KR100572817B1

KR100572817B1 - 전립선 암 면역치료용 화합물

Info

Publication number: KR100572817B1
Application number: KR1019997007766A
Authority: KR
Inventors: 수지앙천; 딜론데이빈씨.
Original assignee: 코릭사 코포레이션
Priority date: 1997-02-25
Filing date: 1998-02-25
Publication date: 2006-04-24
Also published as: KR20000075699A; CO4850588A1; EP2298877B1; EP2143731A1; CA2742641A1; US6261562B1; EP2298877A1; SA98190265B1; TW581808B; AR008727A1; AR062300A2

Abstract

본 발명은 전립선 암의 치료방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 적어도 전립선 종양 단백질의 일부를 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 또한, 본 발명의 폴리펩타이드를 제조하기 위한 DNA 분자와 함께 상기한 폴리펩타이드 또는 이러한 폴리펩타이드를 암호화하는 DNA 분자를 포함하는, 전립선 암 면역치료용 백신 및 약제학적 조성물이 제공된다.

전립선 암, 종양 단백질, 폴리펩타이드, 면역치료, 백신

Description

전립선 암 면역치료용 화합물{Compounds for immunotherapy of prostate cancer}

본 발명은 일반적으로는 전립선 암 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 적어도 전립선 단백질 일부를 포함하는 폴리펩타이드 및 이러한 폴리펩타이드를 암호화하는 DNA 분자에 관한 것이다. 이러한 폴리펩타이드는 전립선 암 치료용 백신 및 약제학적 조성물에 사용할 수 있다.

전립선 암은 50세 이상의 남성의 30%가 발병하는 것으로 추정되는, 남성들에게 있어서 가장 흔한 형태의 암이다. 압도적인 임상적인 증거는 사람의 전립선 암이 골로 전이되는 성향을 지니고 있으며, 이 질환은 안드로겐 의존성에서 안드로겐 불응 상태로 불가피하게 진행되어 환자의 사망률을 증가시키는 것으로 나타났다. 이러한 우세한 질환은 현재 미국의 남성들에게 있어서 암으로 인한 사망을 주도하는 제2의 요인이다.

상기 질환의 치료법에 대한 상당한 연구에도 불구하고, 전립선 암은 여전히 치료하기가 어렵다. 통상 치료는 수술 및/또는 방사선 치료를 기본으로 하지만, 이러한 방법들은 상당한 퍼센트의 경우에 있어서 효과적이지 못하다. 이전에 확인된 2개의 전립선 특이적 단백질인 전립선 특이적 항원(prostate specific antigen, PSA) 및 전립선 산 포스파타제(prostatic acid phosphatase, PAP)는 치료 및 진단학적 잠재성에 있어 한계가 있다. 예를 들어, 양성 전립선 과형성(benign prostatic hyperplasia, BPH)을 포함하는 비전립선 암의 퍼센트에 있어 양성인 PSA 수준은 전립선 암의 존재와 항상 상관관계가 있는 것은 아니다. 또한, PSA 측정치는 전립선 용적과 상관관계가 있으며 전이 수준을 나타내지는 않는다.

따라서, 전립선 암의 개선된 백신 및 이의 치료방법에 대한 요구가 당해 기술 분야에 여전히 남아있다.

발명의 요약

본 발명은 전립선 암의 면역치료용 화합물 및 방법을 제공한다. 한가지 양태에 있어서, 전립선 종양 단백질이 서열 2, 3, 8 내지 29, 41 내지 45, 47 내지 52, 54 내지 65, 70, 73 및 74, 79, 81, 87, 90, 92, 93, 97, 103, 104, 107, 109 내지 111, 115 내지 160, 171, 173 내지 175, 177, 181, 188, 191, 193, 194, 198, 203, 204, 207, 209 내지 211, 220, 222 내지 224로 열거되어 있는 뉴클레오티드 서열, 이러한 뉴클레오티드 서열의 상보체 및 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 서열을 갖는 DNA 분자에 의해 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는, 전립선 종양 단백질의 적어도 면역원성 부분, 또는 보존적 치환 및/또는 변형만이 상이한 상기 단백질의 변이체를 포함하는 폴리펩타이드가 제공된다.

관련 양태에 있어서, 상기 폴리펩타이드를 암호화하는 DNA 분자가 제공된다. 특정 양태에 있어서, DNA 분자는 서열 2, 3, 8 내지 29, 41 내지 45, 47 내지 52, 54 내지 65, 70, 73 및 74, 79, 81, 87, 90, 92, 93, 97, 103, 104, 107, 109 내지 111, 115 내지 160, 171, 173 내지 175, 177, 181, 188, 191, 193, 194, 198, 203, 204, 207, 209 내지 211, 220 및 222 내지 224로 제공되는 서열을 포함한다. 또한 본 발명은 상기 DNA 분자를 포함하는 발현 벡터 및 이러한 발현 벡터로 형질전환시키거나 형질감염시킨 숙주 세포를 제공한다. 바람직한 양태에 있어서, 숙주 세포는 이. 콜리(E. coli), 효모 또는 포유동물 세포로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

다른 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 제1 폴리펩타이드와 본 발명의 제2 폴리펩타이드, 또는 본 발명의 폴리펩타이드와 공지된 전립선 항원을 포함하는 융합 단백질을 제공한다.

또한, 본 발명은 하나 이상의 상기한 폴리펩타이드 또는 이러한 폴리펩타이드를 암호화하는 DNA 분자 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공함과 동시에 비특이적 면역 반응 증강제와 혼합되어 있는 하나 이상의 상기한 폴리펩타이드 또는 DNA 분자를 포함하는 백신을 제공한다.

관련 양태에 있어서, 하나 이상의 폴리펩타이드 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 전립선 암 치료용 약제학적 조성물이 제공되는데, 여기서 폴리펩타이드는 전립선 종양 단백질의 면역원성 부분, 또는 보존적 치환 및/또는 변형만이 상이한 상기 단백질의 변이체를 포함하며, 전립선 종양 단백질은 서열 5 내지 7, 30 내지 40, 46, 53, 66 내지 69, 71, 72, 75 내지 78, 80, 82 내지 86, 88, 89, 91, 94 내지 96, 98 내지 102, 105, 106 및 161 내지 170, 179, 180, 182 내지 187, 189, 190, 192, 195 내지 197, 199 내지 202, 205, 206, 208, 212 내지 219 및 221로 열거되어 있는 뉴클레오티드 서열, 이러한 뉴클레오티드 서열의 상보체 및 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 서열을 갖는 DNA 분자에 의해 암호화된다. 또한 본 발명은 비특이적 면역 반응 증강제와 혼합되어 있는 상기 폴리펩타이드를 포함하는 전립선 암 치료용 백신을 제공함과 동시에 서열 5 내지 7, 30 내지 40, 46, 53, 66 내지 69, 71, 72, 75 내지 78, 80, 82 내지 86, 88, 89, 91, 94 내지 96, 98 내지 102, 105, 106 및 161 내지 170, 179, 180, 182 내지 187, 189, 190, 192, 195 내지 197, 199 내지 202, 205, 206, 208, 212 내지 219 및 221로 제공되는 서열을 갖는 하나 이상의 DNA 분자를 포함하는 약제학적 조성물 및 백신을 제공한다. 또한 하나 이상의 상기한 융합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물 및 백신이 제공된다.

또 다른 양태에 있어서는, 하나 이상의 상기 약제학적 조성물 및/또는 백신의 유효량을 투여함을 포함하는, 환자에게서 전립선 암의 발달을 억제시키는 방법이 제공된다.

본 발명의 이러한 양태 및 다른 양태는 하기의 상세한 설명 및 첨부된 도면을 참고로 보다 명백해질 것이다. 본원에 기재되어 있는 모든 참고 문헌은 각각 개별적으로 인용되는 경우 이의 전문이 참고로 인용된다.

상기한 바와 같이 본 발명은, 일반적으로는 전립선 암의 면역치료용 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 일반적으로는 전립선 종양 단백질 적어도 일부를 포함하는 폴리펩타이드이다. 또한, 본 발명에는 본 발명의 폴리펩타이드에 결합하는 분자(예: 항체 또는 이의 단편)가 포함된다. 이러한 분자를 본원에서 "결합제"로서 언급한다.

특히, 본 발명은, 전립선 종양 단백질이 서열 2, 3, 8 내지 29, 41 내지 45, 47 내지 52, 54 내지 65, 70, 73 내지 74, 79, 81, 87, 90, 92, 93, 97, 103, 104, 107, 109 내지 111, 115 내지 160, 181, 188, 191, 193, 194, 198, 203, 204 및 207 내지 224로 열거되어 있는 뉴클레오티드 서열, 이러한 뉴클레오티드 서열의 상보체 및 이의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 서열을 갖는 DNA 분자에 의해 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는, 사람의 전립선 종양 단백질의 적어도 일부, 또는 보존적 치환 및/또는 변형만이 상이한 상기 단백질의 변이체를 포함하는 폴리펩타이드를 기술하는 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "폴리펩타이드"는 아미노산 잔기가 공유 펩타이드 결합에 의해 결합되어 있는, 완전한 길이의 단백질을 포함하는 임의의 길이의 아미노산 쇄를 포함한다. 따라서, 상기 전립선 단백질 중 하나의 일부를 포함하는 폴리펩타이드가 전적으로 일부를 이룰 수 있거나, 일부가 추가의 서열을 포함하는 보다 큰 폴리펩타이드내에 존재할 수 있다. 추가의 서열은 천연 단백질로부터 유도될 수 있거나 이종성일 수 있으며, 당해 서열은 면역반응성 및/또는 항원성일 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 사람의 전립선 종양 단백질의 "면역원성 부분"은 전립선 암으로 고통받는 환자에서 면역 반응을 발휘할 수 있고 전립선 암 환자로부터의 혈청에 존재하는 항체와 그 자체로 결합할 수 있는 부분이다. 따라서, 본원에서 기술한 단백질의 면역원성 부분은 항체 결합 검정으로 확인할 수 있다. 이러한 검정은 일반적으로는 당해 분야의 통상의 숙련가에게 공지된 각종 방법, 예를 들어 문헌[참조 문헌: Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, 1988]에 기술되어 있는 바와 같은 방법들중 하나를 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 폴리펩타이드는 고체 지지체상에서 고정시키고(하기하는 바와 같음) 환자의 혈청과 접촉시켜 혈청내 항체가 고정된 폴리펩타이드와 결합시키도록 할 수 있다. 결합되지 않은 혈청을 제거한 다음, 결합된 항체는, 예를 들어 ¹²⁵I-표지된 단백질 A를 사용하여 검출한다. 다르게는, 폴리펩타이드는 전립선 암 환자의 혈액 또는 다른 체액중의 폴리펩타이드 검출에 사용하기 위한 모노클로날 항체(monoclonal antibody) 또는 폴리클로날 항체(polyclonal antibody)를 생성하는데 사용할 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물 및 방법은 상기 폴리펩타이드 및 DNA 분자의 변이체를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이 폴리펩타이드 "변이체"는 언급된 폴리펩타이드와는 보존적 치환 및/또는 변형만이 상이한 폴리펩타이드로, 당해 폴리펩타이드의 치료적, 항원성 및/또는 면역원 특성은 보유하고 있다. 폴리펩타이드 변이체는 바람직하게는 확인된 폴리펩타이드와 약 70% 이상, 보다 바람직하게는 약 90% 이상, 가장 바람직하게는 약 95% 이상의 동일성을 나타낸다. 면역반응성 특성을 갖는 전립선 종양 폴리펩타이드의 경우, 또한 상기 폴리펩타이드중 하나의 아미노산 서열을 변형시키고 변형된 폴리펩타이드의 면역반응성을 평가함으로써 변이체를 확인할 수 있다. 진단학적 결합제의 생성에 유용한 전립선 종양 폴리펩타이드의 경우, 변이체는 변형된 폴리펩타이드를 전립선 암의 존재 또는 부재를 검출하는 항체의 생성 능력에 대해 평가함으로써 확인할 수 있다. 이러한 변형된 서열은, 예를 들어 본원에 기술되어 있는 대표적인 방법을 사용하여 제조하고 시험할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, "보존적 치환"은 펩타이드 화학 기술 분야에서의 숙련가가 폴리펩타이드의 2차 구조 및 수치적(hydropathic) 성질이 실질적으로 변하지 않음을 예상할 수 있는, 한 아미노산이 유사한 특성을 갖는 다른 아미노산으로 치환되는 것이다. 일반적으로 하기의 아미노산 그룹이 보존적 변화를 대표한다: (1) ala, pro, gly, glu, asp, gln, asn, ser, thr; (2) cys, ser, tyr, thr; (3) val, ile, leu, met, ala, phe; (4) lys, arg, his 및 (5) phe, tyr, trp, his.

또한, 변이체는 폴리펩타이드의 항원적 특성, 2차 구조 및 수치적 성질에 최소한의 영향을 미치는 아미노산의 결실 또는 첨가를 포함한 다른 변형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리펩타이드는 단백질의 N-말단에서 신호(또는 리더(leader)) 서열과 접합하여 해독과 동시에 또는 해독 후에 단백질의 운반을 지시할 수 있다. 또한 폴리펩타이드는 폴리펩타이드의 합성, 정제 및 확인을 용이하게 하기 위한 링커 또는 기타 서열(예: poly-His)과 접합시키거나 고체 지지체상에 대한 폴리펩타이드의 결합을 향상시키기 위해 접합시킬 수 있다. 예를 들어 폴리펩타이드는 면역글로블린 Fc 영역에 접합시킬 수 있다.

뉴클레오티드 "변이체"는 하나 이상의 뉴클레오티드 결실, 치환 또는 첨가를 갖는, 열거한 뉴클레오티드 서열과 상이한 서열이다. 이러한 변형은 표준 돌연변이 기술, 예를 들어 아델만 등[Adelman et al. (DNA, 2: 183, 1983)]에 의해 교시된 바와 같은 올리고뉴클레오티드 지시된 부위 특이적 돌연변이법(oligonucleotide-directed site-specific mutagenesis)을 사용하여 용이하게 도입시킬 수 있다. 뉴클레오티드 변이체는 천연적으로 발생한 대립유전자 변이체 또는 비천연적으로 발생한 변이체일 수 있다. 변이체 뉴클레오티드 서열은 바람직하게는 열거한 서열과 약 70% 이상, 보다 바람직하게는 약 80% 이상, 가장 바람직하게는 약 90% 이상의 동일성을 나타낸다. 이러한 변이체 뉴클레오티드 서열은 일반적으로는 엄격한 조건하에 열거한 뉴클레오티드 서열과 하이브리드화된다. 본원에서 기술한 바와 같이 "엄격한 조건"은 6X SSC, 0.2% SDS의 용액으로 예비 세척하고 65℃에서 6X SSC, 0.2% SDS에서 밤새 하이브리드화시키고 65℃에서 1X SSC, 0.1% SDS에서 각각 30분 동안 2회 세척한 다음, 65℃에서 0.2X SSC, 0.1% SDS에서 각각 30분 동안 2회 세척함을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이 "폴리펩타이드"는 또한 조합 또는 융합 폴리펩타이드를 포함한다. "조합 폴리펩타이드"는 펩타이드 결합을 통해 단일 아미노산 쇄에 연결되어 있는, 하나 이상의 상기 면역원성 부분 및 하나 이상의 추가의 면역원성 전립선 종양 특이적 서열을 포함하는 폴리펩타이드이다. 서열은 직접 연결될 수 있거나(즉, 아미노산의 개입 없이) 폴리펩타이드 성분의 면역원 특성을 크게 감소시키지 않는 결합 서열(예: Gly-Cys-Gly)에 의해 연결될 수 있다.

본 발명의 전립선 종양 단백질 및 이러한 단백질을 암호화하는 DNA 분자는 당해 분야에서 익히 공지된 각종 방법을 사용하여 전립선 종양 조직으로부터 분리시킬 수 있다. 본 발명의 전립선 종양 단백질 중 하나를 암호화하는 유전자(또는 이의 부분)에 상응하는 DNA 서열은 하기에 기술되어 있는 바와 같은 공제 기술(subtraction technique)을 사용하여 전립선 종양 cDNA 라이브러리로부터 분리시킬 수 있다. 이러한 DNA 서열의 예는 서열 1 내지 107, 109 내지 111, 115 내지 171, 173 내지 175, 177 및 179 내지 224로 제공된다. 이로써 수득되는 부분적 DNA 서열은 당해 분야에서 익히 공지된 기술을 사용하여 폴리머라제 연쇄 반응(polymerase chain reaction, PCR)에서 완전한 길이의 DNA 서열로 증폭시키기 위한 올리고뉴클레오티드 프라이머를 고안하는데 사용할 수 있다[참조 문헌: Mullis et al., Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol., 51:263, 1987; Erlich ed, PCR Technology, Stockton Press, NY, 1989]. 폴리펩타이드를 암호화하는 DNA 서열을 수득한 다음, 예를 들어 아델만 등에 의해 교시된 바와 같은 올리고뉴클레오티드 지시된 부위 특이적 돌연변이법[참조 문헌: DNA, 2:183, 1983]과 같은 표준 돌연변이 유발 기술을 사용하여 상기 변형중 어느 하나를 용이하게 도입시킬 수 있다.

본원에 기재되어 있는 전립선 종양 폴리펩타이드는 또한 합성 수단 또는 재조합 수단으로 생성할 수 있다. 약 100개 미만, 일반적으로는 약 50개 미만의 아미노산을 갖는 합성 폴리펩타이드는 당해 기술 분야에서 통상의 숙련가에게 익히 공지된 기술을 사용하여 생성할 수 있다. 예를 들어, 이러한 폴리펩타이드는 시판중인 고상 기술, 예를 들어 아미노산을 성장하는 아미노산 쇄로 연속적으로 가하는 메리필드 고상 합성 방법(Merrifield solid-phase synthesis)을 사용하여 합성할 수 있다[참조 문헌: Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85:2149-2146, 1963]. 폴리펩타이드 자동 합성용 장치가 퍼킨 엘머/어플라이드 바이오시스템스 디비젼(Perkin Elmer/Applied BioSystems Division, Foster City, CA)에서 시판중이고, 제조 설명서에 따라 이를 조작할 수 있다.

다르게는, 상기 폴리펩타이드는 폴리펩타이드를 암호화하는 DNA 서열을 발현 벡터내로 삽입시키고 적절한 숙주에서 단백질을 발현시킴으로써 재조합적으로 생성할 수 있다. 당해 기술 분야의 통상의 숙련가에게 공지된 임의의 각종 발현 벡터가 본 발명의 재조합 폴리펩타이드를 발현시키는데 사용될 수 있다. 발현은 재조합 폴리펩타이드를 암호화하는 DNA 분자를 포함하는 발현 벡터로 형질전환 또는 형질감염되는 임의의 적절한 숙주 세포내에서 성취될 수 있다. 적합한 숙주 세포에는, 원핵 세포, 효모 및 보다 고등의 진핵 세포가 포함된다. 바람직하게는 숙주 세포는 이. 콜리, 효모 또는 포유동물 세포주(예: CHO 세포)가 포함된다. 이러한 방식으로 발현되는 DNA 서열은 천연 발생 폴리펩타이드, 천연 발생 폴리펩타이드 일부 또는 이의 기타 변이체를 암호할 수 있다.

