하고 관리하는 내분비 호르몬의 일종인 스테로이드이다. 그러므로, 이 당류코르티코이드를 포함한 여러 종류의 스테로이드 호르몬의 주 기능은 혈액을 매체로 전신적으로 다양한 신체 내 신호를 화학적으로 전달함으로써 수 천년 동서양 의학의 근간인 인체의 생체항상성을 유지 및 조절한다.

이미 잘 알려져 있는 바와 같이 우르소데옥시콜린산이 주성분인 웅담은 지난 3,000년 동안 수 천년에 걸쳐 기적의 약으로 사용되어 왔으며 초기 아랍권과 인도의 약용식물에 관한 서적에도 웅담이 치료 약으로 기록되어 있고, 특히 중국에서는 서기 700년경 "Material Medica of medicinal Properties"에 치료제와 예방제로서의 웅담이 상세하게 기록되어 있다. 현재 아시아에서 쓰이는 웅담의 의약 용도는 1590년 중국 명조 때 이시첸에 의하여 저술된 그 유명한 52권의 벤카오 강무(본초강목: Ben Cao Gang Mu)에 기초를 두고 있다. 이 벤 카오 강무에 의하면 웅담은 기생충(각종 균 포함)을 제거하고 심장과 간을 차갑게 하며 눈을 밝게 한다고 한다. 역사적으로는 웅담은 중화상에 의한 정신착란, 경련증상을 완화시키며, 치질, 골절, 관절손상, 심한 외상 등의 경우에 통증과 종창을 줄이며, 간염과 간성혼수를 치료하고 충혈, 각막백탁, 황달, 경련 그리고 유아들의 만성설사 등을 치료하는데 쓰여 왔다. 홍콩의 의사들은 웅담이 함유된 한약들을 폐암, 간암, 장암, 유방암, 위암, 자궁암의 치료에 쓰며, 치질, 담낭결석, 구토, 각종 독성물질에 의한 피해, 골절, 혹은 이와 유사한 부상, 그리고 칼에 의한 부상 등의 치료에 쓰고 있고 또한 매독의 치료에도 쓰고 있다. 많은 한방의사들의 임상연구에 의한 웅담의 약효는 진통, 구충, 해독, 항염, 소염작용 등이 있는 것으로 밝혀져 있다. 타이완 의사들은 웅담을 내상, 고지혈, 황달, 고열, 간, 목, 그리고 코의 감염, 위의 구충, 출혈성 뇌진탕 등의 치료에 쓰고 있으며, 타이완 약사들 또한 웅담을 체중감량, 혈액정화, 체내의 해독 등을 돕는 물질로서 처방하고, 또한 발작 증세의 중지, 그리고 감염을 완화시키며 안부종, 눈의 열상 등의 증세를 완화시키는데 쓰고 있지만 이 웅담 역시 그 사용에 적잖은 한계가 있으며, 또한 상당히 국소적이다.

이러한 역사적 배경과 1927년 담즙산의 연구로 Dr. Heinrich Otto Wieland가 노벨상을 수상한 이래로 1950년도 말에 일본에서 수 천년 신비의 약인 웅담의 주성분이 우르소데옥시콜린산임을 밝힘과 동시에 이 우르소데옥시콜린산을 합성하여 자양강장제로 출시하는 등, 웅담의 현대 의약품화를 시도하였다. 그러나, 이 합성품인 우르소데옥시콜린산은 웅담과는 다르게 불용성, pH에 따른 용해도 변화, 아주 늦은 용해 속도 등 불리한 물리화학적 특성을 가지고 있다.

또한, 우르소데옥시콜린산은 장-간 순환(enterohepatic circulation), 늦은 분포 속도 등 생체내 특성에 의한 아주 낮은 인체 흡수율, 늦은 흡수 속도, 그리고, 극히 낮은 혈액 내 농도와 같은 생리학적 제한점들을 갖고 있다. 더욱이, 이 낮은 농도의 혈중 우르소데옥시콜린산은 다시 장-간 순환계에서 98% 이상 재흡수됨으로써 전신 순환(systemic circulation)에서의 우르소데옥시콜린산은 정상인의 경우 뇌, 말초 혈관 그리고 뇌 척수에서는 검출조차 되지 않는다.

이 치명적인 단점 이외의 또 다른 문제점은 증가된 섭취 양에 반비례하는 흡 수율과 10-12mg/kg/day를 넘는 우르소데옥시콜린산을 섭취해도 담즙에서 다른 담즙산과 우르소데옥시콜린산의 비율에서 우르소데옥시콜린산의 비율이 더 이상 늘지 않는다는 사실이다. 이러한 현상은 장에서 우르소데옥시콜린산이 케노데옥시콜린 산(CDCA)으로 생체 내 전환(biotransformation)되거나 간에서 우르소데옥시콜린산에 의해 일차 담즙산의 합성이 억제되지 않기 때문이다. 이런 우르소데옥시콜린산의 생리학적 불리한 점들을 극복하기 위하여 여러 관점에서 많은 노력들을 했으나 결과적으로 별다른 소득이 없었다.

또한, 각양 각색의 우르소데옥시콜린산 유도체들이 합성되었으나, 이 우르소데옥시콜린산의 생체내 전환은 억제되나 유익한 각종 생리학적 기능들이 없어지거나 억제되어 결국 치료제로서의 가치를 상실하게 된다는 문제점이 발생했다. 아주 특이한 것은 다른 생체 활성 물질(bioactive substance)과는 달리 아무리 사소한 우르소데옥시콜린산 분자의 변경이라 할지라도 변경된 우르소데옥시콜린산은 순수한 우르소데옥시콜린산(intact UDCA)이 갖는 각종 생리학적 기능들의 일부 또는 전부를 잃어버린다는 것이다.

그리하여, 몇몇 담즙산 연구자들은 이러한 치명적인 난관을 극복하기 위한 유일한 방법으로 불용성의 우르소데옥시콜린산 대신 우르소데옥시콜린산의 수용성 대사물인 타우로우르소데옥시콜린산(TUDCA)을 사용하기도 한다. 그러나, 이 타우로우르소데옥시콜린산도 강산(pH<1), 빠른 대사 속도, 강한 친수성 등 우르소데옥시콜린산에 비해 큰 이점이 없었다.

