CZ291593B6 - Léčivo pro léčbu neurogenních zánětů - Google Patents

Abstract

Deriv ty aryl- (nebo heteroaryl)azolylkarbinolu obecn ho vzorce I, kde R1 je vod kov² atom nebo ni Ü alkyl; R2 je dialkylaminoalkyl nebo azaheterocyklylalkyl; Ar je fenyl nebo thienyl, libovoln substituovan²; a Het je heterocyklick² p ti lenn² kruh obsahuj c jeden a t°i atomy dus ku, libovoln substituovan², jsou vhodn pro l bu neurogenn ch z n t vyskytuj c ch se p°i r zn²ch onemocn n ch, jako je nap° klad cukrovka, astma, z n t mo ov ho m ch²°e, z n t d sn , migr na, dermatitida, rinitida, lup nka, z n t sedac ch a k° ov²ch nerv , za vac probl my, o n z n ty a podobn , u savc , v etn lov ka.\

Description

CZ 291593 Β6

Léčivo pro léčbu neurogenních zánětů

Oblast techniky

Předkládaný vynález se zabývá využitím některých derivátů aryl- (nebo heteroaryl) azolylkarbinolů obecného vzorce I, případně jejich fyziologicky vyhovujících solí k výrobě léků pro humánní i veterinární terapii neurogenních zánětů, které se vyskytují u různých typů onemocnění, jakými jsou například cukrovka, astma, zánět močového měchýře, zánět dásní, migréna, dermatitida, rinitida, lupénka, zánět sedacích a křížových nervů, zažívací problémy, oční záněty a podobně.

Dosavadní stav techniky

Neurogenní zánět se vyskytuje při velmi rozdílných patologických stavech a vyznačuje se vazodilatací (rozšířením cév) a plazmatickou extravazací v oblastech, kde se nacházejí nemyelinová vlákna. Aktivací těchto vláken se z aferentních nervových zakončení uvolňují látky P a kalcitonin (hormon štítné žlázy) geneticky vázaný na peptid (CGRP), které vyvolávají charakteristické příznaky neurogenního zánětu (GYORF, A. a kol., J. Clin. Periodontol., 19(10), 1992, str. 731 až 736. Látka P hraje důležitou roli jako hlavní zprostředkovatel vzniku neurogenního zánětu tím, že zvyšuje vaskulámí permeabilitu (cévní propustnost) uvolňováním histaminu ze žímých buněk a interakcí s endoteliálními buňkami (INOUE, H. a kol.: Inflamm. Res., 44.1995, str. 125 až 130; PIOTROWSKI, W. a kol.: Br. J. Dermatol., 114, 1986, str. 37 až 46; LOWMAN, M.A. a kol.: Br. J. Pharmacol., 95. 1988, str. 121 až 130; FEWTRELL, C.M.S. a kol.: J. Physiol., 330. 1982, str. 393 až 411; STEPHENSON, J.A. a kol.: Eur. J Pharmacol., 124. 1986, str. 377 až 378; ZICHE, M. a kol.: Microvas. Res., 40, 1990, str. 264 až 278). V literatuře se také uvádělo, že CGRP podporuje plasmatickou extravazací způsobenou látkou P v průdušnici kiys, a tím hraje důležitou roli při vzniku neurogenního zánětu dýchacího ústrojí (BROKAW, J.J a kol.: Lung, 170(2). 1992, str. 85 str. 93). Neuropeptidy (mimo jiné i CGRP a látka P) se necházejí v primárních nemyelinových aferentních neuronech jako neurotransmitery (HOLZER, P.: Neuroscience, 24, 1988, str. 739 až 768). Neurogenní zánět projevující se vazodilatací axonu (rozšíření nervového výběžku), plasmatickou a edémovou extravazací aferentních neuronů. Injekční aplikace neuropeptidů mohou vyvolat kožní zánětlivou reakci, například edém, vasodilataci a podlitiny (GAMSE, R. a kol.: Eur. J. Pharmacol., 114. 1985, str. 61 až 65; FULLER, R.W. a kol.: Br. J. Pharmacol., 92, 1987, str. 781 až 788). Navíc, neuropeptidy se objevily při poraněních kůže a zjistilo se, že hrají klíčovou roli při kožních zánětech (FARBER, E.M. a kol.: J. Am. Acad. Dermatol., 14,1986, str. 305 až 311; WALLENGREN, J. a kol.: Acta Derm. Veneorol. (Stockh.), 66, 1986, str. 23 až 28).

