KR100449216B1 - 화학발광량조절에의한피검물질의측정방법 - Google Patents

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Abstract

퀀처를 첨가하고/하거나 화학발광물질로 표지된 프로브의 비활성을 감소시켜 화학발광량을 감소시키는 것을 특징으로하는, 화학발광물질로 표지된 물질을 이용한 피검물질의 측정방법.

Description

화학발광량 조절에 의한 피검물질의 측정 방법
시험 용액내 피검물질의 측정 방법중 화학발광 물질로 표지된 프로브를 이용하는 방법이 있다. 이 방법은 화학발광량을 측정하여 매우 민감하게 피검물질의 양을 계측하는 것으로 널리 사용된다. 이 방법은 적당량의 피검물질에 유용하다. 그러나, 다량의 피검물질(예컨대, 폴리머라제 연쇄반응과 같은 유전자 증폭에 의해 대량 복제물 생산의 경우) 의 존재에서는, 상기 방법에 의한 화학발광량은 측정기구의 계측 한계를 초과하여, 정확한 분석을 불가능하게 한다. 분석 한계를 넘는 과잉의 이러한 샘플들은 시험용액을 희석한 후 다시 계측한다. 상기 절차는 매우 힘들다. 유전자 증폭에 의해 증폭된 샘플들은, 특히, 희석의 결과로서 증폭된 생산품의 오염을 초래한다. 오염을 피하기 위하여 상당한 주의를 기울여왔고, 추가로 노동력을 증가시켰다. 샘플의 희석없이 분석 범위를 넓히기 위해서는, 측정 기구의 향상을 기다리는 수밖에 없었다.
본 발명자들은 분석 한계 이상의 샘플을 계측하는 상기 문제는 샘플의 희석과 같은 힘든 작업없이, 화학발광량의 감소에 의해, 또는 측정 기구의 향상에 의해 해결될 수 있다는 것을 발견했다. 본 발명자는 상기 발견으로 본 발명을 이룩하게 되었다.
본 발명은 화학발광 물질로 표지된 재료를 이용한 피검물질의 분석 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 화학발광량의 감소에 의한 좀더 광범위한 측정방법에 관한 것이다.
도 1 은 혈청내 HBV 주형의 양적증폭 및 검출에 대한 페놀레드 첨가의 영향을 나타낸다.
도 2 는 혈청내 HBV 주형의 양적증폭 및 검출에 대한 비표지된 프로브 첨가의 영향을 나타낸다.
본 발명은 화학발광량을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 화학발광물질로 표지된 재료를 이용한 피검물질의 분석방법이다. 본 발명은 또한 퀀처(quencher)를 첨가하고/하거나 화학발광 물질로 표지된 프로브의 비활성을 감소시키는 것을 특징으로하는 측정 방법을 제공한다.
상기 화학발광 물질로 표지된 재료를 이용한 피검물질의 측정은, 예를 들어 화학발광 물질로 표지된 재료와 피검물질을 함유하는 샘플을 반응시켜, 결합체의 화학발광량을 측정하여 피검물질을 검출하거나 측정하는 것을 의미한다.
(1) 퀀처 첨가에 의한 화학발광량의 감소
본 발명에서 사용된 퀀처는 화학발광을 소멸시킬수 있는 임의의 물질일 수 있다. 예를 들어, 이것에는 색소 및 먹(india ink) (먹의 방울, 먹의 상층액)이 포함된다. 색소의 예로는 크리스탈 바이올렛, 브로모페놀 블루, 카민산, 클로로페놀 레드, 헤마톡실린, 브로모페놀 퍼플, 브로모페놀 레드, 로졸산(rosolic acid), 페놀 레드, 크레졸 레드, 및 메타크레졸 레드가 있다.
색소가 퀀처로 사용될 때, 비록 농도는 사용된 색소에 따라 다르지만, 화학발광 측정시 색소의 농도는 0.01 내지 10 %, 바람직하게는 0.01 내지 1 % 범위가 될 수 있다. 다른 한편으로, 먹을 퀀처로 사용할 때, 화학발광 측정시 이의 양은 시험용액의 양을 기준으로 하여 0.01 내지 50 %, 바람직하게는 1 내지 20 % 범위가 될 수 있다. 퀀처는 화학발광 측정전 임의의 시간에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 퀀처는 피검물질과 표지된 프로브간의 반응 전 또는 후에 첨가될 수 있다.
(2) 화학발광물질로 표지된 프로브의 비활성의 감소에 의한 화학발광량의 감소
본 발명에서 표지된 프로브의 비활성을 감소시키기 위해, 비표지된 프로브를 표지된 프로브에 첨가한다. 표지된 프로브 1 에 대해, 비표지된 프로브는 0.1 내지 105, 바람직하게는 10 내지 103범위의 양에서 첨가될 수 있다.
(3) (1) 방법과 (2) 방법의 조합
본 발명에 있어서, 퀀처의 첨가 및 화학발광물질로 표지된 프로브의 비활성의 감소를 조합하여 사용할 수 있다. 상기 조합에서 양쪽 방법을 사용하기 위한 조건은 상기 범위를 따른다.
샘플용액에 피검물질이 분석 한계를 초과하는 대량으로 존재하는 경우에서조차, 본 발명에 따른 분석 방법을 사용하여 화학발광량을 정확하게 측정할 수 있다. 예를 들어, 피검물질은 미생물 또는 세포상의 유전 정보(DNA 또는 RNA)의 유전자 증폭에 의해 생성된 산물로부터 양적으로 용이하게 검출되거나 계측될 수 있다. 상기 작용은 이후에 제안되는 실시예 1 내지 4 에 의해 확인할 수 있다.
퀀처의 첨가에 관계된 방법에서, 양성 신호 뿐만 아니라, 바탕(노이즈(noise)) 준위도 감소된다. 화학발광량에서 상기 감소는 강한 양성 신호의 양적인 측정을 가능케하는 반면, 바탕(노이즈) 준위의 감소는 약한 양성 신호의 식별을 가능하게 한다. 간단히 말하면, 퀀처를 첨가함으로써 약한 양성 샘플의 측정에 영향을 주지 않고 강한 양성 샘플의 측정을 가능하게 한다. 상기 작용은 이후에 제안되는 실시예 1 내지 3 에 의해 확인될 수 있다.