현재 세계 각국의 공정서인 약전에 기재되어 있는 이 우르소데옥시콜린산의 용도는 담도 결석용해를 포함한 담도계 질환 및 담즙울체를 수반하는 간질환에 있어서 이담, 만성간질환에 있어서 간 기능의 개선, 고지혈증, 소장절제후유증 및 염증성 소장질환 등의 치료이다. 장-간 순환 약품인 우르소데옥시콜린산에 대한 대한민국약전을 비롯한 세계 각국의 약전에 기재되어 있는 약리작용은 이담작용(간 담즙유량 및 빌리루빈 배설량의 증가), 간 혈류량 증가작용, 담즙의 콜레스테롤 불포화 작용, 액정 형성 작용이며, 동물 실험에서 확인된 콜레스테롤 저하작용, 리파제활성의 촉진작용, 췌액분비촉진작용, 담석 생성 억제작용, 콜레스테롤의 장관흡수 억제작용 등, 담즙산의 장-간 순환에 기초한 생리 작용에 의한 약효만이 세계 각국 약전에 기재되어 있다. 또한, 1999년 세계 최초로 미국 식품의약품안정청(FDA)은 우르소데옥시콜린산을 담즙성 간경변의 일종인 원발담즙성 간경변의 치료제로 허가하였으며, 이후 많은 의사들에 의하여 만성 간질환, 지방간, 바이러스성 간염, 알코올성 간질환, 경화성 담관염, 낭포성 섬유증, 고지혈증, 관상동맥 심장질환, 대장암 등에 괄목할만한 치료효과가 있음이 증명되고 있다. 그러나 이분야의 많은 연구자들에 의하면, 우르소데옥시콜린산이 이들 질환들에 괄목할만한 치료효과가 있음이 밝혀졌지만, 현존하는 우르소데옥시콜린 산의 제제형태인 캡슐(capsule) 혹은 정제(tablet) 형태로서는 치료에 충분한 양의 우르소데옥시콜린산 농도를 이룰 수 없다는 것이다. 더욱이 혈중에는 극소량의 우르소데옥시콜린산만이 존재함으로써 혈액을 통한 각 계, 기관 혹은 세포들에 치료에 충분한 양의 우르소데옥시콜린산을 공급한다는 것은 불가능하다. 이처럼 우르소데옥시콜린산은 인체 내 한정된 조직 혹은 기관 즉 간, 담도, 담낭, 그리고 상위 부분의 소장 등에서만 현재 알려져 있 는 어떤 약품보다도 뛰어난 약효를 발휘하는 치료제로 쓰이고 있는 이 우르소데옥시콜린 산의 제제 형태인 캡슐 혹은 정제 형태는 치료에 충분한 양의 우르소데옥시콜린산 농도를 이룰 수 없음은 물론 웅담과 같은 효과를 전혀 발휘하지 못하고 있다. 더욱이, 우르소데옥시콜린산이 태생적으로 지니고 있는 기적과 같은 생리학적 약리 및 치료 작용 또한 안타깝게도 간에서조차 이들 캡슐 혹은 정제 형태의 제형에 의한 인체 흡수율과 이에 의한 우르소데옥시콜린산의 약리 및 치료작용은 매우 제한적이라는 것은 주지의 사실이다. 이런 아주 불합리한 사실들을 많은 과학자들이 익히 알면서도 안타깝게도 오늘도 전세계적으로 해결할 수 없는 수 많은 문제점들을 지니고 있는 캡슐 혹은 정제 형태의 제형들이 사용되고 있다.

따라서, 우르소데옥시콜린산이 지닌 치명적인 물리화학적 물성들과 태생적인 생리학적 제한점들을 극복할 수 있을 뿐만 아니라, 캡슐이나 정제가 아닌 수용액 상태의 제형으로서 다른 약품 혹은 식품과 혼합함으로써 약효는 증가시키고, 독성은 줄일 수 있는 복합 제형이 가능한 수액 제제의 개발이 필요한 실정이다.

한편, 인삼의 경우에는 재배 장소와 기후 환경, 특히 온도에 따라 서너 종류의 인삼이 있음이 알려져 오고 있다. 그런데, 동양 특히 중국에서는 동양인삼과 미국인삼을 다르게 사용하고 있다. 즉, 동양인삼은 양으로 여겨 양을 피해 음을 치료하기 위해 쓰이고, 미국 인삼은 음으로 여겨 음을 갖기 위해 쓰이곤 한다. 이처럼, 기의 조화를 이룰 수 있으며 또한 정반대적 용도로 쓰일 수 있는 인삼에 대하여 현대 과학은 이런 의문 해결에 대해 결정적 실마리를 제공하였다. 현대 과학에 의하여 밝혀진 바에 의하면 신초로 불리는 인삼의 탁월한 인체 효과는 스테로이드성 사 포닌인 진세노시드(ginsenosides)에 의한 것이고, 인삼에는 약 30 종류 이상의 진세노시드가 있는 것으로 알려져 있다. 이 30 가지의 진세노시드는 각각 독특한 생리학적 작용을 가지고 있는 당류코르티코이드를 포함한 여러 종류의 스테로이드성 사포닌인 것으로 잘 알려져 있다. 일반적으로 이 스테로이드성 사포닌 중 당류코르티코이드 스테로이드는 각종 난치성 질환 중 특히 염증과 면역반응의 이상에 의한 천식, 만성 관절염, 염증성 장염, 림프종, 백혈병, 고혈당증, 신장과 폐 질환, 다발성 경화증, 두통, 스트레스에 의한 혹은 원인불명의 피로 증후군, 그리고 급, 만성 뇌질환 등의 치료에 사용되고 있다. 그러므로, 수 천년 동안 각종 질환에 신초로 쓰여오며, 인체 내 기의 조화를 관장하는 것으로 알려져 있는 인삼의 약효가 스테로이드성 사포닌인 진세노시드와 인체의 각종 스테로이드 수용체들과의 결합에 의하여 나타나고 있음이 계속해서 증명되고 있다. 따라서, 최근에 많은 연구자들에 의하여 확인된 인삼의 항암작용, 두뇌향상, 정력증진, 피부미용작용, 피로회복, 갱년기장애 극복, 간 기능 강화, 고혈압 개선, 당뇨예방, 노화방지, 그리고 면역력 강화등이 이에 관계된 것으로 간주되고 있다. 또한 이 진세노시드의 양과 종류는 인삼의 재배 장소와 기후 환경에 따라 다르며 이 진세노시드의 종류와 함량에 따라 쓰이는 용도에 다소 차이가 있다. 인삼은 극히 낮은 진세노시드를 함유하고 있으며, 더욱이 이 낮은 함량의 진세노시드의 생물학적 이용율(Bioavailability)은 극히 낮다. 예를 들면, 600mg/kg의 인삼을 쥐에 투여했을 때, 대표적인 진세노시드인 Rg1과 Rb1의 최대 혈중 농도(Cmax.)는 Rg1의 경우에는 7.29ug/ml이었고, Rb1의 경우에는 47.13ug/ml이었다. 그러나, 이 Rb1은 72시간 이상의 긴 시간 동안 혈액에 존재하며 또한 Rg1은 20 시간의 짧은 시간만 혈액 내에 존재한다.

따라서, 인삼의 약효를 최대화하기 위해서는 생물학적 이용율을 높여야 함과 동시에, 혈중 진세노시드들의 반감기를 조절함으로써 인삼의 약효는 늘리고, 독성은 줄일 수 있도록 간에서 담즙산의 흐름을 촉진하고 또한 간혈류를 증가시킴으로써 모든 소수성 독성 물질(hydrophobic toxic materials)과 노폐물들의 배설을 촉진하고 소량의 진세노시드와 보합적으로 작용할 수 있는 복합 제제의 개발이 절대적으로 필요한 실정이다.

상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 담즙산이 어떠한 pH 범위내에서도 수용액 상태를 유지할 수 있을 뿐만아니라, 상기 담즙산 및 인삼의 주성분이 스테로이드 효과를 제대로 혹은 더욱 상승적으로 발휘할 수 있도록 하는 복합 액상 제형을 제공함에 그 목적이 있다.

본 발명은 상기한 바와 같은 목적을 달성하기 위하여 이루어진 것으로서, 본 발명자는 예의 연구를 거듭한 결과, 웅담과 인삼이 서로 상호 보합적인 작용을 할 수 있다는 점을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 웅담과 인삼을 이용한 복합제제의 경우, 각각이 지닌 치명적인 물리화학적 물성들과 태생적인 생리학적 제한점들을 극복하여, 웅담의 주성분인 우르소데옥시콜린산과 인삼의 약리학적 및 치료학적 장점들을 극대화할 수 있고, 그 단점들은 극소화할 수 있다는 점을 발견하게 된 것이다.

따라서, 본 발명에 의한 수용액의 제 1 실시형태로서 (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염 및 아민과 아미드 결합한 담즙산으로 이루어진 군에서 선택되는 제 1 물질; (b) 고분자량 수용성 전분 당화물을 포함하는 제 2 물질; (c) 수용성 인삼 추출물을 포함하는 제 3 물질; 및 (d) 물을 포함하며, 상기 제 1 물질, 제 2 물질 및 제 3 물질은 선택된 범위 내의 모든 pH 값에 대하여 용액 상태인 수용액을 제공한다.

