KR100568834B1 - 술폰아미드 유도체 및 이의 제조방법, 및 이를 함유하는피부 미백용 피부외용제 조성물 - Google Patents

술폰아미드 유도체 및 이의 제조방법, 및 이를 함유하는피부 미백용 피부외용제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 술폰아미드 유도체 및 이의 제조방법, 및 상기 술폰아미드 유도체를 유효성분으로 함유하는 미백용 피부 외용제 조성물에 관한 것이다. 하기 화학식 1로 표시되는 술폰아미드 유도체는 색소침착의 주원인인 티로시나제의 활성을 억제하여 색소침착을 개선시키는 효과가 우수하다.
Figure 112003043210557-pat00001
상기 식에서 R1은 수소, 메틸, 터셔리 부틸, 메톡시, 또는 니트로이다.
술폰아미드 * 색소침착 * 티로시나제 * 미백 * 피부 외용제

Description

술폰아미드 유도체 및 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 피부 미백용 피부외용제 조성물{Sulfonamide derivative and preparation method thereof, and composition for external application to the skin containing the same}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 술폰아미드 유도체 및 이의 제조방법, 및 상기 술폰아미드 유도체를 유효성분으로 함유하는 미백용 피부 외용제 조성물에 관한 것이다. 하기 화학식 1로 표시되는 술폰아미드 유도체는 색소침착의 주원인인 티로시나제의 활성을 억제하여 색소침착을 개선시키는 효과가 우수하다.
[화학식 1]
Figure 112003043210557-pat00002
상기 식에서 R1은 수소, 메틸, 터셔리 부틸, 메톡시, 또는 니트로이다.
동물에 있어서 색소는 피부, 모근 및 눈에서 합성되어 분포되는 멜라닌(melanin)으로 부터 유래한다. 멜라닌은 멜라닌 세포(melanocyte)에서 생합 성되며, 이때 멜라닌 생합성에 관여하는 효소로서는 멜라닌 세포 특이 효소, 즉 티로시나제(tyrosinase), 티로시나제 관련 단백 1(tyrosinase-related protein 1; TRP1) 및 티로시나제 관련 단백 2(tyrosinase-related protein 2; TRP2)가 있으며, 이들 효소는 티로신(tyrosnie)을 멜라닌으로 전환시키는 과정에 관여한다고 한다. 생성된 멜라닌은 멜라노좀(melanosome)에 들어가 있는 상태로 멜라닌 세포에서 케라틴 세포(keratinocyte)로 전달되며, 멜라노좀에 전달되는 양이 많을수록 피부의 색이 진해진다. 이 모든 과정은 인종이나 피부의 타입, 유전적인 요소 등에 따라 변화한다. 멜라닌은 피부에서 자유 라디칼(free radical) 생성이 많아지거나, 염증반응이 있거나 자외선 등을 받게되면 생성이 증가되며, 특히 자외선은 멜라닌 생성을 증가시켜 부분적으로 증가된 멜라닌이 기미 등의 과색소 침착증으로 발전시켜 미관상 원하지 않는 결과가 생기게 할 수도 있고, 더 심하게는 피부암 등을 유발하여 생명에 위험을 줄 수도 있다.
과색소 침착(hyperpigmentation)은 여러 형태로 나타날 수 있으며, 기미는 임신한 여성이나 피임제를 복용한 여자의 얼굴에서 가장 흔하게 나타나는 과색소 침착의 한 형태이다. 기미의 원인은 임신, 폐경기, 경구 피임제의 복용, 난소 질환, 내분비 계통장애, 정신적인 긴장, 영양장애 등이며, 성별과 종족에 무관하고 그 정확한 병인은 명확히 밝혀지지 않고 있으나 가장 중요한 인자는 유전적 소인과 자외선 조사로 알려져 있다.
지금까지 과색소 침착 질환에 사용되고 있는 치료제로는 히드로퀴논 (hydroquinone), 히드로퀴논 모노벤질에테르(monobenzyl ether of hydroquinone; MBHH), 4-이소프로필카테콜(4-isopropylcatechol), 파라터셔리부틸 및 아밀페놀 (paratertiary butyl and amylphenol), 4-히드록시아니솔(4-hydroxyanisole) 등의 페놀 화합물이나 티오 화합물들이 강력한 탈색제 효과가 있다고 보고되고 있다.
