KR100484986B1 - 피리다진 제초제의 제조방법 - Google Patents

피리다진 제초제의 제조방법 Download PDF

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KR100484986B1
KR100484986B1 KR10-1999-7003493A KR19997003493A KR100484986B1 KR 100484986 B1 KR100484986 B1 KR 100484986B1 KR 19997003493 A KR19997003493 A KR 19997003493A KR 100484986 B1 KR100484986 B1 KR 100484986B1
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후루까와다까시
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스미또모 가가꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

하기 화학식 1 의 카르복실산은 폐환에 의해 하기 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체로 용이하게 전환될 수 있다:
[화학식 1]
[식중, R 은 C1-C6 알킬이고, R2 및 R3 는 각각 수소 또는 C 1-C3 알킬이고, Q 는 임의 치환된 페닐이다];
[화학식 7]
화학식 1 의 카르복실산은 염기의 존재하에 하기 화학식 5 의 히드라존 화합물을 화학식 R2CH(COOH)2 (식중, R2 는 상기 정의된 바와 같다)의 말론산 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 5]
[식중, R3 및 Q 는 상기에서 정의된 바와 같다].

Description

피리다진 제초제의 제조방법 {PRODUCTION OF PYRIDAZINE HERBICIDES}
본 발명은 피리다진 제초제의 제조방법에 관한 것이며, 더욱 구체적으로는 피리다진-3-온 유도체의 제조를 위한 중간체로서 유용한 카르복실산 유도체, 이들 중간체의 제조 방법, 및 이들 중간체로부터 피리다진-3-온 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체는 우수한 제초 활성을 가진다:
[식중, R2 및 R3 은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고, Q 는 임의 치환된 페닐이다].
상기 화학식 7 의 예로는 하기가 포함된다:
적당한 방법으로의 피리다진-3-온 유도체의 제조는 우수한 활성을 갖는 피리다진 제초제의 개발을 위해 바람직하다.
본 발명자들은 피리다진-3-온 유도체의 적당한 제조 방법을 찾기 위해 집중적인 연구를 수행하였다. 그 결과, 하기 화학식 1 의 카르복실산이 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체로 용이하게 전환되므로, 이의 중요한 중간체로서 제공될 수 있음을 발견하였고, 이로써 본 발명을 완성하였다:
[식중, R2 ,R3 및 Q 는 상기에 정의한 바와 같다].
즉, 본 발명은 하기 화학식 1 의 화합물 (이하, 본 화합물(들)로 칭함), 이의 제조 방법, 및 화학식 1 의 화합물의 폐환을 포함하는 하기 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 1]
[식중, R2 ,R3 및 Q 는 상기에 정의한 바와 같다];
[화학식 7]
[식중, R2 ,R3 및 Q 는 상기에 정의한 바와 같다].
Q 로 표현된 임의 치환된 페닐기의 예로는 하기 화학식 2 의 Q-1, Q-2, Q-3, Q-4 및 Q-5 기가 포함된다:
[식중, X 는 수소 또는 할로겐이고;
Y 는 할로겐, 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
Z1 및 Z2 는 독립적으로 산소 또는 황이고;
n 은 0 또는 1 이고;
R4 는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R5 는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, (C3-C 6 시클로알킬) C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 할로알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 할로알키닐, 시아노 C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시 C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬, 카르복시 C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬, [(C1-C4 알콕시) C1-C 4 알콕시]카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C8 시클로알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬, -CH2CON(R12)R13, -CH2COON(R12)R13, -CH(C1-C4 알킬)CON(R12)R13, -CH(C1-C4 알킬)COON(R12)R13, C1-C4 알킬티오 C1-C4 알킬 또는 히드록시 C1-C6 알킬이고;
R12 및 R13 는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C 8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, 시아노 C1-C6 알킬, C1-C 4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬티오 C1-C4 알킬, 카르복시 C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C8 시클로알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐옥시 C2-C6 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐아미노 C2-C6 알킬, 히드록시 C2-C6 알킬, 임의 치환된 벤질, 임의 치환된 페닐 또는 [(C1-C4 알콕시) C1-C4 알킬]카르보닐 C1-C 6 알킬이거나, R12 와 R13 이 함께 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 에틸렌옥시에틸렌 또는 에틸렌티오에틸렌을 형성하고;
R6 은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 시아노, 카르복실, 히드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐옥시 C1-C6 알킬, (C1-C6 할로알킬)카르보닐옥시 C1-C 6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)카르보닐이고;
R7 은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R8 은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 히드록시 C 1-C6 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시 C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐옥시 C1-C6 알킬, (C1-C6 할로알킬)카르보닐 C1-C6 알킬, 카르복실, 카르복시 C1-C6 알킬, (C1-C8 알콕시)카르보닐, (C1-C6 할로알콕시)카르보닐, (C3-C1O 시클로알콕시)카르보닐, (C3-C8 알케닐옥시)카르보닐, (C3-C8 알키닐옥시)카르보닐, (C1-C6 알킬)아미노카르보닐, 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐, (C1-C6 알킬)아미노카르보닐옥시 C1-C6 알킬 또는 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐옥시 C1-C6 알킬이고;
B 는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 클로로술포닐, OR1, SR1, S02OR21, COOR22, CR23=CR24COOR25 또는 CH2CHWCOOR25 이고;
W 는 수소, 염소 또는 브롬이고;
R1 은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, 벤질, C3-C6 알케닐, C3-C6 할로알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 할로알키닐, 시아노 C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬티오 C1-C4 알킬, 카르복시 C1-C6 알킬, (C1-C8 알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬, (C1-C6 할로알콕시)카르보닐 C1-C 6 알킬, [(C1-C4 알콕시) C1-C4 알콕시]카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C8 시클로알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C8 시클로알킬) C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, -CH2COON(R 12)R13, -CH(C1-C4 알킬)COON(R12)Rl3, -CH2CON(R12)R13, -CH(C1-C4 알킬)CON(R12)R13, C2-C6 알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 할로알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C 6 알키닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 할로알키닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬티오)카르보닐 C1-C6 알킬, (C1-C6 할로알킬티오)카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C6 알케닐티오)카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C6 할로알케닐티오)카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C6 알키닐티오)카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C6 할로알키닐티오)카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C8 시클로알킬티오)카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C8 시클로할로알킬티오)카르보닐 C1-C6 알킬, ((C3-C8 시클로알킬) C1-C6 알킬티오)카르보닐 C1-C6 알킬, 디(C1-C6 알킬)C=NO 카르보닐 C1-C6 알킬, (임의 치환된 벤질티오)카르보닐 C1-C6 알킬, (임의 치환된 페닐티오)카르보닐 C1-C 6 알킬, 히드록시 C2-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, (C1-C 6 알킬)카르보닐옥시 C2-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐아미노 C2-C 6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, [(C1-C6 알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬]옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 히드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 할로알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알콕시카르보닐, C3-C6 알케닐옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐, 임의 치환된 벤질옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 페녹시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 푸릴옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 푸릴 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 티에닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 티에닐 C1-C 6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 피롤릴옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 피롤릴 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 이미다조일옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 이미다조일 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 피라조일옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 피라조일 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 티아조일옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 티아조일 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 옥사조일옥시카르보닐 C 1-C6 알킬, 임의 치환된 옥사조일 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 이소티아조일옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 이소티아조일 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 이속사조일옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 이속사조일 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 피리딜옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 피리딜 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 피라지닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 피라지닐 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 피리미디닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 피리미디닐 C1-C 6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 피리다지닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 피리다지닐 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 인돌리디닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 인돌리디닐 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 인돌릴옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 인돌릴 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 인다졸릴옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 인다졸릴 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 퀴놀릴옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 퀴놀릴 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 이소퀴놀릴옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 이소퀴놀릴 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬이거나, 하기 화학식 3 의 기:
[식중, R14 는 C1-C5 알킬이고; R15 는 수소, 히드록실 또는 -0-COR16 의 기이고; R16 은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 벤질 또는 C1-C6 알콕시이다], 또는 하기 화학식 4 의 기:
[식중, R17 은 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고; R18 은 C 3-C8 시클로알킬, 벤질, 에폭시드기를 가진 C2-C10 알킬, C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 C2-C6 알케닐, 동일한 탄소 원자 상에 OR19 및 OR20 으로 치환된 C1-C 6 알킬, 동일한 탄소 원자 상에 OR19 및 OR20 으로 치환된 C2-C6 알케닐, 동일한 탄소 원자 상에 SR19 및 SR20 으로 치환된 C1-C6 알킬, 동일한 탄소 원자 상에 SR19 및 SR20 으로 치환된 C2-C6 알케닐, 카르복시 C2-C6 알케닐, (C1-C8 알콕시)카르보닐 C2-C6 알케닐, (C1-C8 할로알콕시)카르보닐 C2-C6 알케닐, [(C1-C4 알콕시) C1-C4 알콕시]카르보닐 C2-C6 알케닐 또는 (C3-C8 시클로알콕시)카르보닐 C2-C6 알케닐이고; R19 및 R20 은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이거나, R19 와 R20 이 함께, 할로겐으로 임의 치환된 에틸렌, 할로겐으로 임의 치환된 트리메틸렌, 할로겐으로 임의 치환된 테트라메틸렌, 할로겐으로 임의 치환된 펜타메틸렌 또는 할로겐으로 임의 치환된 에틸렌옥시에틸렌을 형성한다]이고;
R21 은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C 8 시클로알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 할로알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 할로알키닐 또는 벤질이고;
R22 는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, 벤질, C3-C6 알케닐, C3-C6 할로알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 할로알키닐, 시아노 C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬티오 C1-C4 알킬, 카르복시 C1-C6 알킬, (C1-C8 알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬, (C1-C6 할로알콕시)카르보닐 C1-C 6 알킬, [(C1-C4 알콕시) C1-C4 알콕시]카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C8 시클로알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐 C1-C6 알킬, (C1-C6 할로알킬)카르보닐 C1-C 6 알킬, [(C1-C4 알콕시) C1-C4 알킬]카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C8 시클로알킬)카르보닐 C1-C6 알킬, -CH2COON(R26)R27, -CH(C1-C4 알킬)COON(R26)R27, -CH2CON(R26)R27, -CH(C1-C4 알킬)CON(R26)R27, [(C1-C6 알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬]옥시카르보닐 C1-C6 알킬 또는 히드록시 C1-C6 알킬이고;
R26 및 R27 은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C 6 할로알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, 시아노 C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬티오 C1-C4 알킬, 카르복시 C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)카르보닐 C1-C 6 알킬, (C3-C8 시클로알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬 또는 [(C1-C4 알콕시) C1-C4 알킬]카르보닐 C1-C6 알킬이거나, R26 과 R27 이 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 에틸렌옥시에틸렌을 형성하고;
R23 및 R24 는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고;
R25 는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 C3-C6 알케닐이다.
상기 본 화합물의 정의에서, 각 치환체의 예는 하기와 같다:
X 및 Y 로 표현된 할로겐의 예로는 플루오르, 염소, 브롬 및 요드가 포함될 수 있다.
삭제
R2 및 R3 으로 표현된 C1-C3 알킬의 예로는 메틸 및 에틸이 포함될 수 있다.
R1 으로 표현된 C1-C6 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 아밀, 이소아밀 및 t-아밀 (이하, "t-" 는 "3차" 를 의미한다) 이 포함될 수 있다.
R1 으로 표현된 C1-C6 할로알킬의 예로는 2-클로로에틸, 2-브로모에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이 포함될 수 있다.
R1 으로 표현된 C3-C8 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함될 수 있다.
R1 으로 표현된 C3-C6 알케닐의 예로는 알릴, 1-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐 및 2-메틸-3-부테닐이 포함될 수 있다.
R1 으로 표현된 C3-C6 할로알케닐의 예로는 2-클로로-2-프로페닐 및 3,3-디클로로-2-프로페닐이 포함될 수 있다.
R1 으로 표현된 C3-C6 알키닐의 예로는 프로파르길, 1-메틸-2-프로피닐, 2-부티닐 및 1,1-디메틸-2-프로피닐이 포함될 수 있다.
R1 으로 표현된 C3-C6 할로알키닐의 예로는 3-브로모프로파르길이 포함될 수 있다.
R1 으로 표현된 시아노 C1-C6 알킬의 예로는 시아노메틸이 포함될 수 있다.
R1 으로 표현된 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬의 예로는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸 및 에톡시에틸이 포함될 수 있다.
R1 으로 표현된 C1-C4 알킬티오 C1-C4 알킬의 예로는 메틸티오메틸 및 메틸티오에틸이 포함될 수 있다.
R1 으로 표현된 카르복시 C1-C6 알킬의 예로는 카르복시메틸, 1-카르복시에틸 및 2-카르복시에틸이 포함될 수 있다.
R1 으로 표현된 (C1-C8 알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 프로폭시카르보닐메틸, 이소프로폭시카르보닐메틸, 부톡시카르보닐메틸, 이소부톡시카르보닐메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 아밀옥시카르보닐메틸, 이소아밀옥시카르보닐메틸, t-아밀옥시카르보닐메틸, 1-메톡시카르보닐에틸, 1-에톡시카르보닐에틸, 1-프로폭시카르보닐에틸, 1-이소프로폭시카르보닐에틸, 1-부톡시카르보닐에틸, 1-이소부톡시카르보닐에틸, 1-t-부톡시카르보닐에틸, 1-아밀옥시카르보닐에틸, 1-이소아밀옥시카르보닐에틸 및 1-t-아밀옥시카르보닐에틸이 포함될 수 있다.
R1 으로 표현된 [(C1-C4 알콕시) C1-C4 알콕시]카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 메톡시메톡시카르보닐메틸, 메톡시에톡시카르보닐메틸 및 1-메톡시에톡시카르보닐에틸이 포함될 수 있다.
R1 으로 표현된 (C3-C8 시클로알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 시클로부틸옥시카르보닐메틸, 시클로펜틸옥시카르보닐메틸, 시클로헥실옥시카르보닐메틸, 1-시클로부틸옥시카르보닐에틸, 1-시클로펜틸옥시카르보닐에틸 및 1-시클로헥실옥시카르보닐에틸이 포함될 수 있다.
R1 으로 표현된 C1-C6 알콕시카르보닐의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐이 포함될 수 있다.
R1 으로 표현된 C1-C6 할로알콕시카르보닐의 예로는 2,2,2-트리클로로에틸카르보닐이 포함될 수 있다.
R1 으로 표현된 C3-C8 시클로알콕시카르보닐의 예로는 시클로프로필옥시카르보닐 및 시클로부틸옥시카르보닐이 포함될 수 있다.
R1 으로 표현된 C3-C6 알케닐옥시카르보닐의 예로는 알릴옥시카르보닐이 포함될 수 있다.
R1 으로 표현된 [(C1-C6 알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬]옥시카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 (메톡시카르보닐)메톡시카르보닐메틸 및 (에톡시카르보닐)메톡시카르보닐메틸이 포함될 수 있다.
R12 및 R13 으로 표현된 C1-C6 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 포함될 수 있다.
R4 로 표현된 C1-C3 알킬의 예로는 메틸이 포함될 수 있다.
R5 로 표현된 C1-C6 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 부틸 및 이소아밀이 포함될 수 있다.
R5 로 표현된 C1-C6 할로알킬의 예로는 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 3-클로로부틸, 3-브로모부틸 및 디플루오로메틸이 포함될 수 있다.
R5 로 표현된 (C3-C8 시클로알킬) C1-C6 알킬의 예로는 시클로펜틸메틸이 포함될 수 있다.
R5 로 표현된 C3-C6 알케닐의 예로는 알릴, 1-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐 및 2-메틸-3-부테닐이 포함될 수 있다.
R5 로 표현된 C3-C6 할로알케닐의 예로는 2-클로로-2-프로페닐 및 3,3-디클로로-2-프로페닐이 포함될 수 있다.
R5 로 표현된 C3-C6 알키닐의 예로는 프로파르길, 1-메틸-2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐 및 1,1-디메틸-2-프로피닐이 포함될 수 있다.
