KR100545892B1

KR100545892B1 - 신규한 광학활성 2,6-이치환된 테트라히드로피란 유도체및 그 제조방법

Info

Publication number: KR100545892B1
Application number: KR1020030030490A
Authority: KR
Inventors: 유찬모; 김지민; 신미숙; 윤미옥; 윤석근
Original assignee: 학교법인 성균관대학
Priority date: 2003-05-14
Filing date: 2003-05-14
Publication date: 2006-01-24
Also published as: KR20040098198A

Abstract

본 발명은 화학식(Ⅳ)의 두 개의 작용기를 가진 유기규소주석 화합물을 (R)- 또는 (S)--BINOL-Ti(OCH(CF₃)₂)₂ 착물의 존재 하에 하기식(Ⅴ)의 알데히드 화합물과 반응시켜 하기 화학식(Ⅲ)의 광학활성 히드록시실란 유도체를 제조하여 제공하며, 이를 중간산물로 하여 브롬화 반응 및 테트라부틸암모늄플루오라이드(nBu₄NF)로 처리한 후, Ni(CO)₂(PPh₃)₂의 전이금속 또는 염기하에 프로피온산 에스테르와 반응시켜 알코올로 변환시킨 후, AIBN으로 처리하여 하기 화학식(I) 또는 (Ⅱ)의 광학활성 2,6-이치환된 테트라히드로피란 유도체를 제조하는 방법과 이렇게 제조된 화학식(I) 또는 (Ⅱ)의 신규 광학활성 2,6-이치환된 테트라히드로피란 유도체를 제공한다.

(상기식에서, R¹는 알킬, 아릴 또는 아르알킬, 바람직하게는 Ph-, PhCH₂CH₂-, 4-Br-Ph-, PhCH=CH-, EtO₂CCH₂CH₂CH₂-, BnOCH₂-을 나타내며, R²는 알킬, 아릴, 아르알킬을 나타낸다).

2,6-이치환된 테트라히드로피란 유도체, 알데히드, 비대칭촉매, 루이스산, 광학활성

Description

신규한 광학활성 2,6-이치환된 테트라히드로피란 유도체 및 그 제조방법{2,6-disubstituted tetrahydropyran derivatives having an optical activity and producing method of thereof}

본 발명은 천연물 및 생리활성물질의 제조에 키랄 빌딩 블록으로 사용될 수 있는 신규한 2,6-이치환된 테트라하이드로피란 유도체 및 새로운 알릴전이시약 및 키랄촉매를 이용한 상기 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 [반응식 1]에 따라서, 알릴전이 시약인 화학식 (Ⅳ)의 유기규소주석 화합물 및 키랄 촉매로 된 알릴전이 시스템을 이용하여 알데히드(Ⅴ)로 부터 화학식(Ⅲ)의 광학활성 히드록시실란 화합물을 제조하고, 여기에 브롬과 테트라부틸암모늄플루오라이드(nBu₄NF)로 처리한 후, Ni(CO)₂(PPh₃)₂의 전이금속과 반응하여 화학식(Ⅰ)을 제조하거나 또는 염기하에 프로피온산 에스테르와 반응시켜 알코올로 변환한 후 AIBN 과 라디칼반응 시켜, 키랄빌딩블록으로서 유용하며 여러 가지 약물 및 생리활성 화합물에서 구조적 핵심이 되는 화학식 (Ⅱ)의 광학활성 2,6-이치환된-테트라히드로피란 유도체를 생산하는 것에 관한 것이다.

(상기 식에서, R¹는 알킬, 아릴 또는 아르알킬, 바람직하게는 Ph-, PhCH₂CH₂-, 4-Br-Ph-, PhCH=CH-, EtO2CCH₂CH₂CH₂-, BnOCH₂-을 나타내며, R²는 알킬, 아릴, 아르알킬을 나타낸다.)

지금까지 약물 또는 생리활성물질의 원료로서 유용한 키랄 화합물, 즉 키랄 빌딩 블록들이 많이 연구되고 있다. 그렇지만, 경제 및 산업적인 관점에서 적절한 키랄 빌딩 블록은 아직 많이 개발되지 못하고 있다.

테트라히드로피란 유도체는 천연물 및 생리활성물질에서 빈번히 나타나는 단위체이며 그 자체로 항생, 항암, 항진균, 항당뇨 등의 다양한 생리활성을 나타내는 특징을 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 광학활성 테트라히드로피란 단위를 포함하는 관련 화합물들은 신약 또는 신약후보 물질로서 개발되었거나 개발되고 있는 중이다. 예를 들면 당뇨병 치료제로 개발된 아카르보스(Acarbose, USP4,062,950)는 대표적인 피란계 화합물로서 우수한 약효를 나타내고 있으며, OGT-719는 항암제 및 항바이러스제의 신약으로 개발 진행중에 있다. 또한 SPA-S- 753 (USP 5,298,495)의 화합물은 항진균제 (Antifungal)로서의 특징적인 약리활성을 보여 전임상 연구로 진행되고 있다. 또한 자연에 존재하는 화합물로는 Acutiphycin (JACS, 1984, 106, 8193), Phorboxazole (JACS, 1995, 117, 8126), Apoptolidin (JACS, 1998, 120, 3524) 등이 가능한 항암제로 알려져 있다.

이러한 테트라히드로피란 화합물들을 합성하는 방법은, 대부분이 친전자고리화반응(electrophilic cyclization)을 통한 C-O 결합의 형성으로 입체 선택적으로 테트라히드로피란 고리(tetrahydropyran ring)을 도입하는 방법이 보고되어 있다 (Tetrahedron, 1987, 43, 3309).

