KR100458659B1 - 오메가9계불포화지방산을포함하는연골조직의이상에기인하는의학적증상의예방또는개선작용을갖는음식품및이의제조방법 - Google Patents

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Abstract

오메가 9계 불포화 지방산을 유효 성분으로 포함하는, 연골 조직의 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제 또는 음식품.

Description

오메가 9계 불포화 지방산을 포함하는 연골 조직의 이상에 기인하는 의학적 증상의 예방 또는 개선 작용을 갖는 음식품 및 이의 제조방법
본 발명은 오메가 9계 불포화 지방산을 유효 성분으로 하는, 연골 조직의 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제 및 연골 조직의 이상에 기인하는 의학적 증상의 예방 또는 개선 작용을 갖는 음식품 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 6,9-옥타데카디엔산, 8,11-에이코사디엔산 및 5,8,11-에이코사트리엔산 그룹으로부터 선택된 1개 이상을 유효 성분으로 하는 관절증, 변형성 관절증, 변형성 무릎 관절증, 견관절 주위염, 변형성 척추증 등의 연골 변성을 수반하는 질환의 예방 또는 치료제, 및 관절의 동통, 운동통이라든지, 제한된 관절 가동역(range of motion of joints), 관절의 종창, 수종 등의 예방 또는 개선 작용을 갖는 음식품 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
관절증은 연골 변성을 일으키는 어떠한 원질환이 있어서 증상이 나타나는 2차성 관절증과, 특정한 원질환이 없는 1차성 관절증으로 대별되고, 무릎 관절에서 가장 많이 나타나는데, 팔꿈치, 다리 가랑이, 발 및 손가락 관절에서도 나타난다. 병변의 주체는 연골의 변성과 이에 대한 수복 기전이고, 병변이 진행하면 골막의 변화라든지 연골 하골의 파괴라든지 관절 주변부의 연골 비대 또는 골신생이 발생한다.
또한, 변형성 관절증은 관절에 만성 퇴행성 변화 및 증식성 변화가 동시에 발생하여, 관절의 형태가 변화하는 질환이고, 1차성 변형성 관절증과 2차성 변형성 관절증으로 대별된다. 전자는 중년 이후에서 볼 수 있고 노화 현상과 더불어, 역학적 스트레스가 가해져서 증상이 나타나고, 후자는 연소자에게도 볼 수 있고, 관절의 외상, 형태 이상, 질환, 대사 이상 등 분명한 원인이 계속되어 생기는 것이다. 또한, 조직학적으로는 연골이 생화학적으로 변화한 결과, 연골의 마모가 발생하여, 연골의 점탄성의 저하와 동시에 균열이 서서히 심부까지 미치는 것이다. 또한, 변형성 척추증은 척추의 퇴행성 변성에 의한 병변이고, 연령적 변화가 주요 요인이지만, 체질적 요인, 직업 등의 환경 인자, 광의의 외상 등도 관련되는 것으로 생각된다(참조: 「의학대사전」 1991. 3. 25 남산당(南山堂) 발행).
특히 1차성 변형성 관절증에 대해서는 근년 인구 구성의 고령화를 배경으로하여 환자수의 증대가 사회 문제의 하나로 되고 있다. 변형성 관절증의 약물 요법으로서는 관절 연골 및 골막의 염증을 억제할 목적으로 비스테로이드성 소염 진통제의 투여라든지, 스테로이드제의 관절강내 주사가 행해져 왔지만, 모두 증상에 따른 치료요법이고, 연골의 파괴 등의 진행을 멈추기 위해서는 부족하여 만족할만한 효과가 얻어지지 않고 있다.
또한, 기계적 스트레스 등에 의한 외인성 연골 파괴에 대한 보호제로서 고분자 히알론산 제제가 개발되어 치료에 사용되고 있지만, 본질적인 치료제라고는 할 수 없다. 최근에, 연골세포에 대한 생화학적 연구의 진전에 따라 분명하게 되어온 연골 세포 자체의 대사 이상에 의한 내인성 연골 파괴의 개선제라든지, 변형성 관절증으로 자주 나타나는 연골의 결여 및 변성된 연골을 재생하는 원인 요법제는 알려져 있지 않으며, 그 개발이 강력하게 요구된다.
도 1은 토끼 변형성 관절염 모델에 있어서의 미드산의 치료 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 토끼 변형성 관절염 모델에 있어서의 관절 연골 조직 중의 아라키돈산/미드산의 비를 나타내는 그래프이다.
도 3은 연골 세포에 의한 II형 콜라겐의 합성에 미치는 각종 지방산의 영향을 나타내는 전기영동도이다.
발명의 실시형태
본 발명의 유효 성분인 오메가 9계 불포화 지방산이란, 5,8,11-에이코사트리엔산이지만, 생체내에서 이 지방산으로 용이하게 변환되며, 5,8,11-에이코사트리엔산의 효과를 나타내는 6,9-옥타데카디엔산 또는 8,11-에이코사디엔산을 사용할 수 있다. 또한 이들은 각각 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 지방산은 시스형 및 트랜스형의 모든 기하 이성체가 가능하며, 천연으로 존재하는 오메가 9계 불포화 지방산의 거의가 시스형이므로, 본 발명의 음식품에 사용하는 경우에는 시스형의 오메가 9계 불포화 지방산을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 오메가 9계 불포화 지방산은 유리 지방산의 형태로 사용할 수 있지만, 약제로서 허용될 수 있는 염, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 또는 다른 알칼리 금속염, 아연염, 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 다른 금속의 염의 형태, 또는 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 저급 알코올의 에스테르, 인지질, 당지질, 아미드 등의 여러가지 형태로 사용될 수 있고, 특히 에틸 에스테르 또는 트리글리세라이드가 바람직하다. 여기서, 저급 알코올이란 탄소수 6 이하의 1가 알코올을 가리키며, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올 등을 예시할 수 있다. 또한, 이들은 각각 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 사용하는 오메가 9계 불포화 지방산의 공급원은 어떤 것이라도 상관없다. 즉, 오메가 9계 불포화 지방산을 생성할 수 있는 미생물이라든지, 필수지방산이 결핍된 동물조직, 필수 지방산이 결핍된 동물 배양 세포에 의해서 생긴 것, 화학적 또는 효소적으로 합성된 것, 또한 천연물, 예를 들면, 동물의 연골로부터 추출 · 분리 · 정제된 어떠한 것이라도 좋다.
