KR100420609B1

KR100420609B1 - 유용성 및 수용화 한 약품에 산화억제 안정제의 첨가복합제품.

Info

Publication number: KR100420609B1
Application number: KR10-2001-0031549A
Authority: KR
Inventors: 강성종
Original assignee: 주식회사 네오뉴론
Priority date: 2001-06-05
Filing date: 2001-06-05
Publication date: 2004-03-02
Also published as: KR20010079020A

Abstract

본 발명은 비타민 E, A 그리고 D와 같은 유용성 제제 를 수용성/고형화 하여 정제나 캡슐화 하는 제제를 개발하여, 유용성(油溶性) 비타민 E, A와 D와 같은 의약품의 복용에서 오는 여러 가지 소화장애, 흡수불능, 알레르기반응 등의 문제를 해결하여 비타민 E, A 그리고 D와 같은 유용성 의약품이나 건강보조제품를 복용함으로서 중풍, 치매, 당뇨병, 암과 같은 불치병을 예방 치료하는데 있다. 특히, 유용성 비타민 E, A와 D 와 같은 의약품의 유용성제품은 노인의 경우 흡수가 어렵고, 소화장애를 이르키며 알레르기반응 때문에 수용성/고형화 비타민 들은 성인병예방과 치료에 중요한 역할을 하게 된다. 또한 수용성(水溶性) 비타민 E(또는 A 와 D, 그리고 유용성 의약품)는 다른 수용성 산화억제제의 안정제 복합제품으로 하여 비타민 E(또는 A, D 그리고 다른 유용성 의약품)의 환원상태를 유지하는 것이 절대로 요구된다. 안정제로서는 카테킨(catechin), 카테킨 계열물질(catechins; polyhydroxyflavans; polyhydroxyflavones; and polyphenols), 비타민C등과 같은 산화억제제를 사용한다. 안정제 자체도 산화억제이지만 일반적인 산화억제제를 혼합함으로써 안정성을 유지하지는 못한다. 안정제로써의 요구조건을 충족하기위해서는 안정제로 사용하는 물질의 산화환원전위(Redox potential)가 안정을 시키려는 비타민 E,A,D와 같은 산화억제제보다 높아야 한다. 다시 말하면, 안정제로 사용하는 물질이 더 쉽게 산소자유기에 산화가 되어야한다. 대표적인 실시예에서 보여주는 실험결과가 증명하듯이, 여기에 사용되는 안정제는 모두 산화환원전위(RedoxPotential)가 높은 위치에 있기 때문에 안정제로써 사용할수가있다.

Description

유용성 및 수용화 한 약품에 산화억제 안정제의 첨가 복합제품.{omitted}

(1) 비타민 E는 강한 산화억제제로 치매, 중풍을 비롯한 각종 뇌 질환을 예방 치료하는 물질로 그 기능은 산소 자유기에 의한 산화현상을 방지하는 데있다. 생체 내에서 산화현상 이라 함은 세포, 세포막, 단백질, 지방질, 핵산 등 신체의 모든 부분에서 전자(electron)를 갈취함으로써 신체를 파괴하는 현상을 의미하며, 이는 스트레스, 충격(자동차 사고와 같은 것), 외부에서 공격하는 세균, 바이러스, 진균 등에 의해서 생성된다. 그 중에서 가장 무서운 것은 산소가 전자를 하나 잃음으로써 생성되는 산소 자유기(oxygen free radical)다. 이러한 산소자유기가 몸에 있음으로 해서 노화, 암, 뇌세포의 파괴에 의한 치매, 파킨손 병, 혈관장애에 의한 심장병, 중풍이 발생하며 그 외에도 산소자유기가 몸을 파괴하여 일으키는 질병은 수없이 많다.

(2) 이러한 산소 자유기 혹은 유해산소를 체내에서 파괴하고 생성을 억제하는 물질을 총괄해서 산화 억제제 라고 하며, 비타민 E가 그 대표적인 물질이다. 이러한 산화억제제가 몸을 보호하는 것은 산소자유기가 세포를 파괴하기 전에 산소 자유기를 차단하여 산화억제제 가 스스로 산화함으로써 산소 자유기를 없앤다. 그 후에는 산화억제제는 자신이 산화 되여 그 기능을 상실한다.

(3) 산화억제제가 그 기능을 갖기 위해서는 그 자신은 100% 환원상태에 있어야 한다. 그렇지 않을 경우, 산화 억제제는 효력이 없다. 다시 말하면, 산화억제제가 50% 환원상태에 있다면 그 효력은 50% 밖에 없다. 시중에서 판매되는 산화 억제제는 환원상태에 있지않아 약효가 전혀 없는 것이 허다하다. 비타민 E 의 경우 화학구조에는 아무런 이상이 없어도 환원 상태이냐, 산화상태 이냐에 따라서 효능이 결정된다.

