KR100454870B1 - 뉴캐슬병 바이러스의 ｆ 단백질과 ｈｎ 단백질 및 그의유전자들 - Google Patents

뉴캐슬병 바이러스의 ｆ 단백질과 ｈｎ 단백질 및 그의유전자들 Download PDF

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Abstract

본 발명은 뉴캐슬병(Newcastle disease) 바이러스의 F(Fusion) 단백질과 HN(Haemagglutinin-Neuraminidase) 단백질 및 그의 유전자들에 관한 것으로서, 보다 상세하게는서열번호 14내지서열번호 26으로 기재되는 뉴캐슬병 바이러스의 F 단백질과서열번호 34내지서열번호 40으로 기재되는 뉴캐슬병 바이러스의 HN 단백질 및 그의 유전자들에 관한 것이다. 본 발명의 F 단백질과 HN 단백질 및 그의 유전자들은 뉴캐슬병 바이러스 진단의 분자 마커로 사용될 수 있고 뉴캐슬병 바이러스의 백신을 개발하는데 유용하게 사용될 수 있다.

Description

뉴캐슬병 바이러스의 Ｆ 단백질과 ＨＮ 단백질 및 그의 유전자들{F protein and HN protein of Newcastle disease virus strains and genes thereof}
본 발명은 뉴캐슬병(Newcastle disease) 바이러스의 F(Fusion) 단백질과 HN(Haemagglutinin-Neuraminidase) 단백질 및 그의 유전자들에 관한 것으로서, 보다 상세하게는서열번호 14내지서열번호 26으로 기재되는 뉴캐슬병 바이러스의 F 단백질과서열번호 34내지서열번호 40으로 기재되는 뉴캐슬병 바이러스의 HN 단백질 및 그의 유전자들에 관한 것이다.
뉴캐슬병(Newcastle disease)은 가금에서 치명적이고 전염성이 강한 제 1종 가축 전염병으로 백신을 접종하지 않은 닭에 감염될 때는 100% 폐사율을 초래하며, 적절한 백신을 하지 않는 경우 호흡기 및 소화기 증상과 산란계에서 산란율 저하로 경제적인 피해를 일으키는 치명적인 질병이다. 매년 발생주의보를 발표하고 있으나 발생이 계속 증가하고 전국적으로 발생되는 추세에 있으며 양계 농가에 큰 피해를 주고 있다. 뉴캐슬병의 주요증상은 처음에는 졸기 시작하여 콧물, 기침 등의 호흡기 증상이 나타나고 녹색설사를 하다 죽는다. 또한, 적절한 백신을 하지 않은 경우 백신 항체가가 낮은 산란계나 종계는 산란율이 떨어지거나 중지되기도 하고 예방 접종을 했더라도 접종 시기나 방법이 잘못되어 항체가가 높지 않은 닭에서는 다리와 목이 마비되는 신경증상이 나타나기도 한다.
한국은 일본의 연구자들에 의해 1920년대부터 뉴캐슬 바이러스에 대해 연구를 하였고, 동남아시아 유래의 바이러스가 영국에 전파되어 서양에 처음으로 알려진 후 현재 전 세계적인 발병이 보고되고 있다.
뉴캐슬병 바이러스는 단일 가닥(single stranded) RNA 바이러스로 루버라바이러스 속(Rubulavirus genus)에 속한다. 뉴캐슬병 바이러스는 엔벨롭(envelope)을 가지고 있으며 엔벨롭에는 바이러스가 숙주 세포에 결합할 수 있도록 해주는 HN(Haemagglutinin-Neuraminidase) 단백질과 엔벨롭과 숙주 세포의 융합을 일으키는 F(Fusion) 단백질이 있다. F 단백질과 HN 단백질은 글리코단백질(glycoprotein)로서 엔벨롭의 표면에 분포되어 있다.
F 단백질은 Ⅰ형 막 글리코단백질(type Ⅰ membrane glycoprotein)로써 삼합체(trimeric) 구조를 형성한다(Russell et al.,Virology, 1994, 199: 160-168). F 단백질은 비활성 전구체 형태(F0)로 만들어지고 골지 막(Golgi membranes)을 통해 이동하는 동안 활성 형태인 F1과 F2로 잘리게 된다(Morrison , T., and A. Portner,Structure, function, and intracellular processing of the glycoproteins of Paramyxoviridae, 1991, 347-375). 이러한 과정은 F1 소단위체(subunit)의 아미노 말단에서 소수성 도메인(domain)을 노출시키고 이것은 성숙한 단백질의 생물학적 활성에 중요한 역할을 한다(Scheid and Choppin,Virology, 1974, 57: 470-490; Scheid and Choppin,Virology, 1978, 80: 51-66). 융합 펩티드(fusion peptide)라 불리는 소수성 도메인은 파라믹소바이러스(paramyxovirus) F 단백질에서 매우 보존되어 있고 막 융합을 매개하는데 직접적으로 관여하고 있을 것이라 여겨지고 있다(Lamb,Virology, 1993,197: 1-11). 파라믹소바이러스 F 단백질은 7개 반복(heptad repeats)을 포함하고 알파 헬릭스 구조를 형성할 가능성이 있는 두 지역을 포함하는 여러 개의 공통된 구조 형태를 갖고 있다(Lamb,Virology, 1993, 197: 1-11). 두 반복중 가장 긴 7개 반복 A(heptad repeat A)는 F1의 아미노 말단에서 소수성 융합 펩티드와 인접해 있으며, 7개 반복 B는 관통막(transmembrane) 지역의 윗부분에 밀착하여 있다. 7개 반복 B는 매 7개 잔기마다 매우 보존된 루이신 혹은 이소루이신의 연속으로 구성되어 있다(Buckland and Wild,Nature, 1989, 338: 547).
HN 단백질은 Ⅱ형 막 글리코단백질(type Ⅱ membrane glycoprotein)로 바이러스 엔벨롭의 표면에서 4합체(tetramer)를 형성하여 세포막에 침투한다(Ng et al.,J. Cell. Biol., 1989, 109: 3273-3289). HN 단백질은 비리온(virion)이 글리코접합(glycoconjugates)의 시알산(sialic acids)에 결합함으로써 호스트 세포 표면에 위치시키는 기능을 한다. HN 단백질은 관통막(transmembrane) 도메인, 줄기(stalk) 도메인 및 구형(globular) 도메인의 세 지역으로 나뉜다. 항원성인 수용체 결합과 뉴라미니다제(neuraminidase) 활성 위치는 모두 구형 도메인에 위치해 있다. 융합 유도 활성은 줄기 도메인에 위치해 있고 이것은 F 단백질과 상호작용 한다(Sergei et al.,Viorology, 1993, 193: 717-726). 줄기 도메인은 예상되는 형태로 α-헬릭스와 함께 2개의 7개 반복 지역 A(74-88 위치)와 7개 반복 지역 B(96-110 위치)를 갖고 있다. 또한, 구조를 파괴하는 어떤 돌연변이도 수용체 결합과 뉴라미니다제 활성을 감소시키는 원인이 된다는 보고가 있다(Stone-Hulslander and Morrison,J. Virol., 1999, 193: 717-726).