오메가 9계 불포화 지방산을 생성할 수 있는 미생물이란 구체적으로는 일본 공개특허공보 제(평)5-91888호에 기재되어 있는 △5 불포화 효소 활성 및 △6 불포화 효소 활성을 가지며, 또한 △12 불포화 효소 활성이 저하되거나 결실된 미생물, 예를 들면, 모르티에렐라 알피나(Mortierella alpina) SAM1861(FERM BP-3590)을 사용할 수 있다.
유리된 오메가 9계 불포화 지방산 또는 이의 에스테르는 상기 오메가 9계 불포화 지방산 함유물로부터 통상의 방법에 따라서, 추출· 분리· 정제할 수 있다. 예를 들면, 미생물로부터 수득하는 경우에는 배양 균체로부터, 예를 들면, n-헥산 등에 의한 유기 용매 추출이라든지 초임계 탄산 가스 추출 처리로 수득한 유지에, 가수분해 및 에스테르화 조작을 행하며, 유리 지방산 혼합물 또는 지방산 에스테르 혼합물로 한 후, 요소 분화법, 액 분배 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피 등에 의해, 목적으로 하는 6,9-옥타데카디엔산, 8,11-에이코사디엔산 및 5,8,11-에이코사트리엔산 등의 유리 지방산 또는 지방산 에스테르를 순도 80% 이상으로 수득할 수 있다. 또한 상세하게는 일본 공개특허공보 제(평)5-91888호에 기재되어 있는 방법에 의해 추출· 분리 정제를 행할 수 있다.
본 발명의 유효 성분인 오메가 9계 불포화 지방산은 반드시 고순도 정제품에 한하는 것은 아니며, 오메가 9계 불포화 지방산을 함유하는 유지(당해 유지 속에는 오메가 9계 불포화 지방산을 갖는 트리글리세라이드, 디글리세라이드, 모노글리세라이드, 인지질, 당지질, 또는 유리된 오메가 9계 불포화 지방산 또는 이의 에스테르가 존재할 수 있다)라든지 오메가 9계 불포화 지방산을 함유하는 유리 지방산 혼합물 또는 지방산 에스테르 혼합물을 사용할 수 있다.
오메가 9계 불포화 지방산을 함유하는 유지는 오메가 9계 불포화 지방산을 생성할 수 있는 미생물의 배양균체로부터, 균체를 파괴하여, 예를 들면, n-헥산 등에 의한 유기 용매 추출 처리라든지 초임계 탄산 가스 추출 처리로 수득할 수 있다. 또한, 오메가 9계 불포화 지방산을 함유하는 천연물로부터 통상적인 방법으로 추출함으로써 수득할 수 있다. 그리고, 당해 유지에 가수분해 및 에스테르화 조작을 행함으로써, 오메가 9계 불포화 지방산을 함유하는 유리 지방산 혼합물 또는 지방산 에스테르 혼합물을 수득할 수 있다. 보다 구체적으로는 일본 공개특허공보 제(평)5-91888호에 기재되어 있는 방법으로 배양 균체로부터 추출· 분리할 수 있다.
본 발명의 지방산은 통상의 방법에 따라서 경구 또는 비경구 형태로, 의약품, 의약부외품, 화장품, 건강식품, 기능성 식품, 영양 보조 식품, 노인용 식품, 음식품의 분야에서 이용할 수 있다.
본 발명의 대상이 되는 연골 조직의 이상에 기인하는 질환으로서는, 예를 들면, 무릎이라든지 팔꿈치, 다리 가랑이, 발, 손가락, 어깨 관절 등의 관절증이라든지 변형성 관절증, 변형성 무릎 관절증, 견관절 주위염, 변형성 척추증 등을 들 수 있으며, 물론 이들 질환에 기인하는 여러가지의 의학적 증상도 본 발명의 대상이 되며, 예를 들면, 변형성 관절증의 증상으로서 공지되어 있는 관절의 굳어짐, 운동통, 관절 가동역 제한, 관절의 종장이라든지, 변형성 무릎 관절증의 증상으로서 공지되어 있는 동통, 특히 운동통, 운동제한, 관절수종이라든지, 변형성 척추증의 증상으로서 공지되어 있는 경통, 배통, 요통, 수족 때로는 체간부의 방산통, 저림, 탈진과 같은 신경근 내지 척수증상, 고도마비라든지 방광· 직장장해, 간헐성 파행, 또는 냉감 등의 여러가지 증상을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 지방산은 선택적으로 연골 변성을 억제하기 때문에 비교적 부작용이 작고, 만성 증상으로의 적용이 가능하다.
본 발명의 유효 성분을 의약품으로서 사용하는 경우, 투여 형태는 경구 투여 또는 비경구 투여가 잘 행해지는 한 어떠한 제형이라도 가능하며, 주사제(예: 유탁성, 현탁성, 비수성등), 또는 사용시 유탁 또는 현탁하여 사용하는 고형 주사제 형태로, 수액, 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 장용제, 트로키제, 내용액제, 현탁제, 유제, 시럽제, 외용액제, 찜질제, 점비제, 흡입제, 연고제, 로션제, 좌제, 경장 영양제 등을 들 수 있으며, 이들을 증상에 따라서 각각 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이들 각종 제제는 주약에 약리학적이고 제제학적으로 허용되는 제조 조제를 첨가함으로써 통상의 방법에 따라서 제제화할 수 있다.