R5 로 표현된 C3-C6 할로알키닐의 예로는 3-요도-2-프로피닐 및 3-브로모-2-프로피닐이 포함될 수 있다.
R5 로 표현된 시아노 C1-C6 알킬의 예로는 시아노메틸이 포함될 수 있다.
R5 로 표현된 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬의 예로는 메톡시메틸, 1-메톡시에틸 및 에톡시메틸이 포함될 수 있다.
R5 로 표현된 카르복시 C1-C6 알킬의 예로는 카르복시메틸, 1-카르복시에틸 및 2-카르복시에틸이 포함될 수 있다.
R5 로 표현된 (C1-C6 알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 프로폭시카르보닐메틸, 이소프로폭시카르보닐메틸, 부톡시카르보닐메틸, 이소부톡시카르보닐메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 아밀옥시카르보닐메틸, 이소아밀옥시카르보닐메틸, t-아밀옥시카르보닐메틸, 1-메톡시카르보닐에틸, 1-에톡시카르보닐에틸, 1-프로폭시카르보닐에틸, 1-이소프로폭시카르보닐에틸, 1-부톡시카르보닐에틸, 1-이소부톡시카르보닐에틸, 1-t-부톡시카르보닐에틸, 1-아밀옥시카르보닐에틸, 1-이소아밀옥시카르보닐에틸 및 1-t-부톡시카르보닐에틸이 포함될 수 있다.
R5 로 표현된 [(C1-C4 알콕시) C1-C4 알콕시]카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 메톡시에톡시카르보닐메틸 및 1-메톡시메톡시카르보닐에틸이 포함될 수 있다.
R5 로 표현된 (C3-C8 시클로알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 시클로부틸옥시카르보닐메틸, 시클로펜틸옥시카르보닐메틸, 시클로헥실옥시카르보닐메틸, 1-시클로부틸옥시카르보닐에틸, 1-시클로펜틸옥시카르보닐에틸 및 1-시클로헥실옥시카르보닐에틸이 포함될 수 있다.
R5 로 표현된 히드록시 C1-C6 알킬의 예로는 히드록시메틸, 히드록시에틸 및 히드록시프로필이 포함될 수 있다.
R6 으로 표현된 C1-C6 알킬의 예로는 메틸 및 에틸이 포함될 수 있다.
R6 으로 표현된 C1-C6 할로알킬의 예로는 브로모메틸, 디브로모메틸, 트리브로모메틸, 1-브로모에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸 및 트리클로로메틸이 포함될 수 있다.
R6 으로 표현된 히드록시 C1-C6 알킬의 예로는 히드록시메틸이 포함될 수 있다.
R6 으로 표현된 (C1-C6 알콕시) C1-C6 알킬의 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸 및 이소프로폭시메틸이 포함될 수 있다.
R6 으로 표현된 [(C1-C6 알콕시) C1-C6 알콕시] C1-C6 알킬의 예로는 메톡시메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 및 에톡시메톡시메틸이 포함될 수 있다.
R6 으로 표현된 (C1-C6 알킬)카르보닐옥시 C1-C6 알킬의 예로는 아세틸옥시메틸, 에틸카르보닐옥시메틸 및 이소프로필카르보닐옥시메틸이 포함될 수 있다.
R6 으로 표현된 (C1-C6 할로알킬)카르보닐옥시 C1-C6 알킬의 예로는 트리플루오로아세틸옥시메틸, 클로로아세틸옥시메틸 및 트리클로로아세틸옥시메틸이 포함될 수 있다.
R6 으로 표현된 (C1-C6 알콕시)카르보닐의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 아밀옥시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 및 이소아밀옥시카르보닐이 포함될 수 있다.
R7 로 표현된 C1-C6 알킬의 예로는 메틸이 포함될 수 있다.
R8 로 표현된 C1-C6 알킬의 예로는 메틸 및 에틸이 포함될 수 있다.
R8 로 표현된 C1-C6 할로알킬의 예로는 클로로메틸 및 브로모메틸이 포함될 수 있다.
R8 로 표현된 C1-C6 히드록시알킬의 예로는 히드록시메틸이 포함될 수 있다.
R8 로 표현된 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬의 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 및 이소부톡시메틸이 포함될 수 있다.
R8 로 표현된 C1-C3 알콕시 C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬의 예로는 메톡시메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 및 에톡시메톡시메틸이 포함될 수 있다.
R8 로 표현된 (C1-C6 알킬)카르보닐옥시 C1-C6 알킬의 예로는 아세틸옥시메틸, 에틸카르보닐옥시메틸 및 이소프로필카르보닐옥시메틸이 포함될 수 있다.
R8 로 표현된 (C1-C6 할로알킬)카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 2-클로로에틸카르보닐옥시메틸이 포함될 수 있다.
R8 로 표현된 카르복시 C1-C6 알킬의 예로는 카르복시메틸이 포함될 수 있다.
R8 로 표현된 (C1-C8 알콕시)카르보닐의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 아밀옥시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 및 이소아밀옥시카르보닐이 포함될 수 있다.
R8 로 표현된 (C1-C6 할로알콕시)카르보닐의 예로는 2-클로로에톡시카르보닐, 2-브로모에톡시카르보닐, 3-클로로부톡시카르보닐, 1-클로로-2-프로폭시카르보닐, 1,3-디클로로-2-프로폭시카르보닐, 2,2-디클로로에톡시카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 및 2,2,2-트리브로모에톡시카르보닐이 포함될 수 있다.
R8 로 표현된 (C3-C1O 시클로알콕시)카르보닐의 예로는 시클로부틸옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐 및 시클로헥실옥시카르보닐이 포함될 수 있다.
R8 로 표현된 (C3-C8 알케닐옥시)카르보닐의 예로는 알릴옥시카르보닐, 3-부테닐옥시카르보닐 및 1-메틸-2-프로페닐옥시카르보닐이 포함될 수 있다.
R8 로 표현된 (C3-C8 알키닐옥시)카르보닐의 예로는 프로파르길옥시카르보닐, 3-부티닐옥시카르보닐 및 1-메틸-2-프로피닐옥시카르보닐이 포함될 수 있다.
R8 로 표현된 (C1-C6 알킬)아미노카르보닐의 예로는 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐 및 프로필아미노카르보닐이 포함될 수 있다.
R8 로 표현된 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐의 예로는 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐 및 디이소프로필아미노카르보닐이 포함될 수 있다.
R8 로 표현된 (C1-C6 알킬)아미노카르보닐옥시 C1-C6 알킬의 예로는 메틸아미노카르보닐옥시메틸, 에틸아미노카르보닐옥시메틸 및 프로필아미노카르보닐옥시메틸이 포함될 수 있다.
R8 로 표현된 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐옥시 C1-C6 알킬의 예로는 디메틸아미노카르보닐옥시메틸 및 디에틸아미노카르보닐옥시메틸이 포함될 수 있다.
R22 로 표현된 C1-C6 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 부틸, t-부틸, 아밀, 이소아밀 및 t-아밀이 포함될 수 있다.
R22 로 표현된 C1-C6 할로알킬의 예로는 2-클로로에틸, 2-브로모에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이 포함될 수 있다.
R22 로 표현된 C3-C8 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함될 수 있다.
R22 로 표현된 C3-C6 알케닐의 예로는 알릴, 1-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐 및 2-메틸-3-부테닐이 포함될 수 있다.
R22 로 표현된 C3-C6 할로알케닐의 예로는 2-클로로-2-프로페닐 및 3,3-디클로로-2-프로페닐이 포함될 수 있다.
R22 로 표현된 C3-C6 알키닐의 예로는 프로파르길, 1-메틸-2-프로피닐 및 2-부티닐이 포함될 수 있다.
R22 로 표현된 C3-C6 할로알키닐의 예로는 3-브로모프로파르길이 포함될 수 있다.
R22 로 표현된 시아노 C1-C6 알킬의 예로는 시아노에틸이 포함될 수 있다.
R22 로 표현된 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬의 예로는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸 및 에톡시에틸이 포함될 수 있다.
R22 로 표현된 C1-C4 알킬티오 C1-C4 알킬의 예로는 메틸티오에틸이 포함될 수 있다.
R22 로 표현된 카르복시 C1-C6 알킬의 예로는 카르복시메틸, 1-카르복시에틸 및 2-카르복시에틸이 포함될 수 있다.
R22 로 표현된 (C1-C8 알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 프로폭시카르보닐메틸, 이소프로폭시카르보닐메틸, 부톡시카르보닐메틸, 이소부톡시카르보닐메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 아밀옥시카르보닐메틸, 이소아밀옥시카르보닐메틸, t-아밀옥시카르보닐메틸, 1-메톡시카르보닐에틸, 1-에톡시카르보닐에틸, 1-프로폭시카르보닐에틸, 1-이소프로폭시카르보닐에틸, 1-부톡시카르보닐에틸, 1-이소부톡시카르보닐에틸, 1-t-부톡시카르보닐에틸, 1-아밀옥시카르보닐에틸, 1-이소아밀옥시카르보닐에틸 및 1-t-아밀옥시카르보닐에틸이 포함될 수 있다.
R22 로 표현된 [(C1-C4 알콕시) C1-C4 알콕시]카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 메톡시메톡시카르보닐메틸, 메톡시에톡시카르보닐메틸 및 1-메톡시에톡시카르보닐에틸이 포함될 수 있다.
R22 로 표현된 (C3-C8 시클로알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬의 예로는 시클로부틸옥시카르보닐메틸, 시클로펜틸옥시카르보닐메틸, 시클로헥실옥시카르보닐메틸, 1-시클로부틸옥시카르보닐에틸, 1-시클로펜틸옥시카르보닐에틸 및 1-시클로헥실옥시카르보닐에틸이 포함될 수 있다.
R23 및 R24 로 표현된 C1-C6 알킬의 예로는 메틸이 포함될 수 있다.
R23 및 R24 로 표현된 할로겐의 예로는 염소 및 브롬이 포함될 수 있다.
R25 로 표현된 C1-C6 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 부틸, t-부틸, 아밀, 이소아밀 및 t-아밀이 포함될 수 있다.
R25 로 표현된 C1-C6 할로알킬의 예로는 2-클로로에틸, 2-브로모에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이 포함될 수 있다.
R25 로 표현된 C3-C8 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함될 수 있다.
R25 로 표현된 C3-C6 알케닐의 예로는 알릴, 1-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐 및 2-메틸-3-부테닐이 포함될 수 있다.
R26 및 R27 로 표현된 C1-C6 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 포함될 수 있다.
본 화합물은 이중 결합을 기준으로 한 기하학적 이성질체, 및 하나 이상의 비대칭 탄소 원자의 존재를 기준으로 한 광학적 이성질체 및 부분입체 이성질체를 가지며, 물론, 이들 이성질체 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범주에 속한다.
본 화합물은 상술한 일반식 7의 피리다진-3-온 유도체의 제조에 유용하며, 또는 본 화합물의 염도 화학식 7의 피리다진-3-온 유도체의 제조에 사용될 수 있다. 상기 염의 예로는 리튬, 나트륨, 칼륨 염과 같은 알칼리염; 마그네슘 및 칼슘과 같은 알칼리 토금속염; 및 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 피리딘, 4-디에틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린 염과 같은 아민염이 포함될 수 있다.하기에 본 화합물의 제조 방법을 설명한다.
본 화합물은 염기의 존재하에 하기 화학식 5 의 히드라존 화합물을 하기 화학식 6 의 말론산 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다(이하, 이 방법을 '방법 1' 이라 한다):
[식중, R3 및 Q 는 상기에서 정의한 바와 같다];
R2CH(COOH)2
[식중, R2 는 상기에서 정의한 바와 같다].
방법 1 은 하기 방법 1-1 또는 1-2 에 기재된 반응 조건하에 수행될 수 있다.
I) 방법 1-1: 피리딘 및/또는 퀴놀린과 혼합된 2차 아민의 존재하에 화학식 5 의 히드라존 화합물을 화학식 6 의 말론산 유도체와 반응시킴.
반응은 통상, 피리딘 및/또는 퀴놀린 중에서 수행된다. 반응 온도는 통상, 40 ℃ 내지 140 ℃, 바람직하게는 60 ℃ 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 통상, 순간 내지 24 시간이다.
반응에 사용될 시약의 양은 화학식 5 의 히드라존 화합물 1 몰당, 화학식 6 의 말론산 유도체가 통상 1 내지 10 몰이며, 2차 아민은 통상 0.1 내지 5 몰, 바람직하게는 0.8 내지 2 몰, 및 더욱 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.
반응에 사용되는 2차 아민의 예로는 환식 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피롤리딘; 및 디알킬아민, 예컨대 디에틸아민 및 디이소프로필아민이 포함될 수 있다.
또한, 공용매도 반응에 사용될 수 있는데, 이러한 공용매의 예로는 하기가 포함될 수 있다: 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 및 석유 에테르; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 및 벤조트리플루오라이드; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 메틸 t-부틸 에테르; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴; 에스테르, 예컨대 아세트산에틸 및 아세트산 부틸; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 이소프로판올; 산 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드; 황 화합물, 예컨대 디메틸술폭시드 및 술포란; 및 이들의 혼합물.
II) 방법 1-2: 염기의 존재하에 화학식 5 의 히드라존 화합물을 화학식 6 의 말론산 유도체와 반응시킴.
반응은 통상, 용매없이 또는 용매중에서 수행된다. 반응 온도는 통상, 20 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 40 ℃ 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 통상, 순간 내지 72 시간이다.
반응에 사용될 시약의 양은 화학식 6 의 말론산 모노에스테르 유도체는 통상, 화학식 5 의 히드라존 화합물 1 몰당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1몰 내지 2 몰이며, 염기는 통상, 화학식 6 의 말론산 모노에스테르 유도체 1 몰당 1 몰이상, 바람직하게는 1 내지 10 몰이다.
반응에 사용되는 염기의 예로는 하기가 포함될 수 있다: 유기 염기, 바람직하게는 3차 아민, 예컨대 N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린과 같은 디알킬아닐린 유도체; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 벤질디메틸아민, 펜에틸디메틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 및 1,4-디아자비시클로[2 .2.2]옥탄. 트리알킬아민, 예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-프로필아민 및 트리-n-부틸아민이 바람직하다.
반응에 사용되는 용매의 예로는 하기가 포함될 수 있다: 지방족 탄화수소, 예컨대, 헥산, 헵탄, 리그로인 및 석유 에테르; 방향족 탄화수소, 예컨대, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 및 벤조트리플루오라이드; 에테르, 예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 메틸 t-부틸 에테르; 질소 함유 방향족 화합물, 예컨대, 피리딘 및 퀴놀린; 산 아미드, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 에스테르, 예컨대, 아세트산에틸 및 부틸 아세테이트; 케톤, 예컨대, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 시클로헥사논; 니트릴, 예컨대, 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴; 알콜, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 이소프로판올; 물; 및 이들의 혼합물.
방법 1-1 또는 1-2 에서 반응 종결후, (1) 반응 혼합물을 바로 농축시키거나, (2) 반응 혼합물을 무기산 예컨대 염산 또는 묽은 황산의 수용액에 부은 후, 산성조건하에 유기 용매로 추출하고, 유기층을 건조 및 농축시키거나, (3) 반응 혼합물을 염기 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 수용액에 붓고, 이로부터 유기층을 알칼리 조건하에서 제거하고, 무기산 예컨대 염산 또는 묽은 황산 수용액을 첨가하여 수층을 산성화시킨 다음, 유기 용매로 추출하고, 유기층을 건조 및 농축시키는 후처리를 수행한다. 그 다음, 필요하다면, 재결정 또는 칼럼 크로마토그래피와 같은 기술에 의해 정제한다. 이렇게 하여 본 화합물을 수득할 수 있다.