또 다른 방법으로는 알릴실리콘 화합물과 2당량의 카르보닐화합물인 알데히드를 루이스산 촉매(Lewis acid catalyst)와 알릴부가반응을 통해 제조하는 방법이 알려져 있다(참고: Tetrahedron Lett., 1987, 28, 3441-3444; Tetrahedron Lett., 1987, 28, 973-976; JOC, 1987, 52, 4128-4130; JOC, 1988, 53, 911-913).

최근에 보고된 방법으로는 두 개의 작용기(bifunctional)을 가진 유기주석화합물을 이용하여 2당량의 알데히드를 인듐(indium)촉매를 이용하여 피란화합물을 만드는 방법이 보고되어 있다(Org. Lett., 1999, 1, 993-995).

그러나 이러한 방법은 대부분 라세믹(racemate) 화합물을 만드는 기술이고, 이들 방법 이외에 다른 연구가 보고되었으나 키랄(chiral) 화합물을 만드는 방법의 경우 값비싼 키랄시약이 당량 이상 소비되는 비효율적인 방법을 이용하였다(참고 : Tetrahedron Lett., 2000, 41, 4717-4721; Tetrahedren Lett., 2000, 41, 4383-4387; Org.Lett., 2000, 2, 1217-1219).

본 발명자들은, 광학활성 테트라하이드로피란 유도체의 제조시에 나타나는 상기한 단점들을 개선하고 구조적으로 더욱 유용한 새로운 테트라하이드로피란 유도체를 라세믹 화합물이 아닌 광학활성 화합물로 합성하기 위해 유기주석 시약과 카이랄 루이스촉매를 이용하는 합성법을 연구하였고, 2당량의 카르보닐알데히드 대신 1당량의 알데히드와 여러 다른 알데히드 유사체를 사용하여 피란유도체의 합성 방법을 개발하였다.

더 나아가서, 본 발명자들은 기존에 알려진 알릴전이 반응을 이용하는 새로운 두 개의 작용기를 가진 유기규소주석화합물을 개발하고 이에 키랄 루이스산 촉매를 이용한 반응성 연구를 수행하였으며, 그 결과 테트라히드로피란 고리로 용이하게 전환될 수 있는 키랄 알코올 유도체를 키랄 루이스산 촉매를 사용하여 제조할 수 있었다. 이러한 결과를 바탕으로, 다양한 알데히드 화합물로부터 다양한 구조를 갖는 광학활성 테트라히드로피란 유도체를 제조함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 목적은 화학식(I) 또는 화학식(Ⅱ)의 광학활성 2,6-이치환된 테트라히드로피란 유도체 및 이의 제조방법을 제공하는 것으로, 화학식(I) 또는 화학식 (Ⅱ) 화합물은 약물 또는 생리활성물질의 출발물질로서, 특히 광학활성 테트라히드로피란 단위를 도입할 수 있는 키랄빌딩블록으로 유용하다.

본 발명의 또 다른 목적은, 화학식(Ⅲ)의 광학활성 히드록시실란 유도체 및 이의 제조방법을 제공하는 것으로, 화학식(Ⅲ)의 화합물은 또한 키랄 빌딩블록으로 유용하며, 특히 화학식(I) 또는 화학식(Ⅱ)의 광학활성 2,6-이치환된-테트라히드로피란 유도체로 용이하게 전환될 수 있다.

본 발명의 또 다른 목적은, 화학식(Ⅳ)의 유기규소주석 화합물 및 이의 제조방법을 제공하는 것으로, 화학식(Ⅳ)의 화합물은 화학식(Ⅲ) 화합물의 비대칭합성에 알릴전이 물질로써 유용하다.

이하에 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 촉매 비대칭 이중 알릴전이에 의한 신규한 광학활성 2,6-이치환된 테트라히드로피란 유도체 및 그 제조방법은 하기 [반응식 2]로 도식화될 수 있다.

하기 [반응식 2]의 출발물질로 사용되는 두 개의 작용기를 가진 유기규소주석 화합물(Ⅵ)는 문헌에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.(J. Org. Chem. 1984, 49, 1096)

(상기식에서, R¹는 알킬, 아릴 또는 아르알킬, 바람직하게는 Ph-, PhCH₂CH₂-, 4-Br-Ph-, PhCH=CH-, EtO₂CCH₂CH₂CH₂-, BnOCH₂-을 나타내며, R²는 알킬, 아릴, 아르알 킬을 나타낸다).

알릴전이반응 및 키랄 촉매

본 발명에 따른 알릴전이반응(allyl transfer reaction)에서 키랄 촉매로 사용되는 (R/S)-BINOL-Ti(OCH(CF₃)₂)₂착물은 (R/S)-BINOL과 Ti(O-iPr)₄을 화학당론량으로 2시간 동안 40℃에서 반응한 후, 디트리플루오로메틸메탄올 (HOCH(CF₃)₂)을 첨가하여 제조하였고, 키랄 리간드로 사용되는 (R)- 또는 (S)-BINOL (1,1'-binaphtol)은 상업적으로 구입 가능하다.

본 발명에 있어서, 반응물인 화학식(Ⅴ)의 화합물인 알데히드는 키랄 촉매에 대하여 1~100배 당량, 바람직하게는 5~50배 당량, 더욱 바람직하게는 10~20배 당량으로 사용한다. 이때의 반응온도는 특별히 한정되지는 않지만 일반적으로 -78~0℃가 적당하며, 일반적으로 -78~50℃, 바람직하게는 -40~40℃, 더욱 바람직하게는 -20~40℃이다. 특히 저온일 때 높은 광학순도를 나타낸다.