상기 제조 조제로서는 내복용 제제(경구제), 주사용 제제(주사제), 점막 투여제(구강제, 트로키제, 좌제 등), 외용제(연고, 첩부제 등) 등의 투여 경로에 따른 적당한 제제용 성분이 사용된다. 예를 들면, 경구제 및 점막 투여제에 있어서는 부형제(예를 들면, 전분, 유당, 결정 셀룰로즈, 유당 칼슘, 메타규산 알루민산 마그네슘, 무수 규산), 붕괴제(예를 들면, 카복시메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 칼슘, 나트륨 알기네이트), 활탁제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 황산 파라핀, 탈크), 결합제(예를 들면, 디메틸셀룰로즈, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈), 코팅제(예를 들면, 하이드록시에틸셀룰로즈), 교미제, 착색제, 향미제 등의 제제용 성분이 사용되고, 또한 주사제에 있어서는 수성 주사제를 구성할 수 있는 용해제이자 용해 보조제(예를 들면, 주사용 증류수, 생리 식염수, 프로필렌 글리콜, 글리세린), 현탁화제(예를 들면, 폴리소르베이트 80, 트윈 80 등의 계면활성제, 아라비아 고무 용액), pH 조정제(예를 들면, 유기산 또는 이의 금속염), 안정제 등의 제제용 성분이 사용되고, 또한 외용제에 있어서는 수성 내지 유성 용해제이고 용해 보조제(예를 들면, 알코올, 지방산 에스테르류), 점착제(예를 들면, 카복시비닐 중합체, 다당류), 유화제(예를 들면, 계면 활성제) 등의 제제용 성분이 사용된다. 또한, 본 발명의 지방산은 불포화 지방산이기 때문에, 부틸화 하이드록시톨루엔, 부틸화하이드록시아니솔, 프로필 갈레이트, 의약으로서 허용될 수 있는 퀴논 및 α -토코페롤 등의 항산화제를 함유시키는 것이 바람직하다. 특히 관절증이라든지 변형성 관절증, 변형성 무릎 관절증, 견관절 주위염 등의 치료에 있어서는, 예를 들면, 본 발명의 유효 성분을 수성 용매에 현탁하고, pH를 6.0 내지 7.0으로, 0.9% 생리 식염수에 대한 삼투압비를 0.8 내지 1.2로 조절하여, 관절강내로의 투여 제제로서 조제할 수 있다. 상기 수성 용매로서는, 예를 들면, 생리 식염수, 3 내지 5% 포도당액, 3 내지 5% 자일리톨액, 인산 완충액 등을 사용할 수 있다.
또한, 주사제를 조제하는 경우의 가용화제로서는, 예를 들면, 의약품용의 비이온 계면 활성제 등을 사용할 수 있으며, 또한 구체적으로는 본 발명의 유효 성분을 0.5배 용량의 POE(60) 경화 피마자유 또는 POE 솔비탄모노올레이트 등의 비이온 계면 활성제와 완전히 혼합시키며, 생리 식염수로 희석시켜 조제할 수 있다. 필요에 따라, 적절히 등장화제, 산화 안정제(아황산나트륨, 아황산수소나트륨 등), 방부제(벤조산, 살리실산 등), 무통화제 등을 첨가해도 된다.
또한, 본 발명의 예방 또는 치료제에 있어서는 본 발명의 유효 성분 이외에, 히알론산 등의 종래부터 연골 조직의 이상에 기인하는 질환의 치료에 사용되었던 약제라든지, 부신피질 호르몬약, 국소 마취약, 항생 물질 등을 배합해도 된다.
또한, 본 발명의 유효 성분의 투여량은 투여 목적 또는 투여 대상자의 상태(성별, 연령, 체중 등)에 따라 다르지만, 통상, 성인에 대하여 본 발명의 오메가 9계 불포화 지방산의 총량을, 경구 투여인 경우, 1일당 1 내지 5000mg, 바람직하게는 1 내지 2000mg, 더욱 바람직하게는 1 내지 1000mg의 범위에서 적당히 조절하여 투여할 수 있고, 또한 비경구투여인 경우, 1일당 0.1 내지 500mg, 바람직하게는 0.1 내지 200mg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 100mg의 범위에서 적당히 조절하여 투여할 수 있다.
특히 관절증이나 변형성 관절증, 변형성 무릎 관절증, 견관절 주위염 등의 치료에 있어서, 성인 1인당 1회 0.1 내지 500mg, 바람직하게는 0.1 내지 200mg의 비율로 관절강내에 주입하고, 이것을 1 내지 7일 동안 1회의 비율로 행할 수 있다. 그러나, 시판되고 있는 고분자 히알론산 제제의 기계적 스트레스의 보호제로서의 성질때문에 관절강내로의 주입이 한정되는데 반하여, 본 발명의 지방산은 연골 조직의 변성을 억제하는 작용을 갖기 때문에, 본 발명의 투여 방법은 관절강내에 주입하는 것에 한정되지 않고, 경구 투여 또는 경장 영양이라든지 경피 흡수 등 여러가지 방법을 취할 수 있다.
본 발명의 유효 성분인 지방산은 생체내에서 필수 지방산 결핍시 생합성되는 것으로 알려져 있고, 7주된 ICR 숫컷 마우스에 대하여, 2g/일/kg을 2주 동안 연속 투여(경구 투여)한바, 어떠한 이상 증상도 확인되지 않은 것으로 미루어 안전성에 있어서 우수한 것이 분명하다.
본 발명의 지방산을 음식품으로서 사용하는 경우, 그 형태는 고형 또는 액상의 식품 내지는 기호품의 어떠한 형태라도 가능하다.
