KR100425388B1 - 라크-2-옥소트리사이클로(2.2.1.03,5)헵탄-7-카복실산및라크-2-옥소트리사이클로(2.2.1.03,5)헵탄-7-카복실산에스테르의에난티오머의효소적분리방법 - Google Patents

라크-2-옥소트리사이클로(2.2.1.03,5)헵탄-7-카복실산및라크-2-옥소트리사이클로(2.2.1.03,5)헵탄-7-카복실산에스테르의에난티오머의효소적분리방법 Download PDF

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Abstract

다음 일반식(I)의 화합물의 에난티오머 혼합물 또는 라세미 혼합물은 물 속에서, 경우에 따라, 보조 용매 속에서 돼지 간, 돼지 췌장, 소 췌장, 또는 칸디다, 슈도모나스, 무코르, 리조푸스 및 아스페르길루스와 같은 미생물로부터의 리파제 또는 에스테라제의 존재하에 또는 바실루스로부터의 프로테아제로 처리하는 단계 및
수득된 용액 속에 존재하는 에스테르와 산을 서로 분리시키는 단계에 의해, 에난티오머 혼합물 또는 라세미 혼합물로부터 이성체상 순수한 형태로 수득할 수 있다.
위의 일반식(I)에서,
R1은 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

라크-2-옥소트리사이클로[2.2.1.03,5]헵탄-7-카복실산 및 라크-2-옥소트리사이클로[2.2.1.03,5]헵탄-7-카복실산 에스테르의 에난티오머의 제조방법
본 발명은 리파제, 에스테라제 또는 프로테아제를 사용하여 에난티오머 혼합물의 입체 식별 반응에 의해 광학적으로 순수한 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
라크(rac)-2-옥소트리사이클로[2.2.1.03,5]헵탄-7-카복실산(R1=H인 일반식(I)의 화합물)을 노르보르나디엔으로부터 출발하여 프린스 반응(Prins reaction) 반응 및 후속 존스 산화반응(Jones Oxidation)에 의해 입수할 수 있으며 프로스타글란딘을 제조하기 위한 중요한 전구체이다[참조: Bindra, Grodski, Schaaf, Corey, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7522; Cervinka, Habartova, Coll. Czech. Chem. Comm. 1983, 48, 3565; Bartmann, Beck, Jahne, Lerch, Wess, Liebigs Ann. Chem. 1987, 321; CS 240,862].
라크-2-옥소트리사이클로[2.2.1.03,5]헵탄-7-카복실산의 분할은 (S)-(-)-페닐에틸아민을 사용하여 페닐에틸암모늄염의 제조 및 다수의 재결정화에 의해 수행할수 있음은 20년 넘게 공지되어 있다[참조: Bindra, Grodski, Schaaf, Corey, J. Am. Chem. Soc, 1973, 95, 7522; Bartmann, Beck, Jahne, Lerch, Wess, Liebigs Ann. Chem. 1987, 321; CS 240, 862]. 이 방법은 매우 힘들며 경제적 이유 때문에 산업적인 규모로 허용되지 않는다.
이제 일반식(I)의 화합물이 에난티오머 혼합물로부터 효소적 에스테르 분할(가수분해)에 의해 광학적으로 순수한 형태로 수득할 수 있음이 밝혀졌다.
동적 분할은 일반식(I)의 키랄성 라세미 카복실산 에스테를 균질 또는 불균질성 수성 유기 매질 속에서 리파제-, 에스테라제- 또는 프로테아제-촉매화된 입체 선택성 가수분해에 의해 수행한다.
반응이 일어난 후, 미반응 에스테르 및 형성된 산-따라서 2가지 에난티오머-이 분리된다.
본 발명에 따르는 방법은, 특히 산업 규모상 광학적으로 순수한 아민을 사용하는 기재된 분할 방법과 비교하여 다음과 같은 이점을 갖는다(상기 참조):
-에난티오머의 효소적 분리 또는 분할은 경제적으로, 간단하게 및 신속하게 수행할 수 있다. 등몰량의 광학적으로 순수한 보조제 또는 반비례하는 다량의 용매를 요하지 않으며, 반복적으로 힘들게 작동하는 시간- 및 장치-집약적 재결정화가 필요하지 않을 수 있고,
-반응을 완결시킨 후, 생성물의 분리는 간단한 수단(예: 추출)에 의해 수행할 수 있다.