(4) 비타민E,A,D와 같은 유용성 약품의 약효가 있는 환원 상태를 유지하는 것은 쉬운 일이 아니며 상당히 어렵다. 제조과정에서 환원상태를 유지 못하는 경우가 허다하여 약효가 전혀 없는 비타민E을 제조 하게 되는 경우가 있다. 설혹 있다고 하더라도 보관, 관리, 유통과정 및 복용상태에서까지도 환원상태가 상당히 감소된다. 환원상태가 감소한 만큼 약효 또한 없다. 대기에 있는 산소, 중금속, 각종 오염물질은 물론, 햇빛, 식수 등도 환원상태를 파괴한다. 비타민 E 는 우리가 마시는 물에 있는 3가 철분(Fe+++)에 의하여 전체가 즉 시로 약효를 상실한다.

(5) 따라서, 비타민 E(A, D와 그리고 유용성 의약품)의 환원상태를 제조, 보관, 관리, 유통과정에서는 물론 복용 후에 까지도 100% 유지 하는 것이 체내에서의 약효를 보장하는 것이며, 이러한 제품의 출현이 시급히 요구된다.

(6) Tablet 제조의 경우. 여기서 주성분인 alpha-d-tocopherol 대신에 비타민 A, D 및 그외에 모든 유용성 의약품을 사용할 수가 있다.

(7) Capsule 제조의 경우. 여기서 주성분인 alpha-d-tocopherol 대신에 비타민 A, D 및 그외에 모든 유용성 의약품을 사용할 수가 있다.

카테킨과 계열물질의 양은 경우에 따라서 변경된다.

부형제의 첨가는 양과 종류에 따라 변경될 수있다.

본 발명의 목적은 산화억제제의 하나인 비타민 E, A, D의 환원상태를 100% 유지하게 함으로써 제조, 보관, 관리, 유통 및 복용에 이르기까지 약효를 100% 갖게 하는데 있다. 이를 위해서 산화억제제의 환원상태를 지속적으로 유지하는 안정제(stabilizers)의 도입, 첨가함으로써 새로운 제품을 만드는데 있다. 안정제 또한 강한 산화억제효과 때문에, 그 자체의 효능은 물론, 이러한 신제품은 상승효과를 내기 때문에 국민건강에 상당한 기여를 한다. 모든 산화억제제가 안정제의 역할을 할 수 있는 것은 아니다. 안정제로 사용할 수 있는 물질은 다른 산화억제제는 안정을 시키는 물질보다 산화환원전위(Redox Potential)가 높아야 한다. 따라서 전위차는 실험적으로 증명이 된 것 만이 사용이 가능하다.

모든 유용성(油溶性)의약품은 성분에 변질을 초래하지않는 범위 내에서 식용성 세제(洗劑: detergents)를 이용하여 기름을 녹일 수 있기 때문에 비타민 E를 수용화하는 것은 그리 어려운 일이 아니다. 그러나, 세제에 녹인 비타민 E는 세제와 세제안에 들어있는 지방산이 산소 자유기(oxygen free radicals)에 민감하기 때문에 제법에 특별한 기술이 요구된다. 종래의 기술은 sodium lauryl sulfate(SLS) 와 같은 기름을 녹히는 세제와 고형화 하기위한 무해한 첨가제를 사용 했을뿐 비타민 E를 비롯하여 A 와 D등 를 특별히 안정시키는 기술을 고안하지 않았다. 본 발명은 비타민 E의 변질을 막고 약효를 최대화(最大化)하고 장기화(長期化)하는 제제의 발명이다. 첫째는 식용세제에 의한 수용화이며, 둘째로는 산화를 방지하는 기능을 극대화하는 안정제의 도입 및 첨가로 새로운 제제를 만드는 발명이다. 안정제의 조건은 단지 산화억제능력으로만 간주되는 상식으로는 불가능하며 실험결과로 증명되는 산화환원 전위차(Redox Potential) 에 의한 안정제 라야 한다.

이 발명은 비타민E, A, D 및 베타-카로틴(β-carotene)등의 제조, 유통, 관리, 보관 및 복용 과정에서 약효가 상실되는 문제를 막고 약효의 효능을 내는 환원상태를 유지하는 원천 아이디어 이며 원천 기술이다.

도1은 카테킨(catechin) 과 그 계열물질(polyhydroxyflavans; polyhydroxyflavones; polyphenols: 도면에 표시되지않음)의 산화억제제의 안정제 작용. 모든 산화억제제는 공기, 중금속, 공해물질, 햇빛 다양한 환경에서 산화억제제의 기능을 상실한다. 카테킨은 이러한 상실을 차단함은 물론 상실된 기능도 회복시킨다.