본 화합물을 또한 하기 공정으로 정제시킬 수 있다: 하기 기재된 방법에 따라, 이들을 염으로 전환시키고, 그 다음 이들을 물에 용해시킨다. 수용액을 유기 용매로 추출하여, 수불용성 불순물을 유기층에 용해시킨후, 유기층을 제거한다. 무기산 예컨대 염산 또는 묽은 황산의 수용액을 첨가하여 수층을 산성으로 만들고, 그 다음 유기 용매로 추출시킨다. 유기층을 건조 및 농축시킨다.
하기에서 본 화합물의 염의 제조 방법을 설명한다.
본 화합물과 염기를 반응시켜 본 화합물의 염을 제조할 수 있다.
반응에 사용되는 염기의 예는 무기 염기 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 탄산나트륨 및 탄산칼륨; 및 유기 아민 예컨대 알킬아민, 예를 들어, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-프로필아민 및 트리-n-부틸아민; 임의 치환된 피리딘 화합물, 예를 들어, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘; 및 디알킬아닐린 유도체, 예를 들어, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린을 포함한다.
반응을, 예를 들어, 하기 공정으로 수행한다:
(1) 본 화합물을 무기 염기의 수용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 유기 용매로 추출한후, 유기층을 제거한다. 수층을 농축시켜 원하는 염을 수득한다. 상기 경우, 무기 염기 1 당량을 본 화합물 각 1 당량에 사용하는 것이 바람직하다.
(2) 본 화합물을 유기 용매중에 유기 염기와 반응시키고, 반응 혼합물을 농축시킨다.
상기 공정으로 수득된 본 화합물의 염을, 만일 필요하다면, 재결정 또는 기타 기술에 의해 정제시킬 수 있다.
본 화합물은 통상 부분입체 이성질체의 혼합물로서 수득한다. 상기 부분입체 이성질체를 특정 분리없이 또는 크로마토그래피에 의한 미세 분리후에, 후속 반응에서 출발 물질 화합물로서 사용할 수 있다.
상기 제조 방법에서 사용되는 화학식 6 의 말론산 유도체는 상용가능하거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 5 의 히드라존 화합물은, 염기의 존재하에 하기 화학식 8 의 화합물을 물과 반응시켜, 하기 화학식 9 의 카르보닐 화합물을 수득하고 (이하, 이 반응을 반응 1 로 참조함); 그 다음, 화학식 9 의 카르보닐 화합물, 또는 이의 수화물 또는 아세탈 유도체를 하기 화학식 10 의 히드라진 유도체와 반응시켜 (이하, 이 반응을 반응 2 로 참조함) 제조될 수 있다:
CF3C(=O)CV2R3
[식중, R3 는 상기에 정의한 바와 같고, V 는 요드, 브롬 또는 염소이다];
CF3C(=O)C(=O)R3
[식중, R3 는 상기에 정의한 바와 같다];
Q-NHNH2
[식중, Q 는 상기에 정의한 바와 같다].
반응 1 은 통상, 용매중에서 수행된다. 반응 온도는 통상, 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 통상, 순간 내지 72 시간이다.
반응에 사용될 시약의 양은 화학식 8 의 화합물 1 몰당, 물은 통상 2 몰이고, 염기는 통상 2 몰이다 (화학량론적 비율). 필요하다면, 이들 시약은 과량으로 사용될 수 있다.
염기로는, 유기 염기나 무기 염기가 모두 사용될 수 있고, 이의 예로는 아세트산 나트륨 및 아세트산 칼륨이 포함될 수 있다.
화학식 9 의 카르보닐 화합물은 또한, 물 또는 알콜의 존재하에 수화물 또는 아세탈 유도체의 형태로 반응될 수 있다.
반응 2 는 통상, 용매중에서 수행된다. 반응 온도는 통상, 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 통상, 순간 내지 72 시간이다.
반응에 사용될 시약의 양은, 방법 1 에 사용되는 화학식 8 의 화합물 1 몰당, 화학식 10 의 히드라진 유도체가 통상 1 몰이다 (화학량론적 비율). 필요하다면, 화학식 8 의 화합물은 과량으로 사용될 수 있다. 화학식 10 의 히드라진 유도체는 또한, 염산염 또는 황산염과 같은 염의 형태로 사용될 수 있다.
반응 1 및 2 에 사용되는 용매의 예로는 하기가 포함될 수 있다: 지방족 탄화수소, 예컨대, 헥산, 헵탄, 리그로인 및 석유 에테르; 방향족 탄화수소, 예컨대, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 및 벤조트리플루오라이드; 에테르, 예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 메틸 t-부틸 에테르; 알콜, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 에틸렌 글리콜 및 이소프로판올; 물; 및 이들의 혼합물.
반응 종결후, 필요하다면, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 생성된 결정을 여과하여 수집하거나, 반응 혼합물을 유기 용매 추출 및 농축과 같은 통상적인 후처리를 수행한다. 그 다음, 필요하다면, 칼럼 크로마토그래피 또는 재결정과 같은 기술에 의해 정제한다. 이렇게 하여, 목적 화합물을 단리할 수 있다.
화학식 10 의 히드라진 유도체는 하기 화학식 11 의 아닐린 유도체를 산성 조건하에 아질산, 아질산 나트륨 또는 다른 시약으로 디아조화한 다음, 디아조늄염을 염화 제일주석 또는 다른 시약으로 환원시킴으로써 제조될 수 있다 (참고: Organic Synthesis Collective Volume 1, p.442):
Q-NH2
[식중, Q 는 상기에 정의한 바와 같다].
화학식 11 의 아닐린 유도체는 예를 들면, 유럽 특허 공보 제 61741-A 호, 미국 특허 제 4,670,046 호, 제 4,770,695 호, 제 4,709,049 호, 제 4,640,707 호, 제 4,720,297 호 및 제 5,169,431 호, 및 일본 특허 공개 공보 제 63-156787 호에 공지되어 있거나, 상기 공보에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 5 의 히드라존 화합물은 하기 반응식에 따라, 화학식 11 의 아닐린 유도체로부터 제조될 수 있다:
[식중, Q 는 상기에 정의된 바와 같고, R28 은 C1∼C6 알킬이다].
각 단계의 반응은 예를 들면 하기와 같이 수행될 수 있다:
(1) 화합물 [I] 로부터 화합물 [II] 의 제조 단계
화합물 [II] 은, 화합물 [I] 을 산성 조건하에 물중에서 아질산 나트륨 또는 아질산 칼륨과 같은 아질산염과 반응시켜 해당하는 디아조늄염을 수득한 다음, 디아조늄염을 아세트산 나트륨 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 하기 화학식 12 의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다 (참고: Tetrahedron, vol. 35, p. 2013 (1979)):
CF3C(=O)CH2C(=O)OR28
[식중, Q 및 R28 은 상기에 정의한 바와 같다].
(2) 화합물 [II] 으로부터 화합물 [III] 의 제조 단계
화합물 [III] 은 통상, 용매중에서 염기의 존재하에 화합물 [II] 를 가수분해함으로써 제조될 수 있다.
반응 온도는 통상, 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 통상, 순간 내지 24 시간이다.
반응에 사용될 시약의 양은 화합물 [II] 1 몰당 염기가 통상 1 몰이지만 (화학량론적 비율); 필요하다면, 이 양을 변화시킬 수 있다.
반응에 사용되는 염기의 예로는 무기 염기, 예컨대, 수산화 나트륨, 수산화 리튬, 수산화 리튬 일수화물, 수산화 바륨 및 수산화 칼륨이 포함될 수 있다.
반응에 사용되는 용매의 예로는 하기가 포함될 수 있다: 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 및 석유 에테르; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로벤젠, 디클로로벤젠 및 벤조트리플루오라이드; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 메틸 t-부틸 에테르; 알콜, 에컨대 메탄올, 에탄올, 에틸렌 글리콜 및 이소프로판올; 물; 및 이들의 혼합물.
(3) 화합물 [III] 으로부터 화합물 [IV] 의 제조 단계
화합물 [IV] 는 용매중에서 화합물 [III] 을 가열하여 탈카본화함으로써 제조될 수 있다.
반응 온도는 통상, 50 ℃ 내지 200 ℃ 이다. 반응 시간은 통상, 순간 내지 72 시간이다.
반응에 사용되는 용매의 예로는 하기가 포함될 수 있다: 지방족 탄화수소, 예컨대, 헥산, 헵탄, 리그로인 및 석유 에테르; 방향족 탄화수소, 에컨대, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 및 벤조트리플루오라이드; 에테르, 예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 메틸 t-부틸 에테르; 케톤, 예컨대, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 시클로헥사논; 산 아미드, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드; 3차 아민, 예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 및 N-메틸모르폴린; 질소 함유 방향족 화합물, 예컨대, 피리딘 및 피콜린; 황 함유 화합물, 예컨대, 디메틸술폭시드 및 술포란; 지방산, 예컨대, 포름산, 아세트산 및 프로피온산; 알콜, 에컨대, 메탄올, 에탄올, 에틸렌 글리콜 및 이소프로판올; 물; 및 이들의 혼합물.
반응은 필요하다면, 구리와 같은 금속 촉매를 사용하여 수행될 수 있다.
반응 종결후, 반응 혼합물을 여과하여 생성된 결정을 수집하거나, 유기 용매 추출 및 농축과 같은 통상적인 후처리를 수행한다. 그 다음, 필요하다면, 크로마토그래피 또는 재결정과 같은 기술에 의해 정제한다. 이렇게 하여, 목적 생성물을 단리할 수 있다.
히드라존 화합물 [IV] (식중, Q 는 Q-1 이고, B 는 OR1 또는 SR1 이며, R1 은 카르복시 C1∼C6 알킬이다) 는 화합물 [II] (식중, Q 는 Q-1 이고, B 는 OR1 또는 SR1 이며, R1 은 (C1∼C8 알콕시)카르보닐 C1∼C 6 알킬이다) 의 가수분해 및 탈카본화에 의해서도 제조될 수 있다.
표 1 내지 21 은 상기 제조 방법에 의해 수득된 본 화합물 및 그의 염을 나타내며, 표 22 및 23 은 방법 1 에서 사용되는 화학식 5 의 히드라존 화합물 및 화학식 6 의 말론산 모노에스테르 유도체를 각각 나타낸다. 이들 화합물 및 염은 단지 예시로 주어졌으며, 본 발명을 제한하지 않는다. 이들 표에서, "c" 는 시클로- 를; "i" 는 이소- 를; "Et" 은 에틸을; 그리고, "Bu" 는 부틸을 의미한다.
화학식 13 의 화합물
화학식 14 의 화합물
[화학식 14]
화학식 5 의 히드라존 화합물
[화학식 5]
화학식 6 의 말론산 유도체:
[화학식 6]
R2CH(COOH)2
하기는 본 화합물로부터 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체의 제조 방법을 예시한다(이하, 이를 '방법 2'라한다).
방법 2 를 각종 반응 조건하에서 실행시킬 수 있다. 상기 조건중 일부 전형적인 예를 7 개의 상이한 방법 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6 및 2-7 에 대하여 하기한다.
본 화합물을 방법 2 에서 출발 물질 화합물로서 사용할 수 있지만; 반응 조건에 따라, 예를 들어, 방법 2-3 또는 2-4 에 기재된 것하에서, 본 화합물을 반응 시스템에서 이의 염으로부터 형성하는 경우 반응을 실행시킬 수 있다.
1) 방법 2-1
본 화합물을 가열 조건하에서 폐환시켜 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체를 제조한다.
반응을 통상 용매없이 또는 용매중에서 실행한다. 반응 온도는 통상 80 내지 250 ℃, 바람직하게는 120 내지 160 ℃ 범위이다. 반응 시간은 통상 순간 내지 72 시간의 범위이다.
반응에서 사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소 예컨대 헵탄, 옥탄 및 리그로인; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, 크실렌 및 메시틸렌; 할로겐화 탄화수소 예컨대 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 및 벤조트리플루오리드; 에테르 예컨대 1,4-디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 메틸 t-부틸 에테르; 케톤 예컨대 메틸 이소부틸 케톤 및 시클로헥사논; 산 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드; 알콜 예컨대 프로판올, 부탄올, 아밀 알콜, 에틸렌 글리콜 및 디에틸렌 글리콜; 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
반응 종결후, 반응 혼합물을 직접 농축시키거나, 반응 혼합물을 물에 부은 후 유기 용매로 추출하고 유기층을 건조 및 농축시키는 후처리를 수행한다. 만일 필요하다면, 정제를 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 기법으로 계속해서 실행시킨다. 그래서, 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체를 수득할 수 있다.
2) 방법 2-2
본 화합물은 염기의 존재하에 폐환되어 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체를 제조하는 고리이다.
상기 반응에서 사용되는 염기의 예는 질소함유 방향족 화합물 예컨대 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 4-디메틸아미노피리딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 4-피콜린, 2,3-루티딘, 2,4-루티딘, 2,5-루티딘, 2,6-루티딘, 3,4-루티딘, 3,5-루티딘, 3-클로로피리딘, 2-에틸-3-메틸피리딘 및 5-에틸-2-메틸피리딘; 디알킬아닐린 유도체 예컨대 N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린; 및 3차 아민 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 벤질디메틸아민, 페네틸디메틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄을 포함할 수 있다. 바람직하게는 트리알킬아민 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 트리-n-프로필아민 및 트리-n-부틸아민; 및 알킬로 임의 치환된 피리딘 화합물 예컨대 피리딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 4-피콜린, 2,3-루티딘, 2,4-루티딘, 2,5-루티딘, 2,6-루티딘, 3,4-루티딘, 3,5-루티딘, 2-에틸-3-메틸피리딘 및 5-에틸-2-메틸피리딘이다.
사용되는 염기의 양은 본 화합물 각 1 몰에 대해 통상 촉매량 내지 과량, 바람직하게는 촉매량 내지 10 몰이다. 반응 온도는 사용된 염기에 따라 다양할 수 있고, 통상 80 내지 250 ℃, 바람직하게는 120 내지 160 ℃ 이다. 반응 시간은 통상 순간 내지 72 시간의 범위이다.
반응을 통상 용매중 또는 용매없이 실행시킨다. 반응에서 사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소 예컨대 헥산, 헵탄, 옥탄 및 리그로인; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, 크실렌 및 메시틸렌; 할로겐화 탄화수소 예컨대 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 및 벤조트리플루오라이드; 에테르 예컨대 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 메틸 t-부틸 에테르; 케톤 예컨대 메틸 이소부틸 케톤 및 시클로헥사논; 산 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드; 알콜 예컨대 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아밀 알콜, 에틸렌 글리콜 및 디에틸렌 글리콜; 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
반응 종결후, 반응 혼합물을 직접 농축시키거나, 반응 혼합물을 물에 부은 후 유기 용매로 추출하고 유기층을 건조 및 농축시키는 후처리를 수행한다. 만일 필요하다면, 정제를 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 기법으로 계속해서 실행시킨다. 그래서, 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체를 수득할 수 있다.
반응을 또한 반응 시스템으로부터 탈수하에서, 예를 들어 데시칸트 예컨대 분자체로 실행시킬 수 있다.
3) 방법 2-3
본 화합물은 산의 존재하에 폐환되어 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체를 제조하는 고리이다.
반응에서 사용된 산의 예는 유기산 예컨대 지방산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 트리메틸아세트산, 클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 페닐아세트산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산; 벤조산 및 유도체, 예를 들어, 4-니트로벤조산, 4-클로로벤조산, 3,5-디니트로벤조산, 4-메톡시벤조산; 및 술폰산, 예를 들어, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산; 무기산 예컨대 황산, 염산 및 인산; 및 산성형 양이온 교환 수지 예컨대 Amberlite CG-50 및 Amberlite IR-120 을 포함할 수 있다.
반응에서 사용되는 산의 양은 통상 본 화합물의 각 1 몰에 대해 촉매량 내지 과량, 바람직하게는 촉매량 내지 10 몰이다. 반응 온도는 사용된 산에 따라 다양할 수 있고, 통상 50 ℃ 내지 250 ℃ 범위이다. 반응 시간은 통상 순간 내지 72 시간이다.