본 발명의 알릴전이반응은, 질소 등의 비활성 대기 하에서 반응을 방해하지 않는 용매의 존재 또는 부재하에, 키랄 촉매와 알데히드의 혼합물에 알릴전이시약인 화학식(Ⅵ)의 화합물을 천천히 적가하는 것이 바람직하다. 특히 용매존재하에 반응을 수행할 경우 트리플루오로메틸벤젠이 가장 바람직하다.

본 발명에 따른 알릴전이반응에서는 경우에 따라 황원자를 갖는 화합물을 반응촉진제로서 첨가할 수 있다. 바람직한 반응촉진제는 iPrSSiMe₃, iPrSBEt₂를 예시할 수 있으며, 이의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 키랄 촉매를 기준으로 1~20 배이다. 또한 4Å-Molecular sieve(4Å-M.S)를 넣을 경우 반응이 더욱 효율적으로 진행된다.

테트라히드로피란 유도체의 제조

본 발명에 따른 알릴전이반응으로 제조된 화학식(Ⅲ)의 히드록시실란 화합물은 그 자체로 다른 약물 및 생리활성물질을 제조하기 위한 출발 물질 또는 키랄 빌딩 블록으로 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명에서는 화학식(Ⅲ)의 히드록시실란 화합물로부터 여러 가지 약물 또는 생리활성물질에서 구조적으로 중요한 테트라히드로피란 단위를 부여하기 위한 출발물질 또는 키랄빌딩블록으로 사용될 수 있는 상기 [반응식 2]에서 나타내어진 바와 같이, 디클로로 메탄 용매하에 브롬(bromine)을 -78℃에서 반응하고, 반응온도를 -20℃로 올린후 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(nBu₄NF)로 처리하여 화학식(Ⅲ-a)화합물을 제조하였다.

화학식(Ⅲ-a)의 히드록시브롬 화합물은 다양한 테트라히드로피란 화합물로 변환할수 있는데 전이금속인 Ni(CO)₂(PPh₃)₂를 트리플루오르메틸벤젠등과 같은 용매하에 트리에틸아민과 같은 염기하에 환류반응시켜 화학식(Ⅰ)화합물을 제조할 수 있으며, 다양한 프로피오닐 에스테르를 N-메틸몰포린(NMM)과 같은 염기와 반응시켜 화학식(Ⅲ-b)화합물을 제조한 후, AIBN/Bu₃SnH을 벤젠용매하에 환류반응시켜 화학식(Ⅱ)화합물을 제조하였다.

본 발명에 따라 제조된 화학식(I) 또는 화학식(Ⅱ)의 광학활성 2,6-이치환된 테트라히드로피란 유도체는 필요에 따라 치환기 R¹ 및 R²에 각종 다양한 관능기를 도입할 수 있으며, 피란링속에 포함된 알켄기도 필요에 따라 여러 가지 다른 관능기로 전환될 수 있기 때문에, 그 이용범위가 매우 광범위하다. 따라서 화학식(I)또는 화학식(Ⅱ)의 화합물은 여러 가지 약물 및 생리활성물질의 출발물질로서 사용될 수 있다.

본 발명은 다음의 실시예들에 의해 상세히 설명되며, 실시예들은 단지 본 발명의 구체적예이며, 본 발명이 다음의 실시예에만 국한되는 것은 아니다.

(실시예 1)

3-트리메틸실릴-2-프로페닐트리부틸스탄나네의 제조

100ml 둥근플라스크를 불꽃 건조시킨 뒤 n-BuLi (2.5 M in hexane 9.48ml, 23.7mmol), 헥산(hexane) 6ml, TMEDA 2.42g (23.7mmol), 알릴트리메틸실란 (allyltrimethylsilane) 3g(26.3mmol)을 넣고 30~40℃에서 교반했다. 반응용액의 색이 오렌지브라운(orange brown)으로 30분간 유지되면 -20℃로 낮춘 후 ClSnBu₃ 6.50g(18.41mmol)을 테트라하이드로퓨란(THF) 15ml에 묽게 하여 넣고 1시간 동안 교반시켰다. 물 10ml로 반응을 종결시킨 뒤, 디에틸에테르(×3)로 추출하고 물, KOH 용액으로 닦아준 뒤, 무수 Na₂SO₄ 로 건조시켰다. 이를 글라스필터(Glass filter)로 여과한 뒤 회전 증발기로 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(deactivated silica gel. hexane)한 뒤 감압 증류하여 표제생성물(6.12g, 81%, 0.3mmHg)을 얻었다.

bp 113-115℃(0.3mmHg)TLC, Rf = 0.77(hexane); FT-IR(neat) 2955.46, 2926.17, 1596.34, 1463.81, 1246.30, 1073.96, 864.79, 835.75cm^-1 ¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 0.02 (s, 9H, SiMe ₃), 0.86-0.92 {m, 15H, Sn(CH ₂CH₂CH₂CH ₃)₃}, 1.29 {sextet, 6H , Sn(CH₂CH ₂CH₂CH₃)₃}, 1.44-1.54 {m, 6H, Sn(CH₂CH₂CH ₂CH₃)₃}, 1.90 (dd, J = 8.21, 1.17 Hz, 2H, SnCH ₂CH=CH), 5.34 (dt, J = 18.23, 1.17 Hz, 1H, SiCH=CH), 6.17 (dt, J = 18.23, 8.21, 1H, SiCH=CH): ¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) δ 0.65, 10.16, 13.99, 20.32, 27.82, 29.46, 123.59, 146.99 EI-Ms: m/z 403 (M⁺) Calcd for C₁₈H₄₀SiSn: C 53.61, H 10.00 found; C 53.83, H 10.11.