V našich patentech EP 289 380 a ES 2 150 353 jsme popsali karbinol obecného vzorce I

R1

Ar--Het (O,

O \

R2 kde Ar představuje benzenové jádro, případně substituovaný nebo nesubstituovaný thiofenový kruh, R1 představuje vodíkový atom nebo nižší alkyl (Ci až C₄), R2 představuje dialkylaminoalkyl nebo azaheterocyklylalkyl a Het představuje azol. Součástí patentů je i popis fyziologicky využitelných solí karbinolu.

-1 CZ 291593 B6

V našich patentech WO 97/20817, ES 2 130 079, ES 2 130 083 a ES 2 150 353 jsme také popsali různé procesy přípravy čistých optických izomerů sloučenin obecného vzorce I.

Zjistili jsme, že sloučeniny obecného vzorce I, stejně jako jejich fyziologicky vhodné soli, lze 5 využít především k výrobě léčiv využitelných pro humánní i veterinární terapii při ošetřování nebo zmírňování účinku neurogenních zánětů, vyskytujících se u různých typů onemocnění, jakými jsou například cukrovka, astma, zánět močového měchýře, zánět dásní, migréna, dermatitida, rinitida, lupénka, zánět sedacích a křížových nervů, zažívací problémy, oční záněty a podobně.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká využití derivátů aryl (nebo heteroaryl) azolylkarbinolů obecného 15 vzorce I

R1

Ar--Het

O \ R2 (I), kde Ar je substituovaný fenyl nebo thienyl, kteiý může být i libovolně substituovaný 1, 2 nebo 3 stejnými nebo rozdílnými substituenty ze skupiny fluor, chlor, brom, methyl, trifluormethyl a methoxyskupina;

R1 je vodíkový atom nebo alkylová skupina Cj až C₄;

R2 je dialkyl(Ci až C4)aminoalkyl(C₂ až C₃) nebo azaheterocyklyalkyl(C₂ až C₃); a

Het je pětičlenný aromatický heterocyklický kruh obsahující jeden až tři atomy dusíku, který není substituovaný, případně může být libovolně substituován 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty ze skupiny tvořené fluorem, chlorem, bromem a methylskupinou;

nebo jedné z jejich fyziologicky vhodných solí, k výrobě léčiv pro léčbu neurogenních zánětů u savců, včetně člověka.

Termín „alkylová skupina Ci až C₄“ představuje přímý nebo rozvětvený řetězec nasyceného uhlovodíku obsahujícího 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, 35 isobutyl, se^.butyl a terc.butyl.

Výraz „dilakyl(Ci až C₄)aminoalkyl(C₂ až C₃) nebo azaheterocyklylalkyl(C₂ až C₃)“ představuje alkyl obsahující dva nebo tři uhlíkové atomy, který se váže na dialkylamin (C₃ až C₄) nebo na cyklický amin. Do této skupiny patří například dimethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, 40 diethylaminoethyl, piperidylethyl, morfolinylpropyl, pyrrolidinalkyl atd.

Následující řádky přinášejí názorné příklady sloučenin zahrnutých v předkládaném vynálezu:

(±)-5-{a[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-l//-pyrazol, (±)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyI-17/-pyrazol citrát,

-2CZ 291593 B6 (+)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-177-pyrazol, (-)-5- { a-[2-(dimethy lamino)ethoxy] benzy 1}-1 -methyl-1 Tř-pyrazol, (+)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lZZ-pyrazol citrát, (-)-5-( a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl }-l -methyl-1 77-pyrazol citrát, (±)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-l-methyl-17/-pyrazol, (±)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-l-methyl-l//-pyrazol citrát, (+)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-l-methyl-l//-pyrazol, (-)-5-( a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-l-methyl-l/Z-pyrazol, (+)-5-( a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1 -methyl-1 H-pyrazol citrát a (-)-5-( a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-l-methyl-l//-pyrazol citrát.