반응을 통상 용매없이 또는 용매중에서 실행한다. 반응에서 사용된 용매의 예는 지방족 탄화수소 예컨대 헥산, 헵탄, 옥탄 및 리그로인; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, 크실렌 및 메시틸렌; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 및 벤조트리플루로라이드; 에테르 예컨대 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 메틸 t-부틸 에테르; 케톤 예컨대 메틸 이소부틸 케톤 및 시클로헥사논; 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
반응 종결후, 반응 혼합물을 직접 농축시키거나, 반응 혼합물을 물에 부은 후 유기 용매로 추출하고 유기층을 건조 및 농축시키는 후처리를 수행한다. 만일 필요하다면, 정제를 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 기법으로 계속해서 실행시킨다. 그래서, 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체를 수득할 수 있다. 산성형 양이온 교환 수지를 사용하는 경우, 상기 후처리를 여과에 의해 산성 양이온 교환 수지를 제거한 후 실행시킨다.
4) 방법 2-4
본 화합물은 하나 이상의 산 및 하나 이상의 염기의 존재하에 폐환되어 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체를 제조하는 고리이다.
반응에서 사용된 산의 예는 유기산 예컨대 지방산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 트리메틸아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 페닐아세트산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산; 벤조산 및 이의 유도체, 예를 들어, 4-니트로벤조산, 4-클로로벤조산, 3,5-디니트로벤조산, 4-메톡시벤조산; 및 술폰산, 예를 들어, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산; 무기산 예컨대 황산, 염산 및 인산을 포함할 수 있다.
반응에서 사용된 염기의 예는 질소함유 방향족 화합물 예컨대 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 4-디메틸아미노피리딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 4-피콜린, 2,3-루티딘, 2,4-루티딘, 2,5-루티딘, 2,6-루티딘, 3,4-루티딘, 3,5-루티딘, 3-클로로피리딘, 2-에틸-3-메틸피리딘 및 5-에틸-2-메틸피리딘; 디알킬아닐린 유도체 예컨대 N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린; 2차 아민 예컨대 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 및 디에틸아민; 3차 아민 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 벤질디메틸아민, 페네틸디메틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄; 무기염기 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 및 암모니아를 포함할 수 있다.
반응을 상기 산과 염기의 임의 조합으로 실행시킬 수 있지만; 산과 염기의 바람직한 조합은 지방산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 트리메틸아세트산, 클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 페닐아세트산, 또는 벤조산 또는 이의 유도체, 예를 들어, 4-니트로벤조산, 4-클로로벤조산, 3,5-디니트로벤조산, 4-메톡시벤조산과, 질소함유 화합물, 예를 들어, 피리딘, 퀴놀린, 4-디메틸아미노피리딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 4-피콜린, 2,3-루티딘, 2,4-루티딘, 2,5-루티딘, 2,6-루티딘, 3,4-루티딘, 3,5-루티딘, 3-클로로피리딘, 2-에틸-3-메틸피리딘, 5-에틸-2-메틸피리딘, 또는 3차 아민, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 벤질디메틸아민, 페네틸디메틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄의 조합이다.
반응에서 사용되는 산의 양은 통상 본 화합물의 각 1 몰에 대해 통상 촉매량 내지 과량이다. 반응에서 사용되는 염기의 양은 본 화합물의 각 1 몰에 대해 통상 촉매량 내지 과량이다.
반응을 또한 산과 염기로부터 수득된 염을 이용하여 실행할 수 있다. 염의 전형적인 예는 상기 바람직한 산과 상기 바람직한 염기로부터 수득된 염, 예컨대 지방산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 피발산, 트리플루오로아세트산, 페닐아세트산의 나트륨, 칼륨 및 암모늄염; 벤조산 또는 이의 유도체의 나트륨, 칼륨 및 암모늄염, 예를 들어, 4-니트로벤조산, 4-클로로벤조산, 3,5-디니트로벤조산, 4-메톡시벤조산; 질소함유 화합물, 예를 들어, 피리딘, 퀴놀린, 4-디메틸아미노피리딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 4-피콜린, 2,3-루티딘, 2,4-루티딘, 2,5-루티딘, 2,6-루티딘, 3,4-루티딘, 3,5-루티딘, 3-클로로피리딘, 2-에틸-3-메틸피리딘, 5-에틸-2-메틸피리딘의 염화물 및 황산염; 3차 아민, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 벤질디메틸아민, 페네틸디메틸아민, N-메틸모르폴린의 염화물 및 황산염; 염화암모늄 및 황산암모늄을 포함할 수 있다.
반응 시간은 통상 순간 내지 72 시간의 범위이다. 반응 온도는 사용된 산 및 염기에 따라 다양할 수 있고, 통상 80 내지 250 ℃ 의 범위이다.
반응을 통상 용매없이 또는 용매중에서 실행한다. 반응에서 사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소 예컨대 헥산, 헵탄, 옥탄 및 리그로인; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, 크실렌 및 메시틸렌; 할로겐화 탄화수소 예컨대 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 및 벤조트리플루오라이드; 에테르 예컨대 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 메틸 t-부틸 에테르; 산 아미드 예컨대 N,N-디메틸포름아미드; 알콜 예컨대 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아밀 알콜, 에틸렌 글리콜 및 디에틸렌 글리콜; 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 또한, 케톤 예컨대 메틸 이소부틸 케톤 및 시클로헥사논을 또한 용매로서 사용할 수 있지만; 2차 아민을 염기로서 사용하는 경우, 상기 케톤을 용매로서 사용하는 것은 바람직하지 않다.
반응 종결후, 반응 혼합물을 직접 농축시키거나, 반응 혼합물을 물에 부은 후 유기 용매로 추출하고 유기층을 건조 및 농축시키는 후처리를 수행한다. 만일 필요하다면, 정제를 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 기법으로 계속해서 실행시킨다. 그래서, 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체를 수득할 수 있다.
반응을 또한 반응 시스템으로부터 탈수하에서, 예를 들어 데시칸트 예컨대 분자체로 실행시킬 수 있다.
5) 방법 2-5
본 화합물을 염기의 존재하에 할로포름산 에스테르와 반응시켜 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체를 제조한다.
반응에서 사용된 할로포름산 에스테르의 예는 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 프로필 클로로포르메이트 및 메틸 브로모포르메이트를 포함할 수 있다.
반응에서 사용되는 염기의 예는 질소함유 방향족 화합물 예컨대 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 4-디메틸아미노피리딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 4-피콜린, 2,3-루티딘, 2,4-루티딘, 2,5-루티딘, 2,6-루티딘, 3,4-루티딘, 3,5-루티딘, 3-클로로피리딘, 2-에틸-3-메틸피리딘 및 5-에틸-2-메틸피리딘; 디알킬아닐린 유도체 예컨대 N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린; 및 3차 아민 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 벤질디메틸아민, 페네틸디메틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄; 등의 유기염기를 포함할 수 있다.
반응에서 사용되는 시약의 양은 본 화합물의 각 1 몰에 대해, 통상 할로포름산 에스테르 1 내지 10 몰 및 통상 염기 1 내지 20 몰이다. 반응 시간은 통상 순간 내지 72 시간의 범위이다. 반응 온도는 통상 -20 내지 100 ℃ 의 범위이다.
반응을 통상 용매없이 또는 용매중에 실행시킨다. 반응에서 사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소 예컨대 헵탄, 옥탄 및 리그로인; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, 크실렌 및 메시틸렌; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 및 벤조트리플루오리드; 에테르 예컨대 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 메틸 t-부틸 에테르; 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
반응 종결후, 반응 혼합물을 직접 농축시키거나, 반응 혼합물을 물에 부은 후 유기 용매로 추출하고 유기층을 건조 및 농축시키는 후처리를 수행한다. 만일 필요하다면, 정제를 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 기법으로 계속해서 실행시킨다. 그래서, 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체를 수득할 수 있다.
6) 방법 2-6
본 화합물을 염기의 존재하에 축합제와 반응시켜 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체를 제조한다.
반응에서 사용되는 축합제의 예는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 디에틸포스포릭(diethylphosphoric) 시아나이드, 아세트산무수물 및 아세틸 클로라이드를 포함할 수 있다.
반응에서 사용되는 염기의 예는 유기염기, 예를 들어, 질소함유 방향족 화합물 예컨대 피리딘 및 4-메틸아미노피리딘; 및 3차 아민 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 트리-n-부틸아민을 포함할 수 있다.
반응에서 사용되는 시약의 양은 본 화합물 각 1 몰에 대해, 통상 축합제 1 내지 10 몰 및 통상 염기 1 내지 20 몰이다.
반응 시간은 통상 순간 내지 72 시간의 범위이다. 반응 온도는 통상 -20 내지 150 ℃ 의 범위이다.
반응을 통상 용매없이 또는 용매중에 실행시킨다. 반응에서 사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소 예컨대 헵탄, 옥탄 및 리그로인; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, 크실렌 및 메시틸렌; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 및 벤조트리플루오리드; 에테르 예컨대 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 메틸 t-부틸 에테르; 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
반응 종결후, 반응 혼합물을 직접 농축시키거나, 반응 혼합물을 물에 부은 후 유기 용매로 추출하고 유기층을 건조 및 농축시키는 후처리를 수행한다. 만일 필요하다면, 정제를 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 기법으로 계속해서 실행시킨다. 그래서, 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체를 수득할 수 있다.
6) 방법 2-7
본 화합물을 염기의 존재하에 할로겐화제와 반응시켜 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체를 제조한다.
반응에서 사용되는 할로겐화제의 예는 염화티오닐, 포스겐, 염화옥살릴, 삼염화인, 오염화인 및 산염화인을 포함할 수 있다.
반응에서 사용되는 염기의 예는 질소함유 방향족 화합물 예컨대 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 4-디메틸아미노피리딘, 2-피콜린, 3-피콜린, 4-피콜린, 2,3-루티딘, 2,4-루티딘, 2,5-루티딘, 2,6-루티딘, 3,4-루티딘, 3,5-루티딘, 3-클로로피리딘, 2-에틸-3-메틸피리딘 및 5-에틸-2-메틸피리딘; 디알킬아닐린 유도체 예컨대 N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린; 및 3차 아민 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-부틸아민, 벤질디메틸아민, 페네틸디메틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄을 포함할 수 있다.
반응에서 사용되는 시약의 양은 본 화합물 각 1 몰에 대해, 통상 축합제 1 내지 10 몰 및 통상 염기 1 내지 20 몰이다.
반응 시간은 통상 순간 내지 72 시간의 범위이다. 반응 온도는 통상 -20 내지 150 ℃ 의 범위이다.
반응을 통상 용매없이 또는 용매중에 실행시킨다. 반응에서 사용되는 용매의 예는 지방족 탄화수소 예컨대 헵탄, 옥탄 및 리그로인; 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, 크실렌 및 메시틸렌; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 및 벤조트리플루오리드; 에테르 예컨대 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 메틸 t-부틸 에테르; 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
반응을 또한 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하여 실행시킬 수 있다.
반응 종결후, 반응 혼합물을 직접 농축시키거나, 반응 혼합물을 물에 부은 후 유기 용매로 추출하고 유기층을 건조 및 농축시키는 후처리를 수행한다. 만일 필요하다면, 정제를 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 기법으로 계속해서 실행시킨다. 그래서, 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체를 수득할 수 있다.
방법 2-2 또는 2-4 를 실행하는 경우, 방법 1 에서 수득된 본 화합물을 또한 직접 단리없이 방법 2 로 수행할 수 있다.
상기 경우, 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체를 방법 1-1 내지 1-2 에 기재된 공정으로 화학식 5 의 히드라존 화합물과 화학식 6 의 말론산 유도체를 반응시켜 본 화합물을 제조하고,
1) 반응을 계속해서 방법 2-2 에 기재된 조건하에서 실행시키거나;
2) 방법 2-4 에 예를 든 산을 반응 혼합물에 첨가한후 반응을 방법 2-4 에 기재된 조건하에서 실행시켜 수득할 수 있다. 방법 2 에서, 조건에 따라, 피리다진-3-온 고리의 형성을 벤젠 고리상에 치환체를 대체하여 달성할 수 있다. 예를 들어, Q 가 Q-1 이고, B 가 OR1 이며 R1 이 탄소수 1 내지 6 의 알킬인 화학식 1 의 본 화합물을 방법 2-3 에서 사용하는 경우, Q 가 Q-1 이고 B 가 OH 인 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체를 수득할 수 있다.
방법 2 로 수득할 수 있는 화합물의 예를 표 25 에 나타낸다.
화학식 25 의 화합물
[화학식 25]
화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체는 밭에서 잎 및 토양 처리에서, 예를 들어, 하기와 같이 바람직하지 않은 각종 잡초에 대한 우수한 제초활성을 갖는다.
역귀과(Polygonaceae):
와일드 버크위트 (wild buckwheat; Polygonum convolvulus), 흰여귀 (Polygonum lapathiolium), 펜실버니아 스마트위드 (Pennsylvania smartweed; Polygonum pensylvanicum), 레이디스툼 (ladysthumb; Polygonum persicaria), 소리쟁이 (Rumex crispus), 브로드리프 독 (broadleaf dock; Rumex obtusifolius), 일본 노트위드 (Japanese knotweed; Polygonum cuspidatum)
쇠비름과(Portulacaceae):
쇠비름(common purslane; Portulaca oleracea)
카리오필라세아에(Caryophyllaceae):
별꽃 (Stellaria media)
명아주과(Chenopodiaceae):
명아주 (Chenopodium album), 댑싸리 (Kochia scoparia)
비름과(Amaranthaceae):
털비름 (Amaranthus retroflexus), 스무쓰 피그위드 (smooth pigweed; Amar- anthus hybridus)
배추과(Crusiferae):
와일드 래디쉬(wild radish; Raphanus raphanistrum), 와일드 머스타드(wild mustard; Sinapis arvensis), 냉이(Capsella bursa-pastoris)
레구미노사에(Leguminosae):
헴프 세스바니아(hemp sesbania; Sesbania exaltata), 시클포드(sicklepod; Cassia obtusifolia), 플로리다 베가위드 (Florida beggarweed; Desmodium tortuosum), 토끼풀 (Trifolium repens)
무궁화과(Malvaceae):
벨벳리프(velvetleaf; Abutilon theophrasti), 시다 (Sida spinosa)
제비꽃과(Violaceae):
필드 팬지 (field pansy; Viola arvensis), 와일드 팬지 (wild pansy; Viola tricolor)
꼭두서니과(Rubiaceae):
갈키덩굴 (Galium aparine)
메꽃과(Convolvulaceae):
아이비리프 모닝글로리(ivyleaf morningglory; Ipomoea hederacea), 톨 모닝글로리(tall morningglory; Ipomoea purpurea), 엔타이어리프 모닝글로리 (enti- releaf morningglory; Ipomoea hederacea var. integriuscula), 피티드 모닝글로리 (pitted morningglory; Ipomoea lacunosa), 필드 바인드위드(field bindweed; Convolvulus arvensis)
꿀풀과(Labiatae):
레드 데드네틀(red deadnettle; Lamium purpureum), 광대나물 (Lamium ampl- exicaule)
가지과(Solanaceae):
독말풀 (Datura stramonium), 까마중 (Solanum nigrum)
현삼과(Scrophulariaceae):
왕봄까치 (Veronica persica), 아이비리프 스피드웰 (ivyleaf speedwell; Veronica hederaefolia)
국화과(Compositae):
캄몬 코클부르 (common cocklebur; Xanthium pensylvanicum), 캄몬 선플라워 (common sunflower; Helianthus annuus), 센트리스 차모마일 (scentless chamomile ; Matticatia perforate 또는 inodora), 콘 마리골드 (corn marigold; Chrysan- themum segetum), 파인애플위드 (pineappleweed; Matricaria matricarioides), 캄몬 레그위드 (common ragweed; Ambrosia artemisiifolia), 자이안트 레그위드 (giant ragweed; Ambrosia trifida), 망초(Erigeron canadensis), 일본 머그워트(Japanese mugwort; Artemisia princess), 톨 골든로드(tall goldenrod; Solidago altissima)
자치과(Boraginaceae):
필드 수선화(field forget-me-not; Myosotis arvensis)
박주가리과(Asclepiadaceae):
캄몬 밀크위드(common milkweed; Asclepias syriaca)
대극과(Euphorbiaceae):
선 스퍼지 (sun spurge; Euphorbia helioscopia), 스포티드 스퍼지 (spotted spurge; Euphorbia maculata)
그라미네아에(Gramineae):
강피 (Echinochloa crus-galli), 강아지풀 (Setaria viridis), 자이안트 폭스테일 (giant foxtail; Setaria faberi), 라지 크래브그래스 (large crabgrass; Digitaria sanguinalis), 왕바랭이 (Eleusine indica), 애뉴얼 블루그래스(annual bluegrass; Poa annua), 블랙그래스 (blackgrass; Alopecurus myosuroides), 메귀리 (Avena fatua), 존슨그래스(johnsongrass; Sorghum halepense), 콰크그래스 (quackgrass; Agropyron repens), 다우니 브롬 (downy brome; Bromus tectorum), 우산대바랭이 (Cynodon dactylon), 폴 패니쿰 (fall panicum; Panicum dichotomif-lorum), 텍사스 패니쿰 (Texas panicum; Panicum texanum), 샤터캐인 (shattercane ; Sorghum vulgare)
달개비과(Commelinaceae):
닭이장풀 (Commelina communis)
속새과(Equisetaceae):
쇠뜨기 (Equisetum arvense)
사이퍼라세아에(Cyperaceae):
참방동산이 (Cyperus iria), 향부자 (Cyperus rotundus), 옐로우 너트세지 (yellow nutsedge; Cyperus esculentus)
화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체는 대두 (soybean; Glycine max), 옥수수 (Zea mays) 및 밀 (Triticum aestivum) 의 비경작지 배양에서 바람직하지 않은 각종 잡초의 효과적 억제를 달성할 수 있다.