단백질의 구조에서 시스테인 잔기와 탄수화물은 단백질 형태와 올리고머 형성에서 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(McGennes and Morrison,Virology, 1994, 200: 470-483). 또한 시스테인 잔기는 에피토프 형성과 유전자의 글리코실화(glycosylation) 위치를 결정하는데 중요한 역할을 한다. F 단백질과 HN 단백질은 각각 13개와 14개의 시스테인 잔기를 갖고 있고 5개와 4개의 글리코실화 장소를 갖고 있다. F 단백질과 HN 단백질은 중요한 방어 항원이고 그들의 에피토프(epitopes)는 생쥐 모노클로날 항체를 이용하여 결정되었다. 지금까지 F 단백질에서 3개의 형태(conformational) 에피토프와 HN 단백질에서 2개의 형태, 하나의 선형(linear) 에피토프가 밝혀졌다(Nishikawa et al.,Virology, 1983, 130: 318-330; Sakaguchi et al.,Virology, 1989, 169: 260-272). HN 단백질에서 선형 에피토프의 아미노산 서열은 모노클로날 항체에 의한 중성화로부터 살아남은 돌연변이 균주의 특징을 나타냄으로써 이미 알려져 있다.
HN 단백질의 시스테인 잔기인 C123에서 돌연변이는 분자간 이중황 결합(disulfide bond)을 형성하지 않고 공유 다이머를 형성하지 못하며, 또한 다른 시스테인 잔기에서의 돌연변이는 에피토프의 구조에 영향을 미친다(McGinnes and Morrison,Virology, 1994, 200: 470-483). 모든 뉴캐슬병 바이러스 균주는 시스테인 잔기가 매우 보존되어 있고, 이것은 구조와 기능의 엄격한 상호작용을 의미한다. F 단백질에서 각각의 시스테인 잔기의 생물학적 역할이 모두 밝혀지지는 않았다. 단지 C199가 C76과 이중황 결합을 하고 이 결합이 F 단백질이 잘린 후 F1과 F2 폴리펩티드 사이의 연결을 유지하는 역할을 한다는 보고가 있다. 또한, 글리코실화 장소는 시스테인 잔기에 의해 결정되고 그 결과 탄수화물은 입체 장애(steric hindrance)에 의해 단백질 접힘을 결정한다.
최근의 야생형 균주는 뉴라미니다제와 융합 활성 그리고 항원성 같은 생물학적 활성에 따라 변하는 것으로 보고되었다(Seo, Master thesis. Seoul National University, 1994). 돌연변이 분석에 의해 뉴캐슬병 바이러스 F 단백질에서 루이신 지퍼 모티프의 역할을 연구한 결과 E482A 돌연변이는 정상적 균주보다 20% 낮은 융합 활성을 갖고 있고 융합 세포(syncytia)를 덜 형성한다는 것이 밝혀졌다.
한국 뉴캐슬병 바이러스 SNU9358GG, GS 및 KJW 균주의 F 단백질 유전자의 뉴클레오티드 서열이 밝혀졌고(Cho et al., Master thesis. Seoul National University, 1996), 또한 꿩으로부터 분리한 열 안정성 뉴캐슬병 바이러스 균주의 F와 HN 유전자에 대한 보고도 있다. 또한, 유전자 그룹 Ⅶ은 아시아 국가인 인도네시아, 대만 및 일본에 있는 것으로 보고되었고 이들은 아프리카 균주(Ⅶb)에서부터 유전자 분기가 되었기 때문에 Ⅶa로 표시한다(Herczeg et al.,Arch Virol., 1999, 144: 2087-2099).
F 단백질과 HN 단백질을 항원으로 면역시키는 경우 뉴캐슬병 바이러스에 대한 감염 및 이로 인한 폐사를 예방할 수 있다. 또한, 이 단백질에 대해 생긴 항체를 이용하여 혈청학적인 진단을 하고 있다. 하지만 뉴캐슬병 바이러스는 RNA 바이러스로 RNA-의존 RNA 중합효소에 교정(proofreading) 기능이 없어 오류율이 DNA 바이러스에 비해 비교적 높아서 뉴캐슬병 바이러스 균주에서 F와 HN 유전자의 유전적 분기(genetic divergence)가 5-18%에 이르고 이는 매 20 뉴클레오티드 당 1-4 뉴클레오티드가 바뀌는 것과 같다. 이 때문에 기존 균주의 F 단백질과 HN 단백질을 이용한 백신은 균주에 따라 효과에 차이가 있으며 또한 적절한 백신을 하지 않은 경우 매우 큰 피해를 입게 되므로 정확한 바이러스 균주의 타입을 확인하는 것이 필수적이다.
이에, 본 발명자들은 매년 증가하여 양계 농가에 피해를 주는 뉴캐슬병 바이러스를 정확하게 진단하고 피해를 줄이기 위하여 국내 균주에 적합한 진단 및 백신 개발에 유용하게 사용될 수 있는 국내 분리 뉴캐슬병 바이러스 균주의 신규한 F 단백질과 HN 단백질의 염기서열 및 아미노산 서열을 제공함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 국내 분리 강병원성 뉴캐슬병 바이러스의 F 단백질과 HN 단백질 및 그의 유전자들을 제공하는 것이다.
도 1은 뉴캐슬병 바이러스 균주들 사이에서 F 단백질의 뉴클레오티드(40-1623)와 아미노산 서열(14-541) 유사성을 비교한 것이고,
오른쪽 위 : 뉴클레오티드 유사성 비교,
왼쪽 아래 : 아미노산 서열 유사성 비교,
도 2는 뉴캐슬병 바이러스 균주들 사이에서 HN 단백질의 뉴클레오티드(64-1334)와 아미노산 서열(22-444) 유사성을 비교한 것이고,
오른쪽 위 : 뉴클레오티드 유사성 비교,
왼쪽 아래 : 아미노산 서열 유사성 비교,
도 3은 클러스탈(Clustal) 프로그램을 이용하여 뉴캐슬병 바이러스 균주들(뉴클레오티드 55-374)의 서열 쌍 거리(sequence pair distances)(55-374)를 결정한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 뉴캐슬병 바이러스의 F 단백질과HN 단백질 및 그의 유전자들을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명자들은 국내 분리 강병원성 뉴캐슬병 바이러스 균주의 F 단백질과 HN 단백질의 신규한 염기 서열 및 아미노산 서열을 분석하였다.
구체적으로, 국내 분리 강병원성 뉴캐슬병 바이러스의 균주로부터 RNA를 추출하고 이를 RT-PCR한 후 염기 서열을 밝혀내고 이를 다른 균주들과 비교하였다.
그 결과, 본 발명의 신규한 뉴캐슬병 바이러스 F 단백질의 염기서열은서열 번호 1내지서열번호 13으로 기재되고, 아미노산 서열은서열번호 14내지서열번호 26으로 기재된다. 또한, 본 발명의 신규한 뉴캐슬병 바이러스 HN 단백질의 염기서열은서열 번호 27내지서열번호 33으로 기재되고, 아미노산 서열은서열번호 34내지서열번호 40으로 기재된다.