일반적으로는, 제조방법에는 상관없이, 본원에 기술되어 있는 폴리펩타이드는 실질적으로 순수한 형태로 제조한다(즉, 폴리펩타이드는 아미노산 조성 및 원발성 서열 분석에 의해 동종성인 것으로 측정된다). 바람직하게는 폴리펩타이드는 약 90% 이상, 보다 바람직하게는 약 95% 이상, 가장 바람직하게는 약 99% 이상 순수하다. 하기에서 보다 상세하는 기술되는 특정한 바람직한 양태에 있어서, 실질적으로 순수한 폴리펩타이드가 본원에 기술되어 있는 하나 이상의 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물 또는 백신에 혼입된다.

관련 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 제1 폴리펩타이드와 제2 폴리펩타이드, 또는 본 발명의 펩타이드와 공지된 전립선 항원을 포함하는 융합 단백질과 함께 이러한 융합 단백질의 변이체를 제공한다. 본 발명의 융합 단백질은 또한 제1 폴리펩타이드와 제2의 폴리펩타이드 사이에 있는 링커 펩타이드를 포함할 수 있다.

본 발명의 융합 단백질을 암호화하는 DNA 서열은 공지된 재조합 DNA 기술을 사용하여 작제하여 제1 폴리펩타이드와 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 개별적인 DNA 서열을 적절한 발현 벡터내에 집합시킨다. 서열의 판독 프레임(reading frame)이 하나의 상을 이루어 제1 폴리펩타이드와 제2 폴리펩타이드 둘 모두의 생물학적 특성을 보유하는 단일 융합 단백질로 2개의 DNA 서열의 mRAN의 해독이 가능하도록, 제1 폴리펩타이드를 암호화하는 DNA 서열의 3' 말단을 펩타이드 링커를 사용하거나 사용하지 않으면서 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 DNA 서열의 5' 말단과 연결시킨다.

펩타이드 링커 서열은 각각의 폴리펩타이드가 이의 2차 및 3차 구조로 폴딩(folding)되는 것을 보장하기에 충분한 거리만큼 제1 및 제2 폴리펩타이드를 분리시키는데 사용할 수 있다. 이러한 펩타이드 링커 서열은 당해 분야에서 익히 공지된 표준 기술을 사용하여 융합 단백질로 혼입시킨다. 적합한 펩타이드 링커 서열은 하기의 인자를 기준으로 하여 선택할 수 있다: (1) 유연성있게 연장되는 형태를 채택하는 이의 능력; (2) 제1 및 제2 폴리펩타이드상에서 기능성 에피토프(epitope)와 상호작용할 수 있는 2차 구조를 채택할 수 없음 및 (3) 폴리펩타이드 기능성 에피토프와 반응할 수 있는 소수성 잔기 또는 하전된 잔기의 결여. 바람직한 펩타이드 링커 서열은 Gly, Asn 및 Ser 잔기를 포함한다. 기타의 거의 중성인 아미노산, 예를 들어 Thr 및 Ala를 또한 링커 서열중에 사용할 수 있다. 링커로서 유용하게 사용될 수 있는 아미노산 서열은 마라테아 등(Maratea et al.)[참조 문헌: Gene 40; 39-46, 1985], 머피 등(Murphy et al.)의 문헌[참조 문헌: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:8258-8262, 1986] 및 미국 특허 제4,935,233호 및 제4,751,180호에 기재되어 있다. 링커 서열은 1개 내지 약 50개의 아미노산 길이일 수 있다. 제1 및 제2 폴리펩타이드가 기능성 도메인(domain)을 분리시키고 입체적 차단을 방지하는데 사용될 수 있는 비필수 N-말단 아미노산 영역을 갖는 경우, 상기 펩타이드 서열은 요구되지 않는다.

연결된 DNA 서열은 적합한 전사 또는 해독 조절 요소에 작동가능하게 결합된다. DNA 발현을 책임지는 조절 요소는 제1 폴리펩타이드를 암호화하는 DNA 서열의 5'에만 위치한다. 유사하게, 정지 코돈이 해독을 종결시키는데 필요하고, 전사 종결 신호는 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 DNA 서열의 3'에만 존재한다.

전립선 종양 단백질의 면역원성 부분을 포함하는 본 발명의 폴리펩타이드는, 일반적으로는, 폴리펩타이드가 전립선 종양 세포에 대한 환자 자신의 면역 반응을 자극시키는 전립선 암의 면역치료법에 사용할 수 있다. 추가의 양태에 있어서, 본 발명은 환자에서 전립선 암의 면역치료를 위한, 서열 1 내지 107, 109 내지 111, 115 내지 171, 173 내지 175, 177 및 179 내지 224로 제공되는 서열을 갖는 DNA 분자에 의해 암호화되는 면역반응성 폴리펩타이드 하나 이상(또는 이러한 폴리펩타이드 하나 이상을 포함하는 융합 단백질 및/또는 이러한 폴리펩타이드를 암호화하는 DNA)을 사용하는 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "환자"는 임의의 온혈 동물, 바람직하게는 사람을 의미한다. 환자는 질환으로 고통받고 있거나 검출가능한 질환이 없을 수 있다. 따라서, 상기한 면역반응성 폴리펩타이드(또는 융합 단백질 또는 이러한 폴리펩타이드를 암호화하는 DNA 분자)가 전립선 암의 발달을 억제하거나 이를 치료하는데 사용될 수 있다. 폴리펩타이드는 외과적으로 원발성 종양을 제거하고/하거나 방사선치료 및 통상적인 화학요법 약제를 투여하여 치료하기 전 또는 치료한 후 둘다에 투여할 수 있다.

이러한 양태에 있어서, 폴리펩타이드 또는 융합 단백질은 일반적으로는 약제학적 조성물 및/또는 백신내에 존재한다. 약제학적 조성물은 각각 하나 이상의 상기한 서열(또는 이의 변이체)을 포함할 수 있는 하나 이상의 폴리펩타이드 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 백신은 하나 이상의 상기한 폴리펩타이드, 및 애주번트, 생분해성 미소구체(예: 폴리락트산 갈락티드) 또는 리포좀(폴리펩타이드가 내부에 혼입됨)과 같은 비특이적 면역 반응 증강제를 포함할 수 있다. 또한 약제학적 조성물 및 백신은 조합 폴리펩타이드(예: 다수의 에피토프를 포함하는 단일 폴리펩타이드)내로 혼입되거나 개별적인 폴리펩타이드내에 존재하는 전립선 종양 항원의 다른 에피토프를 포함할 수도 있다.

다르게는, 약제학적 조성물 또는 백신은 하나 이상의 상기 폴리펩타이드를 암호화하는 DNA를 포함하여 폴리펩타이드가 원위치(in situ)에서 생성되게 할 수 있다. 이러한 약제학적 조성물 및 백신에서, DNA는 당해 분야의 통상의 숙련가에게 공지된 각종 전달 시스템(예: 핵산 발현 시스템, 세균 및 바이러스 발현 시스템)내에 존재할 수 있다. 적절한 핵산 발현 시스템은 환자에서 발현시키는데 필요한 DNA 서열(예: 적합한 프로모터)을 포함한다. 세균성 전달 시스템은 세포 표면에서 전립선 세포 항원의 에피토프를 발현시키는 세균[예: 바실러스-칼메테-구에린(Bacillus-Calmette-Guerrin)]의 투여와 관련된다. 바람직한 양태에 있어서, DNA는 비병원성(결함성)의 복제 수용성(replication competent) 바이러스 사용과 관련될 수 있는 바이러스 발현 시스템(예: 백시니아 또는 기타 천연두 바이러스, 레트로바이러스 또는 아데노바이러스)을 사용하여 도입시킬 수 있다. 적합한 시스템은, 예를 들어 문헌[참조 문헌: Fisher-Hoch et al., PNAS 86:317-321, 1989; Flexner et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 569: 86-103, 1989; Flexner et al., Vaccine 8:17-21, 1990], 및 미국 특허 제4,603,112호, 제4,769,330호 및 제5,017,487호, WO 제89/01973호 및 미국 특허 제4,777,127호, 영국 특허 제2,200,651호, 유럽 특허 제0,345,242호, WO 제91/02805호 및 다른 문헌[참조 문헌: Berkner, Biotechniques 6:616-627, 1988; Rosenfeld et al., Science 252:431-434, 1991; Kolls et al., PNAS 91:215-219, 1994; Kass-Eisler et al., PNAS 90:11498-11502, 1993; Guzman et al., Circulation 88:2838-2848, 1993; and Guzman et al., Cir. Res. 73:1202-1207, 1993]에 기재되어 있다. DNA를 상기한 발현 시스템으로 혼입시키는 기술은 당해 분야의 통상의 숙련가에게 익히 공지된 것이다. DNA는 또한 PCT 공보 WO 제90/11092호 및 문헌[참조 문헌: 코헨(Cohen)에 의해 Science 259:1691-1692, 1993에서 검토된 울머 등(Ulmer et al.)의 Science 259:1745-1749, 1993]에 기술되어 있는 바와 같이 "나상"일 수 있다. 나상 DNA의 흡수율은 세포내로 효과적으로 운반되는 생체분해성 비드상에 DNA를 피복시킴으로써 증가시킬 수 있다.

투여 경로 및 횟수뿐만 아니라 용량은 개개인 마다 다양하고, 다른 질환의 면역치료법에 현재 사용되고 있는 것에 상응할 수 있다. 일반적으로는, 약제학적 조성물 및 백신은 주입에 의해 투여하거나(예: 피내, 근육내, 정맥내 또는 피하) 비강내로 투여하거나(예: 흡입) 경구투여할 수 있다. 1 내지 10용량을 3 내지 24주에 걸쳐 투여할 수 있다. 바람직하게는 4용량을 3개월의 간격을 두고 투여하고 이후에 주기적으로 부스터(booster) 투여할 수 있다. 대안의 프로토콜이 각각의 환자에 적절할 수도 있다. 적합한 용량은 치료 환자에서 전립선 종양 세포에 대한 면역 반응(세포성 또는 체액성)을 상승시키는데 유효한 폴리펩타이드 또는 DNA의 양이다. 적합한 면역 반응은 기준 수준(즉 비처리된 수준)보다 10 내지 50% 이상인 수준이다. 일반적으로는 용량내에 존재하는(또는 용량내에 존재하는 DNA에 의해 원위치에서 생성되는) 폴리펩타이드의 양은 숙주 ㎏당 약 1pg 내지 약 100㎎. 전형적으로는 약 10pg 내지 약 1㎎, 바람직하게는 약 100pg 내지 약 1㎍의 범위이다. 적합한 용량 크기는 환자의 크기에 따라 다양하지만 전형적으로는 약 0.01㎖ 내지 약 5㎖의 범위이다.

당해 분야의 통상의 숙련가에 공지된 임의의 적합한 담체가 본 발명의 약제학적 조성물에 사용되지만, 담체의 유형은 투여 형태에 좌우된다. 피하 주입과 같은 비경구 투여의 경우, 담체에는 바람직하게는 물, 염수, 알콜, 지방, 왁스 및/또는 완충제가 포함된다. 경구 투여의 경우, 상기한 임의의 담체 또는 고체 담체(예: 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스 및/또는 탄산마그네슘)가 사용될 수 있다. 또한 생체분해성 미소구체(예: 폴리락트산 글리콜리드)가 본 발명의 약제학적 조성물에 대한 담체로서 사용될 수 있다. 적합한 생체분해성 미소구체는, 예를 들어 미국 특허 제4,897,268호 및 제5,075,109호에 기재되어 있다.

임의의 각종 비특이적 면역 반응 증강제가 본 발명의 백신에 사용될 수 있다. 예를 들어, 애주번트가 이에 포함된다. 대부분의 애주번트는 신속한 이화작용으로부터 항원을 보호하도록 고안된 물질(예: 수산화알루미늄 또는 광유)과 면역 반응의 비특이적 자극제[예: 리피드 A, 보르델라 페르투시스(Bordella pertussis) 또는 미코박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)]를 포함한다. 이러한 애주번트, 예를 들어 프로인트(Freund)의 불완전 애주번트 또는 완전 애주번트[제조원: Difco Laboratories, Detroit, MI) 및 머크 애주번트 65[제조원: Merck and Company, Inc. Rahway, NJ]로서 시판중이다.

본원에 기재되어 있는 폴리펩타이드는 또한 전립선 암의 생체외 치료에도 사용할 수 있다. 예를 들어, 면역계 세포(예: T 세포)를 시판중인 셀프로 인코포레이티드(CellPro Incorporated, Bothell, WA)의 세프라테(CEPRATE^TM) 시스템과 같은 세포 분리 시스템을 사용하여 환자의 말초혈로부터 분리시킬 수 있다[참조 문헌: 미국 특허 제5,240,856호, 제5,215,926호, WO 제89/06280호, WO 제91/16116호 및 WO 제92/07243호]. 분리된 세포는 운반 비히클(예: 미소구체)내에 함유되어 있는 하나 이상의 면역반응성 폴리펩타이드로 자극시켜 항원 특이적 T 세포를 제공할 수 있다. 이후 종양 항원 특이적 T 세포의 집단을 표준 기술을 사용하여 확장시킨 다음, 세포를 환자에게 재투여한다.

또한, 본 발명의 폴리펩타이드는 사람의 전이성 전립선 종양을 검출할 수 있는, 항체 또는 이의 단편과 같은 결합제를 생성하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 결합제는 일반적으로는 본원에 기술되어 있는 대표적인 방법을 포함한 당해 분야의 통상의 숙련가에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 결합제로 본원에 기술되어 있는 대표적인 검정을 사용하여 전립선 암이 있는 환자와 암이 없는 환자를 구별할 수 있다. 바꾸어 말하면, 전립선 종양 단백질에 대해 야기된 항체 또는 다른 결합제, 또는 이의 적합한 부분은 질환으로 고통받는 환자의 약 20% 이상에서 원발성 또는 전이성 전립선 암의 존재를 나타내는 신호를 생성하고, 원발성 또는 전이성 전립선 암이 없는 개인의 약 90% 이상에서 질환의 부재를 나타내는 음성 신호를 생성한다. 이러한 전립선 종양 단백질의 적합한 부분은, 완전한 길이의 단백질을 사용해서 지시되는 전립선 암 환자에 있어 실질적으로 모든 환자(즉, 약 80% 이상, 바람직하게는 약 90% 이상)에서 원발성 또는 전이성 전립선 암의 존재를 지시하고, 완전한 길이의 단백질을 사용하여 시험하는 경우 음성인 실질적으로 모든 샘플에서는 전립선 암의 부재를 지시하는 결합제를 생성할 수 있는 부분이다. 2개의 항체 샌드위치 검정(sandwich assay)과 같은 하기하는 대표적인 검정법이 일반적으로 사람의 전이성 전립선 종양을 검출하는 결합제의 능력을 평가하는데 사용될 수 있다.

원발성 또는 전이성 사람 전립선 종양을 검출할 수 있는 항체를 생성하기 위해 본원에서 기술한 바와 같이 제조한 폴리펩타이드의 능력은, 일반적으로는 폴리펩타이드에 대해 하나 이상의 항체가 야기되도록 하고(예를 들어 본원에 기술된 대표적인 방법을 사용) 환자에서 이러한 종양을 검출하는 항체의 능력을 측정함으로써 평가할 수 있다. 이러한 측정은, 원발성 또는 전이성 전립선 암이 있는 환자 및 없는 환자로부터의 생물학적 샘플에서 생성된 항체에 결합하는 폴리펩타이드의 존재에 대해 검정함으로써 이루어질 수 있다. 이러한 시험 검정은, 예를 들어 하기하는 대표적인 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 이러한 방법에 의해 원발성 또는 전이성 전립선 종양의 적어도 20%를 검출할 수 있는 항체를 생성하는 폴리펩타이드가 원발성 또는 전이성 사람 전립선 종양을 검출하는 검정에 유용한 것으로 간주된다. 폴리펩타이드 특이적 항체는 단독으로 사용할 수 있거나 감수성을 개선시키기 위해 혼합해서 사용할 수 있다.

원발성 또는 전이성 사람 전립선 종양을 검출할 수 있는 폴리펩타이드는 환자에서 전립선 암의 진단용 마커로 사용되거나 질환의 진행을 모니터하는데 사용될 수 있다. 한가지 양태에서, 환자의 전립선 암은 환자로부터 수득한 생물학적 샘플을 상기한 하나 이상의 펩타이드의 수준에 대해 예비 측정한 컷-오프 값(cut-off value)와 비교하여 평가함으로써 진단할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 적합한 "생물학적 샘플"은 혈액, 혈청, 뇨 및/또는 전립선 분비물을 포함한다.

상기한 하나 이상의 폴리펩타이드의 수준은 폴리펩타이드(들)에 대해 특이적인 임의의 결합제를 사용하여 평가할 수 있다. 본 발명에서 "결합제"는 상기한 바와 같은 폴리펩타이드에 결합하는 임의의 물질(예: 화합물 또는 세포)이다. 본원에서 사용된 바와 같이 "결합"은 2개의 분자사이의 비공유적 결합(각각은 유리되어 있거나(즉, 용액) 세포의 표면 또는 고체 지지체상에 존재한다)으로 "복합체"를 형성함을 의미한다. 이러한 복합체는 유리되어 있거나 지지체상에(공유적 또는 비공유적으로) 고정되어 있다. 결합 능력은 일반적으로는 복합체의 형성에 대한 결합 상수를 측정함으로써 평가할 수 있다. 결합 상수는 복합체의 농도를 성분들 농도의 곱으로 나누는 경우 수득되는 값이다. 일반적으로는 복합체 형성에 대한 결합 상수가 약 10³L/mol을 초과하는 경우, 본 발명에서 2개의 성분이 결합한다고 말한다. 결합 상수는 당해 분야의 통상의 숙련가에서 익히 공지된 방법을 사용하여 측정할 수 있다.

상기한 요건을 충족시키는 어떤 물질도 결합제일 수 있다. 예를 들어, 결합제는 펩타이드 성분이 존재하거나 존재하지 않는 리보좀, RNA 분자 또는 펩타이드일 수 있다. 바람직한 양태에 있어서, 결합 상대는 항체 또는 이의 단편일 수 있다. 이러한 항체는 폴리클로날 또는 모노클로날일 수 있다. 또한, 항체는 단일 쇄, 키메릭(chimeric), CDR-그래프트(graft) 또는 사람화될 수 있다. 항체는 본원에 기술한 방법 및 당해 분야의 통상의 숙련가에게 익히 공지된 다른 방법에 의해 제조할 수 있다.