화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체는 밭에서 잎 및 토양 처리에서, 하기와 같이 바람직하지 않은 각종 잡초에 대한 제초활성을 갖는다.
그라미네아에:
반야드그래스(barnyardgrass; Echinochloa oryzicola)
현삼과:
밭뚝외풀 (Lindernia procumbens)
부처꽃과(Lythraceae):
마디꽃 (Rotala indica), 암만니아 멀티플로라 (Ammannia multiflora)
물별과(Elatinaceae):
물별 (Elatine triandra)
사이퍼라세아에:
스몰플라워 움브렐라플랜트 (smallflower umbrellaplant; Cyperus diffor- mis), 올챙이고랭이 (Scirpus juncoides), 쇠털골 (Eleocharis acicularis), 도방동산이 (Cyperus serotinus), 올방개 (Eleocharis kuroguwai)
물옥잠과(Pontederiaceae):
물달개비 (Monochotia vaginalis)
택사과(Alismataceae):
사기타트리아 피그마에아 (Sagittatria pygmaea), 사기타트리아 트리폴리아 (Sagittaria trifolia), 알리스마 카날리쿨라툼(Alisma canaliculatum)
가래과(Potamogetonaceae):
가래 (Potamogeton distinctus)
움벨리페라에(Umbelliferae):
미나리 (Oenanthe javanica)
화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체는 과수원, 목초지, 잔디, 숲, 수로, 운하 또는 비경작지에서 자라는 바람직하지 않은 각종 잡초의 효과적 억제를 달성할 수 있다.
화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체는 수로, 운하 또는 기타 물가에서 자라는 바람직하지 않은 각종 수성 잡초 예컨대 부레옥잠 (Eichhornia crassipes) 에 대한 제초 활성을 갖는다.
화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체는 농작물과, 주작물 예컨대 옥수수 (Zea mays), 밀 (Triticum aestivum), 보리 (Hordeum vulgare), 쌀 (Oryza sativa), 단수수 (Sorghum bicolor), 대두 (Glycine max), 목화 (Gossypium spp.), 사탕무우 (Beta vulgaris), 땅콩 (Arachis hypogaea), 해바라기 (Helianthus annuus) 및 캐놀라 (canola; Brassica napus); 원예 작물 예컨대 꽃, 관상식물 및 채소 작물; 및 이식벼에 대한 바람직하지 않은 잡초간의 선택성을 나타낼 수 있다.
화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체를, 제초제의 활성 성분으로서 사용하는 경우, 통상 고체 또는 액체 담체 또는 희석제, 계면활성제 및 기타 보조제와 혼합하여 제형 예컨대 유화성 농축물, 습윤성 분말, 유동제, 과립제, 농축 에멜션 또는 수분산성 과립제를 제공한다.
상기 제형은 제형의 전체 중량에 대해, 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체 0.001 중량% 내지 80 중량%, 바람직하게는 0.005 중량% 내지 70 중량% 를 함유한다.
고체 담체 또는 희석제의 예는 하기 재료의 미분말 또는 과립제: 광물질 예컨대 카올린 점토, 아타풀기트(attapulgite) 점토, 벤토나이트, 테라 알바(terra alba), 피로필라이트(pyrophyllite), 탈크, 규조토 및 셀라이트; 유기 물질 예컨대 호두나무껍질 분말; 수용성 유기 물질 예컨대 요소; 무기 염 예컨대 황산암모늄; 및 합성 수화 산화규소를 포함할 수 있다. 액체 담체 또는 희석제의 예는 방향족 탄화수소 예컨대 메틸나프탈렌, 페닐크실에탄, 및 알킬벤젠, 예를 들어, 크실렌; 알콜 예컨대 이소프로판올, 에틸렌 글리콜 및 2-에톡시에탄올; 에스테르 예컨대 프탈산 디알킬 에스테르; 케톤 예컨대 아세톤, 시클로헥사논 및 이소포론; 광유 예컨대 기계유; 식물유 예컨대 대두유 및 면실유; 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈, 및 물을 포함할 수 있다.
에멀션화, 분산 또는 확산에 사용되는 계면활성제의 예는 음이온성 형태의 계면활성제, 예컨대 알킬술페이트, 알킬술포네이트, 알킬아릴술포네이트, 디알킬술포숙시네이트 및 폴리옥시에틸렌 알킬 아릴 에테르의 포스페이트; 및 비이온성 형태의 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 포함할 수 있다.
제형에 사용되는 보조제의 예는 리그닌술포네이트, 알기네이트, 폴리비닐 알콜, 아라비아 고무, 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC) 및 이소프로필산 포스페이트 (PAP) 를 포함할 수 있다.
화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체는 통상적으로 제형화되고 바람직하지 않은 잡초의 출현 전후에 토양 처리, 잎 처리 또는 담수 처리에 사용된다. 토양 처리는 토양 표면 처리 및 토양 혼입을 포함할 수 있다. 잎 처리는 식물 전체에 걸쳐 적용하는 것과 화학물질을 바람직하지 않은 잡초에만 적용하여 작물을 보호하는 직접 적용을 포함할 수 있다.
화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체가 제초제의 활성 성분으로 사용될 때, 적용량은 1 헥타르 당 통상 0.01 내지 10,000 g, 바람직하게는 1 내지 8000 g 이지만, 기후 조건, 제형 형태, 적용 시기, 적용 방법, 토양 조건, 작물, 바람직하지 않은 잡초 및 다른 요인에 따라 달라질 수 있다. 제형 예컨대 유화성 농축물, 습윤성 분말, 유동제, 농축 에멀션 또는 수분산성 과립제를 보조제 예컨대 보조제를 임의로 함유하는 물 약 10 내지 1000 리터/ha 를 상기 양으로 통상 희석시킨후 적용한다. 제형 예컨대 과립제 또는 유동제 일부 종류를 통상 희석없이 적용한다.
상기 계면활성제 이외에, 만일 필요하다면, 사용되는 보조제의 예는 폴리옥시에틸렌 수지 산 (에스테르), 리그닌술포네이트, 아비에테이트(abitate), 디나프틸메탄디술포네이트, 작물유 농축물, 및 식물유, 예컨대, 대두유, 옥수수유, 면실유 및 해바라기유를 포함할 수 있다.
실시예
본 발명을 하기 제조예, 제제예 및 시험예에 의해 더욱 상세히 설명할 것이지만; 본 발명은 이 실시예에 한정되지 않는다.
1) 방법 1 에 의한 본 화합물의 제조
제조예 1-1
질소 기류하에, 3.086 g 의 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파날 1-(4-클로로 -2-플루오로-5-히드록시페닐히드라존), 화합물 3-1 을 20 ㎖ 의 피리딘에 용해시킨다. 상기 용액에 1.07 ㎖ 의 피페리딘 및 2.561 g 의 메틸말론산을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 로 가열하고 1.5 시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 100 ㎖ 의 디에틸 에테르로 희석시킨다. 희석 용액을 20 ㎖ 의 3 N HCl 로 2 회, 30 ㎖ 의 중탄산나트륨 포화 수용액으로 1 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피시켜 2.164 g 의 화학식 13 의 화합물(식중, X = F, Y = Cl, B = OH, R2 = CH3, R3 = H, 및 M = H), 즉 본 화합물 1-2 를 하기 두 가지 이성질체의 혼합물로 수득한다.
이성질체 A
1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, TMS) δ (ppm): 1.34 (d, 3H), 3.20 (q, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.72 (brs, 1H), 9.68 (brs, 1H).
이성질체 B
1H-NMR (300 MHz, 아세톤-d6, TMS) δ (ppm): 1.35 (d, 3H), 3.20 (q, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.52 (brs, 1H), 9.58 (brs, 1H).
제조예 1-2
질소 기류하에, 2.00 g 의 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파날 1-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐히드라존), 화합물 3-1 을 7.0 g 의 톨루엔에 용해시킨다. 상기 용액에 1.7 g 의 트리에틸아민 및 1.1 g 의 메틸말론산을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 로 가열하고 2 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 침전 결정을 여과로 수집하고 2.0 ㎖ 의 톨루엔으로 2 회 세정하여 화학식 13 의 화합물(식중, X = F, Y = Cl, B = OH, R2 = CH3, R3 = H, 및 M = HN(C2H5)3), 즉 본 화합물 1-424 를 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, TMS) δ (ppm): 1.0∼1.4 (m, 12H), 2.6∼3.2 (m, 7H), 6.8∼7.6 (m, 3H), 9.9∼10.3 (m, 1H).
제조예 1-3
제조예 1-2 에서 수득된 본 화합물 1-424 에 100 ㎖ 의 아세트산에틸 및 50 ㎖ 의 10 % HCl 을 첨가한후, 상전이시킨다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 2.6 g 의 화학식 13 의 화합물(식중, X = F, Y = Cl, B = OH, R2 = CH3, R3 = H, 및 M = H), 즉 본 화합물 1-2 를 조생성물로서 수득한다.
제조예 1-4
질소 기류하에, 0.50 g 의 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파날 1-(4-클로로-2-플루오로-5-이소프로폭시페닐히드라존), 화합물 3-3 을 3.0 ㎖ 의 피리딘에 용해시킨다. 상기 용액에 0.167 ㎖ 의 피페리딘 및 0.199 g 의 메틸말론산을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 로 가열하고 3.5 시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 100 ㎖ 의 디에틸 에테르로 희석시킨다. 희석 용액을 20 ㎖ 의 3 N HCl 로 2 회, 30 ㎖ 의 중탄산나트륨 포화 수용액으로 1 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피하여 0.467 g 의 화학식 13 의 화합물(식중, X = F, Y = Cl, B = OCH(CH3)2, R2 = CH3, R3 = H, 및 M = H), 즉 본 화합물 1-5 를 하기 두 가지 이성질체의 혼합물로 수득한다.
이성질체 A
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) δ (ppm): 1.32 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.37 (d, 3H), 3.26 (q, 1H), 4.48 (m, 1H), 7.02∼7.10 (m, 2H), 7.25 (brs, 1H), 8.04 (brs, 1H).
이성질체 B
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) δ (ppm): 1.35∼1.43 (m, 9H), 3.22 (brq, 1H), 4.47 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.16 (brs, 1H), 7.90 (brs, 1H).
제조예 1-5
먼저, 0.25 g 의 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파날 1-(4-클로로-2-플루오로-5-이소프로폭시페닐히드라존), 화합물 3-3 을 1.0 g 의 에탄올에 용해시킨다. 상기 용액에 0.15 g 의 트리에틸아민 및 0.18 g 의 메틸말론산을 첨가한다. 반응을 80 ℃ 에서 3.5 시간 동안 진행시켜 액체 크로마토그래피를 이용한 국내 표준 방법으로 측정한대로 본 화합물 1-5 를 95 % 수율로 수득한다.
제조예 1-6
먼저, 3.0 g 의 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파날 1-(4-클로로-2-플루오로 -5-이소프로폭시페닐히드라존), 화합물 3-3 을 10.0 g 의 톨루엔에 용해시킨다. 상기 용액에 1.4 g 의 트리에틸아민 및 1.6 g 의 메틸말론산을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 침전 결정을 여과로 수집하여 2.85 g 의 화학식 13 의 화합물(식중, X = F, Y = Cl, B = OCH(CH3)2, R2 = CH3, R3 = H, 및 M = HN(C 2H5)3), 즉 본 화합물 1-427 을 수득한다.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3, TMS) δ (ppm): 1.1∼1.5 (m, 18H), 2.6∼3.2 (m, 7H), 4.4∼4.7 (m, 1H), 6.1 (s, 1H), 6.9∼7.2 (m, 3H), 7.7 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
제조예 1-7
질소 기류하에, 0.425 g 의 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파날 1-(4-클로로 -2-플루오로-5-(1-메틸-2-프로피닐)옥시페닐히드라존), 화합물 3-5 를 3.0 ㎖ 의 톨루엔에 용해시킨다. 상기 용액에 0.26 ㎖ 의 트리에틸아민 및 0.179 g 의 메틸말론산을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 로 가열하고 2 시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 100 ㎖ 의 디에틸 에테르로 희석시킨다. 희석 용액을 20 ㎖ 의 3 N HCl 로 2 회 세정시킨다. 유기층을 100 ㎖ 의 중탄산나트륨 포화 수용액으로 1 회 세정한다. 유기층의 제거후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피하여 2 개의 이성질체 (140 mg + 58 mg) 의 화학식 13 의 화합물(식중, X = F, Y = Cl, B = OCH(CH3)C≡CH, R2 = CH3, R3 = H, 및 M = H), 즉 본 화합물 1-8 을 수득한다.
이성질체 1, 140 mg 의 성분
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) δ (ppm): 1.35 (brd, 3H), 1.69 (d, 3H), 2.54 (s, 1H), 3.19 (brs, 1H), 4.83 (brs, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.16 (brs, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.98 (brs, 1H).
이성질체 2, 58 mg 의 성분
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) δ (ppm): 1.34 (brd, 3H), 1.71 (m, 3H), 2.54 (m, 1H), 3.24 (brt, 1H), 4.86 (brq, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.35 (brs, 1H), 8.09 (brd, 1H).
제조예 1-8
질소 기류하에, 0.466 g 의 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파날 1-(4-클로로 -2-플루오로-5-(에톡시카르보닐)메톡시페닐히드라존), 화합물 3-8 을 5.0 ㎖ 의 톨루엔에 용해시킨다. 상기 용액에 0.46 ㎖ 의 트리에틸아민 및 0.356 g 의 메틸말론산을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 로 가열하고 2 시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 100 ㎖ 의 디에틸 에테르로 희석시킨다. 희석 용액을 20 ㎖ 의 3 N HCl 로 2 회 세정시킨다. 유기층을 100 ㎖ 의 중탄산나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 수층을 3N HCl의 첨가에 의해 pH 4로 조정한다. 수층을 100 ㎖ 의 디에틸에테르로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축시켜 0.338 g 의 화학식 13 의 화합물(식중, X = F, Y = Cl, B = OCH2COOC2H5, R2 = CH3, R3 = H, 및 M = H), 즉 본 화합물 1-11 을 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) δ (ppm): 1.17 (t, 3H), 1.23 (d, 3H), 3.08 (q, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.13 (s, 3H), 8.22 (s, 1H).