본 발명의 신규한 뉴캐슬병 바이러스 F 단백질의 염기서열은 각각 SNU9284(서열번호 1), SNU9358GS(서열번호 2), SNU9575(서열번호 3), SNU8871(서열번호 4), SNU88139(서열번호 5), SNU90111(서열번호 6), SNU9229(서열번호 7), SNU9257(서열번호 8), SNU9275(서열번호 9), SNU9282(서열번호 10), SNU92105(서열번호 11), SNU9575(서열번호 12) 및 SNU99105(서열번호 13) 균주의 F 단백질 염기서열이고, 이중에서 상기서열번호 4내지서열번호 13은 뉴캐슬병 바이러스 F 단백질의 뉴클레오티드 55에서 374에 해당하는 부분을 포함하는 부분 염기서열이다. 또한,서열번호 14내지서열번호 26으로 기재되는 뉴캐슬병 바이러스 F 단백질의 아미노산서열은 각각 상기 균주의 염기서열에 해당하는 아미노산 서열이다.
또한, 본 발명의 신규한 뉴캐슬병 바이러스 HN 단백질의 염기서열은 각각 SNU88139(서열번호 27), SNU90111(서열번호 28), SNU9139(서열번호 29), SNU9222(서열번호 30), SNU9284(서열번호 31), SNU9358(서열번호 32) 및 SNU9575(서열번호 33) 균주의 HN 단백질 염기서열이고 또한,서열번호 34내지서열번호 40으로 기재되는 뉴캐슬병 바이러스 HN 단백질의 아미노산 서열은 각각 상기 균주의 염기서열에 해당하는 아미노산 서열이다.
본 발명자들은서열 번호 1내지서열번호 13으로 기재되는 본 발명의 뉴캐슬병바이러스 F 단백질의 신규한 염기서열,서열 번호 27내지서열번호 33으로 기재되는 본 발명의 뉴캐슬병바이러스 HN 단백질의 신규한 염기서열,서열번호 14내지서열번호 26으로 기재되는 뉴캐슬병바이러스 F 단백질의 아미노산 서열 및서열번호 34내지서열번호 40으로 기재되는 뉴캐슬병바이러스 HN 단백질의 아미노산 서열을 외국 뉴캐슬병 바이러스 균주와 비교 분석하였다.
그 결과,서열번호 4내지서열번호 13으로 기재되는 F 단백질의 N-말단 부분의 염기서열 변화는 염기전위(transition)에 의한 것이고 이들 염기서열 변화는 코돈의 세 번째 뉴클레오티드에서 생긴다.서열번호 1 내지 서열번호 3으로 기재되는 본 발명의 F 단백질 부분 중에서 C25, C338, C347, C362, C370, C394, C424 및 C523과 같은 시스테인 잔기는 여러 유전적 그룹의 모든 균주에서 보존되어 있다. 그러나 C27, C119, C244, C401 및 C514와 같은 시스테인 잔기는 균주들마다변화가 있다(표 2참조).
또한, 본 발명자들은 글리코실화의 수와 위치를 비교 분석한 결과, 본 발명의 균주를 포함한 모든 뉴캐슬병 바이러스 균주는 5개의 보존된 글리코실화 장소를 갖고 있다(G1(85-87), G2(191-193), G3(366-368), G4(447-449), G5(471-473)). 융합에서 중요한 역할을 하는 루이신 지퍼 모티프(leucine zipper motif, L481, L488, L495)는 모든 한국 뉴캐슬병 바이러스 균주에서 보존되어 있다. 72, 161, 343 위치에 있는 3개의 형태 에피토프는 보존되어 있으나 이들 주변의 아미노산은 조금씩 변화가 일어났다.
국내 분리 유전자 그룹 Ⅵf는 760/83(7.2-7.6% 뉴클레오티드 분기(divergence)) 및 와윅(6.6-6.8% 뉴클레오티드 분기)과 비교적 근접한 유연관계가 있다. 또한 Ⅵf로 기재된 한국 균주는 유전적 그룹 Ⅶa와 Ⅷ로 각각 그룹화 되는 한국 균주들과 말레이지아 균주들과 10% 이상의 뉴클레오티드 분기가 있다. 최근에 분리한 한국 균주는 한국 균주들끼리의 유사성(96.4-96.6%)에 비하여 백신 균주, 울스터(92.4-92.6%) 및 라소타(88.8-89.2%)와 낮은 아미노산 유사성이 있다(도 1참조).
또한,서열번호 27내지서열번호 33으로 기재되는 본 발명의 HN 단백질은 F 단백질의 유전자처럼 대부분의 염기서열 변화는 염기전위이고 이들 변화는 코돈의 세 번째 뉴클레오티드에서 일어난다.
Ⅵf 및 Ⅶa로 표기되는 한국 균주들은 서로간의 대부분 10.0% 뉴클레오티드 분기와 5.9-6.9% 아미노산 분기를 보여준다. Ⅵf의 그룹 내부에서 뉴클레오티드와 아미노산의 분기는 2% 정도이나 Ⅶa에서는 거의 0%이다. 1985년에 분리한 일본 균주인 CHI/85는 Taiwan 95(뉴클레오티드 분기 4.3%, 아미노산 분기 3.7%)보다 한국 Ⅶa 균주(뉴클레오티드 분기 3.5%, 아미노산 분기 2.6%)와 더 가까운 유전자 유연관계를 갖는다. 다른 일본 균주인 IBA/85는 다른 유전자 그룹들과는 뉴클레오티드는 7.6-16.7% 분기되어 있고, 아미노산은 5.4-12.5% 분기되어 있으나 한국 Ⅵf 균주와는 매우 비슷하다(도 2참조).
글리코실화 장소는 시스테인 잔기에 의해 결정되고 그 결과 탄수화물은 입체 장애(steric hindrance)에 의해 단백질 접힘을 결정한다(McGinnes and Morrison, 1997). F 단백질과 HN 단백질의 추정되는 글리코실화 장소는 HN 단백질에서 SNU90111을 제외하고 대부분의 한국 뉴캐슬병 바이러스 균주에서 보존되어 있다.
한국 야생형 균주에 대한 백신 균주의 F 단백질과 HN 단백질 아미노산 유사성의 간단히 비교하였을 때 울스터 균주는 B1/라소타 그룹보다 야생형 균주와 더 비슷하다(약 2% 아미노산 분기). 그러나 유사성은 단지 90% 정도이고 F 단백질에서 이들 시스테인 잔기는 변하였다(표 2참조).
Ⅵf로 표기되는 한국 뉴캐슬병 바이러스 균주는 시간에 따른 아미노산 변화의 점진적 축적을 보여준다. 1988년에서 1995년 사이에 분리한 모든 한국 균주는코돈 I288, R440 및 D508에서 다른 유전자 그룹과는 독특한 동일한 아미노산을 갖고 있으나 1990년 이후에 분리한 균주에서는 L280, I290 및 G310에서 1992년 이후에 분리한 균주에서는 I265와 H433에서 다른 유전자 그룹과 독특한 동일한 아미노산을 포함하고 있다. 게다가 단지 1993년 이후에 분리한 균주에서만 HN 단백질의 선형 에피토프에서 E347K의 아미노산 변화를 갖고 있다(표 5참조).