그러나, 상기 약제들은 피부 자극의 부작용 때문에 효과적이고 안전한 치료제로는 사용되지 못하고 있다. 즉, 히드로퀴논 모노벤질에테르는 색소탈실의 정도를 예측하기 어렵고 자극이 심하여 도포범위를 넘어서 광범위하게 백반 흑피증을 초래하고, 페놀화합물 역시 자극이 심하다고 알려져 있다.
한편, 히드로퀴논은 부작용이 경미하면서도 탈색효과가 좋아 권장되어 왔으나, 이를 4∼5%의 고농도로 매일 장기간 사용할 경우 국소 자극과 알레르기성 접촉성 피부염, 조갑색소이상, 염증후 과색소 및 조직갈변증(ochronosis) 등의 부작용이 발생하며, 모든 환자에 효과가 있는 것도 아니다.
한편, 국소적 20% 아젤라산(azelaic acid)도 과색소 침착 질환에 효과가 있는 것으로 보고되었으나, 피부소양감, 발적, 낙설 등의 부작용을 일으킨다.
또한, 최근에는 트레티노인(tretinoin; retinoic acid)과 국소 트레티노인 및 히드록시아니솔 병합에 의한 과색소 침착 질환 치료에 관한 연구가 진행되고 있으나, 이도 역시 피부 자극과 피부 박피 탈락 등의 부작용이 있었다. 따라서, 보다 안전하고 효과적인 과색소 침착 피부 질환 치료제의 개발은 계속해서 절실하게 요구되고 있다.
또한, 멜라닌은 한번 생성되면 좀처럼 치유되지 않으므로 희고 고운 피부를 선호하는 동양권에서는 멜라닌생성 억제에 대한 연구가 많이 진행되고 있다. 현재 사용되고 있는 미백 화장료 조성물로는 코지산, 알부틴, 글루타치온, 비타민 A, 비타민 C 등을 포함한 연고, 크림, 로션, 등의 미백 화장료 조성물들이 개발되었으나 , 소비자들이 만족할 만한 미백효과를 갖는 미백 화장료 조성물은 없는 실정이다. 또한, 하이드로퀴논을 포함한 미백 화장료 조성물의 경우는 어느 정도 미백효과가 있지만, 피부자극이 심하여 그 이용이 제한적이다.
이에, 본 발명자들은 피부에 안전하면서도 색소침착을 개선시킬 수 있는 물질을 연구한 결과, 새로운 물질인 하기 화학식 1의 술폰 아미드 유도체 화합물이 우수한 색소침착 개선효과를 나타냄을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 우수한 색소침착 개선 효과를 나타내는 신규 술폰아미드 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 술폰 아미드 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기의 술폰 아미드 유도체를 유효성분으로 함유하는 미백용 피부외용제 조성물을 제공하는 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1로 표시되는 술폰아미드 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112003043210557-pat00003
상기 식에서 R1은 수소, 메틸, 터셔리 부틸, 메톡시, 또는 니트로이다.
상기의 술폰아미드 유도체는 트리히드록시 아민과 술포닐 클로라이드를 사용하여 술폰 아미드 결합을 통하여 제조된다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명의 술폰아미드 유도체의 제조방법은 하기 반응식 1 및 반응식 2에 나타낸 바와 같이 크게 두 가지로 나뉠 수 있다.
방법 (A)로 표시되는 첫 번째 방법은, 트리히드록시 아민 화합물을 물과 유기용매 혼합액에 용해시킨 후, 마그네슘 옥사이드를 넣고 함께 교반한다. 다음, 술포닐 클로라이드를 적가하여 술폰아미드 화합물을 제조한다.
방법 (B)로 표시되는 두 번째 방법은, 트리히드록시 아민과 술포닐 클로라이드를 유기 용매하에서 혼합하고 온도를 높여 술폰아미드 화합물을 제조한다.
본 발명에 따른 술폰아미드 유도체의 제조방법 (A) 및 (B)를 보다 구체적으로 설명한다.
Figure 112005074493242-pat00010
상기 식에서 R1은 수소, 메틸, 터셔리 부틸, 메톡시, 또는 니트로이다.
Figure 112005074493242-pat00011
상기 식에서 R1은 수소, 메틸, 터셔리 부틸, 메톡시, 또는 니트로이다.
