KR100648767B1 - 알콜 중독 치료를 위한 데옥시페가닌을 포함하는 약학조성물 - Google Patents

알콜 중독 치료를 위한 데옥시페가닌을 포함하는 약학조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 알콜 중독의 치료에 사용될 수 있는 데옥시페가닌 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다. 상기 물질은 바람직하게는 연속적이고도 제어된 방식으로 투여된다. 약학 투여형은, 예를 들면, 경구, 경피 또는 비경구 투여를 위한 또다른 경로를 위한 제어된 방출을 가능케한다.

Description

알콜 중독 치료를 위한 데옥시페가닌을 포함하는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING DEOXYPEGANINE FOR THE TREATMENT OF ALCOHOLISM}
데옥시페가닌 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 알콜 중독 치료에 사용할 수 있다. 이들 물질은 바람직하게 연속적이고도 제어된 방식으로 투여된다. 약학 투여형은, 예를 들면, 경구, 경피 또는 다르게는 비경구 투여로 제어방출을 가능하게 한다.
본 발명은 데옥시페가닌 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 알콜 중독 치료에서의 용도에 관한 것이다. 이들 화합물은, 예를 들면, 경구, 경피 또는 다르게는 비경구 투여를 위한 적당한 약학 제형으로부터의 연속적이고도 제어된 방식으로 방출된다.
특히, 본 발명은 제어된 방식으로 알콜 중독을 치료하는데 적합한 화합물을 방출하는 구입가능한 약학 제형을 제공한다.
알콜 의존성 환자의 급성 투여 중지 및 특별 보호감호내에서의 생명이 위태로울 정도의 투여 중지에 따른 일시적인 정신 착란의 치료가 오늘날 더 이상 의학적 문제가 아님에도 불구하고, 만성적인 알콜 중독에는 만족스러운 치료법이 여전히 없다. 치료된 알콜 중독자들 중 약 80%가 1년내에 재발한다. 이들은 재발을 유도하는 알콜에 대한 열망에 대해 확실히 작용하며 매우 내성이 있는 약제에 의한 도움이 필요하다.
만성 알콜 중독과 연관된 인간 문제 및 막대한 국가적인 경제적 손실에도 불구하고, 만성 알콜 중독의 의학적인 치료에 있어서의 기술 혁신은 세계적으로, 특히 독일 연방 공화국에서 더 정체되어 있다.
알콜 효과 및 알콜 중독의 제어를 위해 사용된 약제의 경우, 하기와 같이 구별되어야 한다:
1. 취기를 깨는 약제(아메티스트).
2. 생명을 위협하는 알콜 중독을 치료하기 위한 약제, 예를 들면, 날록손[나르칸티(Narcanti)], 피소스티그민.
3. 급성 알콜 투여 중지를 보다 용이하게 하는 약제, 예를 들면, 신경이완제[뉴로실(Neurocil), 멜레릴(Melleril)], 피라세탐, 클로니딘, 카바마제핀 및 투여 중지에 따른 일시적인 정신 착란을 위한 약제, 예를 들면, 클로메티아졸[디스트라뉴린(Distraneurin)].
4. 아세트알데히드 단계에서 알콜의 분해를 차단하고 결과로 인공 알콜 비내성을 나타내는 물질.
상기 그룹의 주요한 대표적인 예인 디설피람(안타부스)이 알콜 중독의 치료에 가장 자주 사용된다. 그러나, 안타부스는 상기와 같은 치료제가 아니며 관련된 물질은 알콜에 대한 열망을 감소시키지 않거나 또는 증상의 원인에 영향을 미치지 않는다.
5. 알콜에 대한 강박적인 열망(갈망)을 만족시키고 이에 의해 치료된 알콜 중독 환자의 재발을 방지시키기 위한 약제. 특히 이들 약제가 긴급하게 필요하나, 만성 알콜 중독의 치료에 효과적인 약제도 아직 발견되지 않았다.
펜플루오라민 및 브로모크립틴을 사용한 임상 시도는 반복되지도 확인되지도 않았다.
만성 알콜 중독의 리튬 치료에 대한 큰 기대도 실행되지 못했다.
지멜리딘으로 가장 좋은 결과가 달성되었으나, 노르머드(Normud)라는 상표명하에서 항우울제로 시판되었던 상기 세로토닌 재흡수 저해제는 심각한 부작용 때문에 회수되어 더 이상 시판되지 않는다. 아마릴리다세아(Amaryllidaceae)의 알칼로이드인 갈란타민이 현재 여전히 임상적으로 시험중이다.