따라서, 본 발명은 에난티오머의 효소적 분리 또는 분할 방법에 관한 것이며, 여기서 다음 일반식(I)의 화합물의 에난티오머 혼합물 또는 라세미 혼합물을 물 속에서, 경우에 따라, 보조 용매 속에서 돼지 간, 돼지 췌장, 소 췌장, 미생물[예: 칸디다(Candida), 슈도모나스(Pseudomonas), 무코르(Mucor), 리조푸스(Rhizopus) 및 아스페르길루스(Aspergillus)]로부터의 리파제 및 에스테라제로 또는 바실루스로부터의 프로테아제로 처리하는 단계 및
수득된 용액 속에 존재하는 에스테르와 산을 서로 분리시키는 단계를 포함하는, 일반식(I)의 광학적으로 순수한 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
위의 일반식 (I)에서,
R1은 C1-C10-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C8-사이클로알케닐, C5-C10-아릴 또는 C5-C10-헤테로아릴[여기서, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알케닐 라디칼은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, CO2(C1-C4)-알킬, CONH2, NR2R3, NO2, (C1-C4)-알콕시, 0(C0)(C1-C4)-알콕시, SPh, SMe, SEt, SO2Ph, SO2(C1-C1)-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 알킬 및 알킬렌 라디칼은 탄소수가 3 내지 10이며, 알키닐 라디칼은 탄소수가 4 내지 10이다]이고,
R2및 R3은 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 페닐, 벤질, 벤조일 또는 아미노 보호 그룹이거나,
R1은 일반식(II)의 라디칼이거나,
R1은 일반식(III)의 라디칼이거나,
R1은 일반식(IV)의 라디칼이다.
위의 일반식(II), (III) 및 (IV)에서,
R4및 R5는 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고, R4및 R5는 함께 알킬렌 또는 알케닐렌 라디칼이고,
R6, R7및 R8은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R9는 수소, (C1-C4)-알킬 또는 2-옥소트리사이클로[2.2.1.03,5]헵탄-7-카보닐이다.
상기 및 하기 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
용어 "아릴"은 탄소수 6 내지 12의 방향족 화합물(예: 페닐 또는 나프틸)을 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "헤테로아릴"은 N, 0 또는 S 원자를 하나 이상 함유하는 탄소수 3 내지 7의 방향족 화합물(예: 푸릴 또는 티에닐)을 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "아미노 보호 그룹"은 일반적으로 통상적인 아미노 보호 그룹[예: 벤질옥시카보닐(CBz=Z), 부톡시카보닐(BOC), 알릴옥시카보닐(ALOC) 또는 아세틸(Ac)]을 의미하는 것으로 이해된다.
일반식(I)의 화합물의 바람직한 라세미 혼합물은
R1이 F, Cl, Br, I, CN, CO2(C1-C4)-알킬, NO2, (C1-C4)-알콕시 또는 0(CO)(C1-C4)-알콕시에 의해 (수 회까지도) 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C1-C10-알킬이거나, C2-C10-알케닐인 것 또는
R1이 일반식(II)의 라디칼(여기서, R4및 R5는 수소 또는 메틸이다)인 것 또는
R1이 일반식(III)의 라디칼(여기서, R6, R7및 R8은 수소 또는 에틸이다)인 것 또는
R1이 일반식(IV)의 라디칼[여기서, R9는 수소, (C1-C4) 알킬 또는 2-옥소트리사이클로[2,2.1.03,5]헵탄-7-카보닐이다]인 것이다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은
R1이 메틸 또는 에틸인 것 또는
R1이 일반식(II)의 라디칼(여기서, R4및 R5는 메틸이다)인 것 또는
R1이 일반식(III)의 라디칼(여기서, R6, R7및 R8은 수소이다)인 것이다.