또한, 본 발명에 의한 수용액의 제 2 실시형태로서 (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염 및 아민과 아미드 결합한 담즙산으로 이루어진 군에서 선택되는 제 1 물질; (b) 고분자량 수용성 전분 당화물을 포함하는 제 2 물질; (c) 수용성 인삼 추출물을 포함하는 제 3 물질; (d) 수용성 식이섬유를 포함하는 제 4 물질; 및 (e) 물을 포함하며, 상기 제 1 물질, 제 2 물질, 제 3 물질 및 제 4 물질은 선택된 범위 내의 모든 pH 값에 대하여 용액 상태인 수용액을 제공한다.

나아가, 본 발명은 상기 수용액을 의약품, 의약부외품, 위생용품, 식품 및 화장품으로 사용하는 용도를 제공한다.

이에 더하여, (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산염, 아민과 아미드 결합한 담즙산으로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 물질을 물에 녹여 투명 수용액을 형성하는 단계; (b) 상기 투명 수용액에 고분자량 전분 당화물을 가한후 용해하여 투명수용액을 형성하는 단계; 및 (c) 수용성 인삼추출물을 가한 후 물로 밸 런스(balance)를 조정하는 단계;를 포함하는 선택된 범위내의 모든 pH 값에 대하여 용액이 침전을 형성하지 않는 수용액을 제조하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산염, 아민과 아미드 결합한 담즙산으로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 물질을 물에 녹여 투명 수용액을 형성하는 단계; (b) 상기 투명 수용액에 고분자량 전분 당화물을 가한후 용해하여 투명수용액을 형성하는 단계; 및 (c) 수용성 인삼추출물 및 수용성 식이섬유를 가한 후 물로 밸런스(balance)를 조정하는 단계;를 포함하는 선택된 범위내의 모든 pH 값에 대하여 용액이 침전을 형성하지 않는 수용액을 제조하는 방법을 제공한다.

이하에서, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하도록 한다.

본 발명에 의한 수용액은 제 1 물질로서, 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염 및 아민과 아미드 결합한 담즙산으로 이루어진 군에서 선택되는 물질을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 '담즙산의 수용성 유도체'라 함은 담즙산의 유도체 중 담즙산의 성질을 그대로 지니면서 수용성인 것을 말하며, 담즙산의 수용성 염은 제외되는 개념이다.

상기 담즙산 염은 담즙산의 수용성 금속염류 또는 아민염류가 바람직하다. 상기 담즙산의 수용성 금속염류는 수용성이라면 특별히 한정되지는 않지만, 그 중에서도 예컨대, 담즙산의 나트륨염, 칼륨염, 세슘염 등과 같은 담즙산의 알칼리 금속염류가 바람직하다.

상기 담즙산의 아민염류는 담즙산과 아민의 반응에 의하여 생성되며, 상기 아민은 트리엔틴, 디에틸렌 트리아민, 테트라에틸렌 펜타민과 같은 지방족 유리아 민; 아르기닌, 리신, 오르니틴과 같은 염기성 아미노산; 암모니아; D-글루카민, N-알킬글루카민과 같은 아미노당; 콜린과 같은 4급 암모늄 유도체; 피페라진, N-알킬피페라진, 피페리딘, N-알킬피페리딘, 모르폴린, N-알킬모르폴린, 피롤리딘과 같은 헤테로사이클릭 아민; 트리에탄올아민 및 트리메탄올아민을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에서 사용되는 제 1 물질은 우르소데옥시콜린산(ursodeoxycholic acid), 케노데옥시콜린산(chenodeoxycholic acid), 콜산(cholic acid), 히오데옥시콜린산(hyodeoxycholic acid), 데옥시콜린산(deoxycholic acid), 7-옥소리토콜산(7-oxolithocholic acid), 리토콜산(lithocholic acid), 아이오도데옥시콜린산(iododeoxycholic acid), 이오콜산(iocholic acid), 타우로우르소데옥시콜린산(tauroursodeowycholic acid), 타우로케노데옥시콜린산(taurochenodeoxycholic acid), 타우로데옥시콜린산(taurodeoxycholic acid), 글리코우르소데옥시콜린산(glycoursodeoxycholic acid), 타우로콜산(taurocholic acid), 글리코콜산(glycocholic acid), 스테로이드 핵에 있는 히드록실 또는 카르복실산 기에서의 그들의 유도체, 그들의 염 또는 그들의 아민과의 아미드 결합물을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에서 사용되는 담즙산 등은 독성이 전혀 없다. 미국 식약청, 유럽 각국 식약청 및 세계 각국 식약청들이 인정한 우르소데옥시콜린산에 관한 독성연구(Physicians' Desk Reference 58 Edition 2004)에 의하면, 10, 5, 10g/kg의 우르소데옥시콜린산을 쥐, 랫드와 개에 각각 단회 경구 투여한 결과 이 양들은 치사량 (LD50)이 아니었다. 랫드에서 우르소데옥시콜린산의 LD50은 7-10일간 경구 투여된 5,000mg/kg 이상이며, 쥐의 경우 7,500mg/kg 이상이었다. 따라서, 본 발명에 의한 수용액에 포함된 담즙산이 위에서 다량 흡수되더라도, 위벽을 해하지 않으며, 위에 어떠한 나쁜 영향도 가하지 않게 된다.

본 발명에 의한 수용액에서 포함될 수 있는 제 1 물질의 양은 약제학적으로 치료효과를 나타낼 수 있는 치료 유효량이 포함됨이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1mg~10g/100ml이 포함될 수 있다.

본 발명에 의한 수용액은 제 2 물질로서, 고분자량 수용성 전분 당화물을 포함하며, 이 때, 수용성 전분 당화물의 DE(Dextrose Equivalence)는 1 내지 60이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 4 내지 40이다.

또한, 상기 제 2 물질은 전분의 부분적 또는 불완전 가수분해 산물로서, 말토덱스트린, 덱스트린, 덱스트란, 액체 포도당 및 가용성 전분을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에서 사용되는 고분자량 수용성 전분 당화물의 양은 적어도 원하는 pH 범위에서 원하는 농도로 선택된 담즙산 염을 가용화하는데 필요한 양이다. 또한, 고분자량 수용성 전분 당화물은 원하는 pH 범위 내의 어떤 pH 수준에서도 침전물을 형성하지 않으며, 바람직하게는 pH 1 내지 pH 10에서, 보다 바람직하게는 pH 1 내지 pH 14에서, 가장 바람직하게는 수성계에서 얻어질 수 있는 모든 pH 값에서 침전이 생기지 않는 용액을 형성하기에 충분한 양으로 포함될 수 있다.

본 발명에 의한 수용액에서 바람직하게 포함될 수 있는 고분자량 수용성 전 분 당화물의 양은 50mg~250g/100ml이다. 보다 구체적으로 제 1 물질과의 관계에서 살펴보면, 예컨대, 본 발명의 수용액에서 담즙산의 침전을 방지할 수 있는 전분 당화물 중 하나로서 말토덱스트린의 최소 필요량은 100ml의 수용액 중에 우르소데옥시콜린산 0.2g 당 약 5g, 우르소데옥시콜린산 1g당 약 25g, 우르소데옥시콜린산 2g당 약 50g이다. 액체 포도당(시판 라이트 콘 시럽)의 경우, 액체 포도당의 바람직한 최소 필요량은 100ml의 수용액 중에 우르소데옥시콜린산 500mg 당 약 80g, 또한 200ml 수용액 중에 우르소데옥시콜린산 500mg당 약 80g이다. 고분자량 수용성 전분 당화물의 최소 필요량은 주로 농도보다는 본 발명에 의한 수용액 내에서의 담즙산의 절대량에 의해 결정된다. 또한 말토덱스트린의 바람직한 최소 필요량은 케노데옥시콜린산 200mg 당 약 30g, 7-케토리토콜산 200mg당 약 12g, 콜산 200mg당 약 10g, 및 데옥시콜린산 200mg당 약 50g이다.