그러므로, 본 발명의 목적은 경구, 경피 또는 다르게는 비경구 제형의 제어 방출에 의해 알콜에 대한 열망을 감소시킴으로써 가능한 한 알콜 중독을 효과적이고도 실질적으로 치료하는 약제를 제공하는 것이다.
본 목적은 알콜 중독의 치료를 위한 제형 및 이의 용도에 따라 달성되는데, 상기 제형은 효과량의 활성 화합물인 데옥시페가닌 (1,2,3,9-테트라하이드로피롤로 [2,1-b]퀴나졸린) 및/또는 하나의 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 포함한다.
데옥시페가닌의 약물학적 작용으로 보다 놀랍게 달성되는 것이 구 USSR에서 집중적으로 관찰되었으나, 알콜에 대한 알콜 중독자의 열망을 감소시키는 데옥시페가닌이 원인인 데옥시페가닌 함유 제형의 작용은 이제까지 기술되지 않았다.
데옥시페가닌은 하멜 페가늄[페가늄 하말라(Peganum harmala)]으로부터 단리하거나 또는 합성에 의해 수득된다.
데옥시페가닌은, 이의 약물학적 특성 때문에, 가역으로 작용하는 콜린에스테라아제 저해제 그룹에 속한다. 이는 이의 작용에 있어서 피소스티그민, 네오스티그민 및 갈란타민과 밀접히 연관될 뿐만 아니라 특이한 특성을 갖는다. 데옥시페가닌은 아세틸콜린의 분해 뿐만 아니라 도파민의 분해를 저해한다.
상기 장점이 이의 투여와 관련된 다소 낮은 콜린에스테라아제 저해 작용을 상쇄한다. 데옥시페가닌은 구 소련에서 유기 티오포스포린산 에스테르에 의한 중독의 해독제 및 예방약으로 사용되었다.
네오스티그민과 상반되게, 데옥시페가닌은 뇌혈관 차단막을 가로질러 콜린성 독소의 대뇌 작용을 길항한다.
본 발명은 연속적이고도 제어된 방식으로 방출되는 데옥시페가닌 또는 하나의 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 의한 제형을 지시한다.
제어된 방식에서 활성 화합물을 방출하는 약학 형태가 종래 분야에 공지되어 있다. 상기 제형에 의해 약학 활성 화합물이 경구, 경피 또는 다르게는 비경구적 으로 투여될 수 있다.
본 발명의 내용에 적합한 경구 투여의 제형이 하기에 기술되어 있다.
상기 제형에서, 약학 활성 화합물이, 예를 들면 셀룰로스 아세테이트의 반투과성막에 캡슐화된다. 드릴 또는 레이저를 사용하여 캡슐 물질에 작은 구멍을 낸다. 치료중인 환자의 신체에서 캡슐 물질에 의해 물이 흡수된다. 약학 활성 화합물은 바람직한 일정하고도 제어된 방식으로 삼투압에 의해 작은 개구를 통해 점차로 투입된다. 상기 시스템이 미국 특허 제 3,760,805 호, 제 3,760,806 호, 제 3,764,984 호, 제 3,845,770 호, 제 3,916,899 호 및 제 3,987,790 호에 기술되어 있다. 이들 시스템에서, 약학 활성 화합물이 고체형으로 존재하거나 또는 이온 교환 수지상에 흡수될 수 있다.
본 발명에 따른 또다른 경구 투여용 시스템이 쉬쓰(Sheth) 및 리슨(Leeson)의 미국 특허 제 4,137,300 호에 기술되어 있다. 상기 특허는 왁스 매트릭스를 포함하는 제형을 기술하고 있다.
본 발명의 활성 화합물은 적당한 제형에 의해 적당하고도 적절한 방식으로 투여된다. 고체 활성 화합물은 용액내에서 또는 분산액으로 투여될 수 있다. 용액 또는 분산액 매질은 무기성이거나 또는 유기성일 수 있다. 데옥시페가닌을 위한 적합한 용액 또는 현탁액 매질은, 예를 들면 물, 실리콘 오일 또는 광유이다.
본원에서 실리콘 오일은 선형 중합성 디메틸실록산을 의미하는 것으로 이해되고, 광유는 포화된 탄화수소의 혼합물로 필수적으로 구성되는 광물성 비가공 물질(원유, 갈탄 타르 및 석탄 타르, 목재, 토탄)로부터 수득된 증류 생성물을 의미하는 것으로 이해된다.