예를 들면, 유지를 포함하는 식품으로서 고기, 생선, 땅콩 등의 유지를 포함하는 천연식품, 중화요리, 라면, 스프 등의 조리시에 유지를 첨가하는 식품, 튀김, 후라이, 유부, 볶음밥, 도너츠, 막과자 등의 열 매체로서 유지를 사용한 식품, 버터, 마가린, 마요네즈, 드레싱, 쵸코렛, 즉석라면, 카라멜, 비스켓, 쿠키, 케이크, 아이스크림 등의 유지식품 또는 가공시에 유지를 첨가한 가공식품, 찹쌀과자, 하드비스켓, 팥빵 등의 가공 마무리시에 유지를 분무 또는 도포한 식품 등을 들 수 있는데, 유지를 포함하는 식품에 한정하는 것은 아니며, 예를 들면, 빵, 면류, 밥, 과자류(캔디, 츄잉껌, 젤리과자, 정과, 일본식 과자), 두부 및 이의 가공품 등의 농산식품, 청주, 약용주, 미림, 식초, 간장, 된장 등의 발효식품, 요구르트, 햄, 소시지 등의 낙농식품, 어묵, 유부, 생선 굳힌 식품 등의 수산식품, 과즙 음료, 청량 음료, 스포츠 음료, 알코올 음료, 차 등의 음료 등을 들 수 있다.
본 발명의 음식품은 소정량의 6,9-옥타데카디엔산, 8,11-에이코사디엔산 및 5,8,11-에이코사트리엔산 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 오메가 9계 불포화 지방산 또는 이를 주성분으로 하는 추출물을, 오메가 9계 불포화 지방산을 실질적으로 함유하지 않는 음식품 원료와 함께 배합하고, 일반적인 제조법으로 가공 제조할 수 있다. 배합량은 제형 또는 식품의 형태에 따라 다르지만, 일반적으로는 식품 총량에 대하여 0.001중량% 이상, 바람직하게는 0.1중량% 이상, 더욱 바람직하게는 1중량% 이상이 바람직하지만 특별히 한정되지는 않는다.
여기서 오메가 9계 불포화 지방산을 실질적으로 함유하지 않는 음식품 원료란, 오메가 9계 불포화 지방산의 함량이 미량이기 때문에, 그 음식품 원료가 배합된 최종 제품의 1일 섭취량에 있어서, 6,9-옥타데카디엔산, 8,11-에이코사디엔산 및 5,8,11-에이코사트리엔산의 총 합량이 1mg 미만인 것, 바람직하게는 2mg 미만인 것 또는 5,8,11-에이코사트리엔산 함량이 1mg 미만인 것, 바람직하게는 2mg 미만인 것을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 오메가 9계 불포화 지방산을 주성분으로 하는 추출물이란, 오메가 9계 불포화 지방산을 생산할 수 있는 미생물의 배양 균체로부터, 균체를 파괴하여, 예를 들면, n-헥산 등에 의한 유기 용매 추출 처리라든지 초임계 탄산 가스추출 처리에 의해서, 또는 오메가 9계 불포화 지방산을 함유하는 천연물로부터 통상의 방법으로 추출함으로써 수득되는 오메가 9계 불포화 지방산을 함유하는 유지(당해 유지 중에는 오메가 9계 불포화 지방산을 갖는 트리글리세라이드, 디글리세라이드, 모노글리세라이드, 인지질, 당지질 또는 유리된 오메가 9계 불포화 지방산 또는 이의 에스테르 등이 존재할 수 있다)라든지, 오메가 9계 불포화 지방산을 함유하는 유리 지방산 혼합물 또는 지방산 에스테르 혼합물을 들 수 있다. 당해 추출물의 오메가 9계 불포화 지방산의 함량은 1% 이상, 바람직하게는 5% 이상, 더욱 바람직하게는 10% 이상이 좋으며, 특히 5,8,11-에이코사트리엔산의 함량은 1% 이상, 바람직하게는 5% 이상, 더욱 바람직하게는 10% 이상이 좋다.
특히 건강 식품, 기능성 식품, 영양 보조 식품, 노인용 식품으로서 사용하는 경우, 형태로서는 상기 의약 제제의 형태라도 되고, 또한, 예를 들면, 단백질(단백질원으로서는 아미노산 균형이 잡힌 영양가 높은 유단백질, 대두 단백질, 알 알부민 등의 단백질이 가장 널리 사용되지만, 이들의 분해물, 난백의 올리고펩티드, 대두 가수분해물 등 이외에 아미노산 단체의 혼합물도 사용된다), 당류, 지방, 미량원소, 비타민류, 유화제, 향료 등에 본 발명의 지방산이 배합된 자연 유동식, 반소화 상태 영양식 및 성분 영양식이라든지, 드링크제, 캅셀제, 경장 영양제 등의 가공 형태를 들 수 있지만, 상기 음식품의 형태라도 된다.
본 발명의 건강 식품, 기능성 식품, 영양 보조 식품 또는 노인용 식품은 오메가 9계 불포화 지방산 및/또는 오메가 9계 불포화 지방산을 주성분으로 하는 추출물을 사용하여, 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 트로키제, 내용액제, 현탁제, 유제, 시럽제, 드링크제, 자연유동식, 반소화 상태 영양식, 성분 영양식, 경장 영양제 등의 형태로서 제조할 수 있다. 더욱 구체적으로는 본 발명의 오메가 9계 불포화 지방산을 1% 이상, 바람직하게는 5% 이상, 더욱 바람직하게는 10% 이상 함유하는 유지를 사용하여, 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 트로키제, 내용액제, 현탁제, 유제, 시럽제, 드링크제, 자연 유동식, 반소화 상태 영양식, 성분 영양식, 경장 영양제 등의 형태로서 제조할 수 있다. 이 때, 본 발명의 오메가 9계 불포화 지방산을 함유하는 유지와 함께 어떠한 대체 영양성분 또는 기능성 성분을 배합해도 된다.
또한, 의사의 지시에 근거하는 영양사의 관리하에, 병원급식의 조리시에 임의의 식품에 본 발명의 지방산을 첨가하여, 그 자리에서 조정한 식사를 연골 변성에 기인하는 의학적 증상을 나타내는 환자에게 줄 수도 있다.