샘플중에서 폴리펩타이드 마커를 검출하기 위해 결합 상대를 사용하는, 당해 분야의 통상의 숙련가에게 익히 공지된 각종 검정 형식이 있다. 다음 문헌을 참조한다[참조 문헌: Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988]. 바람직한 양태에 있어서, 검정은 고체 지지체상에 고정된 결합 상대를 사용하여 폴리펩타이드를 결합시키고 샘플의 잔류물로부터 이를 제거하는 것을 포함한다. 이어서 결합된 폴리펩타이드는 리포터 그룹(reporter group)을 포함하는 제2 결합 상대를 사용하여 검출할 수 있다. 적합한 제2 결합 상대는 결합 상대/폴리펩타이드 복합체에 결합하는 항체를 포함한다. 또한, 폴리펩타이드를 리포터 그룹으로 표지화시키고 샘플을 결합 상대와 함께 항온처리한 후 결합 상대에 결합시키는 경쟁적 검정을 사용할 수 있다. 샘플 성분이 결합 상대에 표지된 폴리펩타이드가 결합하는 것을 억제하는 정도는 고정된 결합 상대와 샘플과의 반응성을 나타낸다.

고체 지지체는 항원이 결합될 수 있는, 당해 분야의 통상의 숙련가에게 익히 공지된 임의의 물질일 수 있다. 예를 들어, 고체 지지체는 미세역가 플레이트 내의 실험 웰 또는 니트로셀룰로스 또는 기타 적합한 막일 수 있다. 또한, 지지체는 비드(bead) 또는 디스크, 예를 들어 유리, 섬유유리, 라텍스 또는 플라스틱 물질(예: 폴리스티렌 또는 폴리비닐클로라이드)일 수 있다. 지지체는 예를 들어 미국 특허 제5,359,681호에 기술된 바와 같이 자기 입자 또는 섬유 광학 센서(fiber optic sensor)일 수 있다. 결합제는 특허 문헌 및 과학 문헌에 충분히 기술되어 있는, 당해 분야의 통상의 숙련가에 익히 공지된 각종 기술을 사용하여 고체 지지체상에 고정시킬 수 있다. 본 발명에서, 용어 "고정"은 비공유 결합(예: 흡착) 및 공유 부착(이는 지지체상에서 항원과 작용기 사이의 직접적인 결합이거나 가교결합제에 의한 결합일 수 있다)을 의미한다. 미세역가 플레이트 내의 웰 또는 막으로 흡착시킴으로써 고정하는 것이 바람직하다. 이러한 경우, 흡착은 적합한 완충액 중에서 결합제를 고체 지지체와 적합한 시간 동안에 접촉시킴으로써 수행할 수 있다. 접촉 시간은 온도에 따라 다양하지만, 통상적으로는 약 1시간 내지 약 1일이다. 일반적으로, 플라스틱 미세역가 플레이트(예: 폴리스티렌 또는 폴리비닐클로라이드)의 웰을 약 10ng 내지 약 10㎍, 바람직하게는 약 100ng 내지 약 1㎍의 범위의 결합제의 양과 접촉시키는 것이 알맞은 양의 결합제를 고정시키는데 충분하다.

결합제와 고체 지지체와의 공유 결합은 일반적으로는, 지지체 및 결합제상의 작용기(예: 하이드록실 또는 아미노 그룹) 둘다와 반응하는 이작용성 시약을 지지체와 반응시킴으로써 성취할 수 있다. 예를 들어, 결합제는 벤조퀴논을 사용하여 적절한 중합체 피막을 갖는 지지체에 공유 결합시키거나 지지체상의 알데히드 그룹을 결합 상대의 아민 및 활성 수소와 축합시킴으로써 공유 결합시킬 수 있다[참조 문헌: Pierce Immunotechnology Catalog and Handbook, 1991, at A12-A13].

특정 양태에 있어서, 검정은 2개 항체의 샌드위치 검정이다. 이 검정은 먼저 통상 미세역가 플레이트의 웰인 지지체 상에 고정되어 있는 항체를 샘플과 접촉시켜 샘플내에 있는 폴리펩타이드를 고정된 항체와 결합시킴으로써 수행할 수 있다. 이어서, 결합하지 않은 샘플을 고정된 폴리펩타이드-항체 복합체로부터 제거하고, 폴리펩타이드상의 상이한 부위에 결합할 수 있는 (리포터 그룹을 포함하는) 제2 항체를 가한다. 이어서 고체 지지체에 결합하여 유지되는 제2 항체의 양을 특이적 리포터 그룹에 대한 적절한 방법을 사용하여 측정한다.

보다 상세하게는, 항체가 상기한 바와 같이 지지체상에 고정되면, 지지체상에 잔류하는 단백질 결합 부위를 통상적으로 차단시킨다. 당해 분야의 통상의 숙련가에게 공지된 적합한 차단제, 예를 들어 소의 혈청 알부민 또는 트윈 20(Tween20^TM)[제조원: Sigma Chemical Co., St. Louis, MO]을 사용한다. 고정된 항체를 샘플과 함께 항온처리하여 폴리펩타이드가 항체와 결합하도록 한다. 샘플을 항온처리하기 전에 적합한 희석제, 예를 들어 인산염 완충된 염수(PBS)로 희석시킬 수 있다. 일반적으로는, 적절한 접촉 시간(즉, 항온처리 시간)은 전립선 암이 있는 개체로부터 수득한 샘플내에서 폴리펩타이드의 존재를 검출하기에 충분한 시간이다. 바람직하게는 접촉 시간은 결합된 펩타이드와 결합되지 않은 펩타이드 사이의 평형에서 수득되는 것의 약 95% 이상인 결합 수준을 수득하기에 충분한 시간이다. 당해 분야의 통상적인 숙련가는 평형을 성취하는데 필요한 시간이 일정 시간에 걸쳐 발생되는 결합 수준을 검정함으로써 용이하게 측정될 수 있음을 인지할 것이다. 실온에서 일반적으로 항온처리 시간은 약 30분이면 충분하다.

결합되지 않은 샘플은 이후 적절한 완충액, 예를 들어 0.1%의 트윈 20^TM을 함유하는 PBS를 사용하여 고체 지지체를 세척함으로써 제거시킬 수 있다. 이어서, 리포터 그룹을 포함하는 제2 항체를 고체 지지체에 가할 수 있다. 바람직한 리포터 그룹에는 효소(예: 서양고추냉이 퍼옥시다제), 기질, 보조인자, 억제제, 염료, 방사핵종, 발광 그룹, 형광 그룹 및 비오틴이 포함된다. 리포터 그룹에 항체를 접합시키는 것은 당해 분야의 통상의 숙련가에 공지된 표준 방법을 사용하여 성취할 수 있다.

이어서, 제2 항체는 결합된 폴리펩타이드를 검출하기에 충분한 시간 동안에 고정된 항체-폴리펩타이드 복합체와 항온처리한다. 적절한 시간의 양은 일반적으로는 일정 시간에 걸쳐 발생하는 결합 수준을 검정함으로써 결정할 수 있다. 이어서 결합되지 않은 제2 항체를 제거하고, 결합된 제2 항체는 리포터 그룹을 사용하여 검출한다. 리포터 그룹을 검출하는데 사용되는 방법은 리포터 그룹의 성질에 좌우된다. 방사성 그룹의 경우, 섬광 계수법 또는 자가 방사선 사진법이 일반적으로 적절하다. 염료, 발광 그룹 및 형광 그룹을 검출하는데 분광법이 사용될 수 있다. 비오틴은 상이한 리포터 그룹(통상 방사성 또는 형광 그룹 또는 효소)과 커플링된 아비딘을 사용하여 검출할 수 있다. 효소 리포터 그룹은 일반적으로는 기질을 첨가한 다음(일반적으로는 특정 시간 동안), 반응 생성물을 분광법 또는 다른 분석법에 의해 검출할 수 있다.

전립선 암의 존재 또는 부재를 결정하기 위해, 일반적으로는 고체 지지체에 결합되어 유지되는 리포터 그룹으로부터 검출된 신호를 예비 측정한 컷-오프 값에 상응하는 신호와 비교한다. 한가지 바람직한 양태에서, 컷-오프 값은 전립선 암이 없는 환자로부터의 샘플을 고정된 항체와 항온처리하는 경우에 수득되는 평균 신호이다. 일반적으로 예비 측정한 컷-오프 값을 초과하는 3개의 표준 편차인 신호를 생성하는 샘플을 전립선 암에 대해 양성인 것으로 간주한다. 또다른 바람직한 양태에 있어서, 컷-오프 값은 삭켓 등(Sackett et al.,)의 방법[참조 문헌: Clincial Epidemiology: A Basic Science for Clinical Medicine, Little Brown and Co., 1985, p. 106-7]에 따라 리시버 오퍼레이터 커브(Receiver Operator Curve)를 사용하여 측정한다. 간단하게는 상기 양태에 있어서, 컷-오프 값은 진정한 양성률(즉, 감수성)과 진단용 시험 결과에 대한 각각의 가능한 컷-오프 값에 상응하는 가성의 양성률(100% 특이성) 쌍의 플롯으로부터 결정할 수 있다. 상위 왼쪽 코너에 인접한 플롯상의 컷-오프 값(즉 가장 큰 면적을 포함하는 값)이 가장 정확한 컷-오프 값이고, 이러한 방법에 의해 측정된 컷-오프 값 보다 큰 신호를 생성하는 샘플을 양성으로 간주할 수 있다. 또한, 컷-오프 값은 가성 양성률을 최소화하기 위해 플롯을 따라 왼쪽으로 이동시키거나 가성 음성률을 최소화하기 위해 오른쪽으로 이동시킬 수 있다. 일반적으로는 이러한 방법에 의해 측정된 컷-오프 값보다 큰 신호를 생성하는 샘플은 전립선 암에 대해 양성인 것으로 간주한다.

관련 양태에 있어서, 검정은 통류(flow-through) 또는 스트립 시험 형식으로 수행되는데, 여기서 항체는 막(예: 니트로셀룰로스) 위에 고정된다. 통류 시험에서, 샘플중의 폴리펩타이드는 샘플이 막을 통해 통과함에 따라 고정된 항체에 결합한다. 이어서, 표지된 제2 항체는, 제2 항체를 함유하는 용액이 막을 통과함에 따라 항체-폴리펩타이드 복합체에 결합한다. 이어서, 결합된 제2 항체의 검출을 상기한 바와 같이 수행할 수 있다. 스트립 시험 형식에서는, 항체가 결합되어 있는 막의 한쪽 말단을 샘플을 함유하는 용액에 침지시킨다. 샘플은 제2 항체를 함유한 영역을 통해 막을 따라 고정된 항체 영역으로 이동한다. 고정된 항체 영역에서의 제2 항체의 농도는 전립선 암의 존재를 나타낸다. 통상적으로, 상기 부위에서의 제2 항체의 농도는 가시적으로 판독할 수 있는 선과 같은 패턴을 생성한다. 이러한 패턴의 부재는 음성 결과를 나타낸다. 일반적으로 상기한 형식에서는, 생물학적 생플이 2개의 항체 샌드위치 검정에서 양성 신호를 생성하기에 충분한 폴리펩타이드 수준을 포함하는 경우에, 막에 고정된 항체의 양은 가시적으로 인지할 수 있는 패턴을 생성하도록 선택된다. 바람직하게는, 막에 고정된 항체의 양은 약 25ng 내지 약 1㎍, 보다 바람직하게는 약 50ng 내지 약 500ng이다. 이러한 시험은 통상적으로 매우 소량의 생물학적 샘플을 사용하여 수행할 수 있다.

물론, 본 발명의 항원 또는 항체를 사용하기에 적합한 수많은 다른 검정 프로토콜이 존재한다. 상기 설명은 단지 예시적인 것이다.

다른 양태에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 전립선 암의 진행에 대한 마커(marker)로서 사용할 수 있다. 이러한 양태에 있어서, 전립선 암을 진단하기위해 상기한 검정을 시간에 걸쳐 수행하고, 각각의 폴리펩타이드(들)의 수준의 변화를 평가할 수 있다. 예를 들어, 검정은 6개월 내지 1년에 걸쳐 24 내지 72시간 마다 수행할 수 있고, 필요하다면 이후에도 수행할 수 있다. 일반적으로는, 결합제에 의해 검출되는 폴리펩타이드의 수준이 시간에 걸쳐 증가되는 환자에서는 전립선 암이 진행성이다. 이와는 반대로 반응성 폴리펩타이드 수준이 일정하게 유지되거나 시간에 따라 감소되는 경우, 전립선 암은 진행성이 아니다.

상기한 방법에 사용하기 위한 항체는 당해 분야의 통상적인 숙련가에게 공지된 임의의 각종 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 문헌을 참조한다[참조 문헌: Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988]. 이러한 기술들중 하나에 있어서, 항원성 폴리펩타이드를 함유하는 면역원을 다양한 임의의 포유 동물(예: 마우스, 랫트, 래빗, 양 및 염소)에 먼저 주입한다. 이러한 단계에서, 본 발명의 폴리펩타이드는 변형되지 않은 면역원으로서 작용할 수 있다. 다르게는, 특히 비교적 단쇄 폴리펩타이드의 경우에는 폴리펩타이드가 담체 단백질(예: 소의 혈청 알부민 또는 키홀림펫 헤모시아닌(keyhole limpet hemocyanin))에 결합하는 경우 뛰어난 면역 반응을 유도할 수 있다. 면역원은, 바람직하게는 하나 이상의 부스터 면역을 혼입시킨 예비 결정된 계획표에 따라 동물 숙주로 주입하고 동물을 주기적으로 채혈한다. 이어서, 폴리펩타이드에 특이적인 폴리클로날 항체를, 예를 들어 적합한 고체 지지체상에 커플링되어 있는 폴리펩타이드를 사용하는 친화성 크로마토그래피에 의해 상기한 항혈청으로부터 정제할 수 있다.

흥미로운 항원성 폴리펩타이드에 특이적인 모노클로날 항체는, 예를 들어 코흘러 및 밀스테인(Kohler and Milstein)[참조 문헌: Eur, J. Immunol. 6:511-519. 1976]의 기술 및 이의 개선법을 사용하여 제조할 수 있다. 간단하게는, 이러한 방법은 목적하는 특이성(즉 흥미로운 폴리펩타이드와의 반응성)을 갖는 항체를 생성할 수 있는 불멸의 세포주를 제조하는 것을 포함한다. 이러한 세포주는, 예를 들어 상기한 바와 같이 면역화된 동물로부터 수득되는 비장 세포로부터 생성할 수 있다. 이어서, 비장 세포는, 예를 들어 골수종 세포 융합 상대, 바람직하게는 면역화된 동물과의 동계인 것과 융합시킴으로써 면역화시킨다. 각종 융합 기술을 사용할 수 있다. 예를 들어, 비장 세포 및 골수종 세포는 수분 동안 비이온성 세제를 사용하여 혼합시킨 다음, 골수종 세포가 아닌 하이브리드 세포의 성장을 지지하는 선택 배지상에서 저밀도로 플레이팅시킨다. 바람직한 선택 기술은 HAT(하이폭산틴, 아미노프테린, 티미딘) 선택법을 사용한다. 충분한 시간, 일반적으로는 약 1 내지 2주 후, 하이브리드 콜로니가 관찰된다. 단일 콜로니를 선택하고, 폴리펩타이드에 대한 결합 활성을 시험한다. 반응성 및 특이성이 높은 하이브리도마(hybridoma)가 바람직하다.

모노클로날 항체는 성장 하이브리도마 콜로니의 상층액으로부터 분리할 수 있다. 또한, 수율을 향상시키는데 다양한 기술, 예를 들어 하이브리도마 세포주를 적합한 척추 동물 숙주(예: 마우스)의 복강내로 삽입시키는 기술을 사용할 수 있다. 이어서, 모노클로날 항체를 복수액 또는 혈액으로부터 수거할 수 있다. 오염물은 통상의 기술, 예를 들어 크로마토그래피, 겔 여과, 침전 및 추출에 의해 항체로부터 제거할 수 있다. 본 발명의 폴리펩타이드는, 예를 들어 친화성 크로마토그래피 단계중의 정제 공정에 사용할 수 있다.

또한, 본 발명의 모노클로날 항체는 전립선 종양을 감소시키거나 제거하기 위한 치료 약제로서 사용될 수 있다. 항체는 자체로서 (예를 들어, 전이를 억제하는데) 사용하거나 하나 이상의 치료제와 커플링시켜 사용할 수 있다. 이러한 양태에서 적합한 제제는 방사핵종, 분화 유도제, 약제, 독소 및 이의 유도체를 포함한다. 바람직한 방사핵종에는 ⁹⁰Y, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ²¹¹At 및 ²¹²Bi가 포함된다. 바람직한 약제에는 메토트렉세이트 및 피리미딘 및 퓨린 유사체가 포함된다. 바람직한 분화 유도제에는 포볼 에스테르 및 부티르산이 포함된다. 바람직한 독소에는 리신, 아브린, 디프테리아 독소, 콜레라 독소, 겔로닌, 슈도마노스 외독소, 쉬겔라 독소 및 서양 자리공 항바이러스성 단백질이 포함된다.

치료제는 적합한 모노클로날 항체에 직접적으로 또는 간접적으로(예를 들어, 링커 그룹을 통해) 커플링(예: 공유 결합)시킬 수 있다. 제제와 항체가 서로 반응할 수 있는 치환체를 각각 가지는 경우, 이들 사이의 직접적인 반응이 가능하다. 예를 들어, 한편에 친핵성 그룹(예: 아미노 또는 설프하이드릴 그룹)은 다른 한편의 카보닐 함유 그룹(예: 무수물 또는 산 할라이드) 또는 우수한 이탈 그룹(예: 할라이드)을 함유하는 알킬 그룹과 서로 반응할 수 있다.

다르게는, 링커 그룹을 통해 치료제와 항체를 커플링시키는 것이 바람직할 수 있다. 링커 그룹은 결합성을 차단하는 것을 피하기 위해 제제로부터 항체를 떼어놓는 스페이서(spacer)로서 작용할 수 있다. 링커 그룹은 또한 제제 또는 항체상의 치환체와의 화학적 반응성을 증가시켜서 커플링 효능을 증가시키는 작용을 할 수 있다. 화학적 반응성의 증가는 그렇지 않은 경우 불가능한, 제제, 또는 제제상의 작용기의 사용을 용이하게 한다.

예를 들어 문헌[참조 문헌: Pierce Chemical Co., Rockford, IL]에서 상기한 바와 같은 호모- 및 헤테로-작용성인 각종 이작용성 시약 또는 다작용성 시약을 링커 그룹으로서 사용할 수 있음이 당해 분야의 숙련가에게 명백하다. 예를 들어, 아미노 그룹, 카복실 그룹, 설프하이드릴 그룹 또는 산화된 탄수화물 잔기를 통해 커플링을 수행할 수 있다. 이러한 방법을 기술하는 무수한 문헌, 예를 들어 로드웰 등(Rodwell et al.)의 미국 특허 제4,671,958호가 있다.