결과적으로, 일반적인 담즙산은 산성 조건 하에서 불용성임에도 불구하고, 본 발명에 의한 수용액에서의 담즙산은 고분자량 전분 당화물의 첨가에 의하여 산성 조건 하에서 유리 담즙산으로 용해된다. 따라서, 이 조성물은 입, 위 및 장 내의 일반적 pH 수준에서 침전없이 용액내에 잔류할 수 있게 된다.

또한, 이와 같은 수용성 전분 당화물의 첨가에 의해 본 수용액에 포함된 물질들을 용액 상태로 유지할 수 있으므로, 본 발명에 의한 수용액이 위 혹은 위에 도달하기 전부터 흡수될 수 있게 된다. 이로 인하여 장-간 순환만 하던 담즙산이 전신작용을 나타낼 수 있게 된다.

하기 시험예 2 및 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의한 수용액의 경구 투여는 주사에 의한 투여만큼의 신속한 흡수 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 흡수는 위 또는 위에 도달하기 전부터 일어나는 것을 알 수 있다. 또한, 강산인 위 내에서 우르소데옥시콜린산(UDCA)이 양성자 결합체로서 용해되어 있기 때문에, 위, 장 등을 포함한 각종 막들을 쉽게 통과할 수 있게 된다. 따라서, 본 발명에 의한 수용액을 사용할 경우, 우르소데옥시콜린산이 혈액내에서 고농도를 유지할 수 있게 되는 것이다.

본 발명은 제 3 물질로서, 인삼 또는 홍삼의 물 또는 용매 추출물 중 수용성 추출물을 포함한다. 이에 포함된 진세노시드 성분은 극히 적은 양에 불과하지만, 다량의 담즙산과 함께 투여되므로, 양자가 함께 스테로이드성 호르몬과 같은 역할을 하게 됨으로써, 생체 항상성을 유지 및 조절할 수 있게 되는 것이다. 즉, 스테로이드 호르몬은 모두 미량으로 존재하며, 일정 수준의 농도가 되어야 비로소 스테로이드 호르몬으로서의 효과를 나타낼 수 있게 되는데, 본 발명에 의한 수용액 내에 존재하는 담즙산과 인삼의 진세노시드 성분은 서로 경쟁관계가 아니라, 오히려 병용 효과 또는 상승 작용을 나타내게 되는 것이다. UDCA는 일반적으로 스테로이드 수용체에 부분적으로 결합하게 되므로, 단독으로 결합한다고 하더라도, 스테로이드 수용체의 액티베이터 역할은 할 수 있지만, 스테로이드 효과는 나타낼 수 없게 된다. 그러나, 인삼에 포함된 진세노시드 성분이 스테로이드 수용체의 나머지 부분과 결합하게 됨으로써, 결국 스테로이드 효과를 나타내게 되어 신체 항상성을 유지 및 조절할 수 있게 되는 것이다. 이와 같은 사실은 하기 시험예 7의 당뇨 치료효과를 통해서 더욱 명백히 알 수 있다.

본 발명의 수용액에 첨가될 수 있는 제 3 물질의 양은 1mg~50g/100ml가 바람직하다. 또한, 제 1 물질과의 관계에서 살펴보면, 수용성 인삼 추출물의 경우, 제 1 물질과 함께 보합 내지 상승 작용을 나타내기에 적절한 양이 포함되는 것이 가장 바람직하다고 할 것이다. 그 중에서 예컨대, 본 발명에 의한 수용액에 관한 하기 실시예에서 볼 수 있는 바와 같이, 제 1 물질과 동량으로 포함될 수 있다.

본 발명에 의한 수용액은 물을 포함하며, 이 때 사용될 수 있는 물은 정제수 또는 주사용 멸균수가 바람직하다. 이 때, 물은 용제로서의 역할을 하기에 충분한 양이 첨가될 수 있고, 이후에 밸런스(balance)로서 더 첨가될 수 있다.

나아가, 본 발명에 의한 수용액의 제 2 실시형태는 제 4 물질로서 수용성 식이섬유를 포함하며, 이 때 사용될 수 있는 수용성 식이섬유로는, 예컨대, 귀리/귀리겨, 건조한 콩과 완두, 보리, 아마인, 오렌지와 사과 같은 과일, 당근류와 같은 채소, 차전자 껍질, 옥수수로부터의 수용성 식이섬유와 펙틴, 글루칸류, 검류, 식물성 점액, 소화저항성 말토덱스트린(Digestion Resistant Maltodextrin)을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 그 중에서도 예컨대, 말토덱스트린성 식이섬유가 가장 바람직하다.

식이 섬유소는 물에 대한 친화성에 따라 수용성과 불수용성으로 대별되며, 이들은 고혈압의 예방, 대장암의 예방, 동맥경화증의 예방, 담석증의 예방, 변비의 개선, 비만의 예방 등을 하는 것으로 알려져 있다.

본 발명에 의한 수용액은 특히 식이섬유 중에서도 수용성 식이섬유를 포함하고 있는데, 이 식이섬유소들은 물과 친화력이 커서 쉽게 용해되거나 팽윤되어 겔을 형성한다. 식이 섬유소에는 당, 콜레스테롤, 무기질과 같은 여러 영양성분들의 흡수를 지연시키거나 방해하는 효소가 있으며, 대장 미생물에 의해 발효되어 초산프로피온산, 부티르산 등의 단쇄지방산을 합성한다. 특히 부티르산은 대장의 세포 속으로 들어가 에너지원으로 사용된다.

본 발명에 의한 수용액에 포함된 식이섬유는 수용성이므로, 주로 소장에서 흡수되어 혈관으로 이동하여, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 작용을 하게 된다. 또한, 수용성 식이섬유는 UDCA가 장균에 의해 CDCA로 변환되는 것을 방지하는 역할도 하게 된다. 즉, 본 발명에 의한 수용액에 포함된 고분자량 전분 당화물도 UDCA를 보호하는 작용을 하게 되는데, 수용성 식이섬유를 이러한 전분 당화물과 함께 사용할 경우 혼용효과를 나타내어, 전분 당화물을 보호하게 되므로, 결국 UDCA를 더욱 보호할 수 있게 되는 것이다. 특히, 수용성 식이섬유 중에서도 말토덱스트린에서 추출한 수용성 식이섬유를 사용하는 경우에 그 혼용효과는 더욱 상승하게 된다. 따라서, 식이섬유가 포함될 경우, UDCA가 대장까지 전달되게 되므로, 각종 대장 질환을 예방, 치료할 수 있게 되는 것이다.

본 발명에 의한 수용액에 바람직하게 포함될 수 있는 제 4 물질의 양은 1g~40g/100ml이다. 또한, 본 발명에 의한 수용액에 포함되는 수용성 식이섬유의 양이나 그 첨가여부는 본 발명에 의한 수용액을 어떠한 용도로 사용할 지 여부에 따라 적절하게 조정할 수 있다.

이에 더하여, 본 발명에 의한 수용액은 약제학적 유효량의 약제학적 첨가물을 더 포함할 수 있으며, 상기 약제학적 첨가물은 선택된 범위내의 모든 pH 값에 대해 용액 상태일 수 있다. 상기 약제학적 첨가물은 의약품, 특히 드링크제에 포함될 수 있는 것이라면 특별한 제한은 없으나, 그 중에서도 감미제, 교미제, 점도증강제, 보존제, 착색제, 착향제 등이 바람직하다.