제조예 1-9
질소 기류하에, 1.00 g 의 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파날 1-(4-클로로-2-플루오로-5-이소프로폭시페닐히드라존), 화합물 3-3 을 3 g 의 톨루엔에 용해시킨다. 상기 용액에 0.4 g 의 트리에틸아민 및 0.4 g 의 말론산을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 로 가열하고 3.5 시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 30 ㎖ 의 아세트산에틸로 희석시킨다. 희석 용액을 20 ㎖ 의 10 % 염산으로로 1 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하며, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피시켜 0.9 g 의 화학식 13 의 화합물(식중, X = F, Y = Cl, B = OCH(CH3)2, R2 = H, R3 = H, 및 M = H), 즉 본 화합물 1-65 를 수득한다.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3, TMS) δ (ppm): 1.31 (d, 3 H), 1.37 (d, 3H), 2.91 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 4.30∼4.50 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.57 (brs, 1H).
제조예 1-10
먼저, 0.65 g 의 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파날 1-(4-클로로-2-플루오로-5-이소프로폭시페닐히드라존), 화합물 3-3 및 0.53 g 의 에틸말론산을 4.0 ㎖ 의 트리에틸아민에 용해시킨다. 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반시키고 1.5 시간 동안 환류하에 가열시킨다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증류시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 화학식 13 의 화합물(식중, X = F, Y = Cl, B = OCH(CH3)2, R2 = CH2CH 3, R3 = H, 및 M = H), 즉 본 화합물 1-153 을 조생성물로서 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) δ (ppm): 1.03 (t, 3H), 1.37 (d, 6H), 1.81 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.90 (brs, 1H).
2) 방법 2 로 본 화합물로부터 피리다진-3-온 유도체의 제조
제조예 2-1
질소 기류하에, 0.315 g 의 본 화합물 1-2 를 1.0 ㎖ 의 아세트산 및 1.0 ㎖ 의 피리딘에 용해시키고, 용액을 120 ℃ 에서 8 시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 100 ㎖ 디에틸 에테르로 희석시킨다. 희석 용액을 20 ㎖ 의 3 N HCl 로 2 회 및 30 ㎖ 중탄산나트륨 포화 수용액으로 1 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압하 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피시켜 0.227 g 의 2-(2-플루오로-4-클로로-5-히드록시페닐)-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온 (화합물 5-1, m.p. 177.6 ℃) 을 수득한다.
제조예 2-2
먼저, 0.5025 g 의 본 화합물 1-2 를 2.0 ㎖ 의 프로피온산에 용해시킨다. 용액을 130 ℃ 에서 7.5 시간 동안 가열하여 LC-ES 법으로 측정된 바와 같이 2-(2-플루오로-4-클로로-5-히드록시페닐)-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온을 54.6 % 수율로 수득한다. 상기 방법은 일정한 농도로 미리 단리된 생성물의 액체 크로마토그래피로 검출 강도를 측정하고; 동일한 조건하에서 원하는 생성물의 액체 크로마토그래피로 검출 강도를 측정하며, 여기에서 반응 용액을 반응의 완결후 일정한 농도를 갖도록 조절하여 수득된 용액에서 원하는 생성물을 제조하고; 상기 검출 강도를 비교하여 반응 용액에서 원하는 생성물의 농도를 측정하여 반응 용액에서 원하는 생성물의 농도를 측정하는 기법을 참조한다.
제조예 2-3
먼저, 27.87 g 의 본 화합물 1-2 를 551.94 g 의 클로로벤젠에 용해시킨다. 상기 용액에 44.18 g 의 5-에틸-2-메틸피리딘 및 16 ㎖ 의 발레르산을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열시켜 24 시간 동안 공비탈수시킨다. 이것은 2-(2-플루오로-4-클로로-5-히드록시페닐)-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온을 LC-ES 법으로 측정된 바와 같이 73.7 % 수율로 수득한다.
제조예 2-4
먼저, 20.94 g 의 본 화합물 1-2 를 26.18 g 의 톨루엔에 용해시킨다. 상기 용액에 13.32 g 의 5-에틸-2-메틸피리딘 및 8.16 g 의 프로피온산을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열시켜 22.5 시간 동안 공비탈수시킨다. 이것은 2-(2-플루오로-4-클로로-5-히드록시페닐)-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온을 LC-ES 법으로 측정된 바와 같이 74.2 % 수율로 수득한다.
제조예 2-5
먼저, 0.1182 g 의 본 화합물 1-2 를 3.0 g 의 클로로벤젠에 용해시킨다. 상기 용액에 0.0498 g 의 5-에틸-2-메틸피리딘을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 21.5 시간 동안 가열시킨다. 이것은 2-(2-플루오로-4-클로로-5-히드록시페닐)-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온을 LC-ES 법으로 측정된 바와 같이 58.2 % 수율로 수득한다.
제조예 2-6
먼저, 0.3469 g 의 본 화합물 1-2 를 5.0 ㎖ 의 클로로벤젠에 용해시킨다. 상기 용액에 0.38 ㎖ 의 5-에틸-2-메틸피리딘 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가한다. 그 다음, 0.14 ㎖ 의 염화티오닐을 30 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 가열시킨다. 이것은 2-(2-플루오로-4-클로로-5-히드록시페닐)-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온을 LC-ES 법으로 측정된 바와 같이 45.0 % 수율로 수득한다.
제조예 2-7
먼저, 1.0 g 의 본 화합물 1-5 를 3 ㎖ 의 크실렌에 용해시키고, 용액을 환류하에 4 시간 동안 가열시킨다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피시켜 0.36 g 의 2-(2-플루오로-4-클로로-5-히드록시페닐)-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온, 화합물 5-2 를 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) δ (ppm): 1.38 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 2.43 (q, 3H, J = 2.0 Hz), 4.47 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 8.00 (s, 1H).
제조예 2-8
질소 기류하에, 0.467 g 의 본 화합물 1-5 를 2.0 ㎖ 의 아세트산에 용해시키고, 용액을 120 ℃ 에서 11.5 시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 100 ㎖ 의 디에틸 에테르로 희석시킨다. 희석 용액을 30 ㎖ 의 중탄산나트륨 포화 수용액으로 1 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피시켜 0.334 g 의 2-(2-플루오로-4-클로로-5-이소프로폭시페닐)-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온, 화합물 5-2 를 수득한다.
제조예 2-9
먼저, 0.512 g 의 본 화합물 1-5 를 2.0 g 의 크실렌에 용해시킨다. 상기 용액에 0.215 g 의 4-니트로벤조산을 첨가하고, 혼합물을 가열환류하에 6 시간 동안 교반시켜 2-(2-플루오로-4-클로로-5-이소프로폭시페닐)-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온, 화합물 5-2 를 액체 크로마토그래피를 이용한 국내 표준법으로 측정된 바와 같이 56 % 수율로 수득한다.
제조예 2-10
먼저, 15.0 g 의 본 화합물 1-5 를 75.0 g 의 크실렌에 용해시킨다. 상기 용액에 0.72 g 의 p-톨루엔술폰산 일수화물을 첨가하고, 혼합물을 81 ℃ 에서 15 시간 동안 교반시켜 2-(2-플루오로-4-클로로-5-이소프로폭시페닐)-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온, 화합물 5-2 를 액체 크로마토그래피를 이용한 국내 표준법으로 측정된 바와 같이 49 % 수율로 수득한다.
제조예 2-11
먼저, 5.0 g 의 본 화합물 1-5 를 25 g 의 크실렌에 용해시킨다. 상기 용액에 2.3 g 의 트리-n-부틸아민을 첨가하고, 혼합물을 145 ℃ 내지 160 ℃ 에서 26 시간 동안 분자체 3A 로 탈수하에서 환류시킨다. 반응 종결후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여기에 아세트산에틸 및 10 % 염산을 첨가하고, 혼합물을 상전이시킨다. 유기층을 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피시켜 3.4 g 의 2-(2-플루오로-4-클로로-5-이소프로폭시페닐)-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온, 화합물 5-2 를 수득한다.
제조예 2-12
먼저, 15.04 g 의 본 화합물 1-5 를 75.12 g 의 크실렌에 용해시킨다. 상기 용액에 3.84 g 의 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 132 ℃ 에서 21 시간 동안 분자체 3A 로 탈수하에 교반시킨다. 이것은 2-(2-플루오로-4-클로로-5-이소프로폭시페닐)-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온을 액체 크로마토그래피를 이용한 국내 표준법으로 측정된 바와 같이 71 % 수율로 수득한다.
제조예 2-13
먼저, 14.99 g 의 본 화합물 1-5 를 74.9 g 의 크실렌에 용해시킨다. 상기 용액에 3.49 g 의 4-피콜린을 첨가하고, 혼합물을 131 ℃ 내지 137 ℃ 에서 26 시간 동안 딘스탁 트랩(Dean-Stalk trap)으로 탈수하에 교반시킨다. 이것은 2-(2-플루오로-4-클로로-5-이소프로폭시페닐)-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온, 화합물 5-2 를 액체 크로마토그래피를 이용한 국내 표준법으로 측정된 바와 같이 85 % 수율로 수득한다.
제조예 2-14
먼저, 0.25 g 의 본 화합물 1-5 를 1.0 g 의 크실렌에 실온에서 용해시킨다. 상기 용액에 0.14 g 의 퀴놀린을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 가열시켜 2-(2-플루오로-4-클로로-5-이소프로폭시페닐)-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온, 화합물 5-2 를 액체 크로마토그래피를 이용한 국내 표준법으로 측정된 바와 같이 55 % 수율로 수득한다.
제조예 2-15
먼저, 0.25 g 의 본 화합물 1-5 를 1.0 g 의 크실렌에 실온에서 용해시킨다. 상기 용액에 0.09 g 의 N,N-디메틸아닐린을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 가열시켜 2-(2-플루오로-4-클로로-5-이소프로폭시페닐)-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온, 화합물 5-2 를 액체 크로마토그래피를 이용한 국내 표준법으로 측정된 바와 같이 60 % 수율로 수득한다.
제조예 2-16
먼저, 15.05 g 의 본 화합물 1-5 를 6.03 g 의 아세트산 및 29.45 g 의 피리딘에 용해시키고, 용액을 127 ℃ 에서 8 시간 동안 교반시켜 2-(2-플루오로-4-클로로-5-이소프로폭시페닐)-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온, 화합물 5-2 를 액체 크로마토그래피를 이용한 국내 표준법으로 측정된 바와 같이 82 % 수율로 수득한다.
제조예 2-17
먼저, 5.00 g 의 본 화합물 1-5 를 25 g 의 크실렌에 용해시킨다. 상기 용액에 0.919 g 의 프로피온산 및 1.159 g 의 4-피콜린을 첨가하고, 혼합물을 142 ℃ 에서 13.5 시간 동안 분자체 3A 로 탈수하에 교반시킨다. 이것은 2-(2-플루오로-4-클로로-5-이소프로폭시페닐)-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온, 화합물 5-2 를 액체 크로마토그래피를 이용한 국내 표준법으로 측정된 바와 같이 90.1 % 수율로 수득한다.
제조예 2-18
먼저, 5.001 g 의 본 화합물 1-5 를 25 g 의 크실렌에 용해시킨다. 상기 용액에 2.084 g 의 4-니트로벤조산 및 1.160 g 의 4-피콜린을 첨가하고, 혼합물을 148 ℃ 에서 6 시간 동안 분자체 3A 로 탈수하에 교반시킨다. 이것은 2-(2-플루오로-4-클로로-5-이소프로폭시페닐)-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온, 화합물 5-2 를 액체 크로마토그래피를 이용한 국내 표준법으로 측정된 바와 같이 93.5 % 수율로 수득한다.
제조예 2-19
먼저, 6.77 g 의 본 화합물 1-5 를 59 g 의 크실렌에 용해시킨다. 상기 용액을 2.45 g 의 5-에틸-2-메틸피리딘, 1.25 g 의 프로피온산 및 0.68 g 의 탄산칼슘과 혼합시킨다. 혼합물을 환류하에 10 시간 동안 가열하면서 공비탈수시킨다. 반응 종결후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 20 ㎖ 의 5 % 염산에 붓는다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출시킨다. 유기층을 20 ㎖ 의 20 % 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 4.91 g (80 % 수율) 의 2-(2-플루오로-4-클로로-5-이소프로폭시페닐)-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온을 수득한다.
제조예 2-20
먼저, 0.5 g 의 본 화합물 1-5 를 10 ㎖ 의 테트라히드로푸란에 용해시킨다. 상기 용액에 0.25 g 의 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 30 ℃ 에서 10 분 동안 교반시킨다. 그 다음 3 ㎖ 의 테트라히드로푸란에 용해된 0.2 g 의 에틸 클로로포르메이트를 동일한 온도에서 20 분 동안 적가한다. 적가의 종결후, 반응 용액을 물에 붓고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출시킨다. 유기층을 5 % 염산으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피시켜 0.19 g 의 2-(2-플루오로-4-클로로-5-이소프로폭시페닐)-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온을 수득한다.
제조예 2-21
먼저, 0.25 g 의 본 화합물 1-427 을 2.0 g 의 크실렌에 용해시킨다. 용액을 환류하에 9 시간 동안 가열시켜 2-(2-플루오로-4-클로로-5-이소프로폭시페닐 )-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온, 화합물 5-2 를 액체 크로마토그래피를 이용한 국내 표준법으로 측정된 바와 같이 20 % 수율로 수득한다.
제조예 2-22
먼저, 1 ㎖ 의 피리딘 및 1 ㎖ 의 아세트산을 0.198 g 의 본 화합물 1-8 에 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 5 시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피시켜 0.086 g 의 2-(4-클로로-2-플루오로-5-((1-메틸-2-프로피오닐)옥시)페닐)-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온 (화합물 5-4, m.p. 114.1 ℃) 을 수득한다.
제조예 2-23
먼저, 1 ㎖ 의 피리딘 및 1 ㎖ 의 아세트산을 0.321 g 의 본 화합물 1-11 에 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 5 시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피시켜 0.189 g 의 2-(2-클로로-4-플루오로-5-(5-메틸-6-옥소-4-트리플루오로메틸-1,6-디히드로-1-피리다지닐)페녹시)-아세테이트 (화합물 5-6, m.p. 102.0 ℃) 을 수득한다.
제조예 2-24
0.43 g 의 본 화합물 1-153, 2.0 ㎖ 의 아세트산 및 1.0 ㎖ 의 피리딘의 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열시킨다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 및 피리딘을 감압하에 증류시킨다. 잔류물을 실리카켈 칼럼 크로마토그래피시켜 84 mg 의 2-(4-클로로-2-플루오로-5-이소프로폭시페닐)-4-에틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온, 화합물 5-9 를 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) δ (ppm): 1.26 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.38 (d, 6H, J = 6.2 Hz), 2.86 (dq, 2H, J = 7.5 Hz, 1.3 Hz), 4.49 (qq, 1H, J = 6.2 Hz, 6.2 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.99 (s, 1H).
제조예 2-25
먼저, 1.0 g 의 본 화합물 1-65 를 4.35 g 의 아세트산 및 2.17 g 의 피리딘에 용해시키고, 용액을 120 ℃ 에서 8.5 시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 묽은 염산에 붓는다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출시킨다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 농축시켜 조생성물을 수득한다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피시켜 0.47 g 의 2-(2-플루오로-4-클로로-5-이소프로폭시페닐)-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온 (화합물 5-10, m.p. 68.6 ℃) 을 수득한다.
