KR100569880B1 - 관능기를 가진 폴리에틸렌글리콜이 구조내에 그라프트된생분해성 지방족 폴리에스테르 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 폴리에틸렌글리콜이 그라프트된 하기 구조식 1의 지방족폴리에스테르 및 그 제조방법을 제공한다.
Figure 112003034796512-pat00001
상기에서, X는 지방족 에스테르 반복단위; R은 수소 또는 C1∼C5인 알킬기; Z는 개시제 또는 연쇄이동제 부위; m/l은 0.1∼50, n은 2∼50의 양수, x는 양수로서 사용자의 필요에 따라 정해지며, y는 1∼200의 양수이다.

Description

관능기를 가진 폴리에틸렌글리콜이 구조내에 그라프트된 생분해성 지방족 폴리에스테르 및 그 제조방법{Biodegradable Aliphatic Polyester with Functional Poly(ethyleneglycol) Graft and Preparation Method thereof}
도 1은 본 발명에 따른 실시예 1에서 제조된 고분자의 구조분석결과(1H NMR 스펙트럼)
도 2는 본 발명에 따른 실시예 3에서 제조된 고분자의 구조분석결과(1H NMR 스펙트럼)
본 발명은 약물전달체 또는 바이오칩의 기질 등에 응용되어지는 생분해성 지방족폴리에스테르에 관한 것으로, 보다 상세하게는 관능기를 가진 폴리에틸렌글리콜이 구조내에 구비된 생분해성 지방족 폴리에스테르에 관한 것이다.
지방족 폴리에스테르는 생분해성을 나타내는 고분자로서 현재까지 약물전달 용 매질, 조직공학용 지지체, 봉합사, 흡수제 등 의료용 분야에서 많은 연구가 진행되어져 왔다. 특히 의료용 분야에서 많은 연구가 이루어지고 있는 대표적인 지방족 폴리에스테르로는 폴리카프로락톤, 폴리락티드 및 이들의 공중합체 등이 있다. 하지만, 지방족 폴리에스테르는 고유의 소수성으로 인하여 체내 단백질의 고분자 표면으로의 흡착, 고분자 매질 내의 약물 변성 그리고 가수분해 산물의 체내에서의 국부적인 축적으로 인한 부작용 등의 문제점이 있다. 이에 따라, 지방족 폴리에스테르에 친수성을 부여하고자 하는 연구들이 최근에 많이 이루어지고 있다.
지방족 폴리에스테르에 친수성을 부여하는 대표적인 연구로는 지방족 폴리에스테르와 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 헤파린 등 친수성을 지니는 물질을 조합하여 공중합하는 방법이 있으며 그 중 폴리에틸렌글리콜을 이용하는 경우가 대표적이다. 공중합으로 제조된 블록, 스타 또는 그라프트 공중합체들은 소수성 사슬과 친수성 사슬이 화학적으로 공유결합을 하여 수용액상에서 독특한 분산 특성을 나타내며 또한 단백질 안정성 향상, 혈액 적합성 향상 등이 보고 되고 있다.
블록 공중합체의 합성예는 지방족 에스테르의 고리화합물들과 한쪽 말단이 메톡시기로 치환된 폴리에틸렌글리콜을 촉매 존재 하에 개환 중합하는 것이 대표적이며 스타형 공중합체도 유사한 방법으로 제조가 가능하다. 그라프트 공중합체의 경우 한쪽 말단이 메톡시기로 치환되어 있는 폴리에틸렌글리콜을 에피클로로히드린과 반응시켜(Williamson reaction) 에폭시 폴리에틸렌글리콜 거대단량체(macromer)를 합성한 후 에폭시 폴리에틸렌글리콜과 지방족 에스테르의 고리화합물을 촉매 존재 하에 개환 중합하는 것이 대표적인 방법이다.