[제조방법 (A)]
제조방법 A는 트리히드록시 아민 화합물을 물과 유기용매 혼합액에 용해시킨 뒤, 마그네슘 옥사이드를 상기 트리히드록시 아민의 5당량 정도 넣어 함께 교반한다. 이때, 사용되는 유기 용매로는 테트라 히드로 퓨란, 디옥산 등과 같이 물과 혼합될 수 있는 용매가 적당하다.
다음, 상기 반응액에 술포닐 클로라이드를 트리히드록시 아민의 1.2당량 정도 사용하여 천천히 적가하여 술폰아미드 유도체를 제조한다. 이때, 반응 온도는 15~20℃가 가장 바람직하며, 이보다 낮은 온도에서는 반응물인 트리히드록시 아민이 남게 되고, 20℃ 이상의 온도에서는 부 반응물인 술포네이트 화합물이 생성되어 반응 생성물로부터 제거가 용이하지 않다.
[제조방법 (B)]
제조방법 B는 트리히드록시 아민과 술포닐 클로라이드를 메탄올, 에탄올과 같은 알콜 용매에 혼합한 뒤, 치환반응이 일어나도록 온도를 상승시켜 술폰아미드 화합물을 제조하는 것이다. 이때, 술포닐 클로라이드의 양은 트리히드록시 아민의 1.2당량 정도로 사용하며, 반응온도는 50∼70℃가 가장 바람직하다. 이보다 낮은 온도에서는 치환반응이 일어나지 않고, 이보다 높은 온도에서는 술포닐 클로라이드가 분해되어 수율이 감소하게 된다.
상기의 제조방법 (A) 및 (B)에 의해 얻어지는 상기 화학식 1의 술폰아미드 유도체의 구체적인 예로는, [1,2-디히드록시-1-(히드록시메틸)에틸](페닐술포닐)아민, [1,2-디히드록시-1-(히드록시메틸)에틸][(4-메틸페닐)술포닐)]아민, [1,2-디히드록시-1-(히드록시메틸)에틸][(4-터셔리부틸페닐)술포닐)]아민, [1,2-디히드록시-1-(히드록시메틸)에틸][(4-메톡시페닐)술포닐)]아민, [1,2-디히드록시-1-(히드록시메틸)에틸][(4-니트로페닐)술포닐)]아민 등이다.
상기한 방법에 의해 제조된 상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 술폰 아미드 화합물은 색소침착 개선 효과를 나타내는 의약품 및 피부 외용제의 유효성분으 로, 제형화하였을때의 안정성을 고려한 유효량으로써, 즉 조성물 총 중량에 대해 0.0001~20.0중량%의 양으로 함유할 수 있으며, 특별히 한정되지 않는 각종의 제형, 예를 들면 크림, 로션, 화장수, 마사지 크림 또는 에센스의 제형을 가질 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 그 제형에 따라 통상의 다른 성분을 포함할 수 있으며, 색소침착 개선 효과를 위해 상기의 술폰 아미드 유도체 이외에 기존의 다른 색소침착 개선 성분들을 더 함유할 수도 있다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명이 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] [1,2-디히드록시-1-(히드록시메틸)에틸](페닐술포닐)아민의 제조
제조방법 A
20.0g의 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(0.16㏖)을 물 100㎖와 테트라히드로퓨란 20㎖ 혼합액에 녹이고, 이 반응액에 마그네슘 옥사이드 21.3g(0.82㏖)을 넣어 30분 동안 교반하였다. 다음, 마그네슘 옥사이드가 고르게 분산된 반응액에 벤젠술포닐 클로라이드 34.0g (0.20mol)를 30분간 천천히 적가한 후, 반응액을 1시간동안 교반한 뒤 반응액을 여과하여 고형물을 제거하였다. 고형물이 제거된 반응액에 초산에틸 300㎖를 넣은 후, 5% 염산과 증류수로 세척하고 황산마그네슘과 활성탄을 가하여 건조, 탈색을 하였다. 다음, 불용물을 여과하고 여액을 감압 하에서 증발시켜 반응 생성물인 [1,2-디히드록시-1-(히드록시메틸)에틸](페닐술포닐)아민 (34.7g, 85% 수율)을 미색 고체로 얻었다.