본 발명을 사용하여 화학발광량을 감소시킴으로써, 강한 양성 샘플 또는 분석 한계를 넘는 샘플을 검출하거나 양적으로 계측하는 것이 가능해졌다. 특히, 퀀처 첨가 방법은 바탕(노이즈) 준위 또한 감소시킨다. 그래서, 강한 양성 샘플은 약한 양성 샘플의 분석에 영향없이 측정될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 방법은 샘플의 희석 또는 측정 기구의 향상없이 분석 범위를 넓힐 수 있는 우수한 방법임이 입증된다.
본 발명은 이제 실시예를 참조로 더욱 자세히 기재될 것이고, 이 기재는 본 발명을 제한하지 않는다.
[실시예 1]
방법
HBV-DNA 서열을 함유하는 인체 혈청 5 ㎕(Galibert, F., Mandart, E., Fitioussi, F., Tiollais, P., 및 Charnay, P., Nature 281, 646-650 (1979))(증폭당 50 내지 5000 복제물) 를 알칼리성 용액(pH 13) 20 ㎕ 와 혼합한 후, 97 ℃ 에서 5 분 동안 가열한다. 실온에서, 혼합물을 10 분 동안 냉각한 후, 완충용액으로 중화시킨다. 2 종의 프라이머(primer)를 첨가하고, 실온에서 어니일링(anealing)을 한다. DNA 및 RNA 폴리머라제를 첨가한 후, 유전자 증폭(일본 특허 공보 제 500759/92 에서 기재된 방법을 이용)을 37 ℃ 에서 실행한다. 증폭물 및 아크리디늄 에스테르 표지된 프로브를 60 ℃ 에서 혼성한 후, HPA 방법에 의해 증폭물을 검출한다(Arnold JR, L.J., Hammond, P.W., Wiese, W.A. 및 Nelson, N.C., 임상 화학 35, 1588-1594 (1988)). 화학발광 측정에 의한 증폭물의 검출에서, 페놀레드 첨가 효과를 조사한다. 페놀 레드 0.05 % 양을 화학발광측정용 시험용액에 첨가하여 화학발광량을 측정한다. 측정 결과를 페놀레드를 함유하지 않은 시험용액에서 수득한 결과와 비교한다. 결과는 도 1 에서 나타내었다.
토의
도 1 에서 나타낸 것과 같이, 페놀레드가 없는 샘플은 약 500 GE(게놈 당량)/AMP 에서 분석 한계(포화값)에 거의 이르며, 이 이상에서는 화학발광량은 더 이상 선형이 아니다. 페놀레드 함유 샘플에서는, 화학발광량이 심지어 5000 GE/AMP 에서도 선형이다. 이것은 페놀레드의 첨가가 500 GE/AMP 이상의 분석을 가능하게 했다는 것을 의미한다. 페놀레드가 없는 샘플과 비교하여, 페놀레드 함유 샘플은 바탕(노이즈) 준위를 현저히 감소시키며(DNA 함량 = 0), 따라서 약한 양성 샘플의분석이 가능하게 되었다(약 50 GE/AMP). 바꿔 말하면, 페놀레드의 첨가는 약한 양성 샘플의 측정에 영향없이 강한 양성 샘플의 분석을 가능하게 했다.
[실시예 2]
방법
실시예 1 에서와 같이 유전자 증폭에 의해 수득한 증폭물의 검출에서, 페놀레드 첨가의 영향을 연구하기 위해 다양한 양의 페놀레드를 첨가한다. 화학발광 측정용 시험용액에 페놀레드를 0.025 내지 0.2 % 양으로 첨가하여 화학발광량을 측정한다. 측정 결과를 페놀레드를 함유하지 않은 시험용액을 이용하여 수득한 결과와 비교한다. 결과는 표 1 에 나타내었다.
Figure pct00003
토의
표 1 에서 나타낸 것과 같이, 첨가된 페놀레드의 양에 의존하는 방식으로 양성 샘플에서의 화학발광량 및 음성 샘플에서의 화학발광량(바탕)이 감소한다. 이러한 결과는 본 발명의 방법이 광범위의 페놀레드 농도에서 이용가능하다는 것을 증명한다.
[실시예 3]
방법
페놀레드 대신에 시판용 먹을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2 와 같은 방법으로 시험을 수행한다.
화학발광 측정용 시험용액에, 먹 1.25 내지 10 부피% 를 첨가하고, 화학발광량을 측정한다. 결과는 먹이 없는 시험용액의 측정 결과와 비교하여 표 2 에 나타내었다.
Figure pct00004
토의
표 2 에서 나타낸 것과 같이, 첨가된 먹의 양에 의존하는 방식으로 양성 샘플에서의 화학발광량 및 음성 샘플에서의 화학발광량(바탕)이 감소한다. 이러한 결과는 본 발명의 방법이 광범위의 먹 농도에서 사용될 수 있다는 것을 증명한다.
[실시예 4]
방법
실시예 1 과 동일한 방법으로 유전자 증폭을 수행한다. 증폭물 및 아크리디늄 에스테르 표지된 프로브를 60 ℃ 에서 혼성하고, 비표지된 프로브를 여러 가지 양으로 첨가한다. 비표지된 프로브의 양은 표지된 프로브 1 에 대해 10 내지 1000 이다. 혼성 후, HPA 방법에 의해 샘플에서 화학발광량을 측정한다. 비표지된 프로브가 없는 시험용액의 측정 결과와 비교하여 결과를 도 2 에서 나타내었다.
토의
도 2 에서 나타낸 것과 같이, 비표지된 프로브가 없는 샘플은 약 500 내지 5000 GE/AMP 에서 분석 한계(포화값)에 거의 이르고, 이 이상에서는 화학발광량은 더 이상 선형이 아니다. 한편, 비표지된 프로브를 함유하는 샘플은, 첨가된 비표지된 프로브의 양에 의존하는 방식으로, 화학발광량의 감소를 보인다. 표지된 프로브에 대한 첨가된 비표지된 프로브의 양이 100(비표지된 프로브) : 1(표지된 프로브)이상일 때, 분석은 심지어 약 500,000 GE/AMP 에서도 가능하다. 그래서, 비표지된 프로브를 첨가함으로써 500 내지 500,000 GE/AMP 이상의 분석이 가능하게 된다.

