KR100572416B1 - 신경원성 질환의 치료를 위한 약물의 제조에 사용되는아릴(또는 헤테로아릴) 아졸일카르비놀 유도체 - Google Patents

신경원성 질환의 치료를 위한 약물의 제조에 사용되는아릴(또는 헤테로아릴) 아졸일카르비놀 유도체 Download PDF

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Abstract

화학식 I
Figure 112000024327080-pct00007
화학식 (I)의 아릴(또는 헤테로아릴) 유도체 또는 이의 생리학적으로 수용가능한 염은 사람을 비롯한 포유동물에서 상이한 작용, 예를 들면, 당뇨, 천식, 방광염, 치은염, 피부염, 관절염, 건선, 좌골과 요부 신경의 염증, 위장작용, 눈 염증에 존재하는 신경원성 염증의 치료에 유용한데, 여기서, R1은 수소원자 또는 저급 알킬기이고; R2는 디알킬아미노알킬 또는 아자헤테로고리형알킬 라디컬이고; Ar은 페닐 또는 티에닐 라디컬인데, 이것은 선택적으로 치환되고; Het는 1 내지 3개의 질소 원자를 보유한 5각형의 질소 헤테로고리형 방향족 고리인데, 이것은 선택적으로 치환된다.

Description

신경원성 질환의 치료를 위한 약물의 제조에 사용되는 아릴(또는 헤테로아릴) 아졸일카르비놀 유도체{UTILIZATION OF ARYL(OR HETEROARYL)AZOYLCARBINOL DERIVATIVES IN THE PREPARATION OF A MEDICAMENT FOR THE TREATMENT OF NEUROGENIC INFLAMMATION}
본 발명은 상이한 작용에 존재하는 신경원성 염증의 치료를 위한 사람 또는 가축 섭생에 유용한 약물의 제조에 사용되는 화학식(I)의 아릴(또는 헤테로아릴) 아졸일카르비놀 유도체와 이들의 생리학적으로 수용가능한 염에 관하는데, 상기 작용에는 당뇨, 천식, 방광염, 치은염, 편두통, 피부염, 관절염, 건선, 좌골과 요부 신경의 염증, 위장작용, 눈 염증등이 포함된다.
신경원성 염증은 매우 상이한 병적 질환에 존재하고, 비-유수(有髓) 섬유가 발견되는 부위에서 혈관확장과 원형질 혈관외 유출로 특징지어진다. 이들 섬유가 활성화되면, 신경원성 염증의 특징적인 증상을 촉발하는 구심 신경 말단으로부터 매개 물질 P와 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP)가 방출된다[GYORFI, A. et al., Clin. Peridontol. 19(10): 731-736(1992)]. 물질 P는 비세포로부터 히스타민 방출에 기인한 혈관 투과성의 증가와 내피 세포와의 상호작용으로 신경원성 염증 유도의 주 매개물질 역할을 수행한다[INOUE, H. et al., Inflamm. Res. 44: 125- 130(1995); PIOTROWSKI, W. et al., Br. J. Dermatol. 114: 37-46(1986); LOWMAN, M.A. et al., Br. J. Pharmacol. 95: 121-130(1988); FEWTRELL, C.M.S. et al., J. Physiol. 330: 393-411(1982); STEPHENSON, J.A. et al., Eur. J. Pharmacol. 124: 377-378(1986); Ziche, M. et 미., Microvas. Res. 40: 264-278(1990)]. 또한, CGRP는 쥐 기관에서 물질 P에 의해 유도된 원형질 혈관외 유출을 촉진하고, 따라서, 호흡기에서 신경원성 염증의 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 알려지고 있다[BROKAW, J.J. et al., lUNG 170(2): 85-93(1992)]. 신경펩티드(무엇보다도 CGRP와 물질 P)는 일차 비-유수 구심 신경에서 신경전달물질로서 발견된다[HOLZER, P., Neuroscience 24: 739-768(1988)]. 신경원성 염증, 신경세포의 축삭에 의한 반사성 혈관확장, 원형질과 부종 혈관외 유출은 일차 구심 신경세포의 활성화로 인해, 신경펩티드에 의해 발생할 수 있다. 부종, 혈관확장, 부스럼의 형성을 비롯한 피부 염증 반응은 신경펩티드의 피내 주사에 대한 반응으로 촉발된다[GAMSE. R. et al., Eur. J. Phaemacol. 114: 61-66(1985); FULLER, R.W. et al., Br.J. Parmacol. 92: 781-788(1987)]. 또한, 신경펩티드는 피부 질환의 병소에서 발견되는데, 피부 염증에 핵심 역할을 하는 것으로 추측된다[FARBER, E.M. et al., J. Am. Acad. Dermatol. 14: 305-311(1986); WALLENGREN, J. et al., Acta Derm. Venerol(Stockh) 66:23-28(1986)].
특허 EP 239380과 ES 9800793에서 화학식(I)의 카르비놀 유도체와 이의 생리학적으로 수용가능한 염을 제시하였다.
화학식 I
Figure 112000024327080-pct00001
여기서, Ar은 벤젠고리, 또는 치환된 혹은 치환되지 않은 티오펜 고리를 나타내고, R1은 수소원자 또는 C1 내지 C4의 저급 알킬기를 나타내고, R2는 디알킬아미노알킬 또는 아자헤테로고리형알킬 라디컬을 나타내고, Het는 아졸을 나타낸다.
또한, 특허 PCT/EP96/05596, ES 9701538, ES 9701728, ES 9800793에서 화학식 I의 순수한 거울상이성질체 화합물의 제조를 위한 다른 과정을 제시하였다.
화학식 (I)의 화합물과 이들의 생리학적으로 수용가능한 염은 특히, 상이한 작용, 예를 들면, 당뇨, 천식, 방광염, 치은염, 피부염, 관절염, 건선, 좌골과 요부 신경의 염증, 위장작용, 눈 염증에 존재하는 신경원성 염증을 치료 또는 완화하기 위해 사람 또는 가축 섭생에 유용한 약물의 제조에 사용된다.
본 발명은 사람을 비롯한 포유동물에서 신경원성 염증의 치료를 위한 약물의 제조에 사용되는 화학식 (I)의 아릴(또는 헤테로아릴) 유도체 또는 이의 생리학적으로 수용가능한 염에 관한다:
화학식 I
Figure 112000024327080-pct00002