본 발명에 따르는 방법에 있어서, 일반식(I)의 에스테르, 예를 들어, 메틸(R1=CH3) 또는 비닐 에스테르[R1은 R6, R7및 R8이 H인 일반식(III)의 라디칼이다]를 수용액 속에서 리파제, 에스테라제 또는 프로테아제로 처리하고, 혼합물을 교반하는 방법이 바람직하게 이용된다. 상기 용액을, 예를 들어, 프탈레이트, 포스페이트 또는 TRIS[=트리스(하이드록시메틸)메틸아민[완충제로 완충시키는 것이 유리할 수 있다. 완충제의 첨가량은, 예를 들어, 0.01 내지 1.0M일 수 있고, 편리한 완충제 범위는 pH 5 내지 9이다. 또한, 반응 용액에 대한 유기 용매를 보조 용매로서 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 적합한 보조 용매는, 예를 들어, 디메톡시에탄, 아세톤, THF, 디옥산, 헥산 및 3급-부틸 메틸 에테르이다. 용액 중 보조 용매의 비율은 바람직하게는 10 내지 70%이다.
사용되는 효소는 바람직하게는 [노보 노르디스크(Novo Nordisk)로부터 시판되는] 칸디다 안타르크티카(Candida antarctica)로부터의 리파제 SP 526, [시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)로부터 시판되는] 돼지 간 에스테라제(PLE), [메이토 산교 캄파니(Meito Sangyo Co.)로부터 시판되는] 칸디다 실린드라케아(Candida cylindracea)로부터의 리파제 0F, [일본 나고야의 아마노 세이야꾸(Amano Pharmaceuticals)로부터 시판되는] 슈도모나스 종으로부터의 리파제 P(또는 FP) 및 (노보 노르디스크로부터 시판되는) 알칼라제[바실루스 리케니포르미스(Bacillus licheniformis)로부터의 프로테아제)이다. 또한, 상기 효소는 선행 기술 방법, 필요한 경우, 재조합 DNA 방법을 포함하는 상기 미생물의 배양방법으로 제조할 수 있으며, 특징화 방법, 바람직한 효소의 제조 및 정제가 문헌에 기재되어 있다[참조; Mikrobiologische und Biochemische Verfahrenstechnik[Microbiological and Biochemical Process Technology], A. Einsele et al., VCH Weinheim, 1985, Methods of Enzymatic Analysis, 3rd Edition, Vol. I-XII, H. -U. Bergmeyer, VCH Publishers, Weinheim 1986; Enzymes, 3rd Edition, M. Dixon, E. C. Webb, Academic Press, Inc. 1979].
상기 각각의 효소는 유리 형태로 또는 고정상으로 사용될 수 있다[참조: Immobilized Biocatalysts, W. Hartmeier, Springer Verlag Berlin, 1988]. 효소의 양은 반응 속도, 시도되는 반응 시간(또는 시도되는 전환율) 및 효소의 종류(예: 유리 또는 고정)에 따라 자유롭게 선택되며, 간단한 예비 시험으로 용이하게 결정할 수 있다. 반응 혼합물은 바람직하게는 에스테르를 2 내지 50중량%, 특히 바람직하게는 5 내지 20중량% 함유한다. 반응 온도는 10 내지 100℃, 바람직하게는 25 내지 80℃이다.
라크-2-옥소트리사이클로[2.2.1.03,5]헵탄-7-카복실산[R1이 H인 일반식(I)의 화합물]의 상응하는 에스테르로의 전환은 에스테르화의 공지된 화학 방법을 이용하여 수행할 수 있다[참조: Haslam, Tetrahedron 1980, 36, 2409; Hofle, Steglich, Vorbruggen, Angew. Chem. 1978, 90, 602; Geckeler, Bayer, Chem. Ber. 1974, 107, 1271].
당해 방법에서 형성된 생성물 또는 잔여물은 간단한 방식으로, 예를 들어, 침전법, 크로마토그래피법 또는 추출법, 바람직하게는 추출법에 의해 분리할 수 있다. 에스테르는, 예를 들어, 수성 반응 혼합물의 간단한 추출에 의해, 예를 들어, 3급-부틸 메틸 에테르를 사용하여 수득하며, 가수분해에 의해 형성된 산은, 예를 들어 수성상을 농축(예: 동결 건조)시켜 수득한다. 효소의 분리(및 후의 재사용)는 고정상으로 촉진된다.
반응의 적합한 수행에 의해서 항상 하나 이상의 에난티오머를 광학적으로 순수한 형태로 수득할 수 있다. 광학적으로 순수한 에스테를르 수득하려고 시도하는 경우, 전환율은 50%를 초과하며, 광학적으로 순수한 산이 주로 중요한 경우, 전환율은 50% 미만이다.