Ⅵf 균주에서 매년 뉴클레오티드 변화를 계산한 결과 SNU88139, SNU90111, SNU9222 및 SNU9358GS는 매년 분기가 점진적으로 증가하고 이 지역에서 매년 약 0.64% 뉴클레오티드 변화(1271 뉴클레오티드 중 8 뉴클레오티드)가 있다는 것이 밝혀졌다.
한국 분리 균주에서 HN 단백질의 선형 에피토프에서 아미노산 변화(E347K)는 생쥐 모노클로날 항체로부터 나온 항원성 변이체에서 이전에 관찰되었다. 아미노산 변화는 처음 일본 균주 CHI/85 및 IBA/85에서 관찰되었고 1993년에 분리한 한국 균주 SNU9358GS/GG에는 관찰되지 않았다. 1993년 이후에 분리한 한국 균주 SNU9444 및 SNU9598은 동일한 아미노산 변화로 유전되고(표 5) 이런 변이체는 백신 균주나 변화가 없는 다른 야생형 균주에 의해 유도된 면역반응에 의해 고를 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> F 단백질 및 HN 단백질의 염기 서열 분석
<1-1> 바이러스 균주의 분리
F 단백질 및 HN 단백질 유전자의 뉴클레오티드 서열을 분석하기 위하여 19개의 뉴캐슬병 바이러스 균주를 사용하였다(표 1). 뉴캐슬병 바이러스 균주는 닭으로부터 표준적인 방법(Alexander, 1989)에 의해 분리해 내었다. 구체적으로, 호흡관(trachea), 전위(proventriculus), 소장(small intestine) 및 맹장편도(cecal tonsil)와 같은 출혈성 외상(hemorrhagic lesions) 부위의 샘플을 사용하여 바이러스를 분리하였다. 상기 분리한 바이러스를 10% BCS(bovine calf serum, Gibco/BRL, Grand Island, NY)를 첨가한 DMEM(Gibco/BRL, Grand Island, NY)배지에서 키운 계배(chicken embryo) 간 혹은 신장의 일차 배양(primary culture) 세포에 접종하였고, 세포들은 5% CO2, 37℃ 습윤에서 배양하였다. 융합세포(syncytia)를 관찰한 후에 상층액을 9-10일된 SPF(specific pathogen free) 계배(Sunrise Co., NY)의 요막강(allantoic cavity)에 접종한 후 요막액(allantoic fluids)을 회수하였다. 상기 회수한 요막액은 닭 적혈구 세포의 응집반응(agglutination)과 박테리아 감염을 테스트하였다.
균 주 농장 위치 나이* 임상 증상**
SNU8871 용인 3W1D NS, RS, HA(Prov.& EL)
SNU88139 송탄 7W0D RS, HA(Prov.& EL)
SNU90111 발안 10WOD RS, HA(Prov.& EL)
SNU9139 양지 34W5D LoEP, MSF
SNU9213 한일원종 6W3D RS, HA(Prov.& EL)
SNU9222 기릉 11W0D RF, ATM/F
SNU9227 화성 3W2D RS, HA(Tra & EL), ATM/F
SNU9229 이천 1W4D RS
SNU9257 아산 3W5D RS, HA(Tra, Prov.& EL)
SNJ9276S 화성 2W2D RS, HA(Tra)
SNU9280 안성 25W0D RS, HA(Tra), MSF
SNU9282 화성 4W4D AS, HA(SI & EL)
SNU9283 화성 2W0D NS, RS
SNU9284Li 여주 6D AS
SNU92105 용인 2W1D HA(EL)
SNU9358GG 화성 2W0D RS, AS, ATM/BF
SNU9444 동두천 4W0D HA(Tra & SI), NS
SNU9575 보령 4W0D NS, RS
SNU9586 용인 4W1D AS, RS, HA(EL & Tra)
SNU9598 양주 20W2D HA(Prov.& SI)
SNU95107 이천 2W0D HA(CT, EL & TM)
SNU95119 청주 11W6D HA(CT & Prov)
SNU95124 정읍 3W5D HA(EL, Prov& SI)
SNU95132 수원 30W0D HA(CT, Prov, EL & SI)
SNU9971 청양 3W5D NS, HA(Prov. & SI)
SNU99107 용인 2W5D HA(CT & SI)
* W(주), D(일); ** NS(신경 증상), RS(호흡기 증상), HA(출혈), Prov(전위), EL(눈꺼풀), Tra(호흡관), MSF(잘못 일어난 여포), ATM/BF(위축 흉선과 파브리시우스 낭), SI(소장), TM(흉선), CT(맹장편도)
<1-2> RNA 분리와 RT-PCR
바이러스 게놈 RNA는 산-구아니디넘-페놀(acid-guanidinium-phenol) 방법(Chomzinski and Sacci, 1985)에 의해 요막액으로부터 추출하였다. 구체적으로 요막액 100 ㎕를 1 ㎖의 TRI 반응물(MRC co., MA)에 첨가하여 추출하고 RNA 침전물을 0.1% DEPC(diethyl pyrocarbonate) 처리된 일차증류수(DW) 50 ㎕로 녹였다.
상기에서 추출한 RNA 1 ㎕, 랜덤 헥사머(random hexamer, 20 ng/㎕) 1 ㎕,5x 1st가닥 버퍼 2 ㎕, DEPC 처리된 DW 4.5 ㎕를 잘 섞어서 72℃에서 15분간 반응시키고 얼음에 냉각하였다. dNTPs(Bioneer co., Korea) 1 ㎕와 MMLV 역전사 효소(Superscript Ⅱ, Gibco, BRL) 0.5 ㎕를 상기 반응물에 첨가하여 42℃에서 60분간 반응시키고 역전사 효소는 94℃에서 5분 동안 처리하여 불활성화시켰다. 4배 희석한 cDNA 1 ㎕, 10x PCR 버퍼 1 ㎕, 2.5 mM dNTPs 0.2 ㎕, 각각의 프라이머서열번호 41내지서열번호 57로 기재되는 프라이머 조합으로 PCR을 수행하였다. 구체적으로, 바이러스의 유전형을 알아보기 위해 F 유전자의 5'-말단은 서열번호 41과 서열번호 43으로 기재되는 프라이머로 1차 PCR을 수행한 후 서열번호 56과 서열번호 57로 기재되는 프라이머로 2차 PCR을 수행하였습니다. HN 유전자의 경우 3개의 조각으로 나누되 끝부분이 서로 겹치도록 프라이머를 작성하였다. 첫 번째 조각은 서열번호 50과 서열번호 51로 기재되는 프라이머로, 두 번째 조각은 서열번호 52와 서열번호 53으로 기재되는 프라이머, 세 번째 조각은 프라이머 54와 프라이머 55로 기재되는 프라이머 쌍을 사용하여 PCR을 수행하였다. F 유전자의 경우도 3개의 조각으로 나누어 끝부분이 서로 겹치도록 프라이머를 작성하였으며 첫 번째 조각의 경우 VIf 유전형은 서열번호 31과 서열번호 45로 기재되는 프라이머, VIIa 유전형은 서열번호 42와 서열번호 44로 기재되는 프라이머, 두 번째, 세 번째 조각은 공통적으로 서열번호 46과 서열번호 47로 기재되는 프라이머, 서열번호 48과 서열번호 49로 기재되는 프라이머를 사용하였습니다. 2 ㎕, Taq 중합효소(Bioneer co., 1 U/㎕) 1 ㎕ 및 DW 7.2 ㎕를 혼합하였다. 상기 반응액을 94℃에서 4분 동안변성시킨 후 94℃ 30초, 52℃ 10초, 72℃ 60초로 35번 반복 실시하고 난 뒤 72℃에서 7분간 더 반응시켰다. PCR 산물은 2% 아가로스 젤에서 전기영동하여 EtBr로 염색하여 관찰하였다.