(실시예2)

(+)-(4S)-1-트리메틸실란닐-데카-1-엔-4-올의 제조

15ml 쉬링크 플라스크(Schlenk flask)에 4Å-Molecular sieve(0.2g)를 넣고 감압(1mmHg)하에서 푸레임(Flame) 건조시킨 후, 질소분위기에서 (R)-(-)-BINOL (13.2mg, 0.0416mmol), CF₃Ph 1ml, Ti(O-iPr)₄(0.196 M in CF₃Ph 235㎕, 0.046 1mmol)을 넣고 40℃에서 2시간 교반시키고, HOCH(CF₃)₂ (0.5 M in CF₃Ph 184㎕, 0.0922mmol)을 넣고 40℃에서 2시간 교반시켰다. 감압 하에서 용매를 제거시키고 톨루엔(toluene) 1ml를 넣고 5분간 교반시킨 다음 감압하 에서 용매를 완전히 증발시켰다. 여기에 CF₃Ph 1ml를 넣고 5분간 교반한 후 -20℃로 온도를 낮춘 뒤 n-C₆H₁₃CHO (52mg, 0.461mmol)을 CF₃Ph 0.2ml에 묽힌 다음 -20℃로 온도를 낮추어서 넣었다. 여기에 주석화합물 (333.6mg, 0.6915mmol)을 CF₃Ph 0.3ml에 묽히고 -20℃로 낮춘 뒤 기벽으로 천천히 넣었다. 47시간 교반시킨 결과액을 완충용액 (pH=7)로 종결하여 Et2O(×3)로 추출하고 물, 식염수로 닦아준 뒤 MgSO₄로 건조하였다. 이를 글라스필터(Glass filter)로 여과하고 감압 농축한 뒤 컬럼크로마토그래피하여 표제생성물 (conversion yield 95 %)을 얻었다.

TLC, Rf = 0.40 (85:15 hexane:EtOAc); (a)_D ²⁵ = +5.57 (c = 1.00, CHCl ₃, 96% ee) FT-IR(neat) 3346.46(br), 2955.48, 2928.49, 1616.70, 1457.09, 1247.38, 990.31, 862.70, 836.50cm^-1 ¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.06 (s, 9H, SiMe ₃ ), 0.88 (t, J = 7.04 Hz, 3H, CH ₃CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂), 1.23-1.50(m, 10H, CH₃CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂), 1.53 (d, J = 4.1 Hz, 1H, OH), 2.19 (m, 1H, CH=CHCHH), 2.37 (m, 1H, CH=CHCHH), 3.65 (m, 1H, OHCH), 5.78 (dt, J= 18.55, 1.17 Hz, 1H, CH₂CH=CH), 6.03 (ddd, J = 18.55, 7.48, 5.87 Hz, 1H, CH₂CH=CH) ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 0.987, 14.353, 22.870, 25.850, 29.559, 32.071, 37.095, 45.212, 70.769, 134.760, 143.057 EI-Ms: m/z 228 (M⁺) Calcd for C₁₃H₂₈OSi: C 68.35, H 12.35 found: C 68.13, H 12.44. (Diagnostic ¹H NMR (500MHz, CDCl₃) of (+)-MTPA ester: δ 5.70 (Major), 5.78 (minor), (m, 1H, CH₂CH=CH); 5.83 (Major), 5.92 (minor), (m, 1H, CH₂CH =CH))

(실시예3)

( -)-(3 S )-1-페닐-6-트리메칠실릴-헥스-5-엔-3-올의 제조

(실시예 2)와 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물을 81%의 수율로 얻었다.

TLC, Rf = 0.27 (9:1 hexane:EtOAc) (a)_D ²⁵ = 13.22 (c = 0.69, CHCl₃, 93% ee); FT-IR (neat) 3347 (br), 3026, 2952, 1617, 1495, 1454, 1247, 861 cm^{-1 1}H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.06 (s, 9H, SiMe ₃), 1.58 (d, J = 3.81 Hz, 1H, OH ), 1.78 (m, 2H, PhCH₂CH ₂ CHOH), 2.23 (m, 1H, OHCHHCH=CH), 2.39 (m, 1H, OHCHHCH=CH), 2.68 (m, 1H, PhCHHCH₂CHOH), 2.80 (m, 1H, PhCHHCH₂CHOH), 3.70 (m, 1H, PhCH₂CH₂CHOH), 5.78 (dt, J = 18.46, 1.13 Hz, 1H, CH₂CH=C H), 6.01 (ddd, J = 18.46, 7.54, 5.86 Hz, 1H, CH₂CH=CH), 7.17-7.29 (m, 5H) 13C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 0.97, 32.25, 38.72, 45.31, 69.98, 126.07, 128.65, 128.70, 135.17, 142.34, 142.65; EI-Ms: m/z 248 (M⁺) Calcd for C₁₅H₂₄OSi : C 72.52, H 9.74 found: C 72.50, H 9.88. (Diagnostic ¹H NMR(500MHz, CDCl₃) of (+)-MTPA ester: δ 5.75 (Major), 5.80 (minor), (d, ¹H, CH₂CH=CH) 5.84 (Major), 5.93 (minor), (m, 1H, CH₂CH=CH))

(실시예4)

(+)-(10 S )-10-히드록시-13-트리메틸실릴-트리데카-12-엔-6-올의 제조.