상기 기술된 바와 같은 제형에 의해 화합물을 투여하기 위해서, 하기 첨가제를 시스템에 첨가할 수 있다:
항산화제, 상승제, 안정화제,
방부제,
향미 교미약,
착색제,
용매, 가용화제,
계면활성제(유화제, 가용화제, 습윤제, 소포제),
점도- 및 점조도-영향제, 겔-형성제,
흡수 촉진제,
흡수제,
보습제,
윤활제(예컨대, 유량 조절제),
붕해액- 및 용액-영향제,
충진제(증량제),
교질화제,
방출 저해제.
상기 리스트는 완결된 것은 아니다. 많은 물질이 하나의 기능으로만 작용하는 것이 아니며, 그러므로 이들은 언급된 다수의 부형제 그룹에도 해당된다. 그러 므로, 예를 들면, 정제 및 산제 제조에 충진제로 전분 유형이 사용된다. 그러나, 동시에 이들은 유량 조절제, 흡수제, 하이드로겔-형성제 및 점도 증진제이다.
적합하고도 생리학적으로 허용가능한 물질이 당분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
본 발명에 따른 경피 투여용 제형에서, 약학 활성 화합물은 바람직한 점차적이고도 일정하고 제어된 방식으로 방출되는 매트릭스내에 함유될 수 있다. 화합물이 방출되는 동안의 매트릭스의 투과성은 확산에 기초한다. 상기 유형의 시스템이 독일 특허 제 33 15 272 호에 기술되어 있다. 상기 시스템은 불투과성 지지층, 이와 관련되어 특별히 중합체 매트릭스로 만들어진 초포화 활성 화합물 저장기, 저장기와 연관되고 활성 화합물에 투과성인 접촉-접착층, 및 접촉-접착층을 피복하고 있으며 사용을 위해 다시 제거될 수 있는 보호층으로 구성된다. 저장층이 높은 내부 점착성을 가져 동시에 접촉-접착층이 되는 시스템이 또한 가능하다.
활성 화합물이 피부를 통해서 흡수되는 경우, 치료 환자는 상기 방식으로 활성 화합물을 제어된 소정의 양으로 공급받는다.
다른 적합한 경피 제형이 미국 특허 제 3,742,951 호, 제 3,797,494 호, 제 3,996,934 호 및 제 4,031,894 호에 기술되어 있다. 이들 제형은 기본적으로 표면중 하나인 지지층, 다른 표면인 활성 화합물에 투과성인 접착층, 및 마지막으로 표면을 형성하는 2개의 층 사이의 활성 화합물을 포함하는 저장기로 구성된다. 상기와는 다르게, 활성 화합물은 투과성 접착층내에 분포된 다수의 미세캡슐내에 함유될 수 있다. 각 경우에서, 활성 화합물은 저장기 또는 미세캡슐로부터 막을 통해 치료 환자의 피부 또는 점막에 접촉되는 활성 화합물에 투과성인 접착층로 연속적으로 방출된다. 미세캡슐의 경우에는, 캡슐물질이 막으로서 작용할 수 있다.
다르게는, 데옥시페가닌 및 이의 염을 비경구적으로 투여하는데 적합한 제형이 활성 화합물의 데포 작용(depot action)을 허용하는 제형이다. 상기 내용에서, 제형은 비수성 기재상에서 주사 용액으로 투여된다. 가능한 용매가 당분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 언급될 수 있는 예는 개별적인 약전이 처방되는 식물성 오일이다. 땅콩유, 올리브유, 아몬드유, 해바라기씨유, 대두유 및 참깨유가 우세하다. 캐스터유도 종종 약제에 대해 특히 우수한 가용성을 나타내며, 또한 덧붙여 동물성 오일도 적합하다. 오일은 생리학적으로는 중요하지 않으며 매우 내성이 강하다. 상기에 대한 필수 조건은 이들이 특별히 정제되며 낮은 산가 및 과산화물가를 가져야 한다는 것이다. 혈청과의 혼화성이 부족하고 폐색전증을 유도할 수 있기 때문에 정맥내 투여가 가능하지는 않으며, 근육내 및 피하 주사 제제로만 사용 가능하다. 오일성 용액 및 현탁액은 매우 긴 시간 동안(종종 1개월 이하) 투여 부위에 남아있고 장기간에 걸쳐 활성 화합물을 방출한다.
데옥시페가닌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 투여량은 작용성을 지속할 만큼 높게 개별적인 조정이 필요하다. 본 발명의 제형의 활성 화합물 함량은 제형의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 0.1 내지 90중량%, 특히 바람직하게는 5 내지 20중량%이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.
유전적으로 에탄올을 선호하는 래트가 자발적으로 알콜을 소비하는데 있어서의 데옥시페가닌 HCl의 영향
실험 동물은 각 경우에서 핀니쉬(Finnish) AA 래트 계통과 역교배한 종의 6마리의 암컷 래트였다. 상기 동종번식된 종의 동물은 순수한 물이 이들에게 추가적으로 제공되는 경우에도 음료수로 10%의 알콜을 선호하였다(자유 선택).