치료제는 본 발명의 면역접합체의 항체 부분이 유리된 경우에 보다 효능적이고, 세포내로 내재화되는 동안에 절단될 수 있는 링커 그룹을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 무수한 상이한 절단가능한 링커 그룹이 기술되어 있다. 이러한 링커 그룹으로부터 제제를 세포 내부로 방출시키기 위한 작용기작은 디설파이드 결합의 환원(예를 들어 Spitler의 미국 특허 제4,489,710호), 광불안정성 결합의 조사(예를 들어 Senter 등의 미국 특허 제4,625,014호), 유도된 아미노산 측쇄의 가수분해(예를 들어 Kohn 등의 미국 특허 제4,638,045호), 혈청 보체 매개화된 가수분해(예를 들어 Rodwell 등의 미국 특허 제4,671,958호) 및 산 촉매된 가수분해(예를 들어 Blattler 등의 미국 특허 제4,569,789호)에 의한 절단을 포함한다.

하나 이상의 제제를 항체에 커플링시키는 것이 바람직할 수 있다. 한가지 양태에 있어서, 제제의 분자 다수를 한개의 항체 분자에 커플링시킨다. 다른 양태에 있어서, 하나 이상의 유형의 제제를 한개의 항체에 커플링시킬 수 있다. 특정 양태에 관계없이, 하나 이상의 제제를 갖는 면역접합체는 각종 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 제제를 항체 분자에 직접적으로 커플링시키거나 부착을 위한 다수의 부위를 제공하는 링커를 사용할 수 있다. 또한, 담체를 사용할 수 있다.

담체는 직접적인 공유 결합 또는 링커 그룹을 통한 공유 결합을 통한 각종 방법으로 제제를 가질 수 있다. 적합한 담체에는 알부민과 같은 단백질(예를 들어 Kato 등의 미국 특허 제4,507,234호), 펩타이드, 및 아미노덱스트란과 같은 폴리사카라이드(예를 들어 Shin 등의 미국 특허 제4,699,784호)가 포함된다. 또한 담체는 비공유 결합시키거나, 예를 들어 리포좀 비히클내에 포집(예를 들어 미국 특허 제4,429,008호 및 제4,873,088호)시킴으로써 약제를 가질 수 있다. 방사핵종 제제에 특이적인 담체는 방사선할로겐화된 소형 분자 및 킬레이트화 화합물을 포함한다. 예를 들어 미국 특허 제4,735,792호에는 대표적인 방사선할로겐화 소형 분자 및 이의 합성이 기재되어 있다. 방사핵종 킬레이트는 금속, 산화금속 및 방사핵종을 결합시키는 공여 원자로서 질소원자 및 황원자를 함유하는 것들을 포함한 킬레이트화 화합물로부터 형성할 수 있다. 예를 들어, 다비손 등(Davison et al.)의 미국 특허 제4,673,562호에는 대표적인 킬레이트화 화합물 및 이의 합성이 기재되어 있다.

항체 및 면역접합체를 투여하기 위해 각종 경로를 사용할 수 있다. 통상적으로는 정맥내, 근육내, 피하 또는 절개된 종양 층으로 투여한다. 항체/면역접합체의 정확한 용량은 사용되는 항체, 종양상의 항원 밀도 및 항체의 제거율에 따라 다양함은 명백할 것이다.

또한, 본 발명의 진단 제제는 하나 이상의 상기한 폴리펩타이드 또는 하나 이상의 이의 일부를 암호화하는 DNA 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 2개 이상의 올리고뉴클레오티드 프라이머는, 하나 이상의 올리고뉴클레오티드 프라이머가 본 발명의 전립선 종양 단백질을 암호화하는 DNA 분자에 특이적인 생물학적 샘플로부터 유도된 전립선 종양 특이적 cDNA를 증폭시키기 위한 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)을 기초로 한 검정에 사용될 수 있다. 이후 증폭된 cDNA의 존재는 당해 분야에서 익히 공지된 기술, 예를 들어 겔 전기영동을 사용하여 검출한다. 유사하게, 본 발명의 전립선 종양 단백질을 암호화하는 DNA 분자에 특이적인 올리고뉴클레오티드 프로브를 생물학적 샘플중에서 본 발명의 폴리펩타이드의 존재를 검출하기 위한 하이브리드화 검정에 사용할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "DNA 분자에 특이적인 올리고뉴클레오티드 프라이머/프로브"는 연구중인 DNA 분자에 대해 약 80% 이상, 바람직하게는 약 90% 이상, 보다 바람직하게는 약 95% 이상의 동일성을 갖는 올리고뉴클레오티드 서열을 의미한다. 본 발명의 진단학적 방법에 유용하게 사용할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프라이머 및/또는 프로브는 바람직하게는 약 10 내지 40개 뉴클레오티드이다. 바람직한 양태에 있어서, 올리고뉴클레오티드 프라이머는 서열 1 내지 107, 109 내지 111, 115 내지 171, 173 내지 175, 177 및 179 내지 224로부터 선택되는 서열을 갖는 DNA 분자의 약 10개 이상의 연속된 뉴클레오티드를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 진단학적 방법에 사용하기 위한 올리고뉴클레오티드 프로브는 서열 1 내지 107, 109 내지 111, 115 내지 171, 173 내지 175, 177 및 179 내지 224로 제공되는 서열을 갖는 DNA 분자의 약 15개 이상의 연속된 올리고뉴클레오티드를 포함한다. PCR계의 검정 및 하이브리드화 검정 둘다에 대한 기술은 당해 분야에 익히 공지되어 있다[참조 문헌: 예를 들어, Mullis 등의 상기 문헌; Ehrlich의 상기 문헌]. 따라서, 프라이머 또는 프로브는 혈액, 정액, 전립선 조직 및/또는 전립선 종양 조직을 포함하는 생물학적 샘플중에서 전립선 종양 특이적 서열을 검출하는데 사용할 수 있다.

하기의 실시예는 설명을 위해 제공되는 것으로 본 발명을 한정하려는 것은 아니다.

실시예 1

전립선 종양 폴리펩타이드의 분리 및 특성화

본 실시예는 전립선 종양 cDNA 라이브러리로부터 전립선 종양 폴리펩타이드의 분리를 기술한다.

사람의 전립선 종양 cDNA 발현 라이브러리는 cDNA 합성용 슈퍼스크립트 플라스미드 시스템(Superscript Plasmid System) 및 플라스미드 클로닝 킷트(Plasmid Cloning kit)[제조원: BRL Life Technologies, Gaithersburg, MD 20897]를 사용하고 제조 프로토콜에 따라 전립선 종양 폴리 A⁺ RNA로부터 작제한다. 구체적으로는, 전립선 종양 조직을 폴리트론(polytron)[제조원: Kinematica, Switzerland]을 사용하여 균질화하고, 제조자에 의해 지시된 바와 같이 트리졸 시약[제조원: BRL Life Technologies]를 사용하여 총 RNA를 추출한다. 폴리 A⁺RNA는 키아젠 올리고텍스 스핀 칼럼 mRNA 정제 킷트(Qiagen oligotex spin column mRNA purification kit)[제조원: Qiagen, Santa Clarita, CA 91355]를 사용하여 제조자의 프로토콜에 따라 합성한다. 일본쇄 cDNA는 NotI/올리고-dT18 프라이머를 사용하여 합성한다. 이본쇄 cDNA를 합성하고, EcoRI/BAXI 어댑터[제조원: Invitrogen, San Diego, CA]를 사용하여 결합시키고, NotI을 사용하여 분해시킨다. 크로마 스핀-1000 칼럼(Chroma Spin-1000)[제조원: Clontech, Palo Alto, CA 94303]을 사용하여 크기를 분별하고, cDNA를 pCDNA3.1[제조원: Invitron]의 EcoRI/NotI 부위에 결합시키고, 전기천공법에 의해 일렉트로맥스 이. 콜리 DH10B 세포(ElectroMax E.coli DH10B cell)[제조원: BRL Life Technologies]로 형질전환시킨다.

동일한 공정을 사용하여, 정상인의 췌장 cDNA 발현 라이브러리를 6개 조직 표본의 풀(pool)[제조원: Clontech]로부터 제조한다. cDNA 라이브러리는, 독립적인 콜로니의 수, 삽입체를 함유하는 클론의 퍼센트 및 평균 삽입물 크기를 측정하고 서열 분석을 수행함으로써 특성화한다. 전립선 종양 라이브러리는 1.64×10⁷개의 독립적인 콜로니를 포함하고, 콜론의 70%가 삽입물을 가지며, 삽입물의 평균 크기는 1745bp이다. 정상인의 췌장 cDNA 라이브러리는 3.3×10⁶개의 독립적인 콜로니를 포함하고, 콜론의 69%가 삽입물을 가지며, 삽입물의 평균 크기는 1120bp이다. 양쪽의 라이브러리의 경우, 서열 분석은 다수의 클론이 완전한 길이의 cDNA 서열을 가지고 최소의 rRNA 및 미토콘드리아 DNA 오염물을 갖는 것으로, mRNA로부터 합성되었음을 나타낸다.

cDNA 라이브러리의 공제는 하라 등(Hara et al.)의 기술을 약간 변형시켜, 상기한 전립선 종양 및 정상 췌장 cDNA 라이브러리를 사용하여 수행한다[참조 문헌: Blood, 84: 189-199, 1994]. 구체적으로는, 전립선 종양 특이적인 공제된 cDNA 라이브러리를 다음과 같이 제조한다. 정상 췌장 cDNA 라이브러리(70㎍)를 EcoRI, NotI 및 SfuI으로 분해하고, 이어서 DNA 폴리머라제 클레노우(Klenow) 단편을 사용하는 충전 반응(filling-in reaction)을 수행한다. 페놀-클로로포름 추출 및 에탄올 침전을 수행한 후, DNA를 H₂0 100㎕에 용해시키고, 열 변성시키고, 광프로브 비오틴(제조원: Vector Laboratories, Burlingame, CA) 100㎕(100㎍)과 혼합한다. 제조자에 의해 권유된 바와 같이, 생성된 혼합물을 20분 동안 빙상에서 270W의 태양등으로 조사시킨다. 추가의 광프로브 비오틴(50㎕)을 가하고, 비오티닐화 반응을 반복한다. 부탄올로 5회 추출한 후, DNA를 에탄올 침전시키고 H₂0 23㎕에 용해시켜 드라이버(driver) DNA를 형성한다.

트레이서 DNA를 형성하기 위해, 전립선 종양 cDNA 라이브러리 10㎍를 BamHI 및 XholI으로 분해하고, 페놀 클로로포름으로 추출하고, 크로마 스핀-400 칼럼[제조원: Clontech]을 통해 통과시킨다. 에탄올 침전 후, 트레이서 DNA를 H₂0 5㎕에 용해시킨다. 트레이서 DNA를 드라이버 DNA 15㎕ 및 2X 하이브리드화 완충액(1.5M NaCl/10mM EDTA/50mM HEPES pH7.5/0.2% 나트륨 도데실 설페이트 용액) 20㎕와 혼합하고, 광유를 덮고 완전하게 열 변성시킨다. 샘플을 즉시 68℃의 수욕으로 옮기고, 20시간 동안 항온처리한다(장시간의 하이브리드화[LH]). 반응 혼합물을 스트렙타비딘 처리하고, 이어서 페놀/클로로포름으로 추출한다. 이러한 공정은 3회 이상 반복한다. 공제된 DNA를 침전시키고 H₂0 12㎕에 용해시키고, 드라이버 DNA 8㎕ 및 2x 하이브리드화 완충액 20㎕과 혼합하고, 68℃에서 2시간 동안 하이브리드화시킨다(단시간의 하이브리드화[SH]). 전립선 종양 특이적인 공제된 cDNA 라이브러리를 생성하기 위해, 비오티닐화된 이본쇄 DNA를 제거한 다음, 추출된 cDNA를 클로람페니콜 내성 pBSCK⁺[제조원: Stratagene, La Jolla, CA 92037]의 BamHI/XholI 부위에 접합시키고, 전기천공에 의해 일렉트로맥스 이. 콜리 DH10B 세포로 형질전환시킨다(전립선 공제 1).

공제된 cDNA 라이브러리를 분석하기 위해, 플라스미드 DNA를 100개의 독립적인 클론으로부터 제조하고, 공제된 전립선 종양 특이적 라이브러리로부터 랜덤하게 선택하여 삽입물 크기에 따라 그룹으로 나눈다. 대표적인 cDNA 클론은 퍼킨 엘머/어플라이드 바이오시스템스 디비젼 자동 서열기 모델 373A를 사용하는 DNA 서열화에 의해 추가로 특성화한다. 이후부터는 F1-13, F1-12, F-16, H1-1, H1-9 및 H1-4로서 언급되는 6개의 cDNA 클론이 공제된 전립선 특이적 cDNA 라이브러리에서 풍부한 것으로 나타났다. F1-12에 대해 결정된 3' 및 5' cDNA 서열은 각각 서열 2 및 3으로 제공되고, F1-13, F1-16, H1-1, H1-9 및 H1-4에 대해 결정된 3' cDNA 서열은 각각 서열 1 및 4 내지 7로 제공된다.

분리된 클론에 대한 cDNA 서열은 EMBL 및 진뱅크(Genbank)의 데이타베이스(release 96)를 사용하여 유전자 은행의 공지된 서열과 비교한다. 4개의 전립선 종양 cDNA 클론인 F1-13, F1-16, H1-1 및 H1-4는 이전에 확인된 다음의 단백질을 암호화하는 것으로 나타났다: 전립선 특이적 항원(PSA), 사람의 소선 칼리크레인(kallikrein), 사람의 종양 발현 향상 유전자 및 미토콘드리아 시토크롬 C 옥시다제 소단위 II. H1-9는 이전에 확인된 사람의 자가 복제 서열과 동일한 것으로 확인되었다. F1-12에 대한 cDNA 서열에 대해서는 상동성이 발견되지 않았다.

후속의 연구로 F1-12에 대한 완전한 길이의 cDNA 서열을 분리하였다. 상기 서열은 서열 107로 제공되며 상응하는 예상된 아미노산 서열이 서열 108로서 제공된다.

보다 적은 전립선 종양 특이적 유전자를 클로닝하기 위해, 정상 췌장 cDNA 라이브러리 및 이전에 공제된 전립선 종양 특이적 cDNA 라이브러리에서 3개의 가장 풍부한 유전자(사람의 소선 칼리크레인, 전립선 특이적 항원(PSA) 및 미토콘드리아 시토크롬 C 옥시다제 소단위 II)를 사용하여 상기한 전립선 종양 cDNA 라이브러리를 공제함으로써 cDNA 라이브러리 공제를 수행한다. 구체적으로는, pCDNA3.1중의 사람의 소선 칼리크레인, PSA 및 미토콘드리아 시토크롬 C 옥시다제 소단위 II cDNA 각각 1㎍을 드라이버 DNA에 가하고, 상기한 바와 같이 추출을 수행하여, 이후부터는 "스파이크를 갖는 공제된 전립선 종양 특이적 cDNA 라이브러리"로서 언급되는 두번째로 공제 된 cDNA 라이브러리를 제공한다.

22개의 cDNA 클론을 스파이크를 갖는 공제된 전립선 종양 특이적 cDNA 라이브러리로부터 분리한다. J1-17, L1-12, N1-1862, J1-13, J1-19, J1-25, J1-24, K1-58, K1-63, L1-4 및 L1-14로서 언급되는 클론에 대해 결정된 3' 및 5' cDNA 서열은 서열 8 내지 9, 10 및 11, 12 및 13, 14 및 15, 16 및 17, 18 및 19, 20 및 21, 22 및 23, 24 및 25, 26 및 27, 및 28 내지 29로 각각 제공된다. J1-12, J1-16, J1-21, K1-48, K1-55, L1-2, L1-6, N1-1858, N1-1860, N1-1861, N1-1864로서 언급되는 클론에 대해 결정된 3' cDNA 서열은 서열 30 내지 40으로 각각 제공된다. 이들 서열을 상기한 바와 같은 유전자 은행에서의 서열과 비교한 경우, 5개의 가장 풍부한 DNA 종 중 3개(J1-17, L1-12 및 N1-1862, 각각 서열 8 및 9, 10 및 11, 및 12 및 13)에 대해 유의적인 상동성이 나타나지 않았다. 나머지 2개의 가장 풍부한 종들중에서, 한개(J1-12, 서열 30)는 이미 사람의 폐 표면 결합된 단백질로서 확인된 것과 동일한 것으로 밝혀지고, 다른 것(K1-48, 서열 33)은 2-아릴프로피오닐-CoA 에피머라제에 대한 알. 노르베기쿠스(R. norvegicus) mRNA와 다소의 상동성을 갖는 것으로 나타났다. 스파이크를 갖는 공제된 전립선 종양 특이적 cDNA 라이브러리로부터 분리된 17개의 보다 적은 cDNA 클론중 4개(J1-16, K1-55, L1-6 및 N1-1864, 각각 서열 31, 34, 36 및 40)은 이미 확인된 서열과 동일한 것으로 밝혀졌고, 2개(J1-21 및 N1-1860, 각각 서열 32 및 38)는 비-사람의 서열에 다소의 상동성을 갖는 것으로 나타났고, 2개(L1-2 및 N1-1861, 각각 서열 35 및 39)는 공지된 사람의 서열과 다소의 상동성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 폴리펩타이드 J1-13, J1-19, J1-24, J1-25, K1-58, K1-63, L1-4, L1-14(각각 서열 14 및 15, 16 및 17, 20 및 21, 18 및 19, 22 및 23, 24 및 25, 26 및 27, 및 28 및 29)은 유의적인 상동성이 없는 것으로 나타났다.

후속적인 연구로 J1-17, L1-12 및 N1-1862(각각 서열 109, 110 및 111)에 대한 완전한 길이의 cDNA 서열을 분리하였다. 상응하는 예상된 아미노산 서열은 서열 112, 113 및 114로 제공된다.

추가의 연구에서는, 4개의 추가 클론을 3개의 정상 전립선 폴리 A+ RNA의 풀로부터 제조된 정상 전립선 cDNA를 사용하여 전립선 종양 cDNA 라이브러리를 공제시킴으로써 분리했다(전립선 공제 2). 이후부터는 U1-3064, U1-3065, V1-3692 및 1A-3095로서 언급되는 상기한 클론에 대해 결정된 cDNA 서열이 69 내지 72로 각각 제공된다. 측정된 서열을 유전자 은행에서의 서열과 비교한 경우 U1-3065에 대해 유의적인 상동성이 나타나지 않았다.

스파이크를 갖는 제2의 공제(전립선 공제 스파이크 2)는 정상 췌장 cDNA 라이브러리를 사용하여 스파이크를 갖는 전립선 종양 특이적 cDNA 라이브러리를 공제시킴으로써 수행하고, PSA, J1-17, 폐 계면활성제-결합된 단백질, 미토콘드리아 DNA, 시토크롬 C 옥시다제 소단위 II, N1-1862, 자가 복제 서열, L1-12 및 종양 발현 향상된 유전자로 추가로 스파이크시킨다. 이후부터 V1-3686, R1-2330, IB-3976 및 V1-3679로서 언급되는 4개의 추가의 클론을 분리한다. 상기한 클론에 대한 결정된 cDNA 서열은 각각 서열 73 내지 76으로 제공된다. 이러한 서열을 유전자 은행에서의 서열과 비교한 경우 V1-3686 및 R1-2330에 대해 유의적인 상동성을 나타내지 않았다.