여기서, Ar은 페닐 라디컬 또는 티에닐 라디컬를 나타내는데, 이것은 치환되지 않거나 또는 1개, 2개 혹은 3개의 동일한 또는 상이한 치환체에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 플루오린, 클로린, 브로민, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시에서 선택되고;
R1은 수소원자 또는 알킬기 C1-C4를 나타내고,
R2는 디알킬라디컬(C1-C4)아미노알킬(C2-C3) 또는 아자헤테로고리형-알킬(C 2-C3)을 나타내고;
Het는 1 내지 3개의 질소 원자를 보유한 5각형의 질소 헤테로고리형 방향족 고리를 나타내는데, 이것은 치환되지 않거나 또는 동일한 혹은 상이한 1개나 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 플루오린, 클로린, 브로민, 메틸에서 선택된다.
"알킬기 C1-C4"는 1 내지 4개 탄소원자로 구성된 포환된 탄화수소, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, terc-부틸에서 유래된 직쇄 또는 측쇄 라디컬을 나타낸다.
디알킬라디컬(C1-C4)아미노알킬(C2-C3) 또는 아자헤테로고리형알킬(C 2-C3)은 디알킬(C1-C4)아민 또는 고리형 아민에 결합하는 2개 또는 3개 탄소원자로 구성된 알킬 라디컬, 예를 들면, 디메틸아미노-에틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노에틸, 피페리디에틸, 모르폴린일프로필, 피롤리디니알킬등을 나타낸다.
본 발명에 포함되는 화합물의 예는 다음과 같다:
(±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸,
(±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트,
(+)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸,
(-)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸,
(+)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트,
(-)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트,
(±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸,
(±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트,
(+)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸,
(-)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸,
(+)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트,
(-)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸 시트 레이트.
화학식 (I)의 화합물은 특허 289380 또는 ES 9800793에서 제시한 과정에 따라 합성할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 입체중심을 보유하는데, 본 발명은 순수한 거울상이성질체 및 거울상이성질체 혼합물의 용도에 관한다. 거울상이성질체는 특허 PCT/EP96/05596, ES 9701538, ES 9701728 또는 ES 9800793에서 밝힌 과정에 따라 만들 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 함유한 제약학적 조성물은 EP 289380과 ES 9800793에서 제시한다.
본 발명에서 화학식 (I) 화합물의 신경원성 염증에 대한 활성은 신경원성 염증에 대한 이들 화합물의 효과를 직접 조사하여 결정하였다. 이런 연구는 쥐에서 캅사이신으로 유도한 귀 부종의 저해를 측정하여 실시하였다. 물질 P와 CGRP의 척수 유리에 대한 효과는 쥐에서 측정하였다. 최종적으로, 다발성관절염 쥐에서 CGRP의 척수 유리에 대한 효과를 조사하였다.
다음의 실시예에서, 다음 화학식 (±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트에 대한 본 발명의 목적과 특성을 제시한다.
Figure 112000024327080-pct00003
설명방식으로 하기 제시한 실시예에서 일부 약리학적 실험을 기술하였는데, 이런 실시예는 결코 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
실시예 1
캅사이신으로 유도한 생쥐 귀 부종에 대한 효과
캅사이신으로 유도한 생쥐 귀 부종은 특히, 물질 P의 방출과 관련하여 기술하였다[INOUE, H. et al., Inflamm. Res. 44: 125-130(1995)]. 또한, 사람피부에 부가된 캅사이신으로 신경원성 염증으로 알려진 반응을 촉발하는 것으로 보고되고 있다. 구심 C 섬유의 말단, 최근에는 비세포로부터 방출된 신경펩티드(물질 P, CGRP)가 이런 반응에 참여하는 것으로 추정되고 있다.
생쥐 귀의 부종 유도는 Inoue등의 방법에 기초한다[INOUE, H. et al., Br. J. Pharmacol. Res. 110: 1614-1620(1993)]. 이런 방법에서, 캅사이신(250㎍/5㎕ 에탄올)은 각 생쥐(수컷 ICR, 35-45g) 오른쪽 귀의 등부분과 복부 표면에 도포하였다. 캅사이신 도포 30분후, 동물은 경부 탈구로 죽였다. 7㎜ 직경의 원판은 금속 원판-절단기를 이용하여 오른쪽 귀 조직으로부터 떼어내고, 이들 조직 원판의 중량 을 측정하였다. 산물 (±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트는 캅사이신투여 1시간전에 투여하였다. 상기 산물에서 얻은 결과는 하기에 요약하였다. 신경원성 염증의 과정에서 상기 산물의 항-염증 활성은 명확하다.
캅사이신에 의해 유도된 생쥐 귀의 부종에 대한 (±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트의 효과
Figure 112000024327080-pct00004
실시예 2
쥐에서 SP와 CGRP의 척수 유리에 대한 효과