동물을 23℃의 실온에서 유형 3의 마크롤론(Makrolon) 케이지에 개별적으로 넣고 공기를 시간당 9회씩 바꿔주었다. 무수 사료 입자[알트로민(Altromin) 1311; 비타민, 광물, 아미노산 및 미량의 원소가 사료에 첨가됨; 제조자: 알트로민 스페치알푸터베르크 게엠베하(Altromin spezialfutterwerke GmbH), 라게(Lage)], 음료수 및 에탄올 용액(10% v/v)이 20.00시부터 08.00시까지의 어두운 상 동안, 즉 손실량이 없는 사료 및 음료수를 확인할 수 있는 특별한 용기내에서 무제한적인 양으로 이들에게 제공되었다. 소비된 양을 중량으로 측정하고 12중량의 무게가 나가는 셀을 보조로 하여 음료수의 양을 자동적이고도 연속적으로 측정하였다. 음료수의 총량에 대한 에탄올 용액의 개별적인 비율(%)을 알콜 선호도의 측정치로 사용하였다: 0%는 에탄올 용액을 마시지 않고 물만을 마신 것을 의미하며, 100%는 에탄올 용액만을 마신 것을 의미하였다. 비처리된 실험 동물의 평균 알콜 선호도는 78% 또는 83%였다.
결과를 하기 표에 재현한다:
에탄올을 선호하는 암컷 래트의 흡수 양태에 대한 데옥시페가닌 HCl의 영향(n=6). 각 경우에서 3일의 우선 기간 동안 측정된 수치가 원형 괄호내에 있다.
투여량[㎎/㎏ 경구] 15 30
체중, BW[g] 215±6.2 213±4.9
알콜 선호도[%] (82.8±6.4) 45.0±12.9** (77.8±4.3) 51.7±6.4**
알콜 소비도, 절대치[g/BW의 ㎏] (6.47±0.43) 3.17±0.89** (6.30±0.34) 3.71±0.42**
음료수의 총량[g/BW의 ㎏] (97.2±2.3) 89.8±5.6 ns (100.9±1.9) 90.6±6.1 ns
사료 섭취[g/BW의 ㎏] (55.2±1.3) 57.7±2.6 ns (55.7±2.1) 44.6±7.6 ns
한쌍의 수치를 위한 스튜던츠 t-테스트(Student's t-test) ** p < 0.01 *** p < 0.001 ns = not significant (유의하지 않음)
상기 표에 제시된 바대로, 알콜에 대한 열망은 데옥시페가닌을 투여함으로써 상당히 감소될 수 있었다. 사료 섭취 및 음료수의 총량이 유의하게 변하지 않는다.

Claims (11)

  1. 활성 화합물로서 데옥시페가닌(1,2,3,9-테트라하이드로피롤로[2,1-b]퀴나졸린) 또는 하나의 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 포함하는 알콜 중독 치료용 약제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    경피, 경구 또는 비경구 투여를 위한 약제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    총 0.1 내지 90중량%의 활성 화합물, 및 통상적인 첨가제를 포함하는 약제.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    데포 작용(depot action)을 갖는 약제.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    활성 화합물이 용액 형태로, 또는 무기 또는 유기 매질중에서의 분산액으로 존재하는 약제.
  6. 삭제
  7. 제 2 항에 있어서,
    활성 화합물이 경피 치료 시스템에 혼입되며, 이때 상기 치료 시스템은 불투과성 지지층, 활성 화합물 저장기, 및 시스템을 피부에 고정시키기 위한 접촉-접착성 장치를 포함하는 약제.
  8. 효과량의 데옥시페가닌(1,2,3,9-테트라하이드로피롤로[2,1-b]퀴나졸린) 또는 하나의 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 고체 형태이거나 무기 또는 유기 매질중의 용액 또는 분산액으로 제형내에 혼입함을 포함하며 통상적인 첨가제를 첨가할 수 있는, 알콜 중독 치료용 제형을 제조하는 방법.
  9. 제 3 항에 있어서,
    활성 화합물을 총 5 내지 20중량%로 포함하는 약제.
  10. 제 7 항에 있어서,
    상기 경피 치료 시스템이 활성 화합물의 방출을 제어하는 막을 추가로 포함하는 약제.
  11. 제 7 항에 있어서,
    상기 경피 치료 시스템이 시스템의 적용 전에 제거할 수 있는 보호층을 추가로 포함하는 약제.
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