Claims (7)

  1. 화학발광물질로 표지된 프로브에 비표지된 프로브를 첨가하여 화학발광물질로 표지된 프로브의 특정활성을 감소시켜 화학발광량을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 화학발광물질로 표지된 프로브를 이용한 피검물질의 측정방법.
  2. 하기의 단계들로 이루어진 것을 특징으로 하는 피검물질의 측정방법 :
    (1) 피검물에 특이적으로 결합하는 화학발광물질로 표지된 프로브를 제공하는 단계;
    (2) 피검물에 특이적으로 결합하는 비표지된 프로브를 첨가하는 단계;
    (3) 상기 (1) 항의 프로브와 (2) 항의 프로브를 피검물질과 접촉시키는 단계;
    (4) 화학발광량을 정량적으로 검출하는 단계 (비표지된 프로브가 화학발광을 감소시킨다); 및
    (5) 화학발광과 피검물의 존재를 상관시키는 단계.
  3. 제 2 항에 있어서, 비표지된 프로브를 표지된 프로브의 1 부당 10 내지 103부의 양으로 첨가하는 것을 특징으로하는 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 추가로 하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법 :
    (5) 상기 정량검출 단계 (4) 전에 피검물에
    Figure pct00007
    처를 첨가하여 화학발광 및 이러한 화학발광의 바탕 노이즈 준위 (background noise level)를 감소시키는 단계.
  5. 제 4 항에 있어서,
    Figure pct00008
    처는 색소 및 먹으로 구성된 군에서 선택된 1 종 이상임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 2 항에 있어서, 단계 (1) 및 (2)의 사이 또는 단계 (2) 및 (3)사이에서 피검물에
    Figure pct00009
    처를 첨가하여 화학발광 및 이러한 화학발광의 바탕 노이즈 준위를 감소시키는 단계.
  7. 제 6 항에 있어서,
    Figure pct00010
    처는 색소 및 먹으로 구성된 군에서 선택된 1 종 이상임을 특징으로 하는 방법.
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