본 발명에 의한 수용액에서 상기 제 1 물질, 제 2 물질, 제 3 물질 및 제 4 물질은 선택된 범위 내의 모든 pH 값에 대하여 용액 상태이다. 상기 물질이 침전되지 않도록 선택된 pH 범위는 수성계로 얻을 수 있는 임의 범위의 pH 수준, 즉 pH 1 내지 pH 14, 바람직하게는 pH 1 내지 pH 10이며, 보다 바람직하게는 약제학적 조성물이 투여 방법에 따라 조제로부터 신체에 투여, 흡수에 이르기까지 용액으로 머물러 있게 하기에 충분한 수성계에서 얻을 수 있는 pH 범위내이다.

본 발명에 의한 수용액은 도 1의 NMR 결과에서 볼 수 있는 바와 같이, 우르소데옥시콜린산의 구조적 변화없이 기존의 우르소데옥시콜린산보다 수만배(25,000배) 이상 용해도를 높인 고농도의 우르소데옥시콜린산 수용액이다. 또한, 시험예 2 및 표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의한 수용액의 생체 최대 흡수치(Cmax)는 20.4ug/ml로, 기존 제형의 최소 7배 이상이며, 생체 최대 흡수치에 이르는 시간(Tmax)은 15분이다. 따라서, 본 발명에 의한 수용액의 경우에는, 위 혹은 그 이전부터 흡수되어 담즙산, 인삼의 각각의 효능 뿐만 아니라 이들의 보합적인 효과가 전신적으로 나타나게 된다. 또한, 시험예 6의 MTT 에세이 결과에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의한 수용액은 우르소데옥시콜린산과 마찬가지로 독성이 전혀 없다. 나아가, 본 발명에 포함된 수용성 전분 당화물 및 수용성 식이섬유에 의해 우르소데옥시콜린산이 장내 균에 의해 케노데옥시콜린산(CDCA)으로 생체 내 전환되는 생리 작용이 억제되므로, 혈중은 물론 장-간순환에서도 고농도의 UDCA를 이룰 수 있게 된다.

본 발명에 의한 수용액의 경우에는, 어떤 경로로 투여하더라도 3,000년 이상 기적의 치료제로 쓰여오는 웅담보다 훨씬 높은 치료 효과를 발휘할 수 있을 뿐만 아니라 국소적 치료효과가 아닌 전신적 효과를 갖는다. 더욱이, 본 발명에 의한 수용액은 어떠한 pH 조건에서도 용액의 물리화학적 변화(침전 등) 없이 여러 종류의 세포막을 우르소데옥시콜린산의 프로톤화된 형태(산과 중성에서 UDCAH 형태)로 쉽게 통과할 수 있다. 따라서, 얼굴을 포함한 각종 피부염, 잇몸 질환, 그리고 치질 등에 독성이 없이 세포 보호 작용을 갖고 있는 스테로이드 호르몬 용액으로서 면역 조절과 염증 억제제로서 뛰어난 치료 효과를 발휘할 수 있게 된다. 특히, 본 발명에 의한 수용액은 각종 세포 독성 화합물, 햇빛, 그리고 세포간 정보 전달에 의한 세포들의 죽음 및 노화로부터 각종 세포 보호 작용을 갖고 있는 스테로이드 호르몬으로서 노화 방지 혹은 억제 화장품으로 사용될 수 있다. 또한, 하기 시험예 4에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의한 수용액은 현재 위염과 궤양의 원인균으로서, 타 국가들에 비교하여 한국에서 월등히 높은 감염율(5세경; 50%, 8세경; 80%, 20세경; 90%)을 보이고 있는 헬리코박터 파이로리를 항생제나 여러 종류의 치료제처럼 전신작용에만 기초하지 않고 강산인 위 내에서 제산제 혹은 산 분비 억제제를 사용하지 않으면서 국소적인 직접 접촉에 의하여 효율적으로 제균할 수 있다. 특히, 이 헬리코박터 파이로리균에 의하여 과잉 생산된 일산화질소에 의한 염증과 당류코르티코이드 스테로이드 호르몬으로서 면역반응에 의한 염증 억제능력에 의하여 헬리코박터 파이로리균에 의한 위염과 궤양은 물론 다양한 원인에 의한 각종 위-장의 궤양을 부작용 없이 안전하게 치료할 수 있게 된다.

나아가, 본 발명은 본 발명에 의한 수용액을 포함하는 의약품, 의약부외품, 위생용품, 식품 및 화장품을 제공한다. 이 때, 상기 의약품은 경구 투여용 제제, 비성 투여용 제제, 구강세척제, 이성 투여용 제제, 외용제, 관장제, 주사제, 세정제 등을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 의한 수용액을 포함하는 의약품, 의약부외품, 위생용품, 식품 및 화장품의 제조 방법 및 제조시 첨가되는 물질들은 각 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 이용될 수 있는 범위의 것을 포함하므로, 이에 관하여는 구체적인 설명은 생략한다.

이에 더하여, 본 발명은 본 발명에 의한 상기 제 1 실시형태 및 제 2 실시형태에 의한 수용액을 제조하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 (a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산염, 아민과 아미드 결합한 담즙산으로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 물질을 물에 녹여 투명 수용액을 형성하는 단계; (b) 상기 투명 수용액에 고분자량 전분 당화물을 가한후 용해하여 투명수용액을 형성하는 단계; 및 (c) 수용성 인삼추출물(제 2 실시형태의 경우에는 수용성 식이섬유를 함께 가함)을 가한 후 물로 밸런스(balance)를 조정하는 단계;를 포함하는 선택된 범위내의 모든 pH 값에 대하여 용액이 침전을 형성하지 않는 수용액을 제조하는 방법이다. 이 때, 상기 (c) 단계를 전후하여 약제학적 유효량의 약제학적 첨가물들을 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있으며, 상기 pH의 선택된 범위는 pH 1 내지 pH 14, 바람직하게는 pH 1 내지 pH 10이다.

이하에서 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 의하여 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다.

<실시예 1>

우르소데옥시콜린산(UDCA) 3g을 NaOH 0.35g이 녹아 있는 정제수(100ml)에 서서히 가하면서 UDCA가 완전히 녹을 때까지 상온에서 저어준다. 정제수 400ml를 더 가하여 저어주어 맑은 용액이 되게 한 후 말토덱스트린 혹은 분말 형태의 수용성 옥수수 전분 시럽 150g을 가한 후 충분히 저어주어 맑은 용액이 되게 한다. 이어서, 구연산 용액을 가하여 pH가 약 3이 되게 한 후 이 맑은 용액에 시클로덱스트린 시럽 250g을 가한 후 정제수를 가하여 총 부피가 9.5L 되게 한다. 이 맑은 용액에 화이버솔-2(소화저항성 말토덱스트린) 1500g과 D-소르비톨액 250g을 가한 후 충분히 저어준다. 이 용액에 안식향산 나트륨 혹은 방부제 등을 가하여 맑은 용액이 되게 한 후, 이 용액에 홍삼 70% 에탄올 연조엑스와 염산 피리독신, 니코틴아미드, 인산리보플라빈 나트륨 등 비타민류와 신탄검을 가한다.

이 용액에 구연산을 가하여 pH를 약 3 정도로 한 후 슈크랄로스와 스테비오사이드 등 감미제를 적당량 가하여 맛을 조절한다. 이 용액에 콜라후레바, 진생후레바, 대추후레바 등을 필요에 따라 첨가한 후 카라멜 색소, 그리고 정제수를 가하여 총 부피를 10L로 한다. 이 용액을 여과한 후 멸균 과정을 거쳐 완제 용액을 만든다.