(실시예 2)와 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물을 84%의 수율로 얻었다

TLC, Rf = 0.43 (4:1 hexane:EtOAc); (a)_D ²³ = + 6.90 (c = 1.39, CHCl ₃, 91% ee) FT-IR(neat) 3419 (br), 2954, 1714, 1616, 1456, 1246, 990, 863, 836 cm^-1 ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 0.06 (s, 9H, SiMe ₃ ), 0.87 (t, 3H, CH ₃CH₂CH₂CH₂), 1.20-1.37 (m, 4H, CH₃CH ₂CH ₂CH₂CH₂C=O), 1.40-1.49 (m, 2H, CH₃CH₂CH₂CH ₂ CH₂C=O), 1.51-1.59 (quintet, J = 7.32 Hz, 2H, C=OCH₂CH ₂CH₂CHOH), 1.60-1.74 (m, 2H, C=OCH₂CH₂CH ₂CHOH), 1.83 (d, J = 4.03 Hz, 1H, OH), 2.18 (m, 1H, OHCHHCH=CH), 2.33 (m, 1H, HOCHHCH=CH), 2.38 (t, J = 7.69 Hz, 2H, C₃H₇CH ₂ CH ₂C=O), 2.43 (t, J = 7.33 Hz, 2H, C=OCH ₂CH₂CH₂CHOH), 3.63 (m, 1H, C=OCH ₂CH₂CH₂CHOH), 5.73 (dt, J = 18.40, 1.13 Hz, 1H, CH₂CH=CH), 6.00 (ddd, J = 18.40, 7.54, 6.03 Hz 1H, CH₂CH=CH) ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 0.98, 14.28, 20.00, 22.07, 23.80, 31.66, 36.47, 42.74, 43.04, 45.17, 70.34, 134.87, 142.81, 211.81 EI-Ms: m/z 284 (M⁺) Calcd for C₁₆H₃₂O₂Si: C 67.54, H 11.34 found: C 67.80, H 11.59. (Diagnostic ¹H NMR(500MHz, CDCl₃) of (+)-MTPA ester δ 5.70 (Major), (1H, CH₂CH=CH), 5.82 (Major), 5.99 (minor), (1H, CH₂CH=CH))

(실시예5)

(+)-(3 R )-1-페닐-6-트리메틸실릴-헥스-5-엔-1-닌-3-올의 제조.

(실시예 2)와 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물을 77%의 수율로 얻었다

TLC, Rf = 0.37 (85:15 hexane:EtOAc); (a)_D ²³ = + 9.89(c= 1.39, CHCl ₃, 88% ee) FT-IR(neat) 3322 (br), 3061, 2953, 1618, 1489, 1247, 1030, 836 cm^{-1 1}H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 0.06 (s, 9H, SiMe ₃ ), 2.00 (d, J = 5.86 Hz, 1H, OH), 2.60-2.65 (m, 2H, CH ₂CH=CH), 4.66 (dd, J = 6.23, 6.23 Hz, 1H, OHCHCH₂), 5.90 (dt, J = 18.68, 1.51 Hz, 1H, CH₂CH=CH), 6.15 (ddd, J = 18.68, 6.40, 6.40 Hz, 1H, CH₂CH=CH), 7.27-7.45 (m, 5H, Ph) ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 0.96, 45.33, 85.49, 89.71, 122.82, 128.54, 128.67, 131.93, 135.99, 140.84, 143.04 EI-Ms: m/z 244 (M⁺) Calcd for C₁₅H₂₀OSi: C 73.71, H 8.25 found: C 73.77, H 8.31. (Diagnostic ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) of (+)-MTPA ester δ5.83 (Major), 5.90 (minor), (1H, CH₂CH=CH), 5.95 (Major), 6.02 (minor), (1H, CH₂CH =CH))

(실시예6)

(+)-(1 R )-1-페닐-4-트리메틸실릴-부트-3-엔-1올의 제조

(실시예 2)와 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물을 76%의 수율로 얻었다

TLC, Rf = 0.4 (85:15 hexane:EtOAc); (a)_D ²⁵= + 20.96 (c = 1.06, CHCl₃, 91% ee) FT-IR (neat) 3372 (br), 3029, 2954, 2896, 1616, 1493, 1453, 1247, 1050, 990, 862, 838cm^{-1 1}H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 0.06 (s, 9H, SiMe ₃ ), 2.04 (d, J = 2.93 Hz, 1H, OH), 2.48-2.59 (m, 2H, CH ₂CH=CH), 4.75 (m, 1H, OHC HCH₂), 5.80 (dt, J = 18.48, 1.17 Hz, 1H, CH₂CH=CH), 6.03 (ddd, J = 18.48, 7.04, 6.16 Hz, 1H, CH₂CH=CH), 7.25-7.38 (m, 5H) ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 0.99, 47.18, 73.43, 126.04, 127.74, 128.63, 135.30, 142.51, 144.22 EI-Ms: m/z 220 (M⁺) Calcd for C₁₄H₂₀OSi: C 70.85, H 9.15 found: C 71.10, H 9.09. (Diagnostic ¹H NMR(500MHz, CDCl₃) of (+)-MTPA ester: δ 5.55 (Major), 5.68 (minor), (d, 1H, CH₂CH=CH))

(실시예7)

(+)-(1 R )-1-(4-브로모페닐)-4-트리메칠실릴-부트-3-엔-1올의 제조

(실시예 2)와 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물을 81%의 수율로 얻었다

TLC, Rf = 0.4 (85:15 hexane:EtOAc); (a)_D ²⁵ = + 24.39 (c = 1.21, CHCl₃, 93% ee) FT-IR (neat) 3376 (br), 2953, 2896, 1616, 1592, 1487, 1405, 1247, 1070, 1010, 990, 863, 837 cm^{-1 1}H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 0.05 (s, 9H, SiMe ₃ ), 2.05 (d, J = 2.93 Hz, 1H, OH), 2.43-2.56 (m, 2H, CH ₂CH=CH), 4.72 (m, 1H, OHCHCH₂), 5.80 (dt, J = 18.39, 1.18 Hz, 1H, CH₂CH=CH), 5.99 (ddd, J = 18.39, 7.33, 6.16 Hz, 1H, CH₂CH=CH), 7.22 (d, J = 8.51 Hz, 2H, Ph), 7.47 (d, J = 8.51 Hz, 2H, Ph) ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 0.42, 47.08, 72.74, 121.42, 127.77, 131.66, 135.88, 141.88, 143.36 EI-Ms: m/z 299 (M⁺) Calcd for C₁₃H ₁₉BrOSi: C 52.17, H 6.40 found: C 51.80, H 6.09. (Diagnostic ¹H NMR(500MHz, CDCl₃) of (+)-MTPA ester δ 5.77(M), 5.80(m), (m, 1H, CH₂CH=CH), 6.00(M), (m, 1H, CH₂CH=CH)).