효소 가수분해에서 전환율의 측정은 HPLC(RP 8 Lichrosper60)에 의해 수행하고 광학적 순도의 측정은 HPLC(Chiralcel)0D), GC(FS Lipodex)에 의해서 및 회전성의 비교에 의해 수행한다. 하기 실시예 및 특허청구의 범위의 내용은 본 발명을 더 상세히 예시하려는 것이다.
실시예 1
메틸 라크-옥소트리사이클로[2.2.1.03,5]헵탄-7-카복실레이트[R1이 Me인 일반식(I)의 화합물] 2.0g(0.012mol)을 자기 교반기를 사용하여 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 SP 526(노보 노르티스크) 300mg과 함께 23℃에서 pH=7의 0.1M 인산 칼륨 완충액 50ml 속에서 교반한다. pH는 자동 적정기를 사용하여 일정하게 유지시킨다. 약 14ml의 0.5M NaOH 속에서 계량한 후, 반응 혼합물은 3급-부틸 메틸 에테르로 추출한다. Na2SO4로 건조시키고, 유기상을 농축시킨 후, 광학적으로 순수한 (HPLC[chiralcel OD, n-헥산+EtOH : 100+1.1ml/min, 210nm]; 100% ee) 메틸(1R,7R)-(+)-2-옥소트리사이클로[2.2.1.03,5]헵탄-7-카복실레이트 0.81g(0.0049mol, 82%)을 수득한다.
실시예 2
메틸 라크-2-옥소트리사이클로[2.2.1.03,5]헵탄-7-카복실레이트[R1이 Me인 일반식(I)의 화합물] 2.0g(0.012mol)을 자기 교반기를 사용하여 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 SP 526(노보 노르디스크) 300mg과 함께 40℃에서 pH=7의 0.05M 인산칼륨 완충액 25ml와 아세톤 5ml의 혼합물 속에서 교반한다. pH는 자동 적정기를 사용하여 일정하게 유지시킨다. 약 14.4ml의 0.5M NaOH 속에서 계량한 후, 반응 혼합물은 3급-부틸 메틸 에테르로 추출한다. Na2SO4로 건조시키고, 유기상을 농축시킨 후, 광학적으로 순수한 (HPLC [chiralcel OD, n-헥산+EtOH : 100+1.1ml/min, 210nm]; 100% ee) 메틸 (1R,7R)-(+)-2-옥소트리사이클로[2.2.1.03,5]헵탄-7-카복실레이트 0.80g(0.0048mol, 80%)을 수득한다.
실시예 3
에틸 라크-2-옥소트리사이클로[2.2.1.03,5]헵탄-7-카복실레이트[R1이 Et인 일반식(I)의 화합물] 2.0g(0.011mol)을 자기 교반기를 사용하여 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 SP 526 (노보 노르디스크) 300mg과 함께 5O℃에서 pH=7의 0.1M 인산칼륨 완충액 25ml 속에서 교반한다. pH는 자동 적정기를 사용하여 일정하게 유지시킨다. 약 12.0ml의 0.5M NaOH 속에서 계량한 후, 반응 혼합물은 3급-부틸 메틸 에테르로 추출한다. Na2SO4로 건조시키고, 유기상을 농축시킨 후, 에틸(1R,7R)-(+)-2-옥소트리사이클로[2.2.1.03,5]헵탄-7-카복실레이트(HPLC[chiralcel OD, n-헥산+EtOH: 100+1.1ml/min, 210nm]; 98% ee) 00.89g(0.005mol, 90%)을 수득한다.
실시예 4
메틸 라크-2-옥소트리사이클로[2.2.1.03,5]헵탄-7-카복실레이트[R1이 Me인 일반식(I)의 화합물] 230.0g(1.386mol)을 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 SP 526(노보 노르디스크) 34.5g과 함께 50℃에서 pH=7의 0.05M 인산칼륨 완충액 2.7ℓ와 디메톡시에탄 300ml의 혼합물 속에서 교반한다. pH는 자동 적정기를 사용하여 일정하게 유지시킨다. 약 750ml의 1.0M NaOH 속에서 계량한 후, 반응 혼합물은 3급-부틸 메틸 에테르로 추출한다. Na2SO4로 건조시키고, 유기상을 농축시킨 후, 메틸 (1R,7R)-(+)-2-옥소트리사이클로[2.2.1.03,5]헵탄-7-카복실레이트[GC(FS Lipodex E, 120℃, H2, tret; 46.7min] >99% ee) 88.6g(0.536mol, 77.4%)을 수득한다.