이 연구는 할로탄으로 마취한 쥐의 생체내에서 실시하였다. 이 실험은 연구중인 산물을 국소적 또는 전신적으로 투여하면서, 인공 척수액(ACSF)을 수강내에 살포하여 척수의 표면층으로부터 방출된 펩티드를 수거하는 것으로 구성된다. 사용한 방법은 Collin, E.등이 제시하였다(Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 349: 387-393, 1994).
1μM 농도의 살포액으로 구강내에 투여한 (±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트의 활성을 조사하였다. 하기에 요약한 바와 같이, (±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트는 기질 P(SP)와 CGRP의 방출을 저해하였다. 또한, 46㎎/㎏ (±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트를 수강내(IP)에 조직적 투여하면, 물질 P와 CGRP의 방출이 감소하였다.
기질 P(SP)와 CGRP의 수강내 방출에 대한 (±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트의 효과
Figure 112000024327080-pct00005
물질 P의 수강내 방출에 대한 (±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트의 조직적 투여 효과는 2시간 동안 지속되었는데, 이 기간동안 평균 저해는 50%이었다.
실시예 3
다발성 관절염 쥐에서 CGRP의 척수 방출에 대한 효과
다발성 관절염은 Sprague-Dawley 쥐(150-175g)의 꼬리 끝에서 3㎝지점에 0.5㎖ 프레운드 어쥬번트(미네랄 오일에서 현탁시킨 우락균(Mycobactrium butiricum))를 피내에 주사하여 유도하였다. 동물은 4주후에 사용하였는데, 이때, 발가락과 꼬리에 최대 염증이 나타났다. 나머지 실험은 실시예 2에서 밝힌 동일한 수강내 살포 과정을 이용하여 실시하였다.
(±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트는 46 ㎎/㎏의 분량으로 복강에 투여하고, 수강내 CGRP 방출은 3시간동안 모니터하였다. 컨트롤 그룹의 CGRP의 방출은 (±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트로 처리한 그룹에서보다 훨씬 높았다. 곡선아래 영역의 넓이는 처리후 3시간동안의 CGRP 방출 추정치로 사용하였는데, 여기에서 50% 저해가 관찰되었다. 따라서, (±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트가 다발성 관절염 쥐에서도 CGRP의 방출에 대한 뛰어난 효과를 보인다는 것은 확실하다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 (I)의 아릴(혹은 헤테로아릴) 유도체 또는 이의 생리학적으로 수용가능한 염을 활성 성분으로 하고, 사람을 비롯한 포유동물에서 당뇨병, 천식, 방광염, 치은염, 편두통, 피부염, 관절염, 건선, 좌골과 요부 신경의 염증, 위장 작용, 눈의 염증등의 상이한 질환에서 신경원성 염증 치료용 약학 조성물.
    화학식 I
    Figure 112005053219155-pct00006
    여기서, Ar은 페닐 라디컬 또는 티에닐 라디컬로써 1개, 2개 혹은 3개의 동일한 또는 상이한 치환체에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 플루오린, 클로린, 브로민, 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시에서 선택되고;
    R1은 수소원자 또는 알킬기 C1-C4를 나타내고,
    R2는 디알킬(C1-C4)아미노알킬(C2-C3) 또는 아자헤테로고리형-알킬(C2-C3)로써, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노에틸, 피페리딜에틸, 모르폴리닐프로필, 피롤리디닐에틸에서 선택되고,
    Het는 질소(N)가 1 내지 3개인 아졸로써, 치환체가 없거나 동일한 혹은 상이한 1개나 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 플루오린, 클로린, 브로민, 메틸에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1은 수소 원자이거나 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, terc-부틸에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서, 다음에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
    (±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸,
    (±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트,
    (+)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸,
    (-)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸,
    (+)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트,
    (-)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트,
    (±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸,
    (±)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트,
    (+)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸,
    (-)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸,
    (+)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트,
    (-)-5-{α-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-티에닐메틸}-1-메틸-1H-피라졸 시트레이트.
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