상기한 3개의 전립선 공제를 추가 분석(전립선 공제 2, 스파이크를 갖는 공제된 전립선 종양 특이적 cDNA 라이브러리, 및 전립선 공제 스파이크 2)하여 1G-4736, 1G-4738, 1G-4741, 1G-4744, 1G-4734, 1H-4774, 1H-4781, 1H-4785, 1H-4787, 1H-4796, 1I-4810, 1I-4811, 1J-4876, 1K-4884 및 1K-4896으로 언급되는 16개의 추가의 클론을 확인하였다. 이러한 클론에 대해 결정된 cDNA 서열은 서열 77 내지 92로 각각 제공된다. 이러한 서열을 상기한 유전자 은행의 서열과 비교한 경우, 1G-4741, 1G-4734, 1I-4807, 1J-4876 및 1K-4896(각각 서열 79, 81, 87, 90 및 92)과 유의적인 상동성이 없는 것으로 나타났다. 분리된 클론의 추가 분석은 서열 179 내지 188 및 191 내지 193으로 각각 제공되는 1G-4736, 1G-4738, 1G-4741, 1G-4744, 1H-4774, 1H-4781, 1H-4785, 1H-4787, 1H-4796, 1I-4807, 1J-4876, 1K-4884 및 1K-4896에 대한 연장된 cDNA 서열을 결정하였고, 서열 189 및 190으로 각각 제공되는 1I-4810 및 1I-4811에 대한 추가의 부분적인 cDNA 서열을 결정하였다.

추가 공제는 정상 췌장의 cDNA로 정상 췌장 cDNA 라이브러리를 공제함으로써 수행한다(전립선 공제 3). 이로써 1G-4761, 1G-4762, 1H-4766, 1H-4770, 1H-4771 및 1H-4772(서열 93 내지 98)로 언급되는 추가의 6개의 클론을 확인하였다. 이러한 서열들을 유전자 은행에 있는 서열과 비교한 경우, 1G-4761 및 1H-4771(각각 서열 93 및 97)에 대해 유의적인 상동성이 없는 것으로 나타났다. 분리된 클론의 추가 분석으로 서열 194 내지 196 및 199로 각각 제공되는 1G-4761, 1G-4762, 1H-4766 및 1H-4772에 대해 연장된 cDNA 서열을 결정하였고, 서열 197 및 198로 각각 제공되는 1H-4770 및 1H-4771에 대한 추가의 부분적 cDNA 서열을 결정하였다.

정상 췌장 cDNA 라이브러리를 사용하여 3명의 전립선 암 환자로부터의 폴리 A+ RNA의 풀로부터 제조한 전립선 종양 cDNA 라이브러리의 공제(전립선 공제 4)으로 1D-4297, 1D-4309, 1D-4278, 1D-4288, 1D-4283, 1D-4304, 1D-4296 및 1D-4280으로 언급되는 8개의 클론(각각 서열 99 내지 107)을 확인하였다. 이들 서열을 상기한 바와 같이 유전자 은행의 서열과 비교하였다. 1D-4283 및 1D-4304(서열 103 및 104)에 대해 유의적인 상동성이 나타나지 않았다. 분리된 클론의 추가 분석으로 각각 서열 200 내지 206으로 제공되는 1D-4309, 1D-4278, 1D-4288, 1D-4283, 1D-4304, 1D-4296 및 1D-4280에 대한 연장된 cDNA 서열을 결정하였다. 상기한 전립성 공제 1 및 2에서 분리된 cDNA를 콜로니 PCR로 증폭시키고, 전립선 종양, 정상 전립선 및 각종 다른 정상 조직에서의 이의 mRNA 발현 수준은 미세정렬 기술[제조원: Synteni, Palo Alto, CA]을 사용하여 측정한다. 간단하게, PCR로 증폭시킨 정렬 포맷으로 슬라이드 상에 돗팅(dotted)시키면, 각각의 생성물이 정렬내에서 독특한 위치를 차지하게 된다. mRNA는 시험할 조직 샘플로부터 추출하고 역 전사시키고, 형광성 표지된 cDNA 프로브를 제조한다. 미세정렬물을 표지된 cDNA 프로프로 프로빙시키고, 슬라이드를 스캐닝하고, 형광 강도를 측정한다. 이러한 강도는 하이브리드화 강도와 상호관련이 있다. 2개의 신규한 클론(P509S 및 P510S로 언급됨)이 전립선 종양 및 정상 전립선에서 과다 발현되고 시험된 모든 다른 정상 조직(간, 췌장, 피부, 골수, 뇌, 유방, 부신, 방광, 정소, 타액선, 대장, 신장, 난소, 폐, 척수, 골격근 및 결장)에서는 저수준으로 발현됨을 발견하였다. P509S 및 P510S에 대해 결정된 cDNA 서열은 서열 223 및 224로 각각 제공된다. 이러한 서열을 상기한 바와 같이 유전자 은행의 서열과 비교한 경우, 이미 확인된 EST와 다소의 상동성을 나타내었다.

실시예 2

전립선 종양 폴리펩타이드의 조직 특이성 측정

유전자 특이적 프라이머를 사용하여, 대표적인 전립선 종양 폴리펩타이드 F1-16, H1-1, J1-17, L1-12, F1-12 및 N1-1862에 대한 mRNA 발현 수준을 다양한 정상 및 종양 조직에서 RT-PCR을 사용하여 검사한다.

간단하게, 총 RNA를 상기한 바와 같은 트리졸 시약을 사용하여 다양한 정상 및 종양 조직으로부터 추출한다. 슈퍼스트립트 II 역전사효소(BRL Life Technologies)와 함께 총 RNA 1 내지 2㎍을 사용하여 42℃에서 1시간 동안 제1 쇄 합성을 수행한다. 이후 cDNA를 유전자 특이적 프라이머를 사용하여 PCR에 의해 증폭시킨다. RT-PCR의 반정량적인 특성을 확보하기 위해, 측정된 각각의 조직에 대한 내부 대조로서 β-액틴을 사용한다. 먼저, 제1 cDNA의 연속적인 희석물을 제조하고, β-액틴 특이적 프라이머를 사용하여 RT-PCR 검정을 수행한다. 이어서, β-액틴 주형(template)의 선형의 범위의 증폭을 가능하게 하고 초기의 복제수와의 차이를 반영하기에 충분하게 감수성인 희석물을 선택한다. 이러한 조건을 사용하여, β-액틴 수준을 각각의 조직으로부터의 역전사 반응에 대해 측정한다. DNA 오염은 DNase 처리, 및 역전사효소를 가하지 않고 제조한 제1 쇄 cDNA를 사용한 경우에는 음성 PCR 결과를 확인함으로써 최소화한다.

mRNA 발현 수준은 4가지의 상이한 종양 조직(2명의 환자의 전립선 종양, 3명의 환자의 유방 종양, 결장 종양, 폐 종양)에서 측정하고, 전립선, 결장, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 골격근, 피부, 위, 정소, 골수 및 뇌를 포함한 16개의 상이한 정상 조직에서 측정한다. F1-16은 전립선 종양 조직, 결장 종양 및 정상 전립선에서 높은 수준으로 발현되고, 정상 간, 피부 및 정소에서는 낮은 수준으로 발현되고, 다른 조직에서는 검출할 수 없을 정도의 수준으로 발현되는 것으로 나타났다. H1-1은 전립선 종양, 폐 종양, 유방 종양, 정상 전립선, 정상 결장 및 정상 뇌에서 고수준으로 발현되고, 정상 폐, 췌장, 골격근, 피부, 소장, 골수에서는 보다 저농도로 발현되고, 시험된 다른 조직에서는 검출할 수 없었다. J1-17 및 L1-12는 전립선 종양 및 정상 전립선에서 고수준으로 발현되지만 검사된 다른 조직에서는 검출할 수 없는 수준으로 낮게 발현되므로, 전립선에서 특이적으로 과다발현된다고 여겨진다. N1-1862는 전립선 종양의 60%에서 과다발현되고 정상 결장 및 신장에서는 검출할 수 있는 수준으로 발현되는 것으로 나타났다. 따라서, RT-PCR의 결과는 F1-16, H1-1, J1-17, N1-1862 및 L1-12가 전립선 특이적이거나 전립선에서 상당히 상승된 수준으로 발현됨을 나타낸다.

추가의 RT-PCR 연구는 F1-12가 전립선 종양의 60%에서 과다발현되고, 정상 신장에서는 검출할 수 있는 수준이고 시험된 다른 모든 조직에서는 검출할 수 없음을 나타낸다. 유사하게 R1-2330은 전립선 종양의 40%에서 과다발현되고, 정상 신장 및 간에서는 검출할 수 있는 수준이고 시험된 다른 모든 조직에서는 검출할 수 없음을 나타낸다. U1-3064은 전립선 종양의 60%에서 과다발현되고, 유방 및 결장 종양에서도 발현되지만 시험된 다른 모든 조직에서는 검출할 수 없음을 나타낸다.

R1-2330, U1-3064 및 ID-4729의 RT-PCR 특성화는 이들 3개의 항원이 전립선 및/또는 전립선 종양에서 과다발현됨을 나타낸다.

4개의 전립선 종양, 2개의 정상 전립선 샘플, 2개의 BPH 전립선 및 정상 결장, 신장, 간, 폐, 췌장, 골격근, 뇌, 위, 정소, 소장 및 골수를 사용하는 노던 분석(Northern analysis)은 L1-12가 전립선 종양 및 정상 전립선에서 과다발현되지만 시험된 다른 조직에서는 검출할 수 없음을 나타낸다. J1-17은 2개의 전립선 종양에서 검출되었지만 시험된 다른 조직에서는 검출되지 않았다. N1-1862는 3개의 전립선 종양에서 과다발현되고 정상 전립선, 결장 및 신장에서는 발현되지만 시험된 다른 조직에서는 발현되지 않는 것으로 나타났다. F1-12는 2개의 전립선 종양에서는 많이 발현되지만 시험된 다른 모든 조직에서는 검출할 수 없는 것으로 나타났다.

상기한 미세정렬 기술이 전립선 종양, 유방 종양, 및 전립선, 간, 췌장, 피부, 골수, 뇌, 유방, 부신선, 방광, 정소, 타액선, 대장, 신장, 난소, 폐, 척수, 골격근 및 결장과 같은 정상 조직에서 본원에서 상기한 대표적인 항원의 발현 수준을 측정하는데 사용한다. L1-12는 정상 전립선 및 전립선 종양에서 과다발현되고 정상 골격근에서도 다소 발현되는 것으로 나타났다. J1-12 및 F1-12는 둘다 전립선 종양에서 과다발현되고, 시험된 모든 다른 조직에서는 보다 적게 발현되거나 검출할 수 없는 것으로 나타났다. N1-1862는 전립선 종양 및 정상 전립선에서 고수준으로 발현되고, 정상 대장 및 정상 결장에서는 저수준으로 발현되며, 시험된 모든 다른 조직에서는 검출할 수 없는 것으로 나타났다. R1-2330은 전립선 종양 및 정상 전립선에서 과다발현되고 시험된 모든 다른 조직에서는 저수준으로 발현되는 것으로 나타났다. ID-4279는 전립선 종양 및 정상 전립선에서 과다발현되고 정상 척수에서 저수준으로 발현되고 시험된 다른 모든 조직에서는 검출할 수 없는 것으로 나타났다.

실시예 3

PCR 기초한 공제에 의한 전립선 종양 폴리펩타이드의 분리 및 특성화

10개의 다른 정상 조직(뇌, 심장, 신장, 간, 폐, 난소, 태반, 골격근, 비장 및 흉선) cDNA를 사용하여 공제시키고 한차례의 PCR 증폭을 실시한 정상 전립선의 cDNA를 포함하는 cDNA 공제 라이브러리를 클론텍크(Clontech)로부터 구입한다. 이러한 라이브러리는 제조사의 프로토콜에 따라 제2회차 PCR 증폭을 실시한다. 생성된 cDNA 단편을 벡터 pT7 블루-T-벡터[제조원: Novagen, Madison, WI]중에 서브클로닝하고, XL-블루 MFR 이. 콜리[제조원: Stratagene]로 형질전환시킨다. DNA를 독립적인 클론으로부터 분리하고 퍼킨 엘머/어플라이드 바이오시스템스 디비젼 자동 서열기 모델 373A를 사용하여 서열을 측정한다.

59개의 양성 콜로니의 서열을 측정한다. 이들 클론의 DNA 서열을 상기한 바와 같은 유전자 은행의 서열과 비교한 경우, 이들 중 P5, P8, P9, P18, P20, P30, P34, P36, P38, P39, P42, P49, P50, P53, P55, P60, P64, P65, P73, P75, P76, P79 및 P84로 이후부터 언급되는 25개의 클론에 대해 유의적인 상동성이 없는 것으로 나타났다. 이들 클론에 대하여 결정된 cDNA 서열은 서열 41 내지 45, 47 내지 52 및 54 내지 65로 각각 제공된다. P29, P47, P68, P80 및 P82(각각 서열 46, 53 및 66 내지 68)은 이전에 확인된 DNA 서열에 대해 다소간의 상동성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 발명자의 지식이 미치는 한, 이들 서열중 어떤 것도 전립선에서 존재하는 것으로 이전에 나타나지 않는다.

상기한 PCR 기초한 방법을 사용한 추가의 연구로 180개 이상의 추가의 클론을 분리하였고, 이들중 23개의 클론은 공지된 서열과 유의적인 상동성이 없는 것으로 밝혀졌다. 이들 클론에 대해 결정된 cDNA 서열은 서열 115 내지 123, 127, 131, 137, 145, 147 내지 151, 153, 156 내지 158 및 160으로 제공된다. 23개의 클론(서열 124 내지 126, 128 내지 130, 132 내지 136, 138 내지 144, 146, 152, 154, 155 및 159)은 이전에 확인된 EST와 다소의 상동성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 추가의 10개의 클론(서열 161 내지 170)은 공지된 유전자와 다소의 상동성을 갖는 것으로 나타났다. P703으로 언급되는 추가의 클론은 5개의 스플라이스(splice) 변이체를 갖는 것으로 밝혀졌다. 상응하는 예상 아미노산 서열이 서열 172, 176 및 178로 제공되는, DE1, DE13 및 DE14로 언급되는 변이체에 대해 결정된 DNA 서열은 서열 171, 175 및 177로 각각 제공된다. DE2 및 DE6으로 언급되는 스플라이스 변이체에 대한 DNA 서열은 서열 173 및 174로 각각 제공된다.

종양 조직(전립선(n=5), 유방(n=2), 결장 및 폐), 정상 조직(전립선(n=5), 결장, 신장, 간, 폐(n=2), 난소(n=2), 골격근, 피부, 위, 소장 및 뇌)에서의 대표적인 클론에 대한 mRNA 발현 수준, 활성화된 PBMC 및 비활성화된 PBMC를 상기한 바와 같이 RT-PCR에 의해 측정한다. 별도의 지시가 없는 한 각각의 조직 유형의 한개의 샘플에서 발현을 검사한다.

P9는 정상 결장에서 비견될 수준으로 발현되는 점을 제외하고는 시험된 모든 정상 조직보다 정상 전립선 및 전립선 종양에서 보다 높게 발현하는 것으로 밝혀졌다. P20은 시험된 모든 12개의 정상 조직에 비해 정상 전립선 및 전립선 종양에서 높게 발현되는 것으로 밝혀졌다. 유방 종양(n=2), 결장 종양 및 폐 종양에서의 P20의 발현은 폐(2개중 1개)를 제외한 모든 정상 조직에서보다 다소 증가하였다. 폐 및 위를 제외한 다른 정상 조직에 비해 정상 전립선, 전립선 종양 및 유방 종양에서 P18의 증가된 발현이 나타났다. 대부분의 다른 정상 조직에 비해 P5의 다소 증가된 발현이 정상 전립선에서 관찰되었다. 그러나, 정상 폐 및 PBMC에서 다소간의 상승된 발현이 나타났다. P5의 상승된 발현은 또한 전립선 종양(5개중 2개), 유방 종양 및 1개의 폐종양 샘플에서 관찰되었다. P30의 경우에도, 시험된 12개의 다른 정상 조직 중 6개와 비교시 정상 전립선 및 전립선 종양에서 유사한 발현 수준이 나타났다. 증가된 발현은 유방 종양, 1개의 폐 종양 샘플 및 1개의 결장 종양 샘플에서 나타났고, 또한 정상 PBMC에서도 나타났다. P29는 대다수의 정상 조직과 비교시 전립선 종양(5개중 5개) 및 정상 전립선(5개중 5개)에서 과다발현되는 것으로 나타났다. 그러나, P29의 실질적인 발현은 정상 결장 및 정상 폐(2개중 2개)에서 관찰되었다. P80은 결장 종양에서도 또한 발현이 증가되고, 시험된 다른 모든 정상 조직과 비교시 전립선 종양(5개중 5개) 및 정상 전립선(5개중 5개)에서 과다발현되는 것으로 나타났다.

상기한 방법을 사용한 추가의 연구로, 이후부터 10-d8, 10-h10, 11-c8, 7-g6, 8-b5, 8-b6, 8-d4, 8-d9, 8-g3, 8-h11, g-f12 및 g-f3으로 언급되는 추가의 12개의 클론을 분리하였다. 10-d8, 10-h10, 11-c8, 8-d4, 8-d9, 8-h11, g-f12 및 g-f3에 대해 결정된 DNA 서열은 서열 207, 208, 209, 216, 217, 220, 221 및 222로 각각 제공된다. 7-g6, 8-b5, 8-b6 및 8-g3에 대한 정방향 또는 역방향으로 결정된 DNA 서열은 서열 210 및 211, 212 및 213, 214 및 215, 및 218 및 219로 각각 제공된다. 이러한 서열을 유전자 은행의 서열과 비교한 경우 7-g6 및 g-f3의 서열에 대해 유의적인 상동성이 나타나지 않았다. 클론 10-d8, 11-c8 및 8-h11은 이전에 분리된 EST에 대해 다소간의 상동성을 나타내지만, 10-h10, 8-b5, 8-b6, 8-d4, 8-d9, 8-g3 및 g-f12는 이전에 확인된 유전자에 대해 다소간의 상동성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

실시예 4

폴리펩타이드의 합성

폴리펩타이드는 HPTU 활성화(O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)를 이용하는 FMOC 화학법을 사용하는 퍼킨 엘머/어플라이드 바이오시스템스 430A 펩타이드 합성기상에서 합성할 수 있다. Gly-Cys-Gly 서열은 펩타이드의 아미노 말단에 결합시켜 접합방법, 고정된 표면에 대한 결합방법 또는 펩타이드 표지방법을 제공한다. 고체 지지체로부터 펩타이드를 절단하는 것은 다음의 절단 혼합물을 사용하여 수행할 수 있다: 트리플루오로아세트산:에탄디티올:티오아니솔:물:페놀(40:1:2:2:3). 2시간 동안 절단시킨 후, 펩타이드는 차가운 메틸-t-부틸-에테르로 침전시킬 수 있다. 이어서, 펩타이드 펠릿을 0.1%의 트리플루오로아세트산(TFA)을 함유한 물에 용해시키고, C18 역상 HPLC로 정제하기 전에 냉동건조시킨다. 물(0.1% TFA 함유)중의 0 내지 60%의 아세토니트릴 구배(0.1% TFA 함유)를 사용하여 펩타이드를 용출시킨다. 순수 분획을 냉동 건조시킨 다음, 전자현미경 또는 다른 유형의 질량분광법과 아미노산 분석법을 사용하여 펩타이드를 특성화할 수 있다.