(실시예8)

(+)-(3 R )-1-페닐-6-트리메틸실릴-헥사-(1 E ,5 E )-다이엔-3-올의 제조

(실시예 2)와 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물을 47%의 수율로 얻었다

TLC Rf = 0.51 (3:1 hexane:EtOAc); (a)_D ²³ = +24.29 (c= 0.305, CHCl ₃, 83% ee) FT-IR (neat) 3364 (br), 3026, 2954, 2854, 1615, 1493, 1448, 1247, 1096, 965, 861, 837, 748, 692cm^{-1 1}H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 0.08 (s, 9H, SiMe ₃ ), 1.75 (d, J = 3.75 Hz, 1H, OH), 2.40-2.44 (m, 1H, CHHCH=CH), 2.46-2.51 (m, 1H, CHHCH=CH), 4.38(m, 1H, OHCHCH₂), 5.84 (dt, J = 18.48, 1.47 Hz, 1H, CH ₂CH=CH), 6.04 (ddd, J = 18.48, 6.75, 6.75 Hz, 1H, CH₂CH=CH), 6.24 (dd, J = 15.99, 6.45 Hz, 1H, OHCHCH=CH), 6.60 (d, J = 15.99 Hz, 1H, OHCHCH=CH), 7.40-7.21 (m, 5H, Ph) ¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) δ 0.97, 45.27, 71.84, 126.71, 127.88, 128.82, 130.43, 131.97, 135.46, 136.96, 142.04 EI-Ms: m/z 246 (M⁺) Calcd for C₁₅H₂₂OSi: C 73.11, H 9.00; found: C 73.23, H 8.84.(Diagnostic ¹H NMR(500MHz, CDCl₃) of (+)-MTPA ester δ 5.76 (Major), 5.81(minor) (1H, OHCHCH=CH), 5.88 (Major), 6.00 (minor), (1H, OHCHCH=CH), 6.18 (Major), 6.09 (minor), (1H, OHCHCH=CH), 6.67(Major), 6.66 (minor), (1H, OHCHCH=CH))

(실시예9)

(-)-(3 S )-1-페닐-6-브로모-헥스-(5 Z )-엔-3-올의 제조

10ml 라운드플라스크(round flask)를 후레임(flame)건조시킨 뒤 히드록시실릴화합물 86mg (0.346mmol)을 메틸렌클로라이드 2.0ml 에 묽게 한 후 이것을 -78℃로 냉각시킨다. 그 후 브롬(bromine) 0.26M (그 때마다 MC 몰 용액으로 만든다.) 1.33ml(0.346mol)을 용액의 색깔이 무색에서 갈색이 될 때까지 넣어준다. 브롬 (bromine) 첨가후 10% Na₂CO₃ 1.0ml로 종결시킨 후 MC(x3) 로 추출하고 물, 식염 수(brine)로 닦아 주고 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 글라스필터(Glass filter)로 여과한 뒤 회전 증발기로 농축시킨 후 이것을 10ml 라운드플라스크(round flask)에 옮긴 후 MC 1.0ml을 넣은 후 -20℃로 낮춘다. Bu₄NF 0.896M (반응 때마다 THF 용액으로 만든다.) 463.3㎕(0.415mmol)을 천천히 넣어준다. 10분 경과 후 실리카겔(sili ca gel)로 반응을 종결시킨 뒤 용매를 회전 증발기로 제거하여 준 뒤 컬럼 크로마토그래피(silica gel H:EA=9:1) 한 뒤 포제생성물(69.6mg, 78.8%)을 얻었다.

TLC, Rf = 0.23 (85:15 Hexane:EA); (a)_D ²⁴ = 13.35 (c = 0.190, CHCl ₃); FT-IR (neat) 3373, 3025, 2924, 2859, 1622, 1602, 1492, 1454, 1324, 1068, 699cm^{-1 1}H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.47 (d, J = 5.13, 1H, OH), 1.79-1.83 (m, 2H, PhCH₂CH ₂CHOH), 2.43-2.47 (m, 2H, CH ₂CH=CH), 2.65 (m, 1H, PhCHHCH₂CHOH), 2.75 (m, 1H, PhCHHCH₂CHOH), 3.79 (m, 1H, OHCHCH₂), 6.10 (ddd, J = 7.32, 7.32, 6.96 Hz, 1H, CH₂CH=CH), 6.30 (d, J = 6.96Hz, 1H, CH₂CH=CHBr), 7.25-7.30 (m, 5H, Ph) ¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) δ 32.42, 37.71, 38.59, 38.97, 70.09, 110.12, 125.92, 128.34, 130.86, 141.72 EI-Ms: m/z 254 (M⁺) Calcd for C₁₂H₁₅BrO: C 56.49, H 5.93 found: C 56.21, H 5.89.