<실시예 2>

UDCA 40g을 NaOH 4.5g이 녹아 있는 정제수 200ml에 서서히 가하면서 UDCA가 완전히 녹을 때까지 상온에서 저어준다. 정제수 400ml를 가하여 저어주어 맑은 용액이 되게 한 후 말토덱스트린 혹은 분말 형태의 수용성 옥수수 전분 시럽 500g을 가한 후 충분히 저어주어 맑은 용액이 되게 한다. 이 용액에 산을 가하여 대략 pH 2.5가 되게 한다. 이 맑은 용액에 인삼엑기스 40g과 시클로덱스트린 시럽 50g을 가한 후 정제수를 가하여 총 부피가 1L 되게 한다. 이 맑은 용액에 실시예 1에서와 같이 약제학적으로 필요한 첨가물들을 첨가한다.

<실시예 3>

UDCA 20g을 NaOH 2.5g이 녹아 있는 정제수 200ml에 서서히 가하면서 UDCA가 완전히 녹을 때까지 상온에서 저어준다. 이 용액에 정제수 400ml를 가하여 저어주어 맑은 용액이 되게 한 후 말토덱스트린 혹은 분말 형태의 수용성 옥수수 전분 시럽 250g을 가한 후 충분히 저어주어 맑은 용액이 되게 한다. 이 용액에 산을 가하여 대략 pH 2.5가 되게 한후 이 맑은 용액에 인삼엑기스 20g, 화이버솔-2(소화저항성 말토덱스트린) 250g, 그리고 시클로덱스트린 시럽 25g을 가한 후 정제수를 가하여 총 부피가 1L 되게 한다. 이 맑은 용액에 실시예 1에서와 같이 약제학적으로 필요한 첨가물들을 첨가한다.

시험예 1 : NMR 측정

도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 상기 실시예 1, 2 및 3에 의하여 제조된 수용액에 녹아 있는 UDCA에 대한 NMR 측정 결과, 이에 녹아있는 UDCA는 어떠한 화학적 변화도 없는 순수 UDCA임을 확인할 수 있었다.

시험예 2 : 경구 투여 후 인체 내 UDCA의 약동학적 파라미터

UDCA, Na-UDCA 및 실시예 1, 2 또는 3에 의하여 제조된 수용액의 경구 투여 후 인체 내 UDCA의 약동학적 파라미터를 측정하였다. 그 결과, 하기 표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의한 실시예의 경우, 약리운동학적 인체 실험은 현재 알려져 있는 어떤 제형에서도 볼 수 없는 엄청난 수치의 AUC, Cmax 및 Tmax를 보여주었다.

시판되고 있는 UDCA 200mg을 경구 투여했을 때 최대 혈중 농도(Cmax)는 1.9㎍/mL이고, 본 발명에 의한 수용액(UDCA 200mg 함유)의 최대 혈중 농도(Cmax)는 8.43㎍/mL로 시판되고 있는 UDCA 보다 최소한 4배 이상이었다.

또한, 200mg 보다 많은 UDCA 약 450mg을 경구 투여했을 때 최대 혈중농도(Cmax)는 2.59㎍/mL로 시판되고 있는 UDCA보다 최소한 8배 이상 높은 생체 흡수율을 보여주었다.

그러므로, 이 실험에서 치료제로서 UDCA의 최대 단점, 즉 농도가 증가되어도 흡수는 증가되지 않는다는 생리학적 단점이 본 발명에 의한 수용액에 의해 해결되었음을 보여주고 있다.

더욱이, 본 발명에 의한 수용액의 경구투여 시 흡수 최대치에 이르는 시간(Tmax)이 0.25시간임에 비해, 시판되고 있는 UDCA의 경구투여시 흡수 최대치에 이르는 시간(Tmax)은 3.8시간으로, 본 발명에 의한 수용액의 경구투여는 주사에 의한 투여만큼의 신속한 흡수효과를 보여 줄 뿐만 아니라 흡수는 위에 도달하기 전부터 일어남을 알 수 있었다.

	Cmax(㎍/mL)	Tmax(hr)
Roda et al.(1994)
UDCA gelatine capsule, 450mg	2.59	3.8
NaUDC gelatine capsule, 475mg	3.42	2.4
NaUDC enteric coated, 475mg	10	3.4

Nagamatsu et al.(1997)
UDCA 200mg	1.9±0.25	1.5±0.4
UDCA 400mg	7.09±1.43	0.8±0.2

본 수용액 내의 UDCA(200mg)	8.43±1.69	0.25
본 수용액 내의 UDCA(500mg)	20.4	0.25

시험예 3: 안정도 실험

하기 표 2 및 표 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 1, 2 또는 3에 의해 제조된 수용액은 pH 1부터 14에 걸쳐 물과 산에서 거의 불용인 UDCA의 침전이 생성되지 않을 뿐만 아니라, 수용액의 안정성을 유지함을 알 수 있었다.

즉, 본 발명에 의한 수용액의 경우에는 강산인 위에서 UDCA가 결정 상태가 아니라 우르소데옥시콜린산(protonated UDCA)의 양성자 결합체(protonated UDCAH)로서 안정하게 녹아있기 때문에 위, 장등을 포함한 각종 막들을 쉽게 통과할 수 있 게 되는 것이다.

pH 3.0, 50℃

경과일수	배치 No.1	배치 No.2	배치 No.3	평균	0일 대비 %
0	0.395	0.396	0.393	0.395	100.0
10	0.396	0.401	0.392	0.396	100.4
20	0.427	0.421	0.416	0.421	106.8
60	0.407	0.408	0.402	0.405	102.7
70	0.412	0.409	0.411	0.411	104.1
80	0.415	0.418	0.408	0.411	104.9
90	0.415	0.412	0.416	0.414	105.0

pH 5.0, 50℃

경과일수	배치 No.1	배치 No.2	배치 No.3	평균	0일 대비 %
0	0.407	0.404	0.404	0.405	100.0
10	0.409	0.402	0.403	0.405	99.9
20	0.410	0.403	0.409	0.407	100.6
60	0.404	0.405	0.407	0.405	100.1
70	0.408	0.403	0.395	0.402	99.3
80	0.411	0.402	0.404	0.406	100.2
90	0.405	0.394	0.396	0.398	98.4

시험예 4: 헬리코박터 파이로리균에 대한 제균 능력 실험

(1) 동물 실험

실시예 1,2 또는 3에 의하여 제조된 수용액을 사용하여 H.pylori에 감염된 쥐의 치료효과를 시험하였다. 6주된 C57BL/6 암컷 쥐에게 10⁹CFU/mL H.pylori. SSI 균주를 함유하는 음식을 먹임으로써 감염시켰다. 쥐들은 이 사료를 일주일 건너 두 번 섭취하였다. 부수적으로, 본 발명에 의한 수용액 0.2mL를 일주일 동안 하루에 한 번씩 네 마리의 감염 쥐들에게 투여하였다. 본 발명에 의한 수용액을 마지막으로 투여한 지 일주일이 지나서 쥐 두 마리를 희생시켰다. 나머지 두 마리는 본 발명에 의한 수용액을 마지막으로 투여한 지 4주 후에 희생시켰다. 위 점막과 조직의 잔재를 제거하기 위해 위 전체를 식염수로 세척하였다. 각 쥐들의 위 조직 샘플로 급속한 우레아분해효소 시험 키트(Delta West, Australia)를 이용하여 CLO 실험을 행하였다. 각각의 남아있는 위를 10% 포르말린 용액으로 고정시키고 파라핀에 함침시켰다. 단면(두께 4㎛)을 유리 슬라이드 상에 채집하고 H&E 염색용액과 Warthin 염색용액으로 염색하였다. 일반 광학 현미경을 사용하여 조직의 병리학적인 상태를 평가하였다.