본 발명의 연골 조직 이상에 기인하는 의학적 증상으로서는, 예를 들면, 무릎이라든지 팔꿈치, 다리 가랑이, 발, 손가락, 어깨 관절 등의 관절증이라든지 변형성 관절증, 변형성 무릎 관절증, 견관절 주위염, 변형성 척추증 등의 질환에 기인하는 여러가지의 의학적 증상을 들 수 있고, 보다 구체적으로, 예를 들면, 변형성 관절증의 증상으로서 알려져 있는 관절의 굳어짐, 운동통, 관절가동역 제한, 관절의 종장, 변형성 무릎 관절증의 증상으로서 알려져 있는 동통, 특히 운동통, 운동제한, 관절수종, 변형성 척추증의 증상으로서 알려져 있는 경통, 배통, 요통, 손발 때로는 체간부의 방산통, 저림, 탈진과 같은 신경근 내지는 척수증상, 고도마비라든지 방광· 직장장해, 간헐성 파행 또는 냉감 등의 여러가지의 증상을 들 수 있다.
본 발명의 지방산을 함유하는 음식품은 연골 조직의 이상에 기인하는 의학적 증상에 대한 예방 개선 또는 건강 유지를 목적으로서 1일당 본 발명의 오메가 9계 불포화 지방산의 총량이 1 내지 5000mg, 바람직하게는 1 내지 2000mg, 더욱 바람직하게는 1 내지 1000mg의 범위에서 경구 섭취되는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 목적은 연골 조직의 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제, 특히 관절증, 변형성 관절증, 견관절 주위염, 변형성 척추증 등의 연골 변성을 수반하는 질환의 치료제로서 유효하고, 또한 비교적 부작용이 적고, 만성 증상에 적용이 가능한 약제, 및 연골 조직의 이상에 기인하는 의학적 증상의 예방 또는 개선 작용을 갖는 신규의 음식품을 제공하고자 하는 것이다.
연골 조직은 간엽(間葉) 유래의 조직 중에서는 극히 예외적으로 무혈관 조직이지만, 정상 연골 조직 중에 있어서도 지질은 존재한다(참조: Ann Rheum Dis 24 123-135, 1965). 그러나, 지질의 지나친 축적이, 예를 들면, 리포헴 관절증(참조: J. Bone Joint Surg[Am] 52 1147-1158, 1970)이라든지 프레코시야스 관절증(참조: Arthritis Rheum 24 965-968, 1981)에 있어서, 그 병리상으로서 인정할 수 있다. 또한, 변형성 관절증에 있어서도 지질 대사의 이상이 병의 양태와 상관한다고 보고되어 있다(참조: Metabolism 40 571-576, 1991).
또한, 토끼 관절내에 지질을 투여함으로써, 실험적으로 변형성 관절증 모양의 관절염을 유발할 수 있는 것(참조: J. Anat 133 309-314, 1981)이라든지, 필수지방산 결핍 위스터 래트에 있어서, 연골로의 35SO4의 투입이 감소하는 것(참조: Arthritis Rheum 14 379 1971), 또한 시험관내에서, 연골 세포의 정상적인 증식에 지질의 공급이 필요한 것(참조: Exp Cell Res 145 415-423, 1983)과 같은 보고로부터, 적절한 지질의 양 및 적절한 지방산 조성이 연골 세포의 정상적인 대사라든지 기능의 유지에 중요하다고 생각된다.
그러나, 관절염의 발생이라든지 점진적으로 악화되는 과정에서 상술한 지질 변화가 하는 역할에 대해서는 충분히 연구되어 있지 않고, 또한 관절증, 특히 변형성 관절증의 치료에 지질의 투여가 유효한지 아닌지는 불명확하다. 한편, 오메가 9계 불포화 지방산이 연골 조직에 국한되어 노화에 따라 함유 비율이 저하되는 것(참조: FASEB J 5 344-353, 1991)이 알려져 있고, 연골 세포의 기능 유지에 중요하다고 간주되고 있다. 또한, 5,8,11-에이코사트리엔산에 관해서는 래트 카라게닌 부종 모델에 있어서 항염증 작용이 확인되어 있지만, 관절증에 있어서의 약리 작용에 대해서는 거의 알려져 있지 않다.
그리하여, 본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서, 여러가지 불포화 지방산의 연구를 통하여 5,8,11-에이코사트리엔산이 연골의 변성을 억제하는 작용을 가지며, 연골 조직의 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료에 극히 유효한 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
이하, 실시예로 본 발명을 상세히 설명한다.
실시예 1
오메가 9계 불포화 지방산 생산능을 갖는 미생물을 사용한 5,8,11-시스-에이코사트리엔산 에틸 에스테르의 제조방법
오메가 9계 불포화 지방산 생산능을 갖는 미생물로서, 일본 공개특허공보 제(평)5-91888호에 기재되어 있는 △5 불포화 효소 활성 및 △6 불포화 효소 활성을 가지며, 또한 △12 불포화 효소 활성이 결실된 모르티에렐라 알피나 SAM 1861(FERM BP-3590)을 사용하여, 글루코즈 2%, 효모 추출물 1% 및 올리브유 0.1%를 포함하는 배지(7톤, pH 6.3)를 10톤 탱크에 넣어 멸균시킨 후, 온도 24℃(배양 첫날부터 배양 10일째), 20℃(배양 10일째부터 배양 12일째), 통기량 1.0vvm 및 교반 속도 50rpm의 조건하에 모르티에렐라 알피나 SAM 1861의 통기 교반 배양을 12일 동안 실시한다. 또한, 글루코즈의 유하 배양을 행하고, 글루코즈를 총 3.49% 첨가한다. 배양 종료 후, 조립 건조시켜 오메가 9계 불포화 지방산 함유 유지를 32.7% 포함하는 건조 균체 6.8kg을 수득한다. 수득한 건조 균체로부터 함유 유지를 헥산으로 추출하여, 통상의 방법으로 정제하고, 오메가 9계 불포화 지방산 함유 유지(6,9-시스-옥타디엔산 13.2%, 8,11-시스-에이코사디엔산 3.5% 및 5,8,11-시스-에이코사트리엔산 11.2%)를 20kg 수득한다. 그리고, 통상의 방법에 따라서, 수득한 유지를 에틸 에스테르화 공정, 진공 증류 공정 및 고속 액체 크로마토그래피 정제 공정을 거쳐서 5,8,11-시스-에이코사트리엔산 에틸 에스테르(5,8,11-시스-에이코사트리엔산 90.1%, 6,9-시스-옥타디엔산 7.9%, 올레산 1.4% 및 아라키딘산 0.6%)를 260g 수득한다.