상기와 같은 방법으로 개질된 지방족 폴리에스테르는 지방족 폴리에스테르에 친수성을 부여하였지만 더 이상의 개질에는 제한이 따르는 단점이 있다. 왜냐하면 폴리에틸렌글리콜의 말단이 메톡시기로 치환되어 있거나 폴리에틸렌글리콜의 말단의 히드록실기의 개수가 한정되어 있기 때문이다. 폴리에틸렌글리콜의 말단이 히드록실기라 하더라도 그 개수가 한정되면 2차 개질에 한계가 있기 때문에 동일한 주사슬에 많은 폴리에틸렌글리콜 사슬이 존재할 수 있는 그라프트 공중합체가 블록, 스타형 공중합체 보다 유리하다고 할 수 있다.
말단에 히드록실기가 있는 폴리에틸렌글리콜이 그라프트된 지방족 폴리에스테르에 관한 연구는 다음과 같이 크게 두 가지 방향으로 진행되어 왔다. 첫 번째 방법은 선형 지방족 폴리에스테르에 폴리에틸렌글리콜 메타크릴레이트를 첨가한 후 반응 압출을 이용하여 그라프트 사슬 말단에 히드록실기가 있는 고분자를 합성하는 것이고, 두 번째 방법은 히드록실기가 보호된 지방족 에스테르 고리화합물 단량체를 촉매 존재 하에 개환 중합한 후, 보호기를 이탈시키고 히드록실기를 폴리에틸렌글리콜 유도체와 반응시키는 것이다.
이와 같은 방법으로 제조된 지방족 폴리에스테르는 그라프트 사슬 말단에 히드록실기가 존재하는 장점이 있지만 다음과 같은 문제점이 발생한다. 반응 압출법을 이용할 경우 반응 중에 지방족 폴리에스테르 주사슬의 분해가 일어나 분자량이 감소할 수가 있으며, 개질된 단량체를 사용할 경우 폴리에틸렌글리콜의 그라프트 비율이 개질된 단량체 비율에 한정되므로 폴리에틸렌글리콜의 함량을 높이는 데에는 한계가 있다.
본 발명은 상기 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 그 목적은 관능기를 가진 폴리에틸렌글리콜의 함량을 용이하게 조절할 수 있어 다양한 요구조건을 만족시킬 수 있는 생분해성 지방족 폴리에스테르를 제공함에 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 관능기를 가진 폴리에틸렌글리콜의 함량을 용이하게 조절할 수 있는 생분해성 지방족 폴리에스테르의 제조방법을 제공함에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 폴리에틸렌글리콜이 그라프트된 하기 구조식 1의 지방족폴리에스테르를 제공한다.
Figure 112003034796512-pat00002
상기에서, X는 지방족 에스테르 반복단위; R은 수소 또는 C1∼C5인 알킬기; Z는 개시제 또는 연쇄이동제 부위; m/l은 0.1∼50, n은 2∼50의 양수, x는 양수로 서 사용자의 필요에 따라 정해지며, y는 1∼200의 양수이다.
상기 구조식 1에서 X는 지방족 에스테르 고리화합물 부위로서, 종래부터 생분해성 지방족 폴리에스테르의 제조시 사용되어 오던 어떠한 단량체도 여기에 포함되어진다. 이러한 단량체의 예로는 락티드, 글리콜리드, 카프로락톤, 베타프로피오락톤, 감마부티로락톤, 파라디옥사논 등이 있다.
l과 m은 각각 지방족 에스테르 고리화합물 단량체 및 에폭시계 단량체의 중합도를 나타내며, 이들은 특별한 한정을 요하는 것은 아니며 바람직하게는 m/l은 0.1∼50의 범위로 조성되는 것이 좋다. 만일 0.1이하로 조성되는 경우 이중결합의 개수가 줄어 또 다른 개질이 어려울 우려가 있으며, 50을 초과하는 경우에는 지방족 폴리에스테르의 특성을 상실할 우려가 있어 바람직하지 않다.
n은 메틸렌(-CH2-)의 반복단위의 수로서 특별한 한정을 요하는 것은 아니지만, 반복단위의 수가 50을 초과하는 경우에는 거대 단량체 합성이 용이하지 않을 우려가 있으므로 바람직하게는 2∼50의 범위에서 선택되는 것이 좋다.
상기 구조식 1에서 R은 수소 또는 C1∼C5의 알킬기이다. 이와 같은 R의 보다 구체적인 예를 들면, 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 이소펜틸 등이 있다.