3) 본 화합물의 단리없이 제조
제조예 3-1
질소 기류하에, 0.295 g 의 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파날 1-(4-클로로 -2-플루오로-5-히드록시페닐히드라존), 화합물 3-1 을 2.0 ㎖ 의 피리딘에 용해시킨다. 상기 용액에 0.113 ㎖ 의 피페리딘 및 0.295 g 의 메틸말론산을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 로 가열하고 2.5 시간 동안 교반시킨다. 그 다음, 2.0 ㎖ 의 아세트산을 첨가하고, 교반을 추가로 130 ℃ 에서 7 시간 동안 계속한다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 100 ㎖ 의 디에틸 에테르로 희석시킨다. 희석 용액을 20 ㎖ 의 3 N 염산으로 2 회 및 30 ㎖ 중탄산나트륨 포화 수용액으로 1 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피시켜 0.184 g 의 2-(2-플루오로-4-클로로-5-히드록시페닐)-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온, 화합물 5-1 을 수득한다.
제조예 3-2
질소 기류하에, 0.399 g 의 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파날 1-(4-클로로 -2-플루오로-5-이소프로폭시페닐히드라존), 화합물 3-3 을 2.4 ㎖ 의 피리딘에 실온에서 용해시킨다. 상기 용액에 0.133 ㎖ 의 피페리딘 및 0.159 g 의 메틸말론산을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 로 가열하고 3.5 시간 동안 교반시킨다. 그 다음, 2.4 ㎖ 의 아세트산을 첨가하고, 교반을 추가로 130 ℃ 에서 8 시간 동안 계속한다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 100 ㎖ 의 디에틸 에테르로 희석시킨다. 희석 용액을 20 ㎖ 의 3 N 염산으로 2 회 및 30 ㎖ 의 중탄산나트륨 포화 수용액으로 1 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피시켜 0.255 g 의 2-(2-플루오로-4-클로로-5-이소프로폭시페닐)-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온, 화합물 5-2 를 수득한다.
제조예 3-3
먼저, 0.62 g 의 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파날 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(카르복시메톡시)페닐히드라존), 화합물 3-6 을 4.6 ㎖ 의 피리딘에 용해시키고, 여기에 0.5 g 의 메틸말론산 및 0.14 g 의 피페리딘을 첨가하며, 혼합물을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반시킨다. 그 다음, 4.6 ㎖ 의 아세트산을 첨가하고, 혼합물을 외부온도 130 ℃ 에서 10 시간 동안 교반시킨다. 반응 종결후, 반응 용액을 물에 붓고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출시킨다. 유기층을 물 및 그 다음 묽은 염산으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 증발시켜 디에틸 에테르를 제거한다. 생성 결정을 헥산:디에틸 에테르 = 3:1 의 혼합 용매로부터 재결정시킨다. 이것은 0.34 g 의 2-(2-플루오로-4-클로로-5-(카르복시메톡시)페닐)-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온, 화합물 5-11 을 수득한다.
제조예 3-4
먼저, 0.25 g 의 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파날 1-(4-클로로페닐히드라존), 화합물 3-11 을 2 ㎖ 의 피리딘에 용해시킨다. 상기 용액에 0.24 g 의 메틸말론산 및 0.09 g 의 피페리딘을 첨가하며, 혼합물을 80 ℃ 에서 4 시간 동안 교반시킨다. 그 다음, 2.0 ㎖ 의 아세트산을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 6.5 시간 및 추가로 120 ℃ 에서 4 시간 동안 교반시킨다. 반응 종결후, 반응 용액을 물에 붓고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출시킨다. 유기층을 물 및 그 다음 묽은 염산으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 증발시켜 디에틸 에테르를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 0.15 g 의 2-(4-클로로페닐)-4-메틸-5-트리플루오로메틸피리다진-3-온 (화합물 5-12 m.p. 80.8 ℃) 을 수득한다.
하기 참조예는 방법 1 에서 사용되는 출발 물질 화합물의 제조를 예시한다.
참조예 1
약 100 ㎖ 의 물에 용해된 5.3 g (53.3 mmol) 의 아세트산 나트륨의 용액에 6.6 g (24.3 mmol) 의 1,1-디브로모-3,3,3-트리플루오로아세톤을 빙냉하에 첨가하고, 70 ℃ 에서 20 분간 반응이 진행되도록 한다. 반응 용액을 방치하여 실온으로 냉각하고, 여기에 약 20 ㎖ 의 디에틸 에테르에 용해된 5.8 g (21.5 mmol) 의 2-플루오로-4-클로로-5-이소프로폭시페닐히드라진의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 유기층을 분리하고, 10 ㎖ 의 염화 나트륨 포화 수용액으로 1 회 세정한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 디에틸 에테르를 제거한다. 이로써, 6.5 g (20.0 mmol) 의 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파날 1-(4-클로로-2-플루오로-5-이소프로폭시페닐히드라존), 화합물 3-3 을 수득한다.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3, TMS) δ (ppm): 1.39 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 4.38∼4.52 (m, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.43 (q, 1H, J = 1.7 Hz), 9.18 (brs, 1H).
참조예 2
먼저, 유럽 특허 공보 No. 61741-A 에 기재된 방법에 따라 제조된, 32.3 g 의 5-아미노-2-클로로-4-플루오로페놀을 150 ㎖ 의 진한 염산과 혼합하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 30 분 동안 교반시킨다. 상기 용액에 40 ㎖ 의 물에 용해된 질산나트륨 15 g 의 용액을 0 ℃ 에서 10 분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반시키고 -50 ℃ 로 냉각시키며, 여기에 132 g 의 진한 염산에 용해된 염화 제 1 주석 132 g 의 용액을 -50 ℃ 에서 신속하게 적가한다. 혼합물을 점진적으로 실온으로 돌아오게 하고 1 시간 동안 교반시킨다. 생성 고체 생성물을 여과로 수집하고 80 ℃ 에서 감압하에 건조시켜 75 g 의 2-플루오로-4-클로로-5-히드록시페닐히드라존 히드로클로라이드를 조결정으로서 수득한다.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6, TMS) δ (ppm): 3∼5 (br, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 9∼11 (brs, 2H).
그 다음, 49.2 g 의 아세트산나트륨 및 40.5 g 의 1,1-디브로모-3,3,3-트리플루오로아세톤을 400 ㎖ 의 물에 용해시키고, 용액을 80 내지 90 ℃ 에서 40 분 동안 가열시킨다. 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 여기에 상기 방법으로 수득된 75 g 의 2-플루오로-4-클로로-5-히드록시페닐히드라존 히드로클로라이드의 조결정을 첨가한다. 반응 용액을 실온에서 70 분 동안 교반시키고, 생성 결정을 여과로 수집하고 감압하 건조시켜 35.4 g 의 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파날 1-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐히드라존), 화합물 3-1 을 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) δ (ppm): 5.49 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.38 (q, 1H, J = 1.8 Hz), 8.75 (s, 1H).
참조예 3
하기 반응식에 기재한 제조 방법:
150 ㎖ 의 물에 용해된 20.1 g 의 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트 및 25 g 의 아세트산 나트륨의 용액에, (20.3 g 의 4-클로로-2-플루오로-5-이소프로폭시아닐린, 20 ㎖ 의 농축 염산, 20 ㎖ 의 물 및 7.3 g 의 아질산 나트륨으로부터 제조된) 화합물 [I-1] 로부터 유도된 다아조늄염의 산 용액을 10 ℃ 미만의 온도에서 적가한다. 적가를 끝낸 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 생성된 결정을 여과에 의해 수집한 다음, 물로 세정하고 건조시켜, 34 g (85 % 수율) 의 상기 반응식의 화합물 [II-1] 을 결정으로 수득한다.
30 ㎖ 의 1,4-디옥산 및 3 ㎖ 의 물의 혼합물에 15.9 g 의 상기 반응에서 수득된 화합물 [II-1] 및 1.7 g 의 수산화 리튬 일수화물을 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 용액을 빙수에 붓고, 묽은 염산으로 중화시킨 다음, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 건조 및 농축한다. 잔류물을 헥산으로 세정하여 11.3 g (76.3 % 수율) 의 화합물 [III-1] 을 수득한다.
그 다음, 7.4 g 의 상기 반응에 의해 수득된 화합물 [III-1] 을 42 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨다. 반응 용액을 100 ℃ 로 가열하고, 30 분간 동일 온도로 유지시킨 다음, 실온으로 냉각시킨다. 반응 용액을 물에 붓고 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 묽은 염산으로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 농축하여, 5.9 g (90 % 수율) 의 화합물 3-3, 상기 반응식의 화합물 [IV-1] 을 수득한다.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3, TMS) δ (ppm): 1.39 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 4.38∼ 4.52 (m, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.43 (q, 1H, J = 1.7 Hz), 9.18 (br, 1H).
참조예 4
하기 반응식에 기재한 제조 방법:
참조예 3 의 방법에 따라, 화합물 [II-2] 를 화합물 [I-2] 로부터 제조한다.
반응 1: 30 ㎖ 의 1,4-디옥산 및 2 ㎖ 의 물의 혼합물에 5.0 g 의 화합물 [II-2] 및 0.67 g 의 수산화리튬 일수화물을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 1.5 시간 동안 가열시킨다. 반응 용액을 빙수에 붓고, 묽은 염산으로 중화시키며, 아세트산에틸로 추출시킨다. 추출물을 건조 및 농축시킨다. 생성 결정을 헥산-디에틸 에테르 (헥산:디에틸 에테르 = 2:1) 의 혼합 용매로 세정하여 3.3 g (73 % 수율) 의 화합물 [III-2] 를 수득한다.
반응 2: 그 다음, 상기 반응 1 로 수득된 3.3 g 의 화합물 [III-2] 를 10 ㎖ 의 디메틸술폭시드에 용해시키고, 반응 용액을 100 ℃ 로 가열시키고 동일한 온도를 10 분 동안 유지시킨다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 직접 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액, 헥산:아세트산에틸 = 7:1)시켜 2.55 g (91 % 수율) 의 화합물[IV-2]을 수득한다.
반응 3: 톨루엔 40 ㎖ 에 상기 반응 1 로 수득된 5.0 g 의 화합물 [III-2], 0.5 ㎖ 의 퀴놀린 및 0.1 g 의 구리 분말을 첨가한다. 반응 용액을 100 ℃ 로 가열시키고 동일한 온도에서 20 분 동안 유지시킨다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 직접 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액, 헥산:아세트산에틸 = 8:1)시켜 3.6 g (86 % 수율) 의 화합물 3-11, 화합물 [IV-2] 를 상기 반응식에서 수득한다.
참조예 5
하기 반응식에 기재한 제조 방법:
먼저, 24.7 g 의 에틸 5-아미노-2-클로로-4-플루오로페녹시아세테이트를 40 ㎖ 의 물에 현탁시킨다. 상기 현탁액에 40 ㎖ 의 진한 염산을 실온에서 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반시킨다. 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 여기에 20 ㎖ 의 물에 용해된 질산나트륨 7.6 g 의 용액을 5 ℃ 미만에서 적가하고, 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반시킨다. 상기 공정으로 수득된 디아조늄 용액을 21 g 의 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트, 52 g 의 아세트산나트륨 및 105 ㎖ 의 물을 함유하는 수용액에 10 ℃ 미만의 온도에서 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반시킨다. 침전 결정을 여과로 수집하고 아세트산에틸에 용해시킨다. 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 19.5 g 의 화합물 [II-3] 을 수득한다.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3, TMS) δ (ppm): 1.31 (t, 3H, J = 7.16 Hz), 1.42 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.27 (q, 2H, J = 7.16 Hz), 4.43 (q, 2H, J = 7.12 Hz), 4.72 (s, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 6.73 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 10.0 Hz).
그 다음, 상기 반응으로 수득된 4.4 g 의 화합물 [II-3] 을 20 ㎖ 의 1.4-디옥산에 용해시킨다. 상기 용액에 1.26 g 의 수산화리튬 일수화물을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨다. 반응 종결후, 반응 용액을 물에 붓는다. 수층을 아세트산에틸로 세정하고 묽은 염산을 첨가하여 산성화시킨다. 수층을 아세트산에틸로 추출시킨다. 유기층을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 농축시키고 감압하에 용매를 제거하여 2.92 g 의 화합물 [III-3] 을 수득한다.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3, TMS) δ (ppm): 4.78 (s, 2H), 7.25 (d, 1H, J = 6.42 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 9.82 Hz).
그 다음, 상기 반응으로 수득된 2.5 g 의 화합물 [III-3] 을 10 ㎖ 의 피리딘에 용해시키고, 용액을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반시킨다. 반응 종결후, 반응 용액을 물에 붓고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출시킨다. 유기층을 묽은 염산으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 감압하 농축시켜 1.81 g 의 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프라파날 1-[4-클로로-2-플루오로-5-(카르복시메톡시)페닐]히드라존, 화합물 3-6 또는 화합물 [IV-3] 을 상기 반응식에서 수득한다.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3, TMS) δ (ppm): 4.77 (s, 2H), 7.25 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 6.75 Hz), 7.44 (s, 1H).
참조예 6
10 ㎖ 의 물에 용해된 1.249 g 의 아세트산나트륨 용액에 1.366 g 의 1,1-디브로모-3,3,3-트리플루오로아세톤을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 30 분 동안 교반시킨다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여기에 10 ㎖ 의 디에틸 에테르에 용해된 1.00 g 의 4-클로로-2-플루오로-5-(에톡시카르보닐)메톡시페닐히드라진을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 100 ㎖ 의 아세트산에틸로 추출시킨다. 유기층을 100 ㎖ 의 중탄산나트륨 포화 수용액 및 그 다음 100 ㎖ 의 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 농축시켜 조생성물을 수득한다. 조생성물을 톨루엔으로부터 재결정시켜 1.151 g 의 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파날 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(에톡시카르보닐)메톡시페닐히드라존), 화합물 3-8 을 수득한다.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3, TMS) δ (ppm): 1.32 (t, 3H), 4.29 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 8.77 (brs, 1H).
참조예 7
20 ㎖ 의 물에 용해된 2.870 g 의 아세트산나트륨 용액에 3.139 g 의 1,1-디브로모-3,3,3-트리플루오로아세톤을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 30 분 동안 교반시킨다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여기에 10 ㎖ 의 디에틸 에테르에 용해된 2.000 g 의 4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-2-프로피닐)옥시페닐히드라진을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. 반응 종결후, 반응 용액을 100 ㎖ 의 아세트산에틸로 추출시킨다. 유기층을 100 ㎖ 의 중탄산나트륨 포화 수용액 및 그 다음 100 ㎖ 의 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 농축시켜 조생성물을 수득한다. 조생성물을 톨루엔으로부터 재결정시켜 2.120 g 의 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파날 1-(4-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-2-프로피닐)옥시페닐히드라존), 화합물 3-5 를 수득한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) δ (ppm): 1.74 (d, 3H), 2.55 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.91 (brs, 1H).
참조예 8
100 ㎖ 의 물에 용해된 5.3 g 의 아세트산나트륨 용액에 4.4 g 의 1,1-디클로로-3,3,3-트리플루오로아세톤을 빙냉하에 첨가하고, 반응을 90 ℃ 에서 30 분 동안 진행시킨다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여기에 20 ㎖ 의 디에틸 에테르에 용해된 5.8 g 의 2-플루오로-4-클로로-5-이소프로폭시페닐히드라진을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 유기층을 분리시키고, 10 ㎖ 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 증발시키고 디에틸 에테르를 제거하여 6.5 g 의 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파날 1-(4-클로로-2-플루오로-5-이소프로폭시페닐히드라존), 화합물 3-3 을 수득한다.
하기 제제예는 제초제의 활성 성분으로서 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체를 사용한 예를 나타낸다. 여기서, 상기 유도체는 상기 표 25 에 나타낸 화합물 번호로 표시하며, "부" 는 중량부이다.
제제예 1
50 부의 각 화합물 5-1 내지 5-9, 3 부의 칼슘 리그닌술포네이트, 2 부의 소듐 라우릴술페이트 및 45 부의 합성 산화 규소 산화물을 충분히 분말화 및 혼합하여 각 화합물의 습윤가능 분말을 수득한다.