실시예 2
관절 기부스 고정법으로 변형성 관절증 모델을 제작한다. 동물은 12주된 수컷 토끼[Kb1: NZW, 기타야마라베스 가부시키가이샤(Kitayama Labesu K.K.)]를 사용한다. 2mg/kg의 크실라진 염산염[세라크탈(Selactal), 바이엘 아게(Bayer AG)]과 50mg/kg의 케타민 염산염[동물용 케탈라(Ketalar) 50, 산쿄가부시키가이샤(Sankyo K.K.)]을 근육내 투여하여 마취시킨 후, 오른쪽 뒷다리의 털을 깎고, 대퇴부 상부로부터 발끝까지를 스토키넷트(stockinette)와 석고 패드로 둘러싼 후, 캐스팅 테이프[이상, 쓰리엠 야쿠힝 가부시키가이샤(3M Medicine K.K.)]를 사용하여 무릎 관절을 굽히고 펴는 자세로 3주 동안 고정한다.
기부스 고정 기간 종료시에 이상이 인정되지 않는 동물을 사용하여, 체중 및 관절 가동역을 지표로서 각 그룹의 평균 체중 및 관절 가동역 값이 균일하게 되도록 한 개의 그룹당 4 내지 5마리씩 4개의 그룹으로 할당한다.
투여 샘플은 실시예 1에서 수득한 90%의 5,8,11-시스-에이코사트리엔산 에틸 에스테르(이하 「미드산」이라고 한다)와 62.5μl의 HCO- 60[POE (60) 경화 피마자유, 닛코케미컬가부시키가이샤(Nikko Chemical K.K.)]을 완전히 혼합한 후, 100ml의 생리 식염수에 현탁하여, 미드산 1mg/1ml 용액을 조제한다. 별도로 62.5μl의 HCO- 60을 100ml의 생리 식염수에 용해시켜, 저용량 샘플 조제용 및 용제 투여군용으로서 사용한다.
투여군은 다음과 같이 설정한다. (1) 용제 투여군 : 0.6ml/관절, (2) 미드산 저용량 투여군 : 0.12mg 미드산/관절, (3) 미드산 고용량 투여군 : 0.60mg 미드산/관절, (4) 알쯔(Artz)(상표)[세이카가쿠 고교 가부시키가이샤(Seikagaku Kogyo K.K.)]: 0.6ml(6mg의 고분자 히알론산 나트륨을 포함한다)/관절 투여는 마취하에서 투여 부위의 털을 깎고, 2% 이소딘액[동물용 이소딘액, 메이지 세이카가부시키가이샤(Meiji Seika K.K.)] 및 70% 에탄올로 소독한 후, 1회용 주사기(주사 바늘: 25G)를 사용하여 수행한다. 우측 무릎 관절강내에 투여 검체를 주 2회로 5주 동안 투여한다. 약효 평가로서 관절 가동역의 측정은 주 1회로 마취하에서 경골축에 약 400g의 가중을 직각으로 가하고, 대퇴골 사이에 형성되는 각도를 측정한다. (최대 신장각)- (최대 굴곡각)의 차를 우측 무릎 관절의 가동역(ROM)으로 한다.
시험 기간 중 사료는 고형 사료 RC4[오리엔탈 고보 가부시키가이샤(Oriental Kobo K.K.)]를 섭취시키고, 음료수는 공공 수도물을 각각 자유롭게 섭취시킨다. 시험 종료 후, 관절을 병리학적으로 검사한다. 즉, 펜트바비탈나트륨 용액[넴브탈(Nembutal) 주사액, 다이나봇트 가부시키가이샤(Dainabott K.K.)]을 귀의 정맥내에 투여하여 마취하에서 무릎 관절의 외부 표면을 관찰하고 ROM을 측정한 후, 방혈 치사시킨다. 모든 예의 양쪽 뒷다리를 떼낸 후, 무릎 관절강내를 육안으로 관찰하여 사진 촬영한다. 또한, 모든 예에 대해서, 대퇴골, 경골골두 및 골막을 채취하여, 10% 중성 완충 포르말린액으로 고정하여 EDTA로 탈무기질(脫灰)을 행한다. 매봉시키고, 얇게 자른 후, 헤마토크실린· 에오신(H-E) 및 사프라닌 0 염색을 시행하여 경검한다.
오른쪽 무릎 관절의 ROM을 도 1에 나타낸다. 투여 개시 1주일 후, 미드산 고용량군 및 알쯔(상표) 투여군에서는 ROM이 현저히 상승하여, 5주째에는 구속 전 값 87%에까지 회복한다. 미드산 저용량군에 있어서도 투여 후 2주째부터 회복 경향이 확인된다. 투여 종료시의 연골 조직의 지방산 조성의 해석 결과를 도 2에 나타낸다. 미처리된 토끼의 관절 연골 조직의 아라키돈산/미드산비(ARA/MA)에 대하여, 용제 투여군에서는 높은 치수를 나타내고, 미드산 투여군에서는 정상화되는 경향이 분명하다.