Sloučeniny obecného vzorce I se syntetizují postupy popsanými v patentech EP 289 380 nebo ES 2 150 353. Tyto sloučeniny jsou stereoizomemí (obsahují stereogenní centrum) a předkládaný vynález popisuje použití jak čistého enantiomeru, tak směsi enantiomerů. Enantiomery se připravují postupy popsanými v našich patentech WO 97/20817, ES 2 130 079, ES 2 130 083 nebo ES 2 150 353.

Farmaceutické složení látek obsahujících sloučeniny obecného vzorce I popisují patenty EP 289 380 a ES 9 800 793.

Předkládaný vynález ukazuje účinnost sloučenin obecného vzorce I při léčbě neurogenních zánětů, přičemž vychází z přímého efektu působení těchto látek na neurogenní zánět. Výzkum aktivity sledovaných sloučenin se prováděl na myších, u kterých docházelo ke snížení otoku uší způsobeného kapsaicinem. Také se sledoval vliv látky P a CGRP na pohyblivost páteře u krys a konečně vliv CGRP na pohyblivost páteře polyartritických krys.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady uvádějí některé vlastnosti diskutované v předkládaném vynálezu pro (±)-5(a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-l//-pyrazol citrát strukturního vzorce

-3CZ 291593 B6

Uvedené příklady ilustrují a pódróbně popisují některé farmakologické experimenty, v žádném případě však neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

Příklad 1

Vliv na ušní edém myši vyvolaný kapsaicinem

Ušní edém u myši vyvolaný kapsaicinem se popisuje především v souvislosti s úbytkem látky P to (INOUE, H. a kol.: Inflamm. Res. 44, 1995, str. 125 až 130). Také se uvádí, že kapsaicinem aplikovaný do lidské kůže vyvolává reakci odpovídající eurogennímu zánětu. Předpokládá se, že na této reakci se podílejí neuropeptidy (látka P, CGRP) uvolňované nervovými zakončeními aferentních C vláken a histamin uvolňovaný žímými buňkami.

Vyvolání ušního edému u myši se zakládá na Inoueho metodě (INOUE, H. a kol.: Br. J. Pharmacol, 110, 1993, str. 1614 až 1620). Podle této metody se kapsaicin (250 pg/5 μΐ ethanolu) aplikoval do kůže na hřbetní a vnitřní části pravého ucha každé myši (samci ICR, 35 g až 45 g). Třicet minut po aplikaci kapsaicinu se zvířata utratila cervikální dislokací. Z tkáně pravého ucha se za použití kovového nástroje vyjmul kotouček o průměru 7 mm, který se následně zvážil.

Produkt, (+)-5-{a-[2-dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-lř/-pyrazol citrát, se podával orálně, hodinu před aplikací kapsaicinu. Výsledky experimentu jsou shrnuty níže; je zřejmé, že uvedený produkt má protizánětlivý účinek.

Účinek (±)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-l//-pyrazol citrátu na ušní 25 edém u myší vyvolaný kapsaicinem

Dávka látky (mg/kg, orálně)	Potlačení edému v % (sledovaná skupina)
92	32%
184	56 %

Příklad 2

Vliv na uvolnění SP a CGRP z páteře krys

Studie se prováděla zaživa, na krysách uspaných halotanem. Při pokusu se vstříknul umělý mozkomíšní mok (ACSF) do páteřního kanálu, aby se zachytily peptidy uvolňované povrchovou 35 vrstvou míchy, zatímco sledovaný výrobek se podával lokálně nebo systematicky. Použitou metodou popsal Collin (COLLIN E. a kol.: Naunyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol., 349, 1994, str. 387 až 393).

Byl sledován účinek (±)-5-{a-[2-(dimethylamino)-ethoxy]benzyl}-l-methyl-l//-pyrazol 40 citrátu podávaného v roztoku vstřikovaném do mozkomíšního kanálu v koncentraci 1 μΜ. Jak je shrnuto níže, (±)-5-a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-l//-pyrazol citrát snižuje působení látky P (SP) a CGRP. Systematická podávání (+)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-17ř-pyrazol citrátu 46 mg/kg intraperitonálně (i.p.) také snižuje účinku látky P a CGRP.