그 결과, 상기 프라이머를 사용하여 PCR을 수행한 결과 예측되는 크기의 증폭산물을 관찰하였으며 염기서열을 분석한 결과 특이적인 밴드임을 확인하였다.
<1-3> 염기서열 분석
F 단백질과 HN 단백질의 유전자를 ABI377 DNA 자동분석장치와 다이 종결 키트(dye terminator kit, Perkin Elmer, Foster, CA)를 사용하여 염기서열을 분석하였다(Kwon et al., 2000). 구체적으로, PCR 산물 5 ㎕를 3 M 소듐 아세테이트(pH 5.2) 1 ㎕, 95% 에탄올 12.5 ㎕에 첨가하여 얼음에 10분간 방치한 후 14,000 rpm에서 15분간 원심분리하고 70% 에탄올로 세척한 후 침전물을 건조시키고 이를 1x PCR 버퍼 10 ㎕에 용해시켰다. 염기서열 분석을 경제적으로 하기 위해 다이 종결 키트(Taq 중합효소, FS; Perkin Elmer Co.)를 DW로 2.5배 희석하고 희석된 키트 2 ㎕를 DNA 1 ㎕, 1x PCR 버퍼 2 ㎕, 각각의 프라이머(1x PCR 버퍼 3 pmol/㎕) 1 ㎕에 첨가하였다. PCR은 96℃에서 10초 동안 반응 후 96℃ 10초, 56℃ 5초, 60℃ 20초의 반응을 25회 반복 실시하고 4℃에서 반응을 종료시켰다. PCR이 끝난 후 PCR 산물은 에탄올 침전을 실시하였고 침전물을 말린 후 블루 덱스트란/EDTA(Blue Dextran/EDTA, Perkin Elmer Co.) 로딩 버퍼(포름아미드 5 부피, 블루 덱스트란/EDTA 1 부피) 2 ㎕에 녹였다. 변성 후 ABI377 DNA 자동분석장치에서 반응을 실시하였다.
그 결과, 상기 균주에서 분석한 F 단백질의 염기서열은서열번호 1내지서열번호 13으로 기재되고 아미노산 서열은서열번호14 내지서열번호 26으로 기재되며, 또한 HN 단백질의 염기 서열은서열번호 27내지서열번호 33으로 기재되고 아미노산 서열은서열번호 34내지서열번호 40으로 기재됨을 확인하였다.
본 발명의 신규한 뉴캐슬병 바이러스 F 단백질의 염기서열은 각각 SNU9284(서열번호 1), SNU9358GS(서열번호 2), SNU9575(서열번호 3), SNU8871(서열번호 4), SNU88139(서열번호 5), SNU90111(서열번호 6), SNU9229(서열번호 7), SNU9257(서열번호 8), SNU9275(서열번호 9), SNU9282(서열번호 10), SNU92105(서열번호 11), SNU9575(서열번호 12) 및 SNU99105(서열번호 13) 균주의 F 단백질 염기서열이고, 이중에서 상기서열번호 4내지서열번호 13은 뉴캐슬병 바이러스 F 단백질의 뉴클레오티드 55에서 374에 해당하는 부분을 포함하는 부분 염기서열이다. 또한,서열번호 14내지서열번호 26으로 기재되는 뉴캐슬병 바이러스 F 단백질의 아미노산 서열은 각각 상기 균주의 염기서열에 해당하는 아미노산 서열이다.
또한, 본 발명의 신규한 뉴캐슬병 바이러스 HN 단백질의 염기서열은 각각 SNU88139(서열번호 27), SNU90111(서열번호 28), SNU9139(서열번호 29), SNU9222(서열번호 30), SNU9284(서열번호 31), SNU9358(서열번호 32) 및 SNU9575(서열번호 33) 균주의 HN 단백질 염기서열이고 또한,서열번호 34내지서열번호 40으로 기재되는 뉴캐슬병 바이러스 HN 단백질의 아미노산 서열은 각각 상기 균주의 염기서열에 해당하는 아미노산 서열이다.
<1-4> 다른 균주와 비교 분석
상기에서 분석된 염기서열은 BLAST를 통해 기존의 염기서열들과 비교 분석하였다. 비교 분석한 국내 균주와 외국 뉴캐슬병 바이러스 균주는 GenBank에서 찾았고 그들의 가입 번호(accession number)는 다음과 같다; B1(M24708), 울스터(M24694), 이탈리안(M24703), 미야데라(M24701), 와윅(ZA2111), CA 1085/71(AF001106), 1168/84(Collins et al., 1994), CH-1/95(AF001132), E-1/93(AF001126), DK-1/95(AF001129), H-310/82(AF001112), Iraq AG/68(AF001108), RI-3/88(AF001135), TW/84C(AF083965), TW98/4(AF083963).
염기 서열과 추정되는 아미노산 서열은 멕 얼라인 패키지(MegAlign package, Windows ver. 3.12e; DNASTAR, Madison, Wis)로 비교 분석하였다(도 3).
그 결과,서열번호 4내지서열번호 13으로 기재되는 F 단백질의 N-말단 부분의 염기서열 변화는 염기전위(transition)에 의한 것이고 이들 염기서열 변화는 코돈의 세 번째 뉴클레오티드에서 생겼다.서열번호 1내지서열번호 3으로 기재되는 본 발명의 F 단백질 부분 중에서 C25, C338, C347, C362, C370, C394, C424 및 C523과 같은 시스테인 잔기는 여러 유전적 그룹의 모든 균주에서 보존되어 있었으나 C27, C119, C244, C401 및 C514와 같은 시스테인 잔기는 균주들마다 변화가 있었다. 본 발명의 SNU9575와 SNU95124 및 외국 균주 이탈리안 및 미야데라에서 C27 잔기는 아르기닌(C27R)으로 변했고, KJW에서는 티로신(C27Y)으로 변했다. 와윅, 라소타 및 울스터에서 C76, C199, C401은 각각 아르기닌, 트립토판과 세린으로변했다. KJW, 울스터 및 미야데라는 각각 추가적으로 C244와 C514, C514 및 C514를 가지고 있었다(표 2).