실시예 3
실시예 1과 같은 수법으로 조제한 95%의 6,9-시스-옥타데카디엔산 에틸 에스테르 125μl 또는 95%의 8,11-시스-에이코사디엔산 에틸 에스테르 125μl를 62.5μl의 HCO-60(POE(60) 경화 피마자유, 닛코케미컬가부시키가이샤)과 완전히 혼합한 후, 100ml의 생리 식염수에 현탁하고, 6,9-시스-옥타데카디엔산 에틸 에스테르 1mg/ml 용액(용액 A) 또는 8,11-시스-에이코사디엔산 에틸 에스테르 1mg/ml 용액(용액 B)을 조제한다. 별도로 62.5μl의 HCO-60을 100ml의 생리식염수에 용해시켜 용제 투여군용으로서 사용한다.
실시예 2에 따라서, 관절 기부스 고정법에 의해 변형성 무릎 관절증 모델을 제작하여, 각군의 평균 체중 및 관절 가동역 값이 균일하게 되도록 한 개의 그룹당 5마리씩 3개의 그룹에 할당한다. 투여군은 다음과 같이 설정한다. (1) 용제 투여군: 0.6ml/관절, (2) 6, 9-시스-옥타데카디엔산 에틸 에스테르 투여군: 용액 A 0.6ml/관절, (3) 8,11-시스-에이코사디엔산 에틸 에스테르 투여군: 용액 B 0.6ml/관절. 실시예 2에 따라서, 오른쪽 무릎 관절강내에 투여 검체를 주 2회로 5주 동안 투여하여 오른쪽 무릎 관절의 가동역(ROM)을 측정한다.
그 결과, 투여 개시 5주째의 가동역은 용제 투여군, 용액 A 투여군 및 용액 B 투여군에서 각각 70%, 80.2% 및 83.6%이고, 유의의 회복 효과가 확인된다.
실시예 4
연질 캅셀제의 제조
Figure pct00001
상기 성분으로 구성되는 연질 캅셀제 껍질 내에 5,8,11-시스-에이코사트리엔산 에틸 에스테르를 통상의 방법에 따라 충전하여 1개당 180mg인 연질 캅셀제를 수득한다.
실시예 5
연질 캅셀제의 제조
오메가 9계 불포화 지방산 생산균 SAM 1861로부터, 일본 공개특허공보 제(평)5-91888호에 기재되어 있는 바에 따라 조제한 오메가 9계 불포화 지방산 함유 트리글리세라이드유(6,9-시스-옥타데카디엔산 14.5중량%, 8,11-시스-에이코사디엔산 2.3중량% 및 5,8,11-시스-에이코사트리엔산 17.4중량% 함유) 99.7%에 α-토코페롤 0.3중량%를 첨가한 유상질을 실시예 4에 나타낸 성분으로 이루어진 연질 캅셀제 껍질에 통상의 방법으로 충전하여 1개당 180mg인 연질 캅셀제를 수득한다.
실시예 6
쥬스의 제조
β-사이클로덱스트린 2를 20% 에탄올 수용액 20ml에 첨가하고, 교반기로 교반하면서 여기에 5,8,11-시스-에이코사트리엔산 에틸 에스테르 100mg을 첨가하여 50℃에서 2시간 동안 배양한다. 실온 냉각(약 1시간)시킨 후, 계속 교반하면서 4℃에서 10시간 동안 배양한다. 생성된 침전물을 원심분리로 회수하여, n-헥산으로 세정한 후, 동결 건조시켜 5,8,11-시스-에이코사트리엔산 에틸 에스테르 함유 사이클로덱스트린 포접 화합물을 1.8g 수득한다. 이 분말 1g을 쥬스 10리터에 균일하게 혼합하여, 5,8,11-시스-에이코사트리엔산 에틸 에스테르 함유 쥬스를 조제한다.
실시예 7(지방 수액제)
5,8,11-에이코사트리엔산 에틸 에스테르 40g, 정제 대두유 360g, 정제 난황 레시틴 48g, 올레산 20g, 진한 글리세린 100g 및 0.1N 가성 소다 40ml를 첨가하여, 균질기로 분산시킨 후, 주사용 증류수를 첨가하여 액체 전체량을 4리터로 되도록 한다. 이것을 고압 분사식 유화기로서 유화하여, 지질 유액을 조제한다. 당해 지질 유액을 200ml씩 플라스틱 백에 나누어 넣은 후, 121℃에서 20분 동안 고압 증기 멸균 처리하여 지방 수액제로 한다.
실시예 8(유탁성 주사액)
90중량%의 5,8,11-에이코사트리엔산 에틸 에스테르를 통상의 방법에 따라서 다음 처방으로 유탁성 주사액으로서 조제한다. 유탁성 주사액 중의 미드산 에틸 에스테르의 함량은 15%(W/V)이고, 유화제로서 난황 레시틴 1.2%(W/V)를 첨가하고, 혈액과 등장이 되도록 글리세린으로 삼투압을 조정한다.
실시예 9(유탁성 주사액)
실시예 5에서 사용한 오메가 9계 불포화 지방산 함유 트리글리세라이드유를 통상의 방법에 따라 유탁성 주사액으로서 조제한다. 유탁성 주사액 중의 오메가 9계 불포화 지방산 함유 트리글리세라이드유의 함량은 10%(W/V)이고, 유화제로서 난황 레시틴 1.2%(W/V)를 첨가하여, 혈액과 등장이 되도록 글리세린으로 삼투압을 조정한다.