제조방법 B
20.0g의 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(0.16㏖)과 벤젠술포닐 클로라이드 34.0g(0.20mol)를 메탄올 200㎖에 함께 넣어 녹였다. 다음, 반응액의 온도를 증가시켜 50∼70℃로 유지하면서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 증류하고 잔사를 초산에틸 300㎖에 녹인 후, 초산에틸 용액을 5% 염산과 증류수로 세척하고 황산마그네슘과 활성탄을 가하여 건조, 탈색을 하였다. 불용물을 여과하고 여액을 감압 하에서 증발시켜 최종 생성물인 [1,2-디히드록시-1-(히드록시메틸)에틸](페닐술포닐)아민(28.5g, 70% 수율)을 미색 고체로 얻었다.
TLC (초산에틸:헥산 = 1:1); Rf = 0.53
1H NMR(DMSOd6, δ); 7.81(m, 2H), 7.46(m, 3H), 6.82(s, 1H), 4.28(bs, 3H), 3.38(d, 6H, J = 5.4Hz).
[실시예 2] [1,2-디히드록시-1-(히드록시메틸)에틸][(4-메틸페닐)술포닐)]아민의 제조
벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-메틸 벤젠술포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적물 (29.3g, 68%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC (초산에틸:헥산 = 1:1); Rf = 0.48
1H NMR(DMSOd6, δ); 7.84(d, 2H, J = 8.7Hz), 7.80(d, 2H, J = 8.7Hz), 6.85(s, 1H), 4.28(bs, 3H), 3.38(d, 6H, J = 5.4Hz), 2.21(s, 3H).
[실시예 3] [1,2-디히드록시-1-(히드록시메틸)에틸][(4-터셔리부틸페닐)술포닐)]아민의 제조
벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-터셔리부틸 벤젠술포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적물 (36.0g, 72%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC (초산에틸:헥산 = 1:1); Rf = 0.51
1H NMR(DMSOd6, δ); 7.83(d, 2H, J = 8.7Hz), 7.76(d, 2H, J = 8.7Hz), 6.83(s, 1H), 4.28(bs, 3H), 3.38(d, 6H, J = 5.4Hz), 1.25(s, 9H).
[실시예 4] [1,2-디히드록시-1-(히드록시메틸)에틸][(4-메톡시페닐)술포닐)]아민의 제조
벤젠술포닐 클로라이드 대신 4-메톡시 벤젠술포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적물 (31.6g, 69%)을 미색의 고체로 얻었다
TLC(초산에틸:헥산 = 1:4) Rf = 0.50
1H NMR(DMSOd6, δ); 7.85(d, 2H, J = 8.7Hz), 7.79(d, 2H, J = 8.7Hz), 6.83(s, 1H), 4.28(bs, 3H), 3.95(s, 3H), 3.38(d, 6H, J = 5.4Hz).
[실시예 5] [1,2-디히드록시-1-(히드록시메틸)에틸][(4-니트로페닐)술포닐)] 아민의 제조
벤젠술포닐 크로라이드 대신 4-니트로 벤젠술포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 목적물 (36.2g, 75%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC (초산에틸:헥산 = 1:1); Rf = 0.55
1H NMR(DMSO, δ); 7.80(d, 2H, J = 8.7Hz), 7.74(d, 2H, J = 8.7Hz), 6.85(s, 1H), 4.28(bs, 3H), 3.38(d, 6H, J = 5.4Hz).
[시험예 1] 멜라노마 세포내의 티로시나제 활성에 대한 영향
상기 실시예 1~5로 부터 얻은 술폰아미드 화합물의 티로시나제 활성억제에 대한 효과를 종래의 미백제로 알려진 코지산과 비교하여 측정하였다.
티로시나제의 활성측정은 Pomerantz (Pomerantz, S. (1969) Science 164, 838-839)와 Oikawa et al. (Oikawa, A. M., Nakayasu, M., Nohara, M., and Tchen, T. T. (1972) Biochim. Biophys. Acta 148, 548-557)의 방법을 따라 시행하였다.
먼저, Mel-ab 세포 2 x 104 세포를 6웰 배양접시에 시주하고, 실시예 1~5의 술폰아미드 유도체, 및 코지산을 각각 표 1의 농도로 처리하고 24시간 배양하였다. 24시간 후, 2 Ci[3H]티로신/㎖의 [3H]L-티로신을 처리하고 24시간 더 배양하였다. 이 후, 세포 배양액을 얻어 3H2O 의 양을 정량하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었 다.