상기 구조식 1에서 x는 사용자의 요구에 따라 임의의 개수로서 선택될 수 있으며 특별히 한정되는 것은 아니다. 즉, 요구되는 관능기(히드록시기)를 가지는 폴리에틸렌글리콜의 개수에 따라 x의 값은 정해질 수 있다. 바람직하게는 상기 x의 값은 1∼200의 값을 가지도록 하는 것이 좋다.
y는 폴리에틸렌글리콜 부위의 분자량을 결정하는 옥시에틸렌그룹(-CH2CH2O-)의 중합도로서 사용자의 요구에 따라 임의의 개수로서 선택될 수 있으며 특별히 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 상기 y의 값은 1∼200의 값을 가지도록 하는 것이 좋다.
Z는 중합반응을 수행한 경우에 구조내에 존재하는 개시제 또는 연쇄이동제 부위로서, 이러한 Z의 구체적인 예로는 개시제로서 AIBN을 사용한 경우 C4H6N 2를 들 수 있다.
상기한 바와 같은 본 발명에 따른 구조식 1의 지방족 폴리에스테르의 분자량은 특별한 한정을 요하는 것은 아니지만, 생분해성과 기계적 물성을 고려할 때 수평균분자량이 2,000∼500,000인 범위를 만족하는 것이 좋다. 만일 수평균분자량이 2,000 미만일 경우에는 합성된 올리고머의 급격한 분해 및 물성이 저하될 우려가 있으며, 500,000을 초과하는 경우에는 생분해성이 지나치게 감소할 우려가 있다.
또한, 본 발명은 (1) 지방족 에스테르 고리화합물과 알킬사슬 말단에 이중결합을 가지는 에폭시계 단량체를 개환중합하는 단계; (2) 중합이 가능한 소정의 기능기가 도입된 폴리에틸렌글리콜을 상기 단계 1에서 얻은 화합물과 라디칼 중합하는 단계를 포함하는 폴리에틸렌글리콜이 그라프트된 지방족폴리에스테르의 제조방법을 제공한다.
상기 단계 1에서 지방족 에스테르 고리화합물은 특별히 한정되는 것은 아니 지만, 바람직하게는 락티드, 글리콜리드, 카프로락톤, 베타프로피오락톤, 감마부티로락톤, 파라디옥사논 등의 단량체로부터 선택된다.
상기에서 에폭시계 단량체의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 지방족 에스테르 고리화합물 대비 0.1∼50몰％이다.
상기 단계 1에서 에폭시계 단량체에 함유되는 알킬기는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 C2∼C50인 알킬기이다.
상기 단계 2에서 기능기가 도입된 폴리에틸렌글리콜은 라디칼 중합이 가능하도록 비닐기를 함유하여야 하며 상기 구조식 1에서 R은 수소 또는 C1∼C5의 알킬기가 되도록 선택된다. 바람직하게는 상기 단계 2에서 기능기가 도입된 폴리에틸렌글리콜은 분자량 150 내지 1500 사이인 폴리에틸렌글리콜 아크릴레이트, 또는 폴리에틸렌글리콜 메타크릴레이트로 한다.
단계 1의 중합반응에 사용될 수 있는 반응촉매는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 Sn(Oct)2, Al(i-Bu)3ㆍ0.5H2O, AlEt3ㆍ0.5H 2O에서 선택되는 적어도 1종의 것이 좋다.
이때, 단계 1을 수행함에 요구되는 반응온도는 50∼150 ℃정도가 적합하다. 만일 50 ℃ 미만으로 수행하는 경우에는 반응속도가 지나치게 감소할 우려가 있으며, 150 ℃를 초과하는 경우에는 반응 도중 단량체가 기화할 우려가 있다.
또한, 단계 1에서 각 단량체를 녹이기 위해 사용되는 용매는 특별한 한정을 요하지는 아니하며, 예를 들면 N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이 드, 디메틸설폭사이드, 자일렌, 테트라하이드로퓨란, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 1,4-다이옥산, 클로로포름 등의 유기용매 중에서 단독 또는 2이상의 혼합 용매가 사용될 수 있다.