-4CZ 291593 B6

Účinek (±)-5-{a-[2-(dimethylaiňirio)ethoxy]benzyl}-l-methyl-17Z-pyrazol citrátu na uvolňování látky P a CGRP v páteřním kanálu u krys

Léčba (±)—5—{ a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-lmethyl-l//-pyrazol citrátem	% potlačení působení v páteřním kanále (sledovaná skupina)
	Látka P	CGRP
1 μΜ, páteřním kanálem	-58 %	-60%
46 mg/kg, i.p.	-50 %	-60%

Ukázalo se, že systematickým podáváním (±)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-lmethyl-l/ř-pyrazol citrátu v průběhu dvou hodin se sníží působení látky P v páteřním kanále na 50 %.

Příklad 3

Vliv na uvolnění CGRP v páteři polyartritických krys

Polyartritida se vyvolala kožní injekcí 0,05 ml „Freund Adyuvant“ (Mycobacterium butiricum suspendované v minerálním oleji), aplikovanou asi 3 cm od konce ocasu krys Sprague-Dawley (váha 150 g až 175 g). Zvířata se použila po čtyřech týdnech, kdy packy a ocas byly maximálně zanícené. Zbytek pokusu se prováděl stejně jako v příklad 2, metodou vstřikování do páteřního kanálu.

(±)-5-{a-[2-(dÍmethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-177-pyrazol citrát se podával intraperitoneálně v dávce 46 mg/kg a po dobu 3 hodin se sledoval úbytek CGRP v páteřním kanále. Výsledky ukázaly, že uvolnění CGRP bylo mnohem větší u skupiny ošetřené (±)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-177-pyrazol citrátem. Měření plochy pod křivkou, charakterizující pokles CGRP v průběhu sledovaných 3 h po aplikaci, ukázalo 50% pokles. Je tedy zřejmé, že (±)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-li7-pyrazol citrát má značný vliv na úbytek CGRP také u polyartritických krys.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (5)

1. Použití derivátů aryl- (nebo heteroaryl)azolylkarbinolu obecného vzorce I

R1 ^Ar—|~^Het (I), o

\

R2 kde Ar je fenyl nebo thienyl, nesubstituovaný nebo libovolně substituovaný 1, 2 nebo 3 stejnými nebo různými substituenty ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methyl, trifluormethyl a methoxyskupinu;

R1 je vodíkový atom nebo alkylová skupina Ci_C₄;

R2 je dialkyl(Ci - C₄)aminoalkyl(C₂ - C₃) nebo azaheterocyklylalkyl(C₂ - C₃); a

Het je pětičlenný aromatický heterocyklický kruh obsahující jeden až tři atomy dusíku, nesubstituovaný, případně libovolně substituovaný 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty ze skupiny tvořené fluorem, chlorem, bromem a methylskupinou;

nebo jedné z jejich fyziologicky vhodných solí, k výrobě léčiv pro léčbu neurogenních zánětů u savců, včetně člověka.

2. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 je vodíkový atom nebo substituent vybraný ze skupiny obsahující methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, seÁr.butyl a fórc.butyl k výrobě léčiv pro léčbu neurogenních zánětů u savců, včetně člověka.

3. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R2 je vybrán ze skupiny obsahující dimethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, diethylaminoethyl, piperidylethyl, morfolinylpropyl a pyrrolidinethyl, k výrobě léčiv pro léčbu neurogenních zánětů u savců, včetně člověka.

4. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde tato sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující:

(±)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-líř-pyrazol, (±)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-l/Z-pyrazol citrát, (+)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-l/f-pyrazol, (-)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-17f-pyrazol, (+)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-l/ř-pyrazol citrát, (-)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzyl}-l-methyl-l/A-pyrazol citrát, (tj-S-ja-p-fdimethylaminojethoxyj^-thienylmethylj-l-methyl-l/f-pyrazol, (±)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-l-methyl-l/Z-pyrazol citrát, (+)-5-{a-[2-(dimethylammo)ethoxy]-2-thienylmethyl}-l-methyl-l//-pyrazoI, (-)-5-{a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-l-methyl-lH-pyrazol, (+)-5-{ a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-l-methyl-17/-pyrazol citrát a (—)—5—{ a-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2-thienylmethyl}-1 -methyl-1 //-pyrazol citrát, k výrobě léčiv pro léčbu neurogenních zánětů u savců, včetně člověka.