그룹 균주 시스테인 잔기
C25 C27 C76 C199 C244 C338 C347 C362 C370 C394 C399 C401 C424 C514 C523
Ⅰ 울스터 + + + + G + + + + + + S + + +
Ⅱ 라소타 + + + W G + + + + + + + + F +
Beaud/C + + + + G + + + + + + + + F +
Ⅲ 미야데라 + R + + G + + + + + + + + + +
KJW + T + + + + + + + + + + + + +
Ⅳ 이탈리안 + R + + G + + + + + + + + F +
Ⅵb 1168/84 + R + + G + + + + + + + + F +
760/84 + R + + G + + + + + + + + F +
Ⅵe 와윅 + + R + G + + + + + + + + F +
Ⅵf SNU9358 + + + + G + + + + + + + + F +
SNU9284 + + + + G + + + + + + + + S +
Ⅶa SNU9575 + R + + G + + + + + + + + F +
SNU95124 + R + + G + + + + + + + + F +
Ⅷ AF2240 + + + + G + + + + + + + + S +
또한, 본 발명자들은 글리코실화의 수와 위치를 비교 분석한 결과, 본 발명의 균주를 포함한 모든 뉴캐슬병 바이러스 균주는 5개의 보존된 글리코실화 장소를 갖고 있었다(G1(85-87), G2(191-193), G3(366-368), G4(447-449), G5(471-473)). 융합에서 중요한 역할을 하는 루이신 지퍼 모티프(leucine zipper motif, L481, L488, L495)는 모든 한국 뉴캐슬병 바이러스 균주에서 보존되어 있었다. 72, 161, 343 위치에 있는 3개의 형태 에피토프는 보존되어 있으나 이들 주변의 아미노산은 조금씩 변화가 일어났다.
뉴캐슬병바이러스 F 단백질 유전자들의 5'-말단 쪽 염기서열 쌍거리를 비교하여 계통분석 하였으며 그 결과 NDV를 8개의 유전형(I-VIII)으로 분류하였다. 이 중 유전형 VI은 다시 a-e의 아형으로 VII형은 a와 b 두개의 아형으로 세분하였다. 1988년부터 1995년까지의 26개 바이러스의 염기서열을 결정하여 외국 바이러스들과 쌍 거리를 비교한 결과 국내 바이러스 일부는 VI형의 바이러스들과 무리를 형성하였으나 그 무리 안에서도 구분이 되어(5% 내외의 염기서열 차이) VIf라는 아형으로 세분하였고 나머지 바이러스들은 VII형의 바이러스 중에서도 VIIa형으로 분류되었다.
국내 분리 유전자 그룹 Ⅵf는 760/83(7.2-7.6% 뉴클레오티드 분기(divergence)) 및 와윅(6.6-6.8% 뉴클레오티드 분기)과 비교적 근접한 유연관계가 있었고, 또한 Ⅵf로 기재된 한국 균주는 유전적 그룹 Ⅶa와 Ⅷ로 각각 그룹화 되는 한국 균주들과 말레이지아 균주들과 10% 이상의 뉴클레오티드 분기가 있었다. 최근에 분리한 한국 균주는 한국 균주들끼리의 유사성(96.4-96.6%)에 비하여 백신 균주, 울스터(92.4-92.6%) 및 라소타(88.8-89.2%)와 낮은 아미노산 유사성이 있었다(도 1).
각각의 유전자 그룹 혹은 서브그룹은 특정 위치에서 하기와 같은 그룹 혹은 서브그룹 특이 아미노산을 품고 있었다; Ⅵb(132S, 298I, 259H, 406S 및 514L), Ⅵe(166Q, 186I, 187K 및 479G), Ⅵf(69I, 311S, 443T 및 509T), Ⅶa(176S, 255I 및 314Y) 및 Ⅷ(79P, 81V, 423A 및 528N). 유전자 그룹 Ⅵb, Ⅵf, Ⅶa 및 Ⅷ에 특이적인 정확한 아미노산 변화는 하기표 3에 표기된 바와 같다.
그룹 균주 그룹 특이 아미노산 변화
Ⅵb 1168/84 A/P132S*V208I Q259H G406S C/F/S514L
730/83 A/P132S V208I Q259H G406S C/F/S514L
Ⅵe 와윅 H166Q V1861 N187K D/N479G
Ⅵf SNU9358GS L/M69I T311S A/S443T V/I509T
SNU9284B L/M69I T311S A/S443T V/I509T
Ⅶa SNU9575 A176S V255I F314Y
SNU95124 A176S V255I F314Y
타이완95 A176S NC255**NC314
Ⅷ AF2240 T/A79A L81V S423A K528N
* A/P132S는 알라닌(A) 또는 프롤린(P)이 세린(S)으로 바뀐 것이다.
** NC: 변화가 없는 것(no change)
또한,서열번호 27내지서열번호 33으로 기재되는 본 발명의 HN 단백질은 F 단백질의 유전자처럼 대부분의 염기서열 변화는 염기전위이고 이들 변화는 코돈의 세 번째 뉴클레오티드에서 일어났다.
SNU88139, SNU90111, SNU9139, SNU9222, SNU9227, SNU9276S, SNU9280, SNU9282, SNU9284, SNU9358GG/GS, SNU944 및 SNU9598의 서열분석 된 52-1713 부분은 모두 시스테인 잔기 C123, C172, C186, C196, C238, C247, C251, C344, C456, C462, C466, C530 및 C541을 갖고 있고 글리코실화 장소 G1(147-149), G2(341-343), G3(434-436) 및 G4(482-484)를 갖고 있었다. SNU9512, SNU9550, SNU9553, SNU9575, SNU95107, SNU95119, SNU95124 및 SNU95132는 단지 부분적 시스테인 잔기 C123, C172, C186, C196, C238, C247, C251, C344와 글리코실화 장소 G1에서 G3까지를 갖고 있었다. 모든 시스테인 잔기는 B1의 C123W와 IBA/85의 C344F를 제외하고는 모두 보존되어 있었고, 글리코실화 장소는 SNU90111과 IBA/85를 제외하고는 모든 뉴캐슬병 바이러스 균주에서 보존되어 있었다. SNU90111은 코돈 147에서 149까지(147NVT149)에서 추가적으로 글리코실화 장소를 포함하나 IBA/85는 G3가 없었다.
Ⅵf 및 Ⅶa로 표기되는 한국 균주들은 서로간의 대부분 10.0% 뉴클레오티드 분기와 5.9-6.9% 아미노산 분기를 보여준다. Ⅵf의 그룹 내부에서 뉴클레오티드와 아미노산의 분기는 2% 정도이나 Ⅶa에서는 거의 0%이다. 1985년에 분리한 일본 균주인 CHI/85는 Taiwan 95(뉴클레오티드 분기 4.3%, 아미노산 분기 3.7%)보다 한국 Ⅶa 균주(뉴클레오티드 분기 3.5%, 아미노산 분기 2.6%)와 더 가까운 유전자 유연관계를 갖는다. 다른 일본 균주인 IBA/85는 다른 유전자 그룹들과는 뉴클레오티드는 7.6-16.7% 분기되어 있고, 아미노산은 5.4-12.5% 분기되어 있으나 한국 Ⅵf 균주와는 매우 비슷하다(도 2).