(실시예10)

(-)-( S )- 8-브로모-5-페닐-옥타-2,7-다이엔오익산 에틸에스테르의 제조

10ml 라운드플라스크(round flask)를 후레임(flame)건조시킨 후 히드록시브롬 50mg (0.196mmol)을 메틸렌클로라이드 0.6ml 에 넣고 묽게 한 후 에틸푸로피올에이트(ethyl propiolate) 23.8㎕(0.235mmol), N-메틸몰포린(NMM) 32.3㎕(0.294 mmol)을 넣는다. 그리고 반응물을 실온(room temperature)에서 5시간 동안 교반시 킨다. 물 1.0ml로 반응을 종결 시킨 후 Et2O(x3)으로 추출한 후에 물,식염수(brine)로 닦아 준 후, 무수 MgSO₄로 건조시킨다. 컬럼 크로마토그래피 (silica gel, H:EA=30:1)를 통해 분리하여 표제생성물(47.2mg, 97%)를 얻었다.

TLC, Rf = 0.4 (85:15 hexane:EtOAc); (a)_D ²⁵ = 21.09 (c= 0.955, CHCl ₃) FT-IR(neat) 3084, 3026, 2979, 2931, 1706, 1641, 1621, 1495, 1454, 1202, 1131, 1044cm^{-1 1}H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.26 (t, J = 6.97 Hz, 3H, OCH₂CH₃), 1.85-2.03 (m, 2H, PhCH₂CH ₂), 2.56 (m, 2H, CH ₂ CH=CHBr), 2.65 (m, 1H, PhCHHCH₂), 2.75 (m, 1H, PhCHHCH₂), 4.02 (m, 1H, OCHCH₂), 4.17 (q, J = 6.97 Hz, 2H, OCH ₂CH₃), 5.27 (d, J = 12.45 Hz, 1H, OCH=CHCO₂Et), 6.10 (dt, J = 7.32, 6.95Hz, 1H, CH₂CH=CH), 6.32 (d, J = 6.95 Hz, 1H, CH₂CH=CHBr), 7.11-7.34 (m, 5H, Ph), 7.50 (d, J = 12.45 Hz, 1H, OCH=CH) ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 14.34, 31.28, 34.46, 35.56, 59.73, 81.19, 97.87, 111.04, 126.20, 128.30, 128.42, 129.08, 140.76, 161.84, 167.92 EI-Ms: m/z 352 (M⁺) Calcd for C₁₇H₂₁BrO ₃ : C 57.80, H 5.99 found: C 57.71, H 5.88.

(실시예11)

(-)-(2 R ,6 S )-(6-펜에틸-5,6-디하이드로-2 H -파이란-2-일)-아세트산 에틸에스테르의 제조

25ml 2가지 플라스크(two-neck flask)에 리플렉스콘덴서(reflux condenser)를 장착 후 푸레임(flame)건조시킨 후 AIBN 4.4mg(0.028mmol) , 브로모에스테르 47.2mg(0.134mmol)을 넣는다. 벤젠(benzene) 6ml를 넣어 용해시킨 후 HSnBu3 42.6㎕(0.160mmol)/0.5ml 벤젠(benzene)을 실린지펌프(syringe pump)를 통하여 5시간 적가하면서 환류(reflux)시킨다. 회전 증발기를 이용하여 벤젠(benzene)을 제거한 후 Et2O 3ml와 포화 KF 용액 3ml을 넣은 후 한시간 교반시킨다. 이것을 Et2O로 추출한 후에 물과 식염수(brine)로 닦아주고, 무수 MgSO₄로 건조시킨다. 이를 컬럼 크로마토그래피(silica gel H:EA=30:1)로 분리하여 표제생성물을(9.8mg,26.4%)을 얻었다.

TLC, Rf = 0.4 (85:15 hexane:EtOAc); (a)_D ²⁵ = 19.37 (c= 0.480, CHCl ₃) FT-IR(neat) 3027, 2980, 2927, 2858, 1737, 1641, 1454, 1370, 1275, 1083, 1000, 700 cm^{-1 1}H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 1.29 (t, J = 6.96 Hz, 3H, OCH₂CH ₃), 1.74 (m, 1H, PhCH₂CHHCH) 1.84 (m, 1H, PhCH₂CHHCH), 1.90 (M, 1H, CHHCH=CHO), 2.05 (m, 1H, CHHCH=CHO), 2.45 (dd, J = 15.01, 5.86 Hz, 1H, CHHCO₂Et), 2.58 (dd, J = 15.01, 8.43, 1H, CHHCO₂Et), 2.65 (m, 1H, PhCHHCH₂CH), 2.75 (m, 1H, PhCHHCH₂CH), 3.50 (m, 1H, PhCH₂CH₂CHO), 4.20 (q, J = 6.96 Hz, 2H, OCH ₂CH₃), 4.57 (m, 1H, OCHCH₂CO₂Et), 5.63 (dd, J = 10.25, 1.46 Hz, 1H, OCHC H=CH), 5.83 (ddd, J = 10.25, 5.49, 2.20 Hz, 1H, CHCH₂CH=CH), 7.09-7.15 (m, 5H, Ph) ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 1.29, 14.66, 31.58, 34.76, 35.86, 60.06, 81.50, 98.01, 111.37, 126.44, 128.65, 128.83, 129.37, 141.06, 162.18, 168 EI-Ms: m/z 274 (M⁺) Calcd for C₁₇H₂₂O₃ : C 74.42, H 8.08 found: C 74.66, H 7.99.