상기한 실시예는 본 발명의 특정 양태를 설명할 목적으로 기술한 것이지만, 다양한 변형이 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서도 이루어질 수 있음을 알 수 있다.

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cgcgctcact ggccgtcgtt ttacaacgtc 480 gtgactggga aaaccctggg cgttaccaac ttaatcgcct tgcagcacat ccccctttcg 540 ccagctgggc gtaatancga aaaggcccgc accgatcgcc cttccaacag ttgcgcacct 600 gaatgggnaa atgggacccc cctgttaccg cgcattnaac ccccgcnggg tttngttgtt 660 acccccacnt nnaccgctta cactttgcca gcgccttanc gcccgctccc tttcnccttt 720 cttcccttcc tttcncnccn ctttcccccg gggtttcccc cntcaaaccc cna 773 <210> 4 <211> 828 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 4 cctcctgagt cctactgacc tgtgctttct ggtgtggagt ccagggctgc taggaaaagg 60 aatgggcaga cacaggtgta tgccaatgtt tctgaaatgg gtataatttc gtcctctcct 120 tcggaacact ggctgtctct gaagacttct cgctcagttt cagtgaggac acacacaaag 180 acgtgggtga ccatgttgtt tgtggggtgc agagatggga ggggtggggc ccaccctgga 240 agagtggaca gtgacacaag gtggacactc tctacagatc actgaggata agctggagcc 300 acaatgcatg aggcacacac acagcaagga tgacnctgta aacatagccc acgctgtcct 360 gngggcactg ggaagcctan atnaggccgt gagcanaaag aaggggagga tccactagtt 420 ctanagcggc cgccaccgcg gtgganctcc 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gtctagacac tttgattcac tcagccctga 420 cattcagttt tcaaagtagg agacaggttc tacagtatca ttttacagtt tccaacacat 480 tgaaaacaag tagaaaatga tgagttgatt tttattaatg cattacatcc tcaagagtta 540 tcaccaaccc ctcagttata aaaaattttc aagttatatt agtcatataa cttggtgtgc 600 ttattttaaa ttagtgctaa atggattaag tgaagacaac aatggtcccc taatgtgatt 660 gatattggtc atttttacca gcttctaaat ctnaactttc aggcttttga actggaacat 720 tgnatnacag tgttccanag ttncaaccta ctggaacatt acagtgtgct tgattcaaaa 780 tgttattttg ttaaaaatta aattttaacc tggtggaaaa ataatttgaa atna 834 <210> 6 <211> 818 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 6 tttttttttt tttttttttt aagaccctca tcaatagatg gagacataca gaaatagtca 60 aaccacatct acaaaatgcc agtatcaggc ggcggcttcg aagccaaagt gatgtttgga 120 tgtaaagtga aatattagtt ggcggatgaa gcagatagtg aggaaagttg agccaataat 180 gacgtgaagt ccgtggaagc ctgtggctac aaaaaatgtt gagccgtaga tgccgtcgga 240 aatggtgaag ggagactcga agtactctga ggcttgtagg agggtaaaat agagacccag 300 taaaattgta ataagcagtg cttgaattat 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240 tgggtggccg angcctganc cgctctgcct tgctgccccc angtgggccg ccaccccctg 300 acctgcctgg gtccaaacac tgagccctgc tggcggactt caagganaac ccccacangg 360 ggattttgct cctanantaa ggctcatctg ggcctcggcc cccccacctg gttggccttg 420 tctttgangt gagccccatg tccatctggg ccactgtcng gaccaccttt ngggagtgtt 480 ctccttacaa ccacannatg cccggctcct cccggaaacc antcccancc tgngaaggat 540 caagncctgn atccactnnt nctanaaccg gccnccnccg cngtggaacc cnccttntgt 600 tccttttcnt tnagggttaa tnncgccttg gccttnccan ngtcctncnc nttttccnnt 660 gttnaaattg ttangcnccc nccnntcccn cnncnncnan cccgacccnn annttnnann 720 ncctgggggt nccnncngat tgacccnncc nccctntant tgcnttnggg nncnntgccc 780 ctttccctct nggganncg 799 <210> 9 <211> 801 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 9 acgccttgat cctcccaggc tgggactggt tctgggagga gccgggcatg ctgtggtttg 60 taangatgac actcccaaag gtggtcctga cagtggccca gatggacatg gggctcacct 120 caaggacaag gccaccaggt gcgggggccg aagcccacat gatccttact ctatgagcaa 180 aatcccctgt gggggcttct ccttgaagtc cgccancagg gctcagtctt tggacccang 240 caggtcatgg ggttgtngnc caactggggg ccncaacgca aaanggcnca gggcctcngn 300 cacccatccc angacgcggc tacactnctg gacctcccnc tccaccactt tcatgcgctg 360 ttcntacccg cgnatntgtc ccanctgttt cngtgccnac tccancttct nggacgtgcg 420 ctacatacgc ccggantcnc nctcccgctt tgtccctatc cacgtnccan caacaaattt 480 cnccntantg caccnattcc cacntttnnc agntttccnc nncgngcttc cttntaaaag 540 ggttganccc cggaaaatnc cccaaagggg gggggccngg tacccaactn ccccctnata 600 gctgaantcc ccatnaccnn gnctcnatgg anccntccnt tttaannacn ttctnaactt 660 gggaanancc ctcgnccntn cccccnttaa tcccnccttg cnangnncnt cccccnntcc 720 ncccnnntng gcntntnann cnaaaaaggc ccnnnancaa tctcctnncn cctcanttcg 780 ccanccctcg aaatcggccn c 801 <210> 10 <211> 789 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 10 cagtctatnt ggccagtgtg gcagctttcc ctgtggctgc cggtgccaca tgcctgtccc 60 acagtgtggc cgtggtgaca gcttcagccg ccctcaccgg gttcaccttc tcagccctgc 120 agatcctgcc ctacacactg gcctccctct accaccggga gaagcaggtg ttcctgccca 180 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gatcagcaaa aagacagtgc 180 tgtgggctga ggggacctgg ttcttgtgtg ttgcccctca ggactcttcc cctacaaata 240 actttcatat gttcaaatcc catggaggag tgtttcatcc tagaaactcc catgcaagag 300 ctacattaaa cgaagctgca ggttaagggg cttanagatg ggaaaccagg tgactgagtt 360 tattcagctc ccaaaaaccc ttctctaggt gtgtctcaac taggaggcta gctgttaacc 420 ctgagcctgg gtaatccacc tgcagagtcc ccgcattcca gtgcatggaa cccttctggc 480 ctccctgtat aagtccagac tgaaaccccc ttggaaggnc tccagtcagg cagccctana 540 aactggggaa aaaagaaaag gacgccccan cccccagctg tgcanctacg cacctcaaca 600 gcacagggtg gcagcaaaaa aaccacttta ctttggcaca aacaaaaact ngggggggca 660 accccggcac cccnangggg gttaacagga ancngggnaa cntggaaccc aattnaggca 720 ggcccnccac cccnaatntt gctgggaaat ttttcctccc ctaaattntt tc 772 <210> 12 <211> 751 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 12 gccccaattc cagctgccac accacccacg gtgactgcat tagttcggat gtcatacaaa 60 agctgattga agcaaccctc tactttttgg tcgtgagcct tttgcttggt gcaggtttca 120 ttggctgtgt tggtgacgtt gtcattgcaa cagaatgggg 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180 ccagctgtcc nanaangcct nnnatacngg nnnatccaat ntgnancctc cnaagtattn 240 nncnncanat gattttcctn anccgattac ccntnccccc tancccctcc cccccaacna 300 cgaaggcnct ggnccnaagg nngcgncncc ccgctagntc cccnncaagt cncncnccta 360 aactcanccn nattacncgc ttcntgagta tcactccccg aatctcaccc tactcaactc 420 aaaaanatcn gatacaaaat aatncaagcc tgnttatnac actntgactg ggtctctatt 480 ttagnggtcc ntnaancntc ctaatacttc cagtctncct tcnccaattt ccnaanggct 540 ctttcngaca gcatnttttg gttcccnntt gggttcttan ngaattgccc ttcntngaac 600 gggctcntct tttccttcgg ttancctggn ttcnnccggc cagttattat ttcccntttt 660 aaattcntnc cntttanttt tggcnttcna aacccccggc cttgaaaacg gccccctggt 720 aaaaggttgt tttganaaaa tttttgtttt gttcc 755 <210> 22 <211> 849 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 22 tttttttttt tttttangtg tngtcgtgca ggtagaggct tactacaant gtgaanacgt 60 acgctnggan taangcgacc cganttctag ganncnccct aaaatcanac tgtgaagatn 120 atcctgnnna cggaanggtc accggnngat nntgctaggg tgnccnctcc cannncnttn 180 cataactcng 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gcatgcaagc ttgagtattc tatagngtca cctaaatanc ttggcntaat catggtcnta 60 nctgncttcc tgtgtcaaat gtatacnaan tanatatgaa tctnatntga caaganngta 120 tcntncatta gtaacaantg tnntgtccat cctgtcngan canattccca tnnattncgn 180 cgcattcncn gcncantatn taatngggaa ntcnnntnnn ncaccnncat ctatcntncc 240 gcnccctgac tggnagagat ggatnanttc tnntntgacc nacatgttca tcttggattn 300 aananccccc cgcngnccac cggttngnng cnagccnntc ccaagacctc ctgtggaggt 360 aacctgcgtc aganncatca aacntgggaa acccgcnncc angtnnaagt ngnnncanan 420 gatcccgtcc aggnttnacc atcccttcnc agcgccccct ttngtgcctt anagngnagc 480 gtgtccnanc cnctcaacat ganacgcgcc agnccanccg caattnggca caatgtcgnc 540 gaacccccta gggggantna tncaaanccc caggattgtc cncncangaa atcccncanc 600 cccnccctac ccnnctttgg gacngtgacc aantcccgga gtnccagtcc ggccngnctc 660 ccccaccggt nnccntgggg gggtgaanct cngnntcanc cngncgaggn ntcgnaagga 720 accggncctn ggncgaanng ancnntcnga agngccncnt cgtataaccc cccctcncca 780 nccnacngnt agntcccccc cngggtncgg aangg 815 <210> 25 <211> 775 <212> DNA <213> Artificial 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Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 26 anattantac agtgtaatct tttcccagag gtgtgtanag ggaacggggc ctagaggcat 60 cccanagata ncttatanca acagtgcttt gaccaagagc tgctgggcac atttcctgca 120 gaaaaggtgg cggtccccat cactcctcct ctcccatagc catcccagag gggtgagtag 180 ccatcangcc ttcggtggga gggagtcang gaaacaacan accacagagc anacagacca 240 ntgatgacca tgggcgggag cgagcctctt ccctgnaccg gggtggcana nganagccta 300 nctgaggggt cacactataa acgttaacga ccnagatnan cacctgcttc aagtgcaccc 360 ttcctacctg acnaccagng accnnnaact gcngcctggg gacagcnctg ggancagcta 420 acnnagcact cacctgcccc cccatggccg tncgcntccc tggtcctgnc aagggaagct 480 ccctgttgga attncgggga naccaaggga nccccctcct ccanctgtga aggaaaaann 540 gatggaattt tncccttccg gccnntcccc tcttccttta cacgccccct nntactcntc 600 tccctctntt ntcctgncnc acttttnacc ccnnnatttc ccttnattga tcggannctn 660 ganattccac tnncgcctnc cntcnatcng naanacnaaa nactntctna cccnggggat 720 gggnncctcg ntcatcctct ctttttcnct accnccnntt ctttgcctct ccttngatca 780 tccaaccntc gntggccntn cccccccnnn 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nggnnntnnn tctncncngc 780 cccnnccccc ngnattaagg cctccnntct ccggccnc 818 <210> 28 <211> 731 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 28 aggaagggcg gagggatatt gtangggatt gagggatagg agnataangg gggaggtgtg 60 tcccaacatg anggtgnngt tctcttttga angagggttg ngtttttann ccnggtgggt 120 gattnaaccc cattgtatgg agnnaaaggn tttnagggat ttttcggctc ttatcagtat 180 ntanattcct gtnaatcgga aaatnatntt tcnncnggaa aatnttgctc ccatccgnaa 240 attnctcccg ggtagtgcat nttngggggn cngccangtt tcccaggctg ctanaatcgt 300 actaaagntt naagtgggan tncaaatgaa aacctnncac agagnatccn tacccgactg 360 tnnnttncct tcgccctntg actctgcnng agcccaatac ccnngngnat gtcncccngn 420 nnngcgncnc tgaaannnnc tcgnggctnn gancatcang gggtttcgca tcaaaagcnn 480 cgtttcncat naaggcactt tngcctcatc caaccnctng ccctcnncca tttngccgtc 540 nggttcncct acgctnntng cncctnnntn ganattttnc ccgcctnggg naancctcct 600 gnaatgggta gggncttntc ttttnaccnn gnggtntact aatcnnctnc acgcntnctt 660 tctcnacccc cccccttttt caatcccanc ggcnaatggg gtctccccnn 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ggnnnccngn cncgnantcc ccaggntctc ccantcngnc 720 ccnnngcncc cccgcacgca gaacanaagg ntngagccnc cgcannnnnn nggtnncnac 780 ctcgcccccc ccnncgnng 799 <210> 32 <211> 789 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 32 tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 60 ttttnccnag ggcaggttta ttgacaacct cncgggacac aancaggctg gggacaggac 120 ggcaacaggc tccggcggcg gcggcggcgg ccctacctgc ggtaccaaat ntgcagcctc 180 cgctcccgct tgatnttcct ctgcagctgc aggatgccnt aaaacagggc ctcggccntn 240 ggtgggcacc ctgggatttn aatttccacg ggcacaatgc ggtcgcancc cctcaccacc 300 nattaggaat agtggtntta cccnccnccg ttggcncact ccccntggaa accacttntc 360 gcggctccgg catctggtct taaaccttgc aaacnctggg gccctctttt tggttantnt 420 nccngccaca atcatnactc agactggcnc gggctggccc caaaaaancn ccccaaaacc 480 ggnccatgtc ttnncggggt tgctgcnatn tncatcacct cccgggcnca ncaggncaac 540 ccaaaagttc ttgnggcccn caaaaaanct ccggggggnc ccagtttcaa caaagtcatc 600 ccccttggcc cccaaatcct ccccccgntt nctgggtttg ggaacccacg cctctnnctt 660 tggnnggcaa gntggntccc ccttcgggcc cccggtgggc ccnnctctaa ngaaaacncc 720 ntcctnnnca ccatcccccc nngnnacgnc tancaangna tccctttttt tanaaacggg 780 ccccccncg 789 <210> 33 <211> 793 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 33 gacagaacat gttggatggt ggagcacctt tctatacgac ttacaggaca gcagatgggg 60 aattcatggc tgttggagca atanaacccc agttctacga gctgctgatc aaaggacttg 120 gactaaagtc tgatgaactt cccaatcaga tgagcatgga tgattggcca gaaatgaana 180 agaagtttgc agatgtattt gcaaagaaga cgaaggcaga gtggtgtcaa atctttgacg 240 gcacagatgc ctgtgtgact ccggttctga cttttgagga ggttgttcat catgatcaca 300 acaangaacg gggctcgttt atcaccantg aggagcagga cgtgagcccc cgccctgcac 360 ctctgctgtt aaacacccca gccatccctt ctttcaaaag ggatccacta cttctagagc 420 ggncgccacc gcggtggagc tccagctttt gttcccttta gtgagggtta attgcgcgct 480 tggcgtaatc atggtcatan ctgtttcctg tgtgaaattg ttatccgctc acaattccac 540 acaacatacg anccggaagc atnaaatttt aaagcctggn ggtngcctaa tgantgaact 600 nactcacatt aattggcttt gcgctcactg cccgctttcc agtccggaaa acctgtcctt 660 gccagctgcc nttaatgaat cnggccaccc cccggggaaa aggcngtttg cttnttgggg 720 cgcncttccc gctttctcgc ttcctgaant ccttcccccc ggtctttcgg cttgcggcna 780 acggtatcna cct 793 <210> 34 <211> 756 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 34 gccgcgaccg gcatgtacga gcaactcaag ggcgagtgga accgtaaaag ccccaatctt 60 ancaagtgcg gggaanagct gggtcgactc aagctagttc ttctggagct caacttcttg 120 ccaaccacag ggaccaagct gaccaaacag cagctaattc tggcccgtga catactggag 180 atcggggccc aatggagcat cctacgcaan gacatcccct ccttcgagcg ctacatggcc 240 cagctcaaat gctactactt tgattacaan gagcagctcc ccgagtcagc ctatatgcac 300 cagctcttgg gcctcaacct cctcttcctg ctgtcccaga accgggtggc tgantnccac 360 acgganttgg ancggctgcc tgcccaanga catacanacc aatgtctaca tcnaccacca 420 gtgtcctgga gcaatactga tgganggcag ctaccncaaa gtnttcctgg ccnagggtaa 480 catcccccgc cgagagctac accttcttca ttgacatcct gctcgacact atcagggatg 540 aaaatcgcng ggttgctcca gaaaggctnc aanaanatcc ttttcnctga aggcccccgg 600 atncnctagt nctagaatcg gcccgccatc gcggtgganc ctccaacctt tcgttnccct 660 ttactgaggg ttnattgccg cccttggcgt tatcatggtc acnccngttn cctgtgttga 720 aattnttaac cccccacaat tccacgccna cattng 756 <210> 35 <211> 834 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 35 ggggatctct anatcnacct gnatgcatgg ttgtcggtgt ggtcgctgtc gatgaanatg 60 aacaggatct tgcccttgaa gctctcggct gctgtnttta agttgctcag tctgccgtca 120 tagtcagaca cnctcttggg caaaaaacan caggatntga gtcttgattt cacctccaat 180 aatcttcngg gctgtctgct cggtgaactc gatgacnang ggcagctggt tgtgtntgat 240 aaantccanc angttctcct tggtgacctc cccttcaaag ttgttccggc cttcatcaaa 300 cttctnnaan angannancc canctttgtc gagctggnat ttgganaaca cgtcactgtt 360 ggaaactgat cccaaatggt atgtcatcca tcgcctctgc tgcctgcaaa aaacttgctt 420 ggcncaaatc cgactccccn tccttgaaag aagccnatca cacccccctc cctggactcc 480 nncaangact ctnccgctnc cccntccnng cagggttggt ggcannccgg gcccntgcgc 540 ttcttcagcc agttcacnat nttcatcagc ccctctgcca gctgttntat tccttggggg 600 ggaanccgtc tctcccttcc tgaannaact ttgaccgtng gaatagccgc gcntcnccnt 660 acntnctggg ccgggttcaa antccctccn ttgncnntcn cctcgggcca ttctggattt 720 nccnaacttt ttccttcccc cnccccncgg ngtttggntt tttcatnggg ccccaactct 780 gctnttggcc antcccctgg gggcntntan cnccccctnt ggtcccntng ggcc 834 <210> 36 <211> 814 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 36 cggncgcttt ccngccgcgc cccgtttcca tgacnaaggc tcccttcang ttaaatacnn 60 cctagnaaac attaatgggt tgctctacta atacatcata