상기 단계 2에서 그라프트 중합은 광 또는 통상적인 개시제에 의해 수행될 수 있으며, 이때 사용될 수 있는 개시제의 예로는 아조비스이소부티로나이트릴, 벤조일퍼옥사이드, 아세틸퍼옥사이드, 라우릴퍼옥사이드, 터셔리부틸퍼아세테이트, 큐밀퍼옥사이드, 터셔리부틸퍼옥사이드, 터셔리부틸하이드로퍼옥사이드의 군에서 선택되는 적어도 1종 이상을 들 수 있다.
단계 2의 그라프트 중합을 위한 반응온도는 20∼150 ℃정도가 적합하다. 만일 20℃ 미만으로 수행하는 경우에는 반응 속도가 지나치게 감소할 우려가 있으며, 150℃를 초과하는 경우에는 거대단량체 내의 이중결합이 열변형될 우려가 있다.
또한, 단계 2에서 그라프트 중합을 수행하기 위해 사용될 수 있는 용매는 특별한 한정을 요하지는 아니하며, 예를 들면 N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 디메틸설폭사이드, 자일렌, 테트라하이드로퓨란, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 1,4-다이옥산, 클로로포름 등의 유기용매 중에서 단독 또는 2이상의 혼합 용매가 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 내용을 제조예를 참조하여 보다 상세하게 설명한다.
하기 구조식 2로 표시되는 화합물은 지방족 에스테르 고리화합물의 예로서 락티드이며, 하기 구조식 3으로 표시되는 화합물은 알킬사슬 말단에 이중결합을 가지는 에폭시계 단량체의 예로서 1,2-에폭시-5-헥센이다. 하기 반응식 1에 의하면 락티드와 1,2-에폭시-5-헥센을 적당한 용매에 완전히 녹인 후 개환중합하면 하기 구조식 4의 거대단량체를 얻게 된다.
<반응식 1>
Figure 112003034796512-pat00003
이후, 하기 반응식 2에서와 같이 상기 구조식 4의 거대단량체와 하기 구조식 5의 폴리에틸렌글리콜 메타크릴레이트를 적당한 용매에 완전히 녹인 후 그라프트중합시키면 하기 구조식 6의 폴리에틸렌글리콜이 함유된 폴리락티드를 제조할 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112003034796512-pat00004
이와 같은 반응은 상기 예시된 원료에 한정되지 않으며, 본 발명의 기술적 사상이 일치하는 범위내에서 균등한 것으로 당업계에 보고되어 있는 어떠한 지방족 에스테르 고리화합물, 에폭시계 단량체 및 기능기를 함유하는 폴리에틸렌글리콜 등으로 확장될 수 있다. 이와 같은 균등범위에 속하는 원료의 다양한 예시는 앞서 제시된 바와 같다.
이하 상기 제조예를 기본으로 하는 본 발명의 바람직한 실시예를 제시하고자 한다.
<실시예 1> 락티드와 1,2-에폭시-5-헥센의 개환 공중합을 통한 거대 단량체의 제조 (1)
폴리락티드의 주사슬에 그라프트 사슬의 알킬기 말단이 이중 결합으로 된 거대 단량체[이하 PLL-g-부텐]를 제조하기 위하여, 글로브 박스 내에서 L형의 락티드 5.88g과 1,2-에폭시-5-헥센 4.12g을 질소 유입구가 장착되어 있으며 환류가 가능한 500㎖ 플라스크에 넣은 후 톨루엔 50㎖를 첨가하여 단량체들을 완전히 녹였다. 용액이 완전히 투명해지면 Al(Et)3·0.5H2O 98.6㎎(단량체 대비 1몰％)을 넣은 후 완전 밀봉하여 글로브 박스 외부로 플라스크를 꺼내었다. 이 플라스크를 질소 조건 하에서 응축기를 장착하고 온도 조절이 가능한 항온조에 넣고 100℃에서 반응을 진행하였다. 정해진 시간(12, 24, 36시간) 동안 반응을 시킨 후 반응물을 디에틸에테르에 침전시켜 고분자를 얻었다. 침전된 고분자를 디에틸에테르에 3회 세척하고 진공 오븐에서 1일 동안 건조하였다. 이렇게 얻은 고분자는 이중 결합 함량이 각각 7.0, 7.5, 8.1 몰％(단량체 몰％)이었으며 수평균분자량이 10000인 분말 형태의 거대 단량체인 것으로 확인되었다.(도 1 참조)
<실시예 2> 락티드와 1,2-에폭시-5-헥센의 개환 공중합을 통한 거대 단량체의 제조 (2)
촉매를 Al(Et)3·0.5H2O 대신에 Sn(Oct)2를 사용한다는 점과 반응 시간을 12시간으로 고정시켰다는 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 거대 단량체를 제조하였다. Sn(Oct)2를 개환 중합 촉매로 반응을 진행하여 얻은 고분자는 이중 결합 함량이 4.3 몰％(단량체 몰％)이었으며 수평균분자량이 10000인 분말 형태의 거대 단량체인 것으로 확인되었다.