(실시예12)

(-)-(6 S )-펜에틸-5,6-다이하이드로-파이란-2-온의 제조

15ml 쉬링크 플라스크(schlenk flask)를 후레임(flame)건조시킨 후 알곤 (argon)으로 채운다. Ni(CO)₂(PPh₃)₂ 250mg(0.392mmol)을 PhCF₃ 1.5ml에 넣어 용해시 킨다. 출발물질인 브로모알콜 50mg(0.196mmol)을 넣은 후 이 시스템(system)의 기체를 용매가 격렬하게 끓을 때까지 제거한 후 알곤(argon)으로 세 번 채운다. 트리에틸아민(triethylamine) 54.6㎕(0.392mmol)을 넣은 후 환류냉각기(reflux condenser)를 장착한다. 이 혼합물을 용액의 색깔이 노란색에서 주황색으로 이것이 다시 갈색이 되고 마지막에는 녹색이 될 때까지 가열시킨다. 반응시간은 2분내에 종결된다. 그 후 1N HCl 1.0ml로 종결시키고, Et2O로 추출(x3)한 후에, 물과 NaHCO₃로 닦아준 후, 무수 MgSO₄ 로 건조시킨다. 이를 컬럼 크로마토그래피(H:EA=3:1)로 분리하여 표제화합물을 (17mg, 42.9%) 얻었다.

TLC, Rf = 0.23 (3:1 hexane:EtOAc); (a)_D ²⁵= 23.86 (c= 0.725, CHCl ₃) FT-IR (neat) 3026, 2933, 1714, 1603, 1495, 1390, 1245, 1078, 1036, 816 cm^{-1 1}H NMR (500 MHz, CDCl₃ ) δ 1.92 (m, 1H, PhCH₂CHH), 2.18 (m, 1H, PhCH₂C HH), 2.34 (m, 2H, CH ₂ CH=CH), 2.78 (ddd, J = 14.01, 9.34, 7.29 Hz, 1H, PhCHHCH ₂), 2.89 (ddd, J = 14.01, 9.22, 5.55 Hz, 1H, PhCHHCH₂), 4.42 (m, 1H, CH₂CHO), 6.02 (ddd, J = 9.63, 2.34, 1.17 Hz, 1H, CH₂CH=CH), 6.86 (ddd, J = 9.63, 5.25, 3.21 Hz, 1H, CH₂CH=CH), 7.21-7.30 (m, 5H, Ph) ¹³C NMR (125MHz, CDCl₃) δ 29.74, 31.21, 36.80, 76.90, 77.16, 77.32, 121.74, 126.44, 128.77, 128.83, 145.28 EI-Ms: m/z 202 (M⁺) Calcd for C₁₃H₁₄O₂ : C 77.22, H 6.98 found : C 76.98, H 7.03.

본 발명에 의하여, 화학식(Ⅳ)의 히드록시실란 화합물과 이를 중간 산물로 하여 화학식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 2,6-이치환된 테트라하이드로피란 유도체를 얻을 수 있다. 상기의 테트로피란하이드로피란 유도체는 천연물 및 생리활성 물질에서 나타나는 단위체로 항생, 항암, 항진균, 항당료 등의 다양한 생리활성을 나타낸다. 또한 본 발명에 의하면, 저렴한 비용에 의하여 라세믹이 아닌 신규한 광학활성 물질을 생산해 낼 수 있다.

Claims

삭제
삭제
하기 화학식(Ⅱ)의 광학활성 2,6-이치환된 테트라하이드로피란 유도체.

(Ⅱ)

(상기 식에서, R¹은 Ph-, PhCH₂CH₂-, 4-Br-Ph-, PhCH=CH-, EtO₂CCH₂CH₂CH₂-, 또는 BnOCH₂-이며, R²는 탄소수가 1~3인 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.)
삭제
하기 화학식(Ⅴ)의 알데히드와 화학식(Ⅳ)의 유기규소주석화합물을 키랄루이스산 촉매(chiral Lewis acid catalyst)인 (R)- 또는 (S)-BINOL-Ti(OCH(CF₃)₂)₂ 착물 및, 반응촉매제인 iPrBEt₂의 존재하에 트리플루오로메틸벤젠을 유기용매로 사용하여, -80℃~0℃의 반응온도에서 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는

비대칭 알코올 화합물인 화학식(Ⅲ) 화합물의 제조방법.

(Ⅲ)

(Ⅳ)

(Ⅴ)

(상기 식에서, R¹은 Ph-, PhCH₂CH₂-, 4-Br-Ph-, PhCH=CH-, EtO₂CCH₂CH₂CH₂-, 또는 BnOCH₂-이다.)
하기 화학식(Ⅲ-a)의 히드록시브롬 화합물을 Ni(CO)₂(PPh₃)₂의 전이금속과 트리에틸아민의 존재하에 트리플루오로메틸벤젠 유기용매하에 환류반응시키는 것을 특징으로 하여 제조하는

광학활성 화합물인 하기 화학식(Ⅰ) 화합물의 제조방법.

(Ⅰ)

(Ⅲ-a)

(상기 식에서, R¹은 Ph-, PhCH₂CH₂-, 4-Br-Ph-, PhCH=CH-, EtO₂CCH₂CH₂CH₂-, 또는 BnOCH₂-이다.)
하기 화학식(Ⅲ-a)의 히드록시브롬 화합물을 n-메틸몰포린(MM)과 프로피온산 에스테르 존재하에 CH₂Cl₂ 용매하에 화학식(Ⅲ-b)의 화합물을 제조한 후,

AIBN/Bu₃SnH의 라디칼 시약과 벤젠 유기 용매하에 환류반응시켜서 제조함을 특징으로 하는

광학활성 화합물인 하기 화학식(Ⅱ) 화합물의 제조방법.

(Ⅱ)

(Ⅲ-b)

(Ⅲ-a)

(상기 식에서, R¹은 Ph-, PhCH₂CH₂-, 4-Br-Ph-, PhCH=CH-, EtO₂CCH₂CH₂CH₂-, 또는 BnOCH₂-이며, R²는 탄소수가 1~3인 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.)