각각의 유전자 그룹 혹은 서브그룹은 특정 위치에서 그룹 혹은 서브그룹 특이 아미노산을 품고 있다. 모든 Ⅶa 균주인 M33, H54, S77, I81, T183은 공통적이고 다른 균주에 비해서는 독특하다. 한국 Ⅶa 균주는 다른 Ⅶa 균주인 S32, T45, H54, I146, V288, H340 및 M444와는 공유하지 않는 그들만의 아미노산 변화를 갖고 있었다. AF2240으로 표시된 유전자 그룹 Ⅷ은 V50, F56, V307, N309 및 Q387과 같은 특이 아미노산을 갖고 있었다(표 4).
그룹 Ⅶa Ⅷ
균주 9512 95124 TW/95 CHI/85 IBA/85 SF2240
그룹 특이 아미노산 변화 1 L32S L32S NC* NC NC A50V
2 133M 133M 133M 133M NC L56F
3 V45T V45T NC NC NC F307V
4 R54H R54H NC NC NC D309N
5 I70V I70V I70V I70V NC K387Q
6 N77S N77S N77S N77K NC
7 V81I V81I V81I V81I NC
8 A146I A146I NC A146I NC
9 A183T A183T A183T A183T NC
10 T288V T288V NC NC NC
11 Y340H Y340H NC NC NC
12 E394K E394K E394K NC NC
13 T444M T444M NC NC NC
* 아미노산 변화가 없는 것(no change)
이런 시스테인 잔기는 모든 한국 균주에서 보존되어 있다. HN 단백질에 비해서 F 단백질은 시스테인 잔기에서 좀 더 변화성이 있었다(표 1). C27과 C514는 한국 Ⅶa 균주에서 각각 아르기닌과 페닐알라닌으로 바뀌었다. 따라서 이들은 백신 균주 혹은 다른 한국 병원성(virulent) 균주에 비해 다른 3차원 형태를 만든다. 이런 형태 변화는 이들의 변이체에서 에피토프 변화를 부여한다.
글리코실화 장소는 시스테인 잔기에 의해 결정되고 그 결과 탄수화물은 입체 장애(steric hindrance)에 의해 단백질 접힘을 결정한다(McGinnes and Morrison, 1997). F 단백질과 HN 단백질의 추정되는 글리코실화 장소는 HN 단백질에서 SNU90111을 제외하고 대부분의 한국 뉴캐슬병 바이러스 균주에서 보존되어 있었다.
한국 야생형 균주에 대한 백신 균주의 F 단백질과 HN 단백질 아미노산 유사성의 간단히 비교하였을 때 울스터 균주는 B1/라소타 그룹보다 야생형 균주와 더 비슷하다(약 2% 아미노산 분기). 그러나 유사성은 단지 90% 정도이고 F 단백질에서 이들 시스테인 잔기는 변하였다(표 2).
Ⅵf로 표기되는 한국 뉴캐슬병 바이러스 균주는 시간에 따른 아미노산 변화의 점진적 축적을 보여준다. 1988년에서 1995년 사이에 분리한 모든 한국 균주는 코돈 I288, R440 및 D508에서 다른 유전자 그룹과는 독특한 동일한 아미노산을 갖고 있으나 1990년 이후에 분리한 균주에서는 L280, I290 및 G310에서 1992년 이후에 분리한 균주에서는 I265와 H433에서 다른 유전자 그룹과 독특한 동일한 아미노산을 포함하고 있었다. 게다가 단지 1993년 이후에 분리한 균주에서만 HN 단백질의 선형 에피토프에서 E347K의 아미노산 변화를 갖고 있었다(표 5).
그룹 원형 아미노산 변화의 위치
265 280 288 290 310 347 433 440 479 501 508
Ⅰ 울스터 A Q V T N E S H Y V S
Ⅱ B1 A Q V T S E S H Y R S
Ⅲ 미야데라 V Q R T N E N H H R N
Ⅳ 이탈리안 V Q V T S E N H H A N
Ⅵf SNU88139 V Q I V D E Y R Y R D
SNU90111 V L I I G E Y R Y R D
SNU9139 V L I I G E Y R Y R D
SNU9227 I L I I G E H R Y K D
SNU9280 I L I I G E H R Y K D
SNU9358GS I L I I G K H R Y K D
SNU9444 I L I I G K H R Y K D
SNU9598 I L I I G K H R Y K D
Ⅶa 타이완95 V Q T V D E Y H H R N
CHI/85 V Q T V D E N H H R
IBA/85 V Q R T D K Y H H R N
SNU9512 V Q T V D E N H H
SNU95124 V Q T V D E N H H
Ⅷ AF2240 V Q T V D E N H H I
Ⅵf 균주에서 매년 뉴클레오티드 변화를 계산하였다. SNU88139, SNU90111, SNU9222 및 SNU9358GS는 매년 분기가 점진적으로 증가하고 이 지역에서 매년 약 0.64% 뉴클레오티드 변화(1271 뉴클레오티드 중 8 뉴클레오티드)가 있다는 것이 밝혀졌다.
한국 분리 균주에서 HN 단백질의 선형 에피토프에서 아미노산 변화(E347K)는 생쥐 모노클로날 항체로부터 나온 항원성 변이체에서 이전에 관찰되었다. 아미노산 변화는 처음 일본 균주 CHI/85 및 IBA/85에서 관찰되었고 1993년에 분리한 한국 균주 SNU9358GS/GG에는 관찰되지 않았다. 1993년 이후에 분리한 한국 균주 SNU9444 및 SNU9598은 동일한 아미노산 변화로 유전되고(표 5) 이런 변이체는 백신 균주나 변화가 없는 다른 야생형 균주에 의해 유도된 면역반응에 의해 고를 수 있었다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 뉴캐슬병 바이러스 F 단백질과 HN 단백질 및 그의 유전자들은 국내에서 분리한 뉴캐슬병 바이러스에 특이적인 서열을 포함하고 있어 뉴캐슬병 바이러스 진단의 마커로 사용될 수 있을 뿐 아니라 새로운 백신을 개발하는데 유용하게 사용할 수 있다.