<실시예 3> 관능기를 가진 폴리에틸렌글리콜이 함유된 폴리락티드의 제조(1)
글로브 박스 내에서 실시예 1에서 제조된 PLL-g-부텐(에폭시계 단량체: 8.1몰％) 1g과 폴리에틸렌글리콜 메타크릴레이트[수평균 분자량: 360, 이하 PEGM] 3.6g을 정량하여 실시예 1의 플라스크에 넣고 테트라히드로퓨란 50㎖에 완전히 녹인 후 밀봉하여 글로브 박스 외부로 밀봉된 플라스크를 꺼내었다. 이 플라스크를 질소 조건 하에서 응축기를 장착하고 온도 조절이 가능한 항온조에 넣고 70℃로 가열하고 70℃에 도달하였을 때 AIBN을 정해진 양(2.7, 9, 18㎎) 만큼 첨가해주었다. AIBN 첨가 후 25시간 후에 반응물을 메탄올에 넣어 고분자를 침전시켰다. 침전된 고분자를 메탄올로 3회 세척한 후 1일 동안 건조하였다. 이렇게 얻은 고분자는 하기 표 1에서와 같이 폴리에틸렌글리콜 함량이 각각 16.6, 18.4, 7.0 몰％(단량체 몰％)인 것으로 확인되었다. (도 2참조)
<표 1>
거대단량체(1g) 부텐 그라프트빈도 (몰%) PEGM(g) 반응시간 (hr) AIBN (㎎) PEG 그라프트 빈도 (몰%)
PLL-g-부텐8.1 8.1 3.6 25 2.7 16.6
PLL-g-부텐8.1 8.1 3.6 25 9 18.4
PLL-g-부텐8.1 8.1 3.6 25 18 7.0
<실시예 4> 관능기를 가진 폴리에틸렌글리콜이 함유된 폴리락티드의 제조(2)
글로브 박스 내에서 실시예 1에서 제조된 PLL-g-부텐(에폭시계 단량체: 7.0, 7.5 몰％) 각각 1g과 폴리에틸렌글리콜 메타크릴레이트[수평균 분자량: 360] 3.6g을 정량하여 실시예 1의 플라스크에 넣고 테트라히드로퓨란 50㎖에 완전히 녹인 후 밀봉하여 글로브 박스 외부로 밀봉된 플라스크를 꺼내었다. 이 플라스크를 질소 조건 하에서 응축기를 장착하고 온도 조절이 가능한 항온조에 넣고 70℃로 가열하고 70℃에 도달하였을 때 AIBN의 함량을 변화시키며 각각 3, 8㎎ 첨가해주었다. AIBN 첨가 후 48시간 후에 반응물을 메탄올에 넣어 고분자를 침전시켰다. 침전된 고분자를 메탄올로 3회 세척한 후 1일 동안 건조하였다. 얻어진 고분자의 폴리에틸렌글리콜 함량을 다음 표 2에 나타내었다.