cnaaccagta agcctgccca 120 naacgccaac tcaggccatt cctaccaaag gaagaaaggc tggtctctcc accccctgta 180 ggaaaggcct gccttgtaag acaccacaat ncggctgaat ctnaagtctt gtgttttact 240 aatggaaaaa aaaaataaac aanaggtttt gttctcatgg ctgcccaccg cagcctggca 300 ctaaaacanc ccagcgctca cttctgcttg ganaaatatt ctttgctctt ttggacatca 360 ggcttgatgg tatcactgcc acntttccac ccagctgggc ncccttcccc catntttgtc 420 antganctgg aaggcctgaa ncttagtctc caaaagtctc ngcccacaag accggccacc 480 aggggangtc ntttncagtg gatctgccaa anantacccn tatcatcnnt gaataaaaag 540 gcccctgaac ganatgcttc cancancctt taagacccat aatcctngaa ccatggtgcc 600 cttccggtct gatccnaaag gaatgttcct gggtcccant ccctcctttg ttncttacgt 660 tgtnttggac ccntgctngn atnacccaan tganatcccc ngaagcaccc tncccctggc 720 atttganttt cntaaattct ctgccctacn nctgaaagca cnattccctn ggcnccnaan 780 ggngaactca agaaggtctn ngaaaaacca cncn 814 <210> 37 <211> 760 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 37 gcatgctgct cttcctcaaa gttgttcttg ttgccataac aaccaccata ggtaaagcgg 60 gcgcagtgtt cgctgaaggg gttgtagtac cagcgcggga tgctctcctt gcagagtcct 120 gtgtctggca ggtccacgca atgccctttg tcactgggga aatggatgcg ctggagctcg 180 tcnaanccac tcgtgtattt ttcacangca gcctcctccg aagcntccgg gcagttgggg 240 gtgtcgtcac actccactaa actgtcgatn cancagccca ttgctgcagc ggaactgggt 300 gggctgacag gtgccagaac acactggatn ggcctttcca tggaagggcc tgggggaaat 360 cncctnancc caaactgcct ctcaaaggcc accttgcaca ccccgacagg ctagaaatgc 420 actcttcttc ccaaaggtag ttgttcttgt tgcccaagca ncctccanca aaccaaaanc 480 ttgcaaaatc tgctccgtgg gggtcatnnn taccanggtt ggggaaanaa acccggcngn 540 ganccncctt gtttgaatgc naaggnaata atcctcctgt cttgcttggg tggaanagca 600 caattgaact gttaacnttg ggccgngttc cnctngggtg gtctgaaact aatcaccgtc 660 actggaaaaa ggtangtgcc ttccttgaat tcccaaantt cccctngntt tgggtnnttt 720 ctcctctncc ctaaaaatcg tnttcccccc ccntanggcg 760 <210> 38 <211> 724 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 38 tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttaaaaa ccccctccat tgaatgaaaa 60 cttccnaaat tgtccaaccc cctcnnccaa atnnccattt ccgggggggg gttccaaacc 120 caaattaatt ttgganttta aattaaatnt tnattngggg aanaanccaa atgtnaagaa 180 aatttaaccc attatnaact taaatncctn gaaacccntg gnttccaaaa atttttaacc 240 cttaaatccc tccgaaattg ntaanggaaa accaaattcn cctaaggctn tttgaaggtt 300 ngatttaaac ccccttnant tnttttnacc cnngnctnaa ntatttngnt tccggtgttt 360 tcctnttaan cntnggtaac tcccgntaat gaannnccct aanccaatta aaccgaattt 420 tttttgaatt ggaaattccn ngggaattna ccggggtttt tcccntttgg gggccatncc 480 cccnctttcg gggtttgggn ntaggttgaa tttttnnang ncccaaaaaa ncccccaana 540 aaaaaactcc caagnnttaa ttngaatntc ccccttccca ggccttttgg gaaaggnggg 600 tttntggggg ccngggantt cnttcccccn ttnccncccc ccccccnggt aaanggttat 660 ngnntttggt ttttgggccc cttnanggac cttccggatn gaaattaaat ccccgggncg 720 gccg 724 <210> 39 <211> 751 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 39 tttttttttt tttttctttg ctcacattta atttttattt tgattttttt taatgctgca 60 caacacaata tttatttcat ttgtttcttt tatttcattt tatttgtttg ctgctgctgt 120 tttatttatt tttactgaaa gtgagaggga acttttgtgg ccttttttcc tttttctgta 180 ggccgcctta agctttctaa atttggaaca tctaagcaag ctgaanggaa aagggggttt 240 cgcaaaatca ctcgggggaa nggaaaggtt gctttgttaa tcatgcccta tggtgggtga 300 ttaactgctt gtacaattac ntttcacttt taattaattg tgctnaangc tttaattana 360 cttgggggtt ccctccccan accaaccccn ctgacaaaaa gtgccngccc tcaaatnatg 420 tcccggcnnt cnttgaaaca cacngcngaa ngttctcatt ntccccncnc caggtnaaaa 480 tgaagggtta ccatntttaa cnccacctcc acntggcnnn gcctgaatcc tcnaaaancn 540 ccctcaancn aattnctnng ccccggtcnc gcntnngtcc cncccgggct ccgggaantn 600 cacccccnga anncnntnnc naacnaaatt ccgaaaatat tcccnntcnc tcaattcccc 660 cnnagactnt cctcnncnan cncaattttc ttttnntcac gaacncgnnc cnnaaaatgn 720 nnnncncctc cnctngtccn naatcnccan c 751 <210> 40 <211> 753 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 40 gtggtatttt ctgtaagatc aggtgttcct ccctcgtagg tttagaggaa acaccctcat 60 agatgaaaac ccccccgaga cagcagcact gcaactgcca agcagccggg gtaggagggg 120 cgccctatgc acagctgggc ccttgagaca gcagggcttc gatgtcaggc tcgatgtcaa 180 tggtctggaa gcggcggctg tacctgcgta ggggcacacc gtcagggccc accaggaact 240 tctcaaagtt ccaggcaacn tcgttgcgac acaccggaga ccaggtgatn agcttggggt 300 cggtcataan cgcggtggcg tcgtcgctgg gagctggcag ggcctcccgc aggaaggcna 360 ataaaaggtg cgcccccgca ccgttcanct cgcacttctc naanaccatg angttgggct 420 cnaacccacc accannccgg acttccttga nggaattccc aaatctcttc gntcttgggc 480 ttctnctgat gccctanctg gttgcccngn atgccaanca nccccaancc ccggggtcct 540 aaancacccn cctcctcntt tcatctgggt tnttntcccc ggaccntggt tcctctcaag 600 ggancccata tctcnaccan tactcaccnt ncccccccnt gnnacccanc cttctanngn 660 ttcccncccg ncctctggcc cntcaaanan gcttncacna cctgggtctg ccttcccccc 720 tnccctatct gnaccccncn tttgtctcan tnt 753 <210> 41 <211> 341 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 41 actatatcca tcacaacaga catgcttcat cccatagact tcttgacata gcttcaaatg 60 agtgaaccca tccttgattt atatacatat atgttctcag tattttggga gcctttccac 120 ttctttaaac cttgttcatt atgaacactg aaaataggaa tttgtgaaga gttaaaaagt 180 tatagcttgt ttacgtagta agtttttgaa gtctacattc aatccagaca cttagttgag 240 tgttaaactg tgatttttaa aaaatatcat ttgagaatat tctttcagag gtattttcat 300 ttttactttt tgattaattg tgttttatat attagggtag t 341 <210> 42 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 42 acttactgaa tttagttctg tgctcttcct tatttagtgt tgtatcataa atactttgat 60 gtttcaaaca ttctaaataa ataattttca gtggcttcat a 101 <210> 43 <211> 305 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 43 acatctttgt tacagtctaa gatgtgttct taaatcacca ttccttcctg gtcctcaccc 60 tccagggtgg tctcacactg taattagagc tattgaggag tctttacagc aaattaagat 120 tcagatgcct tgctaagtct agagttctag agttatgttt cagaaagtct aagaaaccca 180 cctcttgaga ggtcagtaaa gaggacttaa tatttcatat ctacaaaatg accacaggat 240 tggatacaga acgagagtta tcctggataa ctcagagctg agtacctgcc cgggggccgc 300 tcgaa 305 <210> 44 <211> 852 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 44 acataaatat cagagaaaag tagtctttga aatatttacg tccaggagtt ctttgtttct 60 gattatttgg tgtgtgtttt ggtttgtgtc caaagtattg gcagcttcag ttttcatttt 120 ctctccatcc tcgggcattc ttcccaaatt tatataccag tcttcgtcca tccacacgct 180 ccagaatttc tcttttgtag taatatctca tagctcggct gagcttttca taggtcatgc 240 tgctgttgtt cttcttttta ccccatagct gagccactgc ctctgatttc aagaacctga 300 agacgccctc agatcggtct tcccatttta ttaatcctgg gttcttgtct gggttcaaga 360 ggatgtcgcg gatgaattcc cataagtgag tccctctcgg gttgtgcttt ttggtgtggc 420 acttggcagg ggggtcttgc tcctttttca tatcaggtga ctctgcaaca ggaaggtgac 480 tggtggttgt catggagatc tgagcccggc agaaagtttt gctgtccaac aaatctactg 540 tgctaccata gttggtgtca tataaatagt tctngtcttt ccaggtgttc 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ttattgcagt ctanttaatt caaacagtgt taaatggtat 300 caggataaan aactgaaggg canaaagaat taattttcac ttcatgtaac ncacccanat 360 ttacaatggc ttaaatgcan ggaaaaagca gtggaagtag ggaagtantc aaggtctttc 420 tggtctctaa tctgccttac tctttgggtg tggctttgat cctctggaga cagctgccag 480 ggctcctgtt atatccacaa tcccagcagc aagatgaagg gatgaaaaag gacacatgct 540 gccttccttt gaggagactt catctcactg gccaacactc agtcacatgt 590 <210> 47 <211> 774 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 47 acaagggggc ataatgaagg agtggggana gattttaaag aaggaaaaaa aacgaggccc 60 tgaacagaat tttcctgnac aacggggctt caaaataatt ttcttgggga ggttcaagac 120 gcttcactgc ttgaaactta aatggatgtg ggacanaatt ttctgtaatg accctgaggg 180 cattacagac gggactctgg gaggaaggat aaacagaaag gggacaaagg ctaatcccaa 240 aacatcaaag aaaggaaggt ggcgtcatac ctcccagcct acacagttct ccagggctct 300 cctcatccct ggaggacgac agtggaggaa caactgacca tgtccccagg ctcctgtgtg 360 ctggctcctg gtcttcagcc cccagctctg gaagcccacc ctctgctgat cctgcgtggc 420 ccacactcct tgaacacaca tccccaggtt atattcctgg acatggctga acctcctatt 480 cctacttccg agatgccttg ctccctgcag cctgtcaaaa tcccactcac cctccaaacc 540 acggcatggg aagcctttct gacttgcctg attactccag catcttggaa caatccctga 600 ttccccactc cttagaggca agatagggtg gttaagagta gggctggacc acttggagcc 660 aggctgctgg cttcaaattn tggctcattt acgagctatg ggaccttggg caagtnatct 720 tcacttctat gggcntcatt ttgttctacc tgcaaaatgg gggataataa tagt 774 <210> 48 <211> 124 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 48 canaaattga aattttataa aaaggcattt ttctcttata tccataaaat gatataattt 60 ttgcaantat anaaatgtgt cataaattat aatgttcctt aattacagct caacgcaact 120 tggt 124 <210> 49 <211> 147 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 49 gccgatgcta ctattttatt gcaggaggtg ggggtgtttt tattattctc tcaacagctt 60 tgtggctaca ggtggtgtct gactgcatna aaaanttttt tacgggtgat tgcaaaaatt 120 ttagggcacc catatcccaa gcantgt 147 <210> 50 <211> 107 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 50 acattaaatt aataaaagga ctgttggggt tctgctaaaa cacatggctt gatatattgc 60 atggtttgag gttaggagga gttaggcata tgttttggga gaggggt 107 <210> 51 <211> 204 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 51 gtcctaggaa gtctagggga cacacgactc tggggtcacg gggccgacac acttgcacgg 60 cgggaaggaa aggcagagaa gtgacaccgt cagggggaaa tgacagaaag gaaaatcaag 120 gccttgcaag gtcagaaagg ggactcaggg cttccaccac agccctgccc cacttggcca 180 cctccctttt gggaccagca atgt 204 <210> 52 <211> 491 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 52 acaaagataa catttatctt ataacaaaaa tttgatagtt ttaaaggtta gtattgtgta 60 gggtattttc caaaagacta aagagataac tcaggtaaaa agttagaaat gtataaaaca 120 ccatcagaca ggtttttaaa aaacaacata ttacaaaatt agacaatcat ccttaaaaaa 180 aaaacttctt gtatcaattt cttttgttca aaatgactga cttaantatt tttaaatatt 240 tcanaaacac ttcctcaaaa attttcaana tggtagcttt canatgtncc ctcagtccca 300 atgttgctca gataaataaa tctcgtgaga acttaccacc caccacaagc tttctggggc 360 atgcaacagt gtcttttctt tnctttttct tttttttttt ttacaggcac agaaactcat 420 caattttatt tggataacaa agggtctcca aattatattg aaaaataaat ccaagttaat 480 atcactcttg t 491 <210> 53 <211> 484 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 53 acataattta gcagggctaa ttaccataag atgctattta 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gctcctccca gaaccagtcc cagcctggga 1380 ggatcaaggc ctggatcccg ggccgttatc catctggagg ctgcagggtc cttggggtaa 1440 cagggaccac agacccctca ccactcacag attcctcaca ctggggaaat aaagccattt 1500 cagaggaaaa aaaaaaaaaa aaaa 1524 <210> 110 <211> 3410 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 110 gggaaccagc ctgcacgcgc tggctccggg tgacagccgc gcgcctcggc caggatctga 60 gtgatgagac gtgtccccac tgaggtgccc cacagcagca ggtgttgagc atgggctgag 120 aagctggacc ggcaccaaag ggctggcaga aatgggcgcc tggctgattc ctaggcagtt 180 ggcggcagca aggaggagag gccgcagctt ctggagcaga gccgagacga agcagttctg 240 gagtgcctga acggccccct gagccctacc cgcctggccc actatggtcc agaggctgtg 300 ggtgagccgc ctgctgcggc accggaaagc ccagctcttg ctggtcaacc tgctaacctt 360 tggcctggag gtgtgtttgg ccgcaggcat cacctatgtg ccgcctctgc tgctggaagt 420 gggggtagag gagaagttca tgaccatggt gctgggcatt ggtccagtgc tgggcctggt 480 ctgtgtcccg ctcctaggct cagccagtga ccactggcgt ggacgctatg gccgccgccg 540 gcccttcatc tgggcactgt ccttgggcat cctgctgagc ctctttctca tcccaagggc 600 cggctggcta gcagggctgc tgtgcccgga tcccaggccc ctggagctgg cactgctcat 660 cctgggcgtg gggctgctgg acttctgtgg ccaggtgtgc ttcactccac tggaggccct 720 gctctctgac ctcttccggg acccggacca ctgtcgccag gcctactctg tctatgcctt 780 catgatcagt cttgggggct gcctgggcta cctcctgcct gccattgact gggacaccag 840 tgccctggcc ccctacctgg gcacccagga ggagtgcctc tttggcctgc tcaccctcat 900 cttcctcacc tgcgtagcag ccacactgct ggtggctgag gaggcagcgc tgggccccac 960 cgagccagca gaagggctgt cggccccctc cttgtcgccc cactgctgtc catgccgggc 1020 ccgcttggct ttccggaacc tgggcgccct gcttccccgg ctgcaccagc tgtgctgccg 1080 catgccccgc accctgcgcc ggctcttcgt ggctgagctg tgcagctgga tggcactcat 1140 gaccttcacg ctgttttaca cggatttcgt gggcgagggg ctgtaccagg gcgtgcccag 1200 agctgagccg ggcaccgagg cccggagaca ctatgatgaa ggcgttcgga tgggcagcct 1260 ggggctgttc ctgcagtgcg ccatctccct ggtcttctct ctggtcatgg accggctggt 1320 gcagcgattc ggcactcgag cagtctattt ggccagtgtg gcagctttcc ctgtggctgc 1380 cggtgccaca tgcctgtccc acagtgtggc cgtggtgaca gcttcagccg ccctcaccgg 1440 gttcaccttc tcagccctgc agatcctgcc ctacacactg gcctccctct accaccggga 1500 gaagcaggtg ttcctgccca aataccgagg ggacactgga ggtgctagca gtgaggacag 1560 cctgatgacc agcttcctgc caggccctaa gcctggagct cccttcccta atggacacgt 1620 gggtgctgga ggcagtggcc tgctcccacc tccacccgcg ctctgcgggg cctctgcctg 1680 tgatgtctcc gtacgtgtgg tggtgggtga gcccaccgag gccagggtgg ttccgggccg 1740 gggcatctgc ctggacctcg ccatcctgga tagtgccttc ctgctgtccc aggtggcccc 1800 atccctgttt atgggctcca ttgtccagct cagccagtct gtcactgcct atatggtgtc 1860 tgccgcaggc ctgggtctgg tcgccattta ctttgctaca caggtagtat ttgacaagag 1920 cgacttggcc aaatactcag cgtagaaaac ttccagcaca ttggggtgga gggcctgcct 1980 cactgggtcc cagctccccg ctcctgttag ccccatgggg ctgccgggct ggccgccagt 2040 ttctgttgct gccaaagtaa tgtggctctc tgctgccacc ctgtgctgct gaggtgcgta 2100 gctgcacagc tgggggctgg ggcgtccctc tcctctctcc ccagtctcta gggctgcctg 2160 actggaggcc ttccaagggg gtttcagtct ggacttatac agggaggcca gaagggctcc 2220 atgcactgga atgcggggac tctgcaggtg gattacccag gctcagggtt aacagctagc 2280 ctcctagttg agacacacct agagaagggt 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actcaggagc accccctgcc tgagctaagg 3180 gaggtcttat ctctcagggg gggtttaagt gccgtttgca ataatgtcgt cttatttatt 3240 tagcggggtg aatattttat actgtaagtg agcaatcaga gtataatgtt tatggtgaca 3300 aaattaaagg ctttcttata tgtttaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3360 aaaaaaaara aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaataa aaaaaaaaaa 3410 <210> 111 <211> 1289 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 111 agccaggcgt ccctctgcct gcccactcag tggcaacacc cgggagctgt tttgtccttt 60 gtggagcctc agcagttccc tctttcagaa ctcactgcca agagccctga acaggagcca 120 ccatgcagtg cttcagcttc attaagacca tgatgatcct cttcaatttg ctcatctttc 180 tgtgtggtgc agccctgttg gcagtgggca tctgggtgtc aatcgatggg gcatcctttc 240 tgaagatctt cgggccactg tcgtccagtg ccatgcagtt tgtcaacgtg ggctacttcc 300 tcatcgcagc cggcgttgtg gtctttgctc ttggtttcct gggctgctat ggtgctaaga 360 ctgagagcaa gtgtgccctc gtgacgttct tcttcatcct cctcctcatc ttcattgctg 420 aggttgcagc tgctgtggtc gccttggtgt acaccacaat