제제예 2
10 부의 각 화합물 5-1 내지 5-9, 14 부의 폴리옥시에틸렌 스티릴 페닐 에테르, 6 부의 칼슘 도데실벤젠술포네이트, 35 부의 크실렌 및 35 부의 시클로헥사논을 충분히 혼합하여 각 화합물의 유화가능 농축물을 수득한다.
제제예 3
2 부의 각 화합물 5-1 내지 5-9, 2 부의 합성 산화 규소 산화물, 2 부의 칼슘 리그닌술포네이트, 30 부의 벤토나이트 및 64 부의 카올린 점토를 충분히 분말화 및 혼합하고, 여기에 물을 첨가한 다음, 혼합물을 충분히 반죽, 과립화 및 건조시켜 각 화합물의 과립제를 수득한다.
제제예 4
25 부의 각 화합물 5-1 내지 5-9, 50 부의 10 % 폴리비닐 알콜 수용액 및 25 부의 물을 혼합하고, 혼합물을 평균 입자 크기 5 ㎛ 이하로 분말화하여 각 화합물의 유동제를 수득한다.
하기 시험예는 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체가 제초제의 활성 성분으로서 유용함을 입증한다.
제초 활성을 0 내지 5 의 6 단계, 즉 숫자 "0", "1", "2", "3", "4" 또는 "5" 로 평가한다. 여기서, "0" 은 검사시에, 처리된 시험 식물과 비처리된 시험 식물 (즉, 바람직하지 않은 잡초와 작물) 사이에서 발아 또는 생장의 정도에 차이가 전혀 또는 거의 관찰되지 않음을 의미하고, "5" 는 처리된 시험 식물이 완전히 죽거나, 그의 증식 또는 성장이 완전히 저해됨을 의미한다. 제초 활성은 "4" 또는 "5" 로 평가될 때 우수하지만, "3" 이하로 평가될 때에는 불충분하다.
시험예 1 밭에서의 잎 처리
직경 10 ㎝, 깊이 10 ㎝ 인 원통형 플라스틱 화분에 토양을 채운다. 엔타이어리프 모닝글로리(entireleaf morningglory; Ipomoea hederacea var. integriuscula) 및 벨벳리프(velvetleaf; Abutilon theophrasti) 의 씨를 토양에 심고, 시험 식물을 온실에서 19 일간 재배한다. 하기 나열된 각각의 시험 화합물을 제제예 2 에 따른 유화가능 농축물로 제형화하고, 이를, 확산제를 함유한 물로써 전술한 농도로 희석시킨다. 희석물을 분무기를 사용하여 1 헥타르 당 1,000 리터의 부피로 시험 식물의 잎에 균일하게 분무한다. 적용후, 시험 식물을 온실에서 19 일간 재배하고, 제초 활성을 검사한다. 결과를 하기 표 26 에 나타낸다.
시험예 2 밭에서의 토양 표면 처리
직경 10 ㎝, 깊이 10 ㎝ 인 원통형 플라스틱 화분에 토양을 채운다. 엔타이어리프 모닝글로리(entireleaf morningglory; Ipomoea hederacea var. integriuscula) 및 벨벳리프(velvetleaf; Abutilon theophrasti) 의 씨를 토양에 심고, 시험 식물을 온실에서 19 일간 재배한다. 하기 나열된 각각의 시험 화합물을 제제예 2 에 따른 유화가능 농축물로 제형화하고, 이를, 확산제를 함유한 물로써 전술한 농도로 희석시킨다. 희석물을 분무기를 사용하여 1 헥타르 당 1,000 리터의 부피로 화분의 토양 표면에 균일하게 분무한다. 적용후, 시험 식물을 온실에서 19 일간 재배하고, 제초 활성을 검사한다. 결과를 하기 표 27 에 나타낸다.
시험예 3 논에서의 담수 처리
직경 9 ㎝, 깊이 11 ㎝ 인 원통형 플라스틱 화분에 토양을 채우고, 여기에 반야드그래스(barnyardgrass; Echinochloa oryzicola) 의 씨를 심는다. 이 화분들을 담수시켜 논을 형성하고, 시험 식물을 온실에서 7 일간 재배한다. 하기 나열된 각각의 시험 화합물을 제제예 2 에 따른 유화가능 농축물로 제형화하고, 이를 물로써 전술한 농도로 희석시킨다. 희석물을 주사기를 사용하여 1 아르 당 50 리터의 부피로 화분중의 물 표면에 적용한다. 적용후, 시험 식물을 온실에서 19 일간 재배하고, 제초 활성을 검사한다. 결과를 하기 표 27 에 나타낸다.
본 명세서에 개시된 카르복실산을 피리다진-3-온 유도체로 용이하게 전환되므로, 이의 중요한 중간체로 작용할 수 있다. 상기 중간체로부터 피리다진-3-온 유도체의 제조 방법은 우수한 활성을 갖는 피리다진 제조체의 개발에 큰 기여가 될 것이다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1 의 카르복실산:
    [화학식 1]
    [식중, R2 및 R3 은 독립적으로 수소 또는 C1∼C3 알킬이고, Q 는 하기 화학식 2 의 Q-1, Q-2, Q-3, Q-4 또는 Q-5 인 카르복실산:
    [화학식 2]
    [식중, X 는 수소 또는 할로겐이고;
    Y 는 할로겐, 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
    Z1 및 Z2 는 독립적으로 산소 또는 황이고;
    n 은 0 또는 1 이고;
    R4 는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R5 는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, (C3-C6 시클로알킬) C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 할로알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 할로알키닐, 시아노 C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시 C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬, 카르복시 C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬, [(C1-C4 알콕시) C1-C4 알콕시]카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C8 시클로알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬, -CH2CON(R12)R13, -CH2COON(R12)R13, -CH(C1-C4 알킬)CON(R12)R13, -CH(C1-C4 알킬)COON(R12)R13, C1-C4 알킬티오 C1-C4 알킬 또는 히드록시 C1-C6 알킬이고;
    R12 및 R13 는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, 시아노 C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬티오 C1-C4 알킬, 카르복시 C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C8 시클로알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐옥시 C2-C6 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐아미노 C2-C6 알킬, 히드록시 C2-C6 알킬, 임의 치환된 벤질, 임의 치환된 페닐 또는 [(C1-C4 알콕시) C1-C4 알킬]카르보닐 C1-C6 알킬이거나, R12 와 R13 이 함께 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 에틸렌옥시에틸렌 또는 에틸렌티오에틸렌을 형성하고;
    R6 은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 시아노, 카르복실, 히드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐옥시 C1-C6 알킬, (C1-C6 할로알킬)카르보닐옥시 C1-C6 알킬 또는 (C1-C6 알콕시)카르보닐이고;
    R7 은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R8 은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 히드록시 C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시 C1-C3 알콕시 C1-C3 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐옥시 C1-C6 알킬, (C1-C6 할로알킬)카르보닐 C1-C6 알킬, 카르복실, 카르복시 C1-C6 알킬, (C1-C8 알콕시)카르보닐, (C1-C6 할로알콕시)카르보닐, (C3-C1O 시클로알콕시)카르보닐, (C3-C8 알케닐옥시)카르보닐, (C3-C8 알키닐옥시)카르보닐, (C1-C6 알킬)아미노카르보닐, 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐, (C1-C6 알킬)아미노카르보닐옥시 C1-C6 알킬 또는 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐옥시 C1-C6 알킬이고;
    B 는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 클로로술포닐, OR1, SR1, S02OR21, COOR22, CR23=CR24COOR25 또는 CH2CHWCOOR25 이고;
    W 는 수소, 염소 또는 브롬이고;
    R1 은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, 벤질, C3-C6 알케닐, C3-C6 할로알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 할로알키닐, 시아노 C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬티오 C1-C4 알킬, 카르복시 C1-C6 알킬, (C1-C8 알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬, (C1-C6 할로알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬, [(C1-C4 알콕시) C1-C4 알콕시]카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C8 시클로알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C8 시클로알킬) C1-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, -CH2COON(R12)R13, -CH(C1-C4 알킬)COON(R12)Rl3, -CH2CON(R12)R13, -CH(C1-C4 알킬)CON(R12)R13, C2-C6 알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 할로알케닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 알키닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, C3-C6 할로알키닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬티오)카르보닐 C1-C6 알킬, (C1-C6 할로알킬티오)카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C6 알케닐티오)카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C6 할로알케닐티오)카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C6 알키닐티오)카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C6 할로알키닐티오)카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C8 시클로알킬티오)카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C8 시클로할로알킬티오)카르보닐 C1-C6 알킬, ((C3-C8 시클로알킬) C1-C6 알킬티오)카르보닐 C1-C6 알킬, 디(C1-C6 알킬)C=NO 카르보닐 C1-C6 알킬, (임의 치환된 벤질티오)카르보닐 C1-C6 알킬, (임의 치환된 페닐티오)카르보닐 C1-C6 알킬, 히드록시 C2-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐옥시 C2-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐아미노 C2-C6 알콕시카르보닐 C1-C6 알킬, [(C1-C6 알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬]옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 히드록시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 할로알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알콕시카르보닐, C3-C6 알케닐옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐, 임의 치환된 벤질옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 페녹시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 푸릴옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 푸릴 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 티에닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 티에닐 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 피롤릴옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 피롤릴 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 이미다조일옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 이미다조일 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 피라조일옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 피라조일 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 티아조일옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 티아조일 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 옥사조일옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 옥사조일 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 이소티아조일옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 이소티아조일 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 이속사조일옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 이속사조일 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 피리딜옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 피리딜 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 피라지닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 피라지닐 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 피리미디닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 피리미디닐 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 피리다지닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 피리다지닐 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 인돌리디닐옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 인돌리디닐 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 인돌릴옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 인돌릴 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 인다졸릴옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 인다졸릴 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 퀴놀릴옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 퀴놀릴 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 이소퀴놀릴옥시카르보닐 C1-C6 알킬, 임의 치환된 이소퀴놀릴 C1-C6 알킬옥시카르보닐 C1-C6 알킬이거나, 하기 화학식 3 의 기:
    [화학식 3]
    [식중, R14 는 C1-C5 알킬이고; R15 는 수소, 히드록실 또는 -0-COR16 의 기이고; R16 은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 벤질 또는 C1-C6 알콕시이다], 또는 하기 화학식 4 의 기:
    [화학식 4]
    [식중, R17 은 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고; R18 은 C3-C8 시클로알킬, 벤질, 에폭시드기를 가진 C2-C10 알킬, C3-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 C2-C6 알케닐, 동일한 탄소 원자 상에 OR19 및 OR20 으로 치환된 C1-C6 알킬, 동일한 탄소 원자 상에 OR19 및 OR20 으로 치환된 C2-C6 알케닐, 동일한 탄소 원자 상에 SR19 및 SR20 으로 치환된 C1-C6 알킬, 동일한 탄소 원자 상에 SR19 및 SR20 으로 치환된 C2-C6 알케닐, 카르복시 C2-C6 알케닐, (C1-C8 알콕시)카르보닐 C2-C6 알케닐, (C1-C8 할로알콕시)카르보닐 C2-C6 알케닐, [(C1-C4 알콕시) C1-C4 알콕시]카르보닐 C2-C6 알케닐 또는 (C3-C8 시클로알콕시)카르보닐 C2-C6 알케닐이고; R19 및 R20 은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이거나, R19 와 R20 이 함께, 할로겐으로 임의 치환된 에틸렌, 할로겐으로 임의 치환된 트리메틸렌, 할로겐으로 임의 치환된 테트라메틸렌, 할로겐으로 임의 치환된 펜타메틸렌 또는 할로겐으로 임의 치환된 에틸렌옥시에틸렌을 형성한다]이고;
    R21 은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 할로알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 할로알키닐 또는 벤질이고;
    R22 는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, 벤질, C3-C6 알케닐, C3-C6 할로알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 할로알키닐, 시아노 C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬티오 C1-C4 알킬, 카르복시 C1-C6 알킬, (C1-C8 알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬, (C1-C6 할로알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬, [(C1-C4 알콕시) C1-C4 알콕시]카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C8 시클로알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬, (C1-C6 알킬)카르보닐 C1-C6 알킬, (C1-C6 할로알킬)카르보닐 C1-C6 알킬, [(C1-C4 알콕시) C1-C4 알킬]카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C8 시클로알킬)카르보닐 C1-C6 알킬, -CH2COON(R26)R27, -CH(C1-C4 알킬)COON(R26)R27, -CH2CON(R26)R27, -CH(C1-C4 알킬)CON(R26)R27, [(C1-C6 알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬]옥시카르보닐 C1-C6 알킬 또는 히드록시 C1-C6 알킬이고;
    R26 및 R27 은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, 시아노 C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬티오 C1-C4 알킬, 카르복시 C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C8 시클로알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬 또는 [(C1-C4 알콕시) C1-C4 알킬]카르보닐 C1-C6 알킬이거나, R26 과 R27 이 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 에틸렌옥시에틸렌을 형성하고;
    R23 및 R24 는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고;
    R25 는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 C3-C6 알케닐이다].
  2. 제 1 항에 있어서, Q 가 Q-1 인 카르복실산.
  3. 제 2 항에 있어서, B 가 수소, OR1 또는 SR1 이고, R1 이 제 2 항에 정의된 바와 같은 카르복실산.
  4. 제 2 항에 있어서, Y 가 할로겐이고, B 가 수소, C1-C6 알콕시카르보닐, OR1 또는 SR1 이고, R1 이 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, 벤질, C3-C6 알케닐, C3-C6 할로알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C6 할로알키닐, 시아노 C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬티오 C1-C4 알킬, 카르복시 C1-C6 알킬, (C1-C8 알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬, (C1-C6 할로알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬, [(C1-C4 알콕시) C1-C4 알콕시]카르보닐 C1-C6 알킬, (C3-C8 시클로알콕시)카르보닐 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 할로알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알콕시카르보닐, C3-C6 알케닐옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 C1-C6 알킬카르보닐인 카르복실산.
  5. 제 2 항에 있어서, Y 가 할로겐이고, B 가 OR1 또는 SR1 이고, R1 이 수소, C1-C6 알킬, C3-C3 알케닐, (C1-C8 알콕시)카르보닐, C1-C6 알킬 또는 카르복시 C1-C6 알킬인 카르복실산.
  6. 제 4 항에 있어서, B 가 OR1 인 카르복실산.
  7. 제 5 항에 있어서, B 가 OR1 인 카르복실산.
  8. 알칼리 금속, 알킬리 토금속 또는 아민을 갖는, 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 카르복실산의 염.
  9. 염기의 존재하에 하기 화학식 5 의 히드라존 화합물을 하기 화학식 6 의 말론산 유도체와 반응시키는 것으로 이루어진, 화학식 1 의 카르복실산의 제조 방법:
    [화학식 5]
    [식중, Q 및 R3 은 제 1 항에 정의된다];
    [화학식 6]
    R2CH(COOH)2
    [식중, R2 는 제 1 항에 정의된다].
  10. 제 9 항에 있어서, 염기가 트리알킬아민인 방법.
  11. 화학식 1 의 화합물을 80 내지 250 ℃ 에서 폐환시키는 것으로 이루어진, 하기 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체의 제조 방법:
    [화학식 7]
    [식중, Q, R2 및 R3 은 제 1 항에 정의된다].
  12. 염기의 존재하에 화학식 1 의 화합물을 폐환시키는 것으로 이루어진, 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체의 제조 방법.
  13. 산의 존재하에 화학식 1 의 화합물을 폐환시키는 것으로 이루어진, 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체의 제조 방법.
  14. 산 및 염기의 존재하에 화학식 1 의 화합물을 폐환시키는 것으로 이루어진, 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체의 제조 방법.
  15. 할로포름산 알킬 에스테르 및 염기의 존재하에 화학식 1 의 화합물을 폐환시키는 것으로 이루어진, 화학식 7 의 피리다진-3-온 유도체의 제조 방법.
  16. 삭제
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