하기 표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의한 수용액의 투여를 중지한 후 일주일이 경과한 쥐들은 우레아분해효소 시험 결과가 음성으로 나타났고, H.pylori는 Warthin 검사에서 관찰되지 아니하였다. 나머지 두 마리의 쥐들 중에서 한 마리는 우레아 분해효소 시험결과가 음성을 나타내었고, H.pylori는 Warthin 검사에서 관찰되지 아니하였다. 그러나, 다른 한 마리는 Warthin 검사에서 약간의 H.pylori만 관찰되었지만 우레아분해효소 시험결과는 양성으로 나타났다.

즉, 동물 실험에서 본 발명에 의한 수용액은 헬리코박터 파이로리균에 대해 뛰어난 제균 효과를 보여줌을 알 수 있었다. 더욱이, 조직 검사에서 본 발명에 의한 수용액이 헬리코박터 파이로리균에 의한 염증을 치료하거나, 예방할 수 있음을 보여준다.

처치후 경과 주일	동물	우레아 분해효소 실험	Warthin 검사
1	1	음성	H.pylori 없음
1	2	음성	H.pylori 없음
4	3	음성	H.pylori 없음
4	4	음성	H.pylori 소수

(2)시험관 실험

생리식염수에 헬리코박터 파이로리균을 현탁시켜 mL당 약 10⁹개체를 증식시켰다. 50㎕의 접종물을 15분 동안 1/2, 1/4 및 1/10, 30분 동안 1/2, 1/4 및 1/10, 45분 동안 1/2, 1/4 및 1/10과 같은 다양한 농도에서 구연산염-인산염 완충용액 1mL를 포함하는 시험관에 옮긴후, 6mM의 우레아를 함유하는 것과 함유하지 않는 한 쌍의 시험관에 접종하였다. 상온에서 30분 동안 배양한 후, 1㎕ 루프를 이용하여 한천배지 판상에 현탁액을 계대배양 시켰다. 이 판들에는 실질적으로 비스무트 및 담즙산이 존재하지 않는다. 판들은 37℃에서 72시간 동안 미호기성 분위기로 배양되었다. 이와 같은 실험 방법은 도 2에 잘 나타나 있으며, 그 결과는 하기 표 5에 나타나 있다.

즉, 하기 표 5는 본 발명에 의한 수용액을 함유하는 배지 상에 H.pylori를 72시간 동안 성장시킨 후에 행한 우레아분해효소 시험결과를 나타낸다. P는 많은 수의 헬리코박터 파이로리균이 존재함을 의미하고, Y는 헬리코박터 파이로리균이 전혀 존재하지 않음을 의미하며, FO는 헬리코박터 파이로리균이 거의 존재하지 않 음을 의미하고, O는 헬리코박터 파이로리균의 수가 매우 희박함을 의미하며, FP는 헬리코박터 파이로리균이 존재함을 의미한다. 결과적으로, 본 발명에 의한 수용액의 농도에 따라 헬리코박터 파이로리균의 제균 능력에 현저한 차이를 보였으며, 또한 본 발명에 의한 수용액의 동일한 농도에서도 배양 시간이 길수록 그 제균 효과가 높아지는 것을 알 수 있었다.

희석	배양시간(분)	Urease Test(분)
희석	배양시간(분)	1	30	60	120	240
본 수용액
컨트롤		P	P	P	P	P
1/2	15	Y	Y	Y	Y	Y
	30	Y	Y	Y	Y	Y
	45	Y	Y	Y	Y	Y
1/4	15	Y	FO	FP	P	P
	30	Y	Y	FO	FO	FO
	45	Y	Y	Y	Y	Y
1/10	15	Y	FO	FO	FO	FO
	30	Y	FO	FO	O	P
	45	Y	Y	Y	FO	FO
	Y	FO	O	FP	P
색상	Yellow	Faint Orange	Orange	Faint Pink	Pink
Helicobacter	전혀 없음	거의 없음	희박	존재함	많음

시험예 6 : 배양된 인간 잡종 뇌세포를 사용한 MTT 에세이에 의한 세포 생존 실험

도 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 배양된 인간 잡종 뇌세포를 사용하여 MTT 에세이에 의해 세포 생존 실험을 수행한 결과, 인간의 잡종 뇌세포는 50uM 과산화수소에 의하여 배양된 인간 잡종 뇌세포의 약 30%가 폐사함을 보여주고 있지만, 50uM 과산화수소에 UDCA 0.2mg/ml가 함유된 본 발명에 의한 수용액을 첨가하면 과 산화수소에 의한 폐사로부터 약 50%의 뇌세포를 구할 수 있음이 증명되었다. 이 실험을 통하여, 본 발명에 의한 수용액에 강력한 항산화 작용이 있음이 증명되었다. 특히 인체에서 자유 산소기를 생산하는 강력한 산화제인 과산화 수소의 산화력이 본 발명에 의한 수용액에 의해 억제 내지는 제거되는 현상은 임상적으로 대단히 중요하다.

또한, 도 4에서 볼 수 있는 바와 같이, 배양된 인간 잡종뇌세포를 사용한 MTT 에세이에 의한 세포 생존 실험에서 수용액에 순수한 UDCA 400ug/ml 까지 녹아 있는 본 발명에 의한 수용액에 세포 독성이 전혀 없음이 증명되었다.

시험예 7 : 당뇨 치료 효과

알록산에 의해 유발된 췌장의 베타 세포 손상을 회복시킬 수 있는 UDCA와 항 고혈당 작용 및 항 비만 작용을 나타내는 인삼의 복합제로 상기 실시예에 의하여 제조된 수용액을 오래된 당뇨 환자에게 투여하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다. 당뇨 환자(n=1)에 경구 투여한지 약 10일 후부터 150-250 사이의 혈당치가 100-200으로 낮아졌으며, 대략 25일 후에는, 혈당치가 100-150으로 낮아졌다. 따라서, 이를 통해 본 발명에 의한 수용액이 당뇨 치료 효과에 탁월한 효과를 나타냄과 동시에 생체항상성을 유지 및 조절할 수 있다는 것을 알 수 있었다.

본 발명에 의한 수용액은 우선, 수용성 전분 당화물을 포함하고 있으므로, 담즙산이 어떠한 pH 조건에서도 용액 상태를 유지할 수 있게 된다. 따라서, 장-간 순환만 하던 담즙산이 전신작용을 할 수 있게 됨과 동시에 높은 혈액내 농도를 유지할 수 있게 된다.

또한, 본 발명에 의한 수용액은 수용성 인삼 추출물을 포함하고 있으므로, 인삼의 진세노시드 성분과 담즙산이 서로 복합 및 상승 작용을 하여 스테로이드 효과를 나타낼 수 있게 된다. 따라서, 양자가 작용제(agonist)로서의 역할을 하여, 생체항상성을 조절 및 유지할 수 있게 되는 것이다.

이에 더하여, 본 발명에 의한 수용액은 수용성 식이섬유를 포함하고 있으므로, 콜레스테롤 흡수를 방지할 수 있을 뿐만 아니라, UDCA의 CDCA로의 전환을 더욱 효율적으로 방지할 수 있게 된다.

따라서, 담즙산과 인삼의 복합 제형, 또는 이 복합 제형에 수용성 식이 섬유가 첨가된 수용성 복합제형인 본 발명에 의한 수용액은, 생체에서 장-간 순환 약품이 아니라 전신 작용 약품인 무독성의 스테로이드로서 각각의 독특한 약리 및 치료 작용 즉, 항염작용, 면역 기능 조절 작용, 각종 세포 보호 및 활성화 작용, 그리고 프로그램화된 세포 죽음 방지 작용(antiapoptotic action)을 전신적으로 나타냄으로써 건강한 삶의 기본이 되는 생체 항상성을 유지시켜 인체의 퇴행성 변화를 조절 및 관장할 수 있을 뿐만 아니라, 고농도의 혈중 우르소데옥시콜린산이 스테로이드 수용체의 활성체로서 극히 낮은 혈중 농도의 진세노시드와 서로 보합적 혹은 상승적으로 작용함으로써 인삼과 웅담의 치명적인 단점들과 한계점들을 극복함은 물론 독성 물질들의 신속한 배설 촉진, 독성 없는 치료효과의 극대화, 스테로이드에 의 한 치명적인 각종 부작용들을 최소화할 수 있게 된다.