물질 티로시나제 활성도 (%)
비처리군 100
코지산 300ppm 85
실시예1 10ppm 68
실시예2 10ppm 60
실시예3 10ppm 65
실시예4 10ppm 62
실시예5 10ppm 61
상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 실시예 1~5의 술폰아미드 유도체가 티로시나제 활성억제 효과가 우수함을 확인하였다.
[시험예 2] 멜라닌 색소 생성세포에서의 멜라닌 생성 억제효과
상기 실시예 1~5로 부터 얻은 화합물의 세포 내 멜라닌 생성 정도는 Dooley의 방법에 의해 측정하였다. 세포주는 C57BL/6의 피부 색소세포에서 유래된 Mel-Ab 세포주를 사용하였다. 배양은 10% 소태반 혈청, 100nM 12-O-테트라데카노일 포볼(Tetradecanoyl Phobol)-13-아세테이트(Acetate), 1nM 콜레라 톡신(Cholera Toxin)을 함유한 DMEM 배지상의 37℃, 5% CO2의 조건하에서 이루어졌다. 배양된 Mel-Ab 세포를 0.25% 트립신(Trypsin)-EDTA로 떼어내고, 24-배양용기(well plate)에 다시 동일한 숫자(1×105cells/well)로 부착시킨 후, 이틀째부터 3일 동안 계속하여 실시예 1 - 5의 화합물을 10ppm씩 포함한 배지로 교체하였다. 또한, 비교를 위해, 종래에 미백제 성분으로 알려져 있는 코지산에 대하여 시험하였다. 5일째 이후 1N NaOH를 처리함으로써 세포에 포함된 멜라닌을 녹여내고, 400㎚에서의 흡광도 측정을 통해 멜라닌의 양을 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
시험물질 멜라닌 생성율(% control)
비처리군 100.0
코지산 75.5
실시예 1 47.8
실시예 2 51.2
실시예 3 45.6
실시예 4 58.9
실시예 5 50.1
상기 표 2로부터, 본 발명의 화합물인 술폰아미드 화합물인 실시예 1~5는 멜라닌 생성의 억제효과가 우수함을 확인하였다.
[시험예 3] 인체 피부에 대한 미백효과 시험
건강한 12명의 남자를 대상으로 피검자의 상박 부위에 직경 1.5㎝의 구멍이 뚫린 불투명 테이프를 부착한 뒤, 각 피검자의 최소 홍반량의 1.5~2배 정도의 자외선(UVB)을 조사하여 피부의 흑화를 유도하였다. 자외선 조사 후, 한 곳을 아무것도 바르지 않고, 한곳은 실시예 1~5의 화합물의 각 1%(용매로는 1,3-부틸렌글리콜:에탄올=7:3 사용)를 10주 동안 발라주고, 1주 단위로 피부의 색깔을 Chromameter CR2002(일본, 미놀타社)로 측정하여 바르지 않은 부분과의 "L"값의 차이, 즉, 증가 정도(ΔL)를 평가하였다. 또한, 비교를 위해 코지산 3% 및 용매(Vehicle)를 발라주는 것도 함께 시험하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
시험물질 피부색 밝기 정도(ΔL)
용매(Vehicle) 0.50 ±0.15
코지산 0.99 ±0.11
실시예 1 1.51 ±0.13
실시예 2 1.38 ±0.11
실시예 3 1.22 ±0.18
실시예 4 1.40 ±0.12
실시예 5 1.43 ±0.11
상기 표 3으로부터 실시예 1~5의 화합물은 종래의 미백 성분인 코지산에 비해서도 피부색 밝기 정도의 수치 증가가 현저하게 나타나, 피부에 대한 미백효과가 우수함을 확인하였다.