<표 2>
거대단량체(1g) 부텐 그라프트빈도 (몰%) PEGM(g) 반응시간 (hr) AIBN (㎎) PEG 그라프트빈도 (몰%)
PLL-g-부텐7.0 7.0 3.6 48 8 9.5
PLL-g-부텐7.5 7.5 3.6 48 8 19.5
PLL-g-부텐7.0 7.0 3.6 48 3 10
PLL-g-부텐7.5 7.5 3.6 48 3 15
이상에서와 같이, 본 발명에 다른 신규한 고분자는 관능기를 가진 폴리에틸렌글리콜이 생분해성 지방족 폴리에스테르에 도입되어짐으로써 약물 또는 리간드와 고분자간의 공유결합을 통한 새로운 약물전달체 또는 바이오칩의 기질로서 그 응용이 가능하다. 또한, 거대단량체의 중합가능한 기능기의 함량, 라디칼 중합시의 개시제의 함량 등의 다양한 반응조건에 변화를 가함으로써 관능기를 가진 폴리에틸렌글리콜의 함량을 용이하게 조절할 수 있어 다양한 요구조건에 부합하는 신규한 고분자를 용이하게 제공할 수 있다.

Claims (10)

  1. 수평균분자량이 2,000∼500,000이며, 폴리에틸렌글리콜이 그라프트된 하기 구조식 1의 지방족폴리에스테르
    Figure 112005053779392-pat00005
    상기에서, X는 지방족 에스테르 반복단위; R은 수소 또는 C1∼C5인 알킬기; Z는 개시제 또는 연쇄이동제 부위; m/l은 0.1∼50, n은 2∼50의 양수, x는 양수로서 사용자의 필요에 따라 정해지며, y는 1∼200의 양수이다.
  2. 제 1항에 있어서, X는 락티드, 글리콜리드, 카프로락톤, 베타프로피오락톤, 감마부티로락톤, 파라디옥사논의 단량체군으로부터 선택되는 어느 하나인 지방족폴리에스테르
  3. 제 1항에 있어서, 상기 구조식 중 x는 1∼200의 값을 가지는 지방족폴리에스테르
  4. (1) 지방족 에스테르 고리화합물과 알킬사슬 말단에 이중결합을 가지는 에폭시계 단량체를 촉매존재하에 50∼150℃에서 개환중합하는 단계; (2) 중합이 가능한 소정의 작용기가 도입된 폴리에틸렌글리콜을 상기 단계 1에서 얻은 화합물과 개시제의 존재하에 20∼150℃에서 라디칼 중합하는 단계를 포함하는 폴리에틸렌글리콜이 그라프트된 지방족폴리에스테르의 제조방법
  5. 제 4항에 있어서, 단계 1의 지방족 에스테르 고리화합물은 락티드, 글리콜리드, 카프로락톤, 베타프로피오락톤, 감마부티로락톤, 파라디옥사논의 군에서 선택되는 어느 하나인 제조방법
  6. 제 4항에 있어서, 단계 1의 에폭시계 단량체에 함유되는 알킬기는 C2∼C50인 제조방법
  7. 제 6항에 있어서, 에폭시계 단량체의 함량은 지방족 에스테르 고리화합물 대비 0.1∼50몰％인 제조방법
  8. 제 4항에 있어서, 단계 2에서 작용기가 도입된 폴리에틸렌글리콜은 분자량 150 내지 1500 사이인 폴리에틸렌글리콜 아크릴레이트 또는 폴리에틸렌글리콜 메타크릴레이트인 제조방법
  9. 제 4항에 있어서, 단계 1에서 촉매는 Sn(Oct)2, Al(i-Bu)3ㆍ0.5H2O, AlEt3ㆍ0.5H2O에서 선택되는 적어도 1종인 제조방법
  10. 제 4항에 있어서, 단계 2에서 사용되는 개시제는 아조비스이소부티로나이트릴, 벤조일퍼옥사이드, 아세틸퍼옥사이드, 라우릴퍼옥사이드, 터셔리부틸퍼아세테이트, 큐밀퍼옥사이드, 터셔리부틸퍼옥사이드, 터셔리부틸하이드로퍼옥사이드의 군에서 선택되는 적어도 1종 이상인 제조방법.
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