Claims

(a) 담즙산, 담즙산 염 및 아민과 아미드 결합한 담즙산으로 이루어진 군에서 선택되는 제 1 물질;

(b) 고분자량 수용성 전분 당화물을 포함하는 제 2 물질;

(c) 수용성 인삼 추출물을 포함하는 제 3 물질; 및

(d) 물을 포함하며,

상기 제 1 물질, 제 2 물질 및 제 3 물질은 pH 1 내지 10의 범위에서 용액 상태인 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 담즙산 염은 담즙산의 수용성 금속염류 또는 아민염류인 수용액.
제 2 항에 있어서,

상기 담즙산의 수용성 금속염류는 담즙산의 알칼리 금속염류인 수용액.
제 2 항에 있어서,

상기 담즙산의 아민염류는 담즙산과 아민의 반응에 의하여 생성되며, 상기 아민은 지방족 유리아민, 염기성 아미노산, 암모니아, 아미노당, 4급 암모늄 유도체, 헤테로사이클릭 아민, 트리에탄올아민 및 트리메탄올아민으로 이루어진 군에서 선택되는 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 제 1 물질이 우르소데옥시콜린산, 케노데옥시콜린산, 콜산, 히오데옥시콜린산, 데옥시콜린산, 7-옥소리토콜산, 리토콜산, 아이오도데옥시콜린산, 이오콜산, 타우로우르소데옥시콜린산, 타우로케노데옥시콜린산, 타우로데옥시콜린산, 글리코우르소데옥시콜린산, 타우로콜산, 글리코콜산, 스테로이드 핵에 있는 히드록실 또는 카르복실산 기에서의 그들의 유도체, 그들의 염 또는 그들의 아민과의 아미드 결합물로 이루어진 군에서 선택되는 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 제 2 물질이 말토덱스트린, 덱스트린, 덱스트란, 액체 포도당 및 가용성 전분으로 이루어진 군에서 선택되는 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 제 3 물질이 인삼 또는 홍삼의 물 또는 용매 추출물 중 수용성 추출물인 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 물은 정제수 또는 주사용 멸균수인 수용액.
삭제
제 1 항에 있어서,

상기 용액이 약제학적 유효량의 약제학적 첨가물을 더 포함하고, 상기 약제학적 첨가물은 pH 1 내지 10의 범위에서 용액 상태인 수용액.
(a) 담즙산, 담즙산 염 및 아민과 아미드 결합한 담즙산으로 이루어진 군에서 선택되는 제 1 물질;

(b) 고분자량 수용성 전분 당화물을 포함하는 제 2 물질;

(c) 수용성 인삼 추출물을 포함하는 제 3 물질;

(d) 수용성 식이섬유를 포함하는 제 4 물질; 및

(e) 물을 포함하며,

상기 제 1 물질, 제 2 물질, 제 3 물질 및 제 4 물질은 pH 1 내지 10의 범위에서 용액 상태인 수용액.
제 11 항에 있어서,

상기 담즙산 염은 담즙산의 수용성 금속염류 또는 아민염류인 수용액.
제 12 항에 있어서,

상기 담즙산의 수용성 금속염류는 담즙산의 알칼리 금속염류인 수용액.
제 12 항에 있어서,

상기 담즙산의 아민염류는 담즙산과 아민의 반응에 의하여 생성되며, 상기 아민은 지방족 유리아민, 염기성 아미노산, 아미노당, 4급 암모늄 유도체, 헤테로사이클릭 아민, 트리에탄올아민 및 트리메탄올아민으로 이루어진 군에서 선택되는 수용액.
제 11 항에 있어서,

상기 제 1 물질이 우르소데옥시콜린산, 케노데옥시콜린산, 콜산, 히오데옥시콜린산, 데옥시콜린산, 7-옥소리토콜산, 리토콜산, 아이오도데옥시콜린산, 이오콜산, 타우로우르소데옥시콜린산, 타우로케노데옥시콜린산, 타우로데옥시콜린산, 글리코우르소데옥시콜린산, 타우로콜산, 글리코콜산, 스테로이드 핵에 있는 히드록실 또는 카르복실산 기에서의 그들의 유도체, 그들의 염 또는 그들의 아민과의 아미드 결합물로 이루어진 군에서 선택되는 수용액.
제 11 항에 있어서,

상기 제 2 물질이 말토덱스트린, 덱스트린, 덱스트란, 액체 포도당 및 가용성 전분으로 이루어진 군에서 선택되는 수용액.
제 11 항에 있어서,

상기 제 3 물질이 인삼 또는 홍삼의 물 또는 용매 추출물 중 수용성 추출물인 수용액.
제 11 항에 있어서,

상기 제 4 물질이 귀리/귀리겨, 건조한 콩과 완두, 보리, 아마인, 오렌지와 사과 같은 과일, 당근류와 같은 채소, 차전자 껍질, 옥수수로부터의 수용성 식이섬유와 펙틴, 글루칸류, 검류, 식물성 점액, 소화저항성 말토덱스트린(Digestion Resistant Maltodextrin)으로 이루어진 군에서 선택되는 수용액.
제 11 항에 있어서,

상기 물은 정제수 또는 주사용 멸균수인 수용액.
삭제
제 11 항에 있어서,

상기 용액이 약제학적 유효량의 약제학적 첨가물을 더 포함하고, 상기 약제학적 첨가물은 pH 1 내지 10의 범위에서 용액 상태인 수용액.
제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항 또는 제21항에 의한 수용액을 포함하는 신체항상성의 유지·조절을 위한 의약품.
제 22 항에 있어서,

경구 투여용 제제, 비성 투여용 제제, 구강세척제, 이성 투여용 제제, 외용제, 관장제, 주사제, 세정제로 이루어진 군에서 선택되는 신체항상성의 유지·조절을 위한 의약품.
제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항 또는 제21항에 의한 수용액을 포함하는 의약부외품.
제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항 또는 제21항에 의한 수용액을 포함하는 위생용품.
제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항 또는 제21항에 의한 수용액을 포함하는 신체항상성의 유지·조절을 위한 식품.
제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 제19항 또는 제21항에 의한 수용액을 포함하는 화장품.
(a) 담즙산, 담즙산염, 아민과 아미드 결합한 담즙산으로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 물질을 물에 녹여 투명 수용액을 형성하는 단계;

(b) 상기 투명 수용액에 고분자량 전분 당화물을 가한후 용해하여 투명수용액을 형성하는 단계; 및

(c) 수용성 인삼추출물을 가한 후 물로 밸런스(balance)를 조정하는 단계;

를 포함하는 pH 1 내지 10의 범위에서 용액이 침전을 형성하지 않는 수용액을 제조하는 방법.
(a) 담즙산, 담즙산염, 아민과 아미드 결합한 담즙산으로 이루어진 군에서 선택된 1 이상의 물질을 물에 녹여 투명 수용액을 형성하는 단계;

(b) 상기 투명 수용액에 고분자량 전분 당화물을 가한후 용해하여 투명수용액을 형성하는 단계; 및

(c) 수용성 인삼추출물 및 수용성 식이섬유를 가한 후 물로 밸런스(balance)를 조정하는 단계;

를 포함하는 pH 1 내지 10의 범위에서 용액이 침전을 형성하지 않는 수용액을 제조하는 방법.
제 28 항 또는 제 29 항에 있어서,

(c) 단계를 전후하여 약제학적 유효량의 약제학적 첨가물들을 첨가하는 단계를 더 포함하는 방법.
삭제