[시험예 4] 동물에 대한 피부일차자극시험
건강한 수컷 토끼 6마리를 이용하여, 각각의 등 부위의 털을 깍은 후 약 2.5×2.5㎝ 정도의 크기에 좌측 구획은 대조구획으로써 아무것도 도포하지 않고, 우측에는 실시예 1~5의 화합물의 1% 용액(용매로는 1,3-부틸렌글리콜:에탄올=7:3 사용)을 0.5㎖씩 도포하였다. 도포 후, 24시간째 및 72시간째에 홍반과 가피 형성, 부종 형성 등의 자극성 유무를 관찰하였으며, 피부반응의 평가는 "의약품 등의 독성시험기준"을 이용하여, 하기 표 4와 같이 점수화하였다. 또한, 평가결과에 대한 자극성의 정도 판정은 일반적으로 많이 사용되는 Draize의 P.I.I.(Primary Irritation Index)의 산출 방법에 따라 행하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
피부 반응의 정도 점수
1) 홍반과 가피 형성
홍반이 없음 0
아주 경한 정도의 홍반(눈에 거의 보이지 않을 정도) 1
명료한 홍반 2
중등도의 강한 홍반 3
심홍색의 강한 홍반과 가피 형성 4
2) 부종 형성
부종 없음 0
매우 가벼운 부종(눈에 거의 보이지 않을 정도) 1
명료한 부종(주위와 명료한 구분이 됨) 2
중등도의 부종(1㎜ 정도 부어 올랐을 경우) 3
강한 부종(1㎜ 이상 부어오르고 노출부위 밖에까지 확장된 상태) 4
시험물질 P.I.I. 판정
실시예 1 0.375 무자극
실시예 2 0.345 무자극
실시예 3 0.375 무자극
실시예 4 0.350 무자극
실시예 5 0.021 무자극
상기 표 5으로부터, 상기 실시예 1~5의 화합물은 피부자극이 없음을 확인할 수 있었다.
[시험예 5] 광독성 시험
백색의 기니아 피그(guinea pig) 6마리의 등부위를 제모한 다음, 고정기로 복위 고정하고 등의 양쪽에 2×2㎝의 구획으로 각각 3부위씩 6부위를 정하여, 우측 구획을 광차단 대조 부위로 하고, 좌측을 광조사 부위로 하였다. 음성 대조군으로 부형제(vehicle:1,3-부틸렌글리콜:에탄올=7:3 사용)를, 양성 대조군으로 0.1% 8-MOP(methoxypsoralene)을 사용하여, 실시예 1~5의 화합물의 1%(w/v) 용액을 각각 50㎕씩 균등하게 도포하였다. 30분 경과 후, 동물의 좌측 부위를 알루미늄 호일로 차광하고, 자외선 장치(Waldmann)를 이용하여 UVA(320~380㎚)로 약 10㎝의 거리에 서 최종 에너지가 15J/㎠이 되도록 조사하였다. 이후, 24, 48 및 72시간에 기니아 피그의 피부 반응을 관찰하였으며, 피부 반응의 평가는 상기 표 4에 따라 홍반과 부종을 각각 0~4까지로 점수화하고, 그 합계를 구하여 평가하였다. 평가는 24, 48, 72시간 후에 각각 판정하였을 때 가장 높은 수치를 나타낼 때의 값을 선택하여, 하기 수학식 1과 같이 동물 피부자극 지수(Irritation index)를 구한 다음, 하기 수학식 2에 의해 광독성 지수를 계산하였다. 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
동물 피부자극 지수(Irritation index)
= (Σ홍반지수의 최대값 +Σ부종 지수의 최대값)/동물수
광독성 지수 (Phototoxic index)
= (UV광 조사 부위에서의 동물 피부자극 지수(Irritation index of UV irradiation site))-(비-조사 부위에서의 동물 피부자극 지수(Irritation index of UV non-irradiation site))
광독성 시험 결과
시험물질 광독성 지수 판정
실시예 1 0 비-광독성
실시예 2 0 비-광독성
실시예 3 0 비-광독성
실시예 4 0 비-광독성
실시예 5 0 비-광독성
상기 표 6에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 실시예 1~5의 화합물의 광독성 지수는 0으로 나타나, 일반적으로 광독성이 없는 것으로 판정되는 0.5보다 훨씬 낮은 수치임을 확인하였다.
[제형예 1] 미백 조성물을 함유한 화장료중 영양화장수(밀크스킨로숀).
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 8.0
3. 부틸렌글리콜 4.0
4. 히아루론산 추출물 5.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 카보머 0.1
7. 실시예 1 0.2
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 8.0
9. 스쿠알란 5.0
10. 세테아릴 글루코상이드 1.5
11. 소르비탄 스테아레이트 0.4
12. 세테아릴 알코올 1.0
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 트리에탄올아민 0.1
[제형예 2] 미백 조성물을 함유한 화장료중 영양크림.