ggctgagcac ttcctgacgt 480 tgctggtagt gcctgccatc aagaaagatt atggttccca ggaagacttc actcaagtgt 540 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Homo sapiens <400> 124 acctttcccc aaggccaatg tcctgtgtgc taactggccg gctgcaggac agctgcaatt 60 caatgtgctg ggtcatatgg aggggaggag actctaaaat agccaatttt attctcttgg 120 ttaagatttg t 131 <210> 125 <211> 432 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 125 actttatcta ctggctatga aatagatggt ggaaaattgc gttaccaact ataccactgg 60 cttgaaaaag aggtgatagc tcttcagagg acttgtgact tttgctcaga tgctgaagaa 120 ctacagtctg catttggcag aaatgaagat gaatttggat taaatgagga tgctgaagat 180 ttgcctcacc aaacaaaagt gaaacaactg agagaaaatt ttcaggaaaa aagacagtgg 240 ctcttgaagt atcagtcact tttgagaatg tttcttagtt actgcatact tcatggatcc 300 catggtgggg gtcttgcatc tgtaagaatg gaattgattt tgcttttgca agaatctcag 360 caggaaacat cagaaccact attttctagc cctctgtcag agcaaacctc agtgcctctc 420 ctctttgctt gt 432 <210> 126 <211> 112 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 126 acacaacttg aatagtaaaa tagaaactga gctgaaattt ctaattcact ttctaaccat 60 agtaagaatg atatttcccc ccagggatca ccaaatattt ataaaaattt gt 112 <210> 127 <211> 54 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 127 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Homo sapiens <400> 140 accaaanctt ctttctgttg tgttngattt tactataggg gtttngcttn ttctaaanat 60 acttttcatt taacancttt tgttaagtgt caggctgcac tttgctccat anaattattg 120 ttttcacatt tcaacttgta tgtgtttgtc tcttanagca ttggtgaaat cacatatttt 180 atattcagca taaaggagaa 200 <210> 141 <211> 335 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 141 actttatttt caaaacactc atatgttgca aaaaacacat agaaaaataa agtttggtgg 60 gggtgctgac taaacttcaa gtcacagact tttatgtgac agattggagc agggtttgtt 120 atgcatgtag agaacccaaa ctaatttatt aaacaggata gaaacaggct gtctgggtga 180 aatggttctg agaaccatcc aattcacctg tcagatgctg atanactagc tcttcagatg 240 tttttctacc agttcagaga tnggttaatg actanttcca atggggaaaa agcaagatgg 300 attcacaaac caagtaattt taaacaaaga cactt 335 <210> 142 <211> 459 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 142 accaggttaa tattgccaca tatatccttt ccaattgcgg gctaaacaga cgtgtattta 60 gggttgttta aagacaaccc agcttaatat caagagaaat tgtgaccttt catggagtat 120 ctgatggaga aaacactgag ttttgacaaa tcttatttta ttcagatagc agtctgatca 180 cacatggtcc aacaacactc 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sapiens <400> 169 acagccttgg cttccccaaa ctccacagtc tcagtgcaga aagatcatct tccagcagtc 60 agctcagacc agggtcaaag gatgtgacat caacagtttc tggtttcaga acaggttcta 120 ctactgtcaa atgacccccc atacttcctc aaaggctgtg gtaagttttg cacaggtgag 180 ggcagcagaa agggggtant tactgatgga caccatcttc tctgtatact ccacactgac 240 cttgccatgg gcaaaggccc ctaccacaaa aacaatagga tcactgctgg gcaccagctc 300 acgcacatca ctgacaaccg ggatggaaaa agaantgcca actttcatac atccaactgg 360 aaagtgatct gatactggat tcttaattac cttcaaaagc ttctgggggc catcagctgc 420 tcgaacactg a 431 <210> 170 <211> 266 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 170 acctgtgggc tgggctgtta tgcctgtgcc ggctgctgaa agggagttca gaggtggagc 60 tcaaggagct ctgcaggcat tttgccaanc ctctccanag canagggagc aacctacact 120 ccccgctaga aagacaccag attggagtcc tgggaggggg agttggggtg ggcatttgat 180 gtatacttgt cacctgaatg aangagccag agaggaanga gacgaanatg anattggcct 240 tcaaagctag gggtctggca ggtgga 266 <210> 171 <211> 1248 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 171 ggcagccaaa tcataaacgg cgaggactgc agcccgcact cgcagccctg gcaggcggca 60 ctggtcatgg aaaacgaatt gttctgctcg ggcgtcctgg tgcatccgca gtgggtgctg 120 tcagccgcac actgtttcca gaagtgagtg cagagctcct acaccatcgg gctgggcctg 180 cacagtcttg aggccgacca agagccaggg agccagatgg tggaggccag cctctccgta 240 cggcacccag agtacaacag acccttgctc gctaacgacc tcatgctcat caagttggac 300 gaatccgtgt ccgagtctga caccatccgg agcatcagca ttgcttcgca gtgccctacc 360 gcggggaact cttgcctcgt ttctggctgg ggtctgctgg cgaacggcag aatgcctacc 420 gtgctgcagt gcgtgaacgt gtcggtggtg tctgaggagg tctgcagtaa gctctatgac 480 ccgctgtacc accccagcat gttctgcgcc ggcggagggc aagaccagaa ggactcctgc 540 aacggtgact ctggggggcc cctgatctgc aacgggtact tgcagggcct tgtgtctttc 600 ggaaaagccc cgtgtggcca agttggcgtg ccaggtgtct acaccaacct ctgcaaattc 660 actgagtgga tagagaaaac cgtccaggcc agttaactct ggggactggg aacccatgaa 720 attgaccccc aaatacatcc tgcggaagga attcaggaat atctgttccc agcccctcct 780 ccctcaggcc caggagtcca ggcccccagc ccctcctccc tcaaaccaag ggtacagatc 840 cccagcccct cctccctcag acccaggagt ccagaccccc cagcccctcc tccctcagac 900 ccaggagtcc agcccctcct ccctcagacc caggagtcca gaccccccag cccctcctcc 960 ctcagaccca ggggtccagg cccccaaccc ctcctccctc agactcagag gtccaagccc 1020 ccaacccntc attccccaga cccagaggtc caggtcccag cccctcntcc ctcagaccca 1080 gcggtccaat gccacctaga ctntccctgt acacagtgcc cccttgtggc acgttgaccc 1140 aaccttacca gttggttttt catttttngt ccctttcccc tagatccaga aataaagttt 1200 aagagaagng caaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaa 1248 <210> 172 <211> 159 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 172 Met Val Glu Ala Ser Leu Ser Val Arg His Pro Glu Tyr Asn Arg Pro 1 5 10 15 Leu Leu Ala Asn Asp Leu Met Leu Ile Lys Leu Asp Glu Ser Val Ser 20 25 30 Glu Ser Asp Thr Ile Arg Ser Ile Ser Ile Ala Ser Gln Cys Pro Thr 35 40 45 Ala Gly Asn Ser Cys Leu Val Ser Gly Trp Gly Leu Leu Ala Asn Gly 50 55 60 Arg Met Pro Thr Val Leu Gln Cys Val Asn Val Ser Val Val Ser Glu 65 70 75 80 Glu Val Cys Ser Lys Leu Tyr Asp Pro Leu Tyr His Pro Ser Met Phe 85 90 95 Cys Ala Gly Gly Gly Gln Xaa Gln Xaa Asp Ser Cys Asn Gly Asp Ser 100 105 110 Gly Gly 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tcgctaacga cctcatgctc atcaagttgg 180 acgaatccgt gtccgagtct gacaccatcc ggagcatcag cattgcttcg cagtgcccta 240 ccgcggggaa ctcttgcctc gtttctggct ggggtctgct ggcgaacggt gagctcacgg 300 gtgtgtgtct gccctcttca aggaggtcct ctgcccagtc gcgggggctg acccagagct 360 ctgcgtccca ggcagaatgc ctaccgtgct gcagtgcgtg aacgtgtcgg tggtgtctga 420 ngaggtctgc antaagctct atgacccgct gtaccacccc ancatgttct gcgccggcgg 480 agggcaagac cagaaggact cctgcaacgt gagagagggg aaaggggagg gcaggcgact 540 cagggaaggg tggagaaggg ggagacagag acacacaggg ccgcatggcg agatgcagag 600 atggagagac acacagggag acagtgacaa ctagagagag aaactgagag aaacagagaa 660 ataaacacag gaataaagag aagcaaagga agagagaaac agaaacagac atggggaggc 720 agaaacacac acacatagaa atgcagttga ccttccaaca gcatggggcc tgagggcggt 780 gacctccacc caatagaaaa tcctcttata acttttgact ccccaaaaac ctgactagaa 840 atagcctact gttgacgggg agccttacca ataacataaa tagtcgattt atgcatacgt 900 tttatgcatt catgatatac ctttgttgga attttttgat atttctaagc tacacagttc 960 gtctgtgaat ttttttaaat tgttgcaact ctcctaaaat 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191 gagggattga aggtctgttc tastgtcggm ctgttcagcc accaactcta acaagttgct 60 gtcttccact cactgtctgt aagcttttta acccagacwg tatcttcata aatagaacaa 120 attcttcacc agtcacatct tctaggacct ttttggattc agttagtata agctcttcca 180 cttcctttgt taagacttca tctggtaaag tcttaagttt tgtagaaagg aattyaattg 240 ctcgttctct aacaatgtcc tctccttgaa gtatttggct gaacaaccca cctaaagtcc 300 ctttgtgcat ccattttaaa tatacttaat agggcattgk tncactaggt taaattctgc 360 aagagtcatc tgtctgcaaa agttgcgtta gtatatctgc ca 402 <210> 192 <211> 601 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 192 gagctcggat ccaataatct ttgtctgagg gcagcacaca tatncagtgc catggnaact 60 ggtctacccc acatgggagc agcatgccgt agntatataa ggtcattccc tgagtcagac 120 atgcytyttt gaytaccgtg tgccaagtgc tggtgattct yaacacacyt ccatcccgyt 180 cttttgtgga aaaactggca cttktctgga actagcarga catcacttac aaattcaccc 240 acgagacact tgaaaggtgt aacaaagcga ytcttgcatt gctttttgtc cctccggcac 300 cagttgtcaa tactaacccg ctggtttgcc tccatcacat ttgtgatctg tagctctgga 360 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tttnttttgn atttcantct gtannaanta ttttcattat gtttattana aaaatatnaa 60 tgtntccacn acaaatcatn ttacntnagt aagaggccan ctacattgta caacatacac 120 tgagtatatt ttgaaaagga caagtttaaa gtanacncat attgccganc atancacatt 180 tatacatggc ttgattgata tttagcacag canaaactga gtgagttacc agaaanaaat 240 natatatgtc aatcngattt aagatacaaa acagatccta tggtacatan catcntgtag 300 gagttgtggc tttatgttta ctgaaagtca atgcagttcc tgtacaaaga gatggccgta 360 agcattctag tacctctact ccatggttaa gaatcgtaca cttatgttta catatgtnca 420 gggtaagaat tgtgttaagt naanttatgg agaggtccan gagaaaaatt tgatncaa 478 <210> 199 <211> 482 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 199 agtgacttgt cctccaacaa aaccccttga tcaagtttgt ggcactgaca atcagaccta 60 tgctagttcc tgtcatctat tcgctactaa atgcagactg gaggggacca aaaaggggca 120 tcaactccag ctggattatt ttggagcctg caaatctatt cctacttgta cggactttga 180 agtgattcag tttcctctac ggatgagaga ctggctcaag aatatcctca tgcagcttta 240 tgaagccnac tctgaacacg ctggttatct nagatgagaa ncagagaaat aaagtcnaga 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207 tgaattggct aaaagactgc atttttanaa ctagcaactc ttatttcttt cctttaaaaa 60 tacatagcat taaatcccaa atcctattta aagacctgac agcttgagaa ggtcactact 120 gcatttatag gaccttctgg tggttctgct gttacntttg aantctgaca atccttgana 180 atctttgcat gcagaggagg taaaaggtat tggattttca cagaggaana acacagcgca 240 gaaatgaagg ggccaggctt actgagcttg tccactggag ggctcatggg tgggacatgg 300 aaaagaaggc agcctaggcc ctggggagcc ca 332 <210> 208 <211> 524 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 208 agggcgtggt gcggagggcg ttactgtttt gtctcagtaa caataaatac aaaaagactg 60 gttgtgttcc ggccccatcc aaccacgaag ttgatttctc ttgtgtgcag agtgactgat 120 tttaaaggac atggagcttg tcacaatgtc acaatgtcac agtgtgaagg gcacactcac 180 tcccgcgtga ttcacattta gcaaccaaca atagctcatg agtccatact tgtaaatact 240 tttggcagaa tacttnttga aacttgcaga tgataactaa gatccaagat atttcccaaa 300 gtaaatagaa gtgggtcata atattaatta cctgttcaca tcagcttcca tttacaagtc 360 atgagcccag acactgacat caaactaagc ccacttagac tcctcaccac cagtctgtcc 420 tgtcatcaga caggaggctg tcaccttgac caaattctca ccagtcaatc atctatccaa 480 aaaccattac ctgatccact tccggtaatg caccaccttg gtga 524 <210> 209 <211> 159 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 209 gggtgaggaa atccagagtt gccatggaga aaattccagt gtcagcattc ttgctccttg 60 tggccctctc ctacactctg gccagagata ccacagtcaa acctggagcc aaaaaggaca 120 caaaggactc tcgacccaaa ctgccccaga ccctctcca 159 <210> 210 <211> 256 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 210 actccctggc agacaaaggc agaggagaga gctctgttag ttctgtgttg ttgaactgcc 60 actgaatttc tttccacttg gactattaca tgccanttga gggactaatg gaaaaacgta 120 tggggagatt ttanccaatt tangtntgta aatggggaga ctggggcagg cgggagagat 180 ttgcagggtg naaatgggan ggctggtttg ttanatgaac agggacatag gaggtaggca 240 ccaggatgct aaatca 256 <210> 211 <211> 264 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 211 acattgtttt tttgagataa agcattgaga gagctctcct taacgtgaca caatggaagg 60 actggaacac atacccacat ctttgttctg agggataatt ttctgataaa gtcttgctgt 120 atattcaagc acatatgtta tatattattc agttccatgt ttatagccta gttaaggaga 180 ggggagatac attcngaaag aggactgaaa gaaatactca agtnggaaaa cagaaaaaga 240 aaaaaaggag caaatgagaa gcct 264 <210> 212 <211> 328 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 212 acccaaaaat ccaatgctga atatttggct tcattattcc canattcttt gattgtcaaa 60 ggatttaatg ttgtctcagc ttgggcactt cagttaggac ctaaggatgc cagccggcag 120 gtttatatat gcagcaacaa tattcaagcg cgacaacagg ttattgaact tgcccgccag 180 ttnaatttca ttcccattga cttgggatcc ttatcatcag ccagagagat tgaaaattta 240 cccctacnac tctttactct ctgganaggg ccagtggtgg tagctataag cttggccaca 300 tttttttttc ctttattcct ttgtcaga 328 <210> 213 <211> 250 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 213 acttatgagc agagcgacat atccnagtgt agactgaata aaactgaatt ctctccagtt 60 taaagcattg ctcactgaag ggatagaagt gactgccagg agggaaagta agccaaggct 120 cattatgcca aagganatat acatttcaat tctccaaact tcttcctcat tccaagagtt 180 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60 tcttttgccc agcctgtggc tctactgtag taagtttctg ctgatgagga gccagnatgc 120 cccccactac cttccctgac gctccccana aatcacccaa cctctgt 167 <210> 222 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 222 agggcgtggt gcggagggcg gtactgacct cattagtagg aggatgcatt ctggcacccc 60 gttcttcacc tgtcccccaa tccttaaaag gccatactgc ataaagtcaa caacagataa 120 atgtttgctg aattaaagga tggatgaaaa aaattaataa tgaatttttg cataatccaa 180 ttttctcttt tatatttcta gaagaagttt ctttgagcct attagatccc gggaatcttt 240 taggtgagca tgattagaga gcttgtaggt tgcttttaca tatatctggc atatttgagt 300 ctcgtatcaa aacaatagat tggtaaaggt ggtattattg tattgataag t 351 <210> 223 <211> 383 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 223 aaaacaaaca aacaaaaaaa acaattcttc attcagaaaa attatcttag ggactgatat 60 tggtaattat ggtcaattta atwrtrttkt ggggcatttc cttacattgt cttgacaaga 120 ttaaaatgtc tgtgccaaaa ttttgtattt tatttggaga cttcttatca aaagtaatgc 180 tgccaaagga agtctaagga attagtagtg ttcccmtcac ttgtttggag tgtgctattc 240 taaaagattt tgatttcctg gaatgacaat tatattttaa ctttggtggg ggaaanagtt 300 ataggaccac agtcttcact tctgatactt gtaaattaat cttttattgc acttgttttg 360 accattaagc tatatgttta aaa 383 <210> 224 <211> 320 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> cDNA, single, linear <400> 224 cccctgaagg cttcttgtta gaaaatagta cagttacaac caataggaac aacaaaaaga 60 aaaagtttgt gacattgtag tagggagtgt gtacccctta ctccccatca aaaaaaaaat 120 ggatacatgg ttaaaggata raagggcaat attttatcat atgttctaaa agagaaggaa 180 gagaaaatac tactttctcr aaatggaagc ccttaaaggt gctttgatac tgaaggacac 240 aaatgtggcc gtccatcctc ctttaragtt gcatgacttg gacacggtaa ctgttgcagt 300 tttaractcm gcattgtgac 320

Claims

서열 10, 11 및 110으로 나타낸 뉴클레오티드 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 서열에 의해 암호화되는 폴리펩타이드.
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서열 10, 11 또는 110으로 나타낸 뉴클레오티드 서열로 이루어진 DNA 분자.
제3항의 DNA 분자를 포함하는 발현 벡터.
제4항의 발현 벡터로 형질전환된 숙주 세포.
제5항에 있어서, 이. 콜리, 효모 및 포유동물의 세포주로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 숙주 세포.
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서열 10과 11의 뉴클레오티드 서열, 서열 10과 110의 뉴클레오티드 서열, 서열 11과 110의 뉴클레오티드 서열, 및 서열 10, 11 및 110의 뉴클레오티드 서열로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 융합 단백질.
제1항에 따른 폴리펩타이드 및 공지된 전립선 항원을 포함하는 융합 단백질.
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