실시예 5
비닐 라크-2-옥소트리사이클로[2.2.1.03,5]헵탄-7-카복실레이트[R1은 R6, R7및 R8이 H인 일반식(III)의 라디칼인 일반식(I)의 화합물] 50mg(0.28mmol)을 자기 교반기를 사용하여 칸디다 실린드라케아로부터의 리파제 OF(노보 노르디스크) 10mg과 함께 23℃에서 pH=7의 0.1M 인산칼륨 완충액 25ml 속에서 교반한다. 6시간 후,반응 혼합물은 3급-부틸 메틸 에테르로 추출한다. Na2SO4로 건조시키고, 유기상을 농축시킨 후, 메틸 (1R,7R)-(+)-2-옥소트리사이클로[2.2.1.03,5]헵탄-7-카복실레이트[HPLC[chiralcel OD, n-헥산+EtOH: 100+1.1ml/min, 210nm]; 95%ee)15mg(0.084mol, 60%)을 수득한다.

Claims (7)

  1. 일반식(I)의 화합물의 에난티오머 혼합물 또는 라세미 혼합물을 물속에서 돼지 간, 돼지 췌장, 소 췌장, 또는 칸디다, 슈도모나스, 무코르, 리조푸스 및 아스페르길루스와 같은 미생물로부터의 리파제 또는 에스테라제로 처리하는 단계 및
    수득된 용액 속에 존재하는 에스테르와 산을 서로 분리시키는 단계를 포함하는, 일반식(I)의 광학적으로 순수한 화합물의 제조방법.
    위의 일반식(I)에서,
    R1은 C1-C10-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C8-사이클로알케닐, C5-C10-아릴 또는 C5-C10-헤테로아릴[여기서, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알케닐 라디칼은 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I, CN, CO2(C1-C4)-알킬, CONH2, NR2R3, NO2, (C1-C4)-알콕시, 0(C0)(C1-C4)-알콕시, SPh, SMe, SEt, SO2Ph, SO2(C1-C1)-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 알킬 및 알킬렌 라디칼은 탄소수가 3 내지 10이며, 알키닐 라디칼은 탄소수가 4 내지 10이다]이고,
    R2및 R3은 수소, C1-C6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 페닐, 벤질, 벤조일 또는 아미노 보호 그룹이거나,
    R1은_일반식(II)의 라디칼이거나,
    R1은_일반식(III)의 라디칼이거나,
    R1은 일반식(IV)의 라디칼이다.
    위의 일반식(II), (III) 및 (IV)에서,
    R4및 R5는 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고, R4및 R5는 함께 알킬렌 또는 알케닐렌 라디칼이고,
    R6, R7및 R8은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
    R9는 수소, (C1-C4)-알킬 또는 2-옥소트리사이클로[2.2.1.03,5]헵탄-7-카보닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 치환체 중에서 R1이 F, C1, Br, I, CN, CO2(C1-C4)-알킬, NO2, (C1-C4)-알콕시 또는 0(CO)(C1-C4)-알콕시에 의해 (수 회까지도) 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 C1-C10-알킬 또는 C2-C10-알케닐이거나,
    R1이 일반식(II)의 라디칼(여기서, R4및 R5는 수소 또는 메틸이다)이거나,
    R1이 일반식(III)의 라디칼(여기서, R6, R7및 R8은 수소 또는 에틸이다)이거나,
    R1이 일반식(IV)의 라디칼[여기서, R9는 수소, (C1-C4)알킬 또는 2-옥소트리사이클로[2.2.1.03,5]헵탄-7-카보닐이다]인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식(I)의 치환체 중에서 R1이 메틸 또는 에틸이거나,
    R1이 일반식(II)의 라디칼(여기서, R4및 R5는 메틸이다)이거나,
    R1이 일반식(III)의 라디칼(여기서, R6, R7및 R8수소이다)인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 칸디다 안타르크티카로부터 수득된 리파제가 사용되는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 효소가 고정상으로 사용되는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응 혼합물이 일반식(I)의 에스테르를 2 내지 50% 함유하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 보조 용매 속에서 처리되는 방법.
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