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 3.0
3. 부틸렌글리콜 3.0
4. 유동파라핀 7.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 카보머 0.1
7. 실시예 2 0.5
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 3.0
9. 스쿠알란 5.0
10. 세테아릴 글루코사이드 1.5
11. 소르비탄 스테아레이트 0.4
12. 폴리솔베이트 60 1.2
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 트리에탄올아민 0.1
[제형예 3] 미백 조성물을 함유한 화장료중 맛사지크림.
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 8.0
3. 부틸렌글리콜 4.0
4. 유동파라핀 45.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 카보머 0.1
7. 실시예 3 0.3
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 3.0
9. 밀납 4.0
10. 세테아릴 글루코상이드 1.5
11. 세스퀴 올레인산 소르비탄 0.9
12. 바세린 3.0
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 파라핀 1.5
[제형예 4] 미백 조성물을 함유한 화장료 중 팩.
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 4.0
3. 폴리비닐 알코올 15.0
4. 히아루론산 추출물 5.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 알란토인 0.1
7. 실시예 4 0.6
8. 노닐 페닐 에테르 0.4
9. 폴리솔베이트 60 1.2
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 에탄올 6.0
[제형예 5] 미백 조성물을 함유한 피부외용제중 연고.
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 8.0
3. 부틸렌글리콜 4.0
4. 유동파라핀 15.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 카보머 0.8
7. 실시예 5 0.7
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 3.0
9. 스쿠알란 1.0
10. 세테아릴 글루코상이드 1.5
11. 소르비탄 스테아레이트 0.4
12. 세테아릴 알코올 1.0
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 밀납 4.0
[제형예 6] 미백 조성물을 함유한 피부외용제중 오일.
하기 표의 미백 조성물은 발명의 구성 및 작용에서 밝힌 다섯 가지 성분이 모두 함유된 조성물을 말한다.
총량 100.0
1. 스쿠알란 5.0
2. 마카다미아 너트 오일 5.0
3. 조조바 오일 1.0
4. 월견초유 0.5
5. 야생장미씨 추출물 20.0
6. 실시예 1∼5 1.0
7. 카르릴릭 카프릭 트리글리세라이드 30.0
8. 유동파라핀 잔량
9. 향 적량
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 술폰아미드 유도체들은 색소침착의 주 원인인 티로시나제의 활성을 억제하는 효과가 있어, 색소침착 개선 효과를 갖는 의약품 및 피부 외용제로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 술폰 아미드 유도체:
    [화학식 1]
    Figure 112003043210557-pat00006
    상기 식에서 R1은 수소, 메틸, 터셔리 부틸, 메톡시, 또는 니트로이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 술폰아미드 유도체는 트리히드록시 아민과 술포닐 클로라이드를 사용하여 술폰 아미드 결합을 통하여 제조됨을 특징으로 하는 술폰아미드 유도체.
  3. 트리히드록시 아민 화합물을 물과 유기용매 혼합액에 용해시킨 뒤, 마그네슘 옥사이드를 넣어 함께 교반한 다음, 상기 반응액에 술포닐 클로라이드를 천천히 적가하여 술폰아미드 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는, 하기 반응식 1로 도시화되는 상기 화학식 1로 표시되는 술폰아미드 유도체의 제조방법.
    [반응식 1]
    Figure 112005074493242-pat00012
    상기 식에서 R1은 수소, 메틸, 터셔리 부틸, 메톡시, 또는 니트로이다.
  4. 트리히드록시 아민과 술포닐 클로라이드를 메탄올, 에탄올과 같은 알콜 용매에 혼합한 뒤, 치환반응이 일어나도록 50~70℃의 온도로 상승시켜 술폰아미드 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는, 하기 반응식 2로 도시화되는 상기 화학식 1로 표시되는 술폰아미드 유도체의 제조방법.
    [반응식 2]
    Figure 112005074493242-pat00013
    상기 식에서 R1은 수소, 메틸, 터셔리 부틸, 메톡시, 또는 니트로이다.
  5. 제 1항에 기재된 술폰아미드 유도체를 유효성분으로 하는 미백용 피부 외용제 조성물.
KR1020030081034A 2003-11-17 2003-11-17 술폰아미드 유도체 및 이의 제조방법, 및 이를 함유하는피부 미백용 피부외용제 조성물 KR100568834B1 (ko)

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