<110> INTRON BIOTECHNOLOGY CO., LTD <120> F protein and HN protein of Newcastle disease virus strains and g enes thereof <130> 1p-05-39 <160> 57 <170> KopatentIn 1.55 <210> 1 <211> 1584 <212> DNA <213> Newcastle disease virus <400> 1 atgctgatca cccgaatcat gttgatattg agctgtatct gtctgacgag ctctctcgat 60 ggcaggcctc tcgcagctgc ggggattgtg gtaacaggag ataaagcagt caatatatac 120 acctcatctc agacagggtc aatcatagtc aagctgctcc caaatatacc caaagataaa 180 gaggcgtgtg caaaagcccc gttagaagca tacaacagaa cactgaccac tttactcacc 240 ccacttggtg attccatccg caagatacta gggtccgtgt cgacatcagg aggaaggaga 300 cgaaaacgct ttataggtgc cattatcagt agtgtggctc tcggggtcgc aacagcggca 360 cagataacag cagccgcagc tttaatacaa gccaaccaga atgccgccaa catcctccgg 420 cttaaggaga gcattgctgc aaccaatgaa gctgtgcatg aggtcaccga cggattatcg 480 caactagcag tggcagttgg gaagatgcag caatttgtta atgaccaatt taataatacg 540 gcacgagaat tagactgtat caaaattaca caacaggtcg gtgtagaact caacctatat 600 ctaaccgaat tgactacagt gttcgggcca caaattactt cccctgccct aactcagctg 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Glu Leu Thr Thr Val Phe 195 200 205 Gly Pro Gln Ile Thr Ser Pro Ala Leu Thr Gln Leu Thr Ile Gln Ala 210 215 220 Leu Tyr Asn Leu Ala Gly Gly Asn Met Asp Tyr Leu Leu Thr Lys Leu 225 230 235 240 Gly Val Gly Asn Asn Gln Leu Ser Ser Leu Ile Gly Ser Gly Leu Ile 245 250 255 Thr Gly Asn Pro Ile Leu Tyr Asp Ser Gln Thr Gln Leu Leu Gly Ile 260 265 270 Gln Val Asn Leu Pro Ser Val Gly Asn Leu Asn Ser Met Arg Ala Thr 275 280 285 Tyr Leu Glu Thr Leu Ser Val Ser Thr Ser Lys Gly Phe Ala Ser Ala 290 295 300 Leu Val Pro Lys Val Val Thr Gln Val Gly Ser Val Ile Glu Glu Leu 305 310 315 320 Asp Thr Ser Tyr Cys Ile Glu Ser Asp Leu Asp Leu Tyr Cys Thr Arg 325 330 335 Ile Val Thr Phe Pro Met Ser Pro Gly Ile Tyr Ser Cys Leu Ser Gly 340 345 350 Asn Thr Ser Ala Cys Met Tyr Ser Lys Thr Glu Gly Ala Leu Thr Thr 355 360 365 Pro Tyr Met Ala Leu Lys Gly Ser Val Ile Ala Asn Cys Lys Ile Thr 370 375 380 Thr Cys Arg Cys Ala Asp Pro Pro Gly Ile Ile Ser Gln Asn Tyr Gly 385 390 395 400 Glu Ala Val Ser Leu Ile Asp Arg His Ser Cys Asn Val Leu Ser Leu 405 410 415 Asp Gly Ile Thr Leu Arg Leu Ser Gly Glu Phe Asp Ala Ser Tyr Gln 420 425 430 Lys Asn Ile Ser Ile Leu Asp Ser Gln Val Ile Val Thr Gly Asn Leu 435 440 445 Asp Ile Ser Thr Glu Leu Gly Asn Val Asn Asn Ser Ile Ser Asn Ala 450 455 460 Leu Asp Arg Leu Ala Glu Ser Asn Ser Lys Leu Asp Lys Val Asn Val 465 470 475 480 Lys Leu Thr Ser Thr Ser Ala Leu Ile Thr Tyr Ile Val Leu Thr Thr 485 490 495 Ile Ser Leu Val Ser Gly Ala Leu Ser Leu Val Leu Ala Cys Tyr Leu 500 505 510 Met Tyr Lys Gln Lys Ala Gln Gln Lys Thr Leu Leu Trp Leu Gly Asn 515 520 525 Asn <210> 15 <211> 553 <212> PRT <213> Newcastle disease virus <400> 15 Met Gly Ser Lys Pro Ser Thr Arg Ile Pro Val Pro Pro Met Leu Ile 1 5 10 15 Thr Arg Met Met Leu Ile Leu Ser Cys Ile Cys Leu Thr Ser Ser Leu 20 25 30 Asp Gly Arg Pro Leu Ala Ala Ala Gly Ile Val Val Thr Gly His Lys 35 40 45 Ala Val Asn Ile Tyr Thr Ser Ser Gln Thr Gly Ser Ile Ile Val Lys 50 55 60 Leu Leu Pro Asn Ile Pro Lys Asp Lys Glu Ala Cys Ala Lys Ala Pro 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Ala Asn Asn Ser 100 105 110 Gly Cys Gly Ala Pro Val His Asp Pro Asp Tyr Ile Gly Gly Ile Gly 115 120 125 Lys Glu Leu Ile Val Asp Asp Thr Ser Asp Val Thr Ser Phe Tyr Pro 130 135 140 Ser Ala Tyr Gln Glu His Leu Asn Phe Ile Pro Ala Pro Thr Thr Gly 145 150 155 160 Ser Gly Cys Thr Arg Ile Pro Ser Phe Asp Met Ser Ala Thr His Tyr 165 170 175 Cys Tyr Thr His Asn Val Ile Leu Ser Gly Cys Arg Asp His Ser His 180 185 190 Ser His Gln Tyr Leu Ala Leu Gly Val Leu Arg Thr Ser Ala Thr Gly 195 200 205 Arg Val Phe Phe Ser Thr Leu Arg Ser Ile Asn Leu Asp Asp Thr Gln 210 215 220 Asn Arg Lys Ser Cys Ser Val Ser Ala Thr Pro Leu Gly Cys Asp Met 225 230 235 240 Leu Cys Ser Lys Val Thr Glu Thr Glu Glu Glu Asp Tyr Lys Ser Ile 245 250 255 Thr Pro Thr Ser Met Val His Gly Arg Leu Gly Phe Asp Gly Leu Tyr 260 265 270 His Glu Lys Asp Leu Asp Ile Thr Ile Leu Phe Lys Asp Trp Val Ala 275 280 285 Asn Tyr Pro Gly Val Gly Gly Gly Ser Phe Ile Asp Gly Arg Val Trp 290 295 300 Phe Pro Val Tyr Gly Gly Leu Lys Pro Asn Ser Leu Ser 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22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Fm1 1S <400> 50 atggaccgcg cagttrgcmr ag 22 <210> 51 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Fm1 755AS <400> 51 gagcacagca tatcaca 17 <210> 52 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Fm2 664S <400> 52 ctactctgcg ttccatca 18 <210> 53 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Fm2 1364AS <400> 53 caagggayac tacctgg 17 <210> 54 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Fm3 1213S <400> 54 ctcacagtag ggacatct 18 <210> 55 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Fm3 1897AS <400> 55 agkgactaty gacaaga 17 <210> 56 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IF <400> 56 tggcacattc aaggtgcagt 20 <210> 57 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> I-1 <400> 57 tgccactgct agttgcgata 20

Claims (4)

  1. 서열번호 14내지서열번호 26중 어느 하나의 서열번호로 기재되는 아미노산 서열로 구성된 뉴캐슬병 바이러스의 F(Fusion) 단백질.
  2. 서열번호 1내지서열번호 13중 어느 하나의 서열번호로 기재되는 염기서열로 구성된 뉴캐슬병 바이러스의 F(Fusion) 단백질 유전자.
  3. 서열번호 34내지서열번호 40중 어느 하나의 서열번호로 기재되는 아미노산 서열로 구성된 뉴캐슬병 바이러스의 HN(Haemagglutinin-Neuraminidase) 단백질.
  4. 서열번호 27내지서열번호 33중 어느 하나의 서열번호로 기재되는 염기서열로 구성된 뉴캐슬병 바이러스의 HN(Haemagglutinin-Neuraminidase) 단백질 유전자.
KR10-2001-0045863A 2001-07-30 2001-07-30 뉴캐슬병 바이러스의 ｆ 단백질과 ｈｎ 단백질 및 그의유전자들 KR100454870B1 (ko)

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