실시예 10
토끼 무릎 관절 연골 세포 초대 배양계를 사용하여, 타입 II 콜라겐의 합성에 미치는 미드산의 영향을 다른 지방산, 특히 아라키돈산과 비교한다. 사용한 지방산이 미드산인 경우, 실시예 1과 같은 수법으로 순도를 더욱 높인 99% 5,8,11-시스-에이코사트리엔산 에틸 에스테르를 사용하고, 아라키돈산, 올레산 및 리놀산인 경우, 시판되는 99% 에틸 에스테르를 사용한다. 4주된 일본산 백색 토끼 무릎 관절로부터 스즈키 시모무라 등의 방법에 따라서 연골 세포를 조제한다[참조: Shimomura, Y., Yoneda, T., Suzuki. F. Osteogenesis by chondrocyte from growth cartilage of rat rib. Calcif. Tissue Int., 19:179-187, 1975.]. 연골 세포는 10% 소 태아 혈청 함유 α MEM 배지(50μg/ml 비타민 C, lng/mlb -FGF 첨가)로서, 96웰 플레이트[이와키글라스 가부시키가이샤(Iwaki Glass K.K.)]에 1만 세포/웰이 되도록 하여, 2일간 전배양(5% CO2, 37℃)한다. 지방산은 조제하고 0.0625% HCO-60에 현탁시킨다. 지방산에 의한 전처리로서 플레이트를 3개의 그룹으로 나누고 각각 동일 배지에 A군: 용매(0.0625% HCO-60), B군: 미드산(최종 농도 300μ M) 및 C군: 아라키돈산(최종 농도 300μ M)을 첨가하여 2일마다 배지 및 지방산을 교환하여 약 5일 동안 배양한다.
계속하여, 배지를 무혈청 α MEM 배지(1μg/ml 트랜스페린, 1μ M 덱사메타존, 2μg/ml 인슐린, 50μg/ml 비타민 C)로 바꾸고, 최종 농도로서 300μ M이 되도록 각 지방산(미드산, 아라키돈산, 올레산 및 리놀산)을 첨가하여 7일 동안 배양하여, 세포외 매트릭스를 합성한다. 배지 및 각 지방산은 2일마다 새롭게 조제하여 교환한다. 그 다음, 플레이트에 펩신(2mg/ml) 아세트산액을 200μl/웰씩 첨가하여, 37℃에서 24시간 동안 처리한다. 각각의 웰로부터 잔사를 회수하여 15000rpm에서 10분간의 원심분리에 의해 생긴 침전을 트리스-EDTA 완충액(pH 8.0)으로 1회 세정하여 SDS 샘플 완충액 100μl에 용해시킨다.
타입 II 콜라겐의 합성량은 각 샘플액의 1/10 부피량을 멀티겔 4/20[다이이치 가가쿠 가부시키가이샤(Daiichi Kagaku K.K.)]으로 전기영동하여, 쿠마시 브릴리언트 블루로 염색한 후의 116kD 부근의 밴드의 농담으로 조사한다. 염색 후의 겔의 사진을 도 3에 나타낸다. 아라키돈산(300μM)의 첨가에 의해, 타입 II 콜라겐의 합성이 저해되는 것이 판명되었다 (도 3, 샘플번호 1 내지 5). 또한, 이 저해는 아라키돈산으로 전처리한 C군의 저해 결과보다 현저하지만, 미드산(300μM)의 첨가에 의해 회복된다(도 3, 샘플번호 11 내지 15). 아라키돈산에 의한 타입 II 콜라겐의 합성 저해를 회복시키는 작용은 미드산에 특이적이고 다른 올레산이라든지 리놀산에는 확인되지 않았다. 또한, 미드산(300μM)을 사용하여 전처리한 B군의 결과로부터, 미드산의 전처리에 의하여 아라키돈산 첨가에 의한 타입 II 콜라겐 합성량의 저하가 억제되는 것으로 판명되었다(도 3, 샘플번호 6 내지 10).

Claims (13)

  1. 오메가 9계 불포화 지방산; 오메가 9계 불포화 지방산의 함량이 1% 이상인, 오메가 9계 불포화 지방산 함유 유지 또는 오메가 9계 불포화 지방산 함유 유리 지방산 혼합물 또는 지방산 에스테르 혼합물; 또는 이들 둘 다를 포함하는, 관절증, 변형성 관절증, 변형성 무릎 관절증 및 변형성 척추증의 예방 또는 개선 작용을 갖는 음식품.
  2. 제1항에 있어서, 오메가 9계 불포화 지방산이 6,9-옥타데카디엔산, 8,11-에이코사디엔산 및 5,8,11-에이코사트리엔산 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 지방산인 음식품.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 기능성 식품인 음식품.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 영양 보조 식품인 음식품.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 노인용 식품인 음식품.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 트로키제, 내용액제(內用液劑), 현탁제, 유제, 시럽제, 드링크제 또는 경장(經腸) 영양제 형태인 음식품.
  7. 오메가 9계 불포화 지방산; 오메가 9계 불포화 지방산의 함량이 1% 이상인, 오메가 9계 불포화 지방산 함유 유지 또는 오메가 9계 불포화 지방산 함유 유리 지방산 혼합물 또는 지방산 에스테르 혼합물; 또는 이들 둘 다를 단독으로 사용하거나, 오메가 9계 불포화 지방산을 실질적으로 함유하지 않는 음식품 원료와 함께 배합함을 특징으로 하는, 관절증, 변형성 관절증, 변형성 무릎 관절증 및 변형성 척추증의 예방 또는 개선 작용을 갖는 음식품의 제조방법.
  8. 오메가 9계 불포화 지방산; 오메가 9계 불포화 지방산의 함량이 1% 이상인, 오메가 9계 불포화 지방산 함유 유지 또는 오메가 9계 불포화 지방산 함유 유리 지방산 혼합물 또는 지방산 에스테르 혼합물; 또는 이들 둘 다를 음식품 원료에 첨가함을 포함하는, 관절증, 변형성 관절증, 변형성 무릎 관절증 및 변형성 척추증의 예방 또는 개선 작용을 갖는 음식품의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 오메가 9계 불포화 지방산이 6,9-옥타데카디엔산, 8,11-에이코사디엔산 및 5,8,11-에이코사트리엔산 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 지방산인 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 음식품이 기능성 식품인 방법.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서, 음식품이 영양 보조 식품인 방법.
  12. 제8항 또는 제9항에 있어서, 음식품이 노인용 식품인 방법.
  13. 제8항 또는 제9항에 있어서, 음식품이 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 트로키제, 내용액제, 현탁제, 유제, 시럽제, 드링크제 또는 경장 영양제 형태인 방법.
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