도2는 α-d-tocopherol(비타민E의 주성분) 의 환원 및 산화상태. 비타민E는 α(알파), β(베타), γ(감마), δ(델타)등의 이성체를 가지고있으며 전부 산화억제제의 능력을 가지고있으나, 그 중 알파 형태가 제일 효력이 강하다.

도 3은 비타민 A 의 환원상태와 산화과정. 특히 비타민A는 공기 중에 있는 산소나 다른 산소에 매우 파괴되기 쉽다.

도 4는 베타-카로틴(β-carotene)의 환원상태와 산화과정. 대기에서 불안정

도 5는 비타민 D의 환원상태와 산화과정. 대기에서 불안정.

도 6는 실시 예 1,2,3에서 보여진 예와 그 외의 실험결과.

도 7 은 산화환원 전위차 도표.

비타민 E,A,D등의 제품의 재제 형태는 유용성으로 연성(軟性) 젤 (soft gel)로 되여 있다. 최근 식용성 세척제를 이용하여 수용화 하여 고형제로 정제(타브렛:tablet) 과 캡슐형태로 제품화 된 것도 있다. 특히, 유용성 비타민 E는 체내흡수가 어렵고 소화기능의 장애와 같은 부작용을 유발하여 많은 사람에게 있어서 비타민 E의 기능이 없으며, 노인의 경우, 성인병의 질환이 빈번한 고로 체내흡수를 원활하게 하는 수용성비타민 E의 보편화가 시급하다. 그러나 수용화 하는 과정에서 약효가 상실되는 경우가 허다며, 보관, 유통, 관리 및 복용에 이르기까지산화억제제로서의 약효를 유지하는 게 중요하다. 첫째는 세제의 선택이고 둘째는 산화를 방지하는 첨가제의 도입이다. 특히 비타민 E의 환원상태를 100% 유지하는 안정제의 첨가이다.

제조시 주원료인 비타민E 원료(alpha-d-tocopherol)를 세제에 용해한다음 alpha-d-tocopherol의 분자량에 해당하는 분자량의 카테킨(catechin)과 약효동등성 카테킨 계열물질(catechines and polyphenols) 을 1 에서 5배가량 첨가하여 완제품을 만든다. 몇 배수로 첨가하느냐는 제품의 종류, 의약품의 보관,관리,유통에 따라 변화 될수있다. 그러나 적어도 동일한 분자량이나 그 이상을 첨가한다. 첨가하는 카테킨과 그 계열물질 자체의 제제도 있고, 모든 산화억제제에 넣어서 새로운 제품을 만든다. 카테킨은 자연에서 추출한 물질로 우리가 식품으로 사용하는 약초, 약제에 널리 분포되여 있으며, 무독, 무해한 물질이다. 카테킨(catechin)과 그 계열물질(catechins and polyphenols)은 다음과 같은 화학구조를 갖이고 있으며, 자체로 산화억제제의 역할을 하기 때문에 단일 제품으로도 신제품을 만든다. 산화 억제제는 다양하고 생체 내에서 그 기능이 다양하고 다르기 때문에 각각의 산화억제제의 복용이 필요하다. 예를 들면, 비티민 E 는 주로 세포막과 두뇌의 산소자유기에 의한 세포파괴를 막으며, 비타민 C는 수용성으로 체내 수용성 유해산소를 제거한다. 이러한 다양한 작용 때문에 비타민 E를 비타민 C로 대치 할수없다. 카테킨과 그 계열 물질은 이모든 것을 환원상태로 유지해주기 때문에 카테킨과 그 계열물질의 복합제품은 각각의 산화억제제의 약효를 증진 시킴과 동시에 자체로 또한 강력한 산화억제제로 산소자유기로부터 생체를 보호한다.

이 발명은 모든 비타민E,A,D 와 같은 유용성 제제(製劑) 나 이를 수용화 할 경우, 이들 제품의 약효를 100% 보증하고 있기 때문에 국민건강에 기여함은 물론, 전세계에 특허를 신청 년간50억불에 달하는 비타민E, A, D와 유용성 의약품의 수용화제품의세계시장을 장악하여 외화획득에 기여하여 한국경제를 활성화한다.

[실시예 1]

계면활성제로써 수액화한 α-토코페롤(Vitamin E)이 강력한 유해산소를 발생하는 과산화수소(H2O2)환경에서 산화억제제의 효능을 얼마나 유지하는가 그리고 산화억제제 안정제를 첨가한 상태에서 산화억제기능을 얼마나 유지하는가의 실험을 수행하였다. 산화억제제의 안정제로써는 카테킨(catechin)과 계열물질을 사용했으며, 결과는 아래 실험에서 보여주듯이 안정제의 첨가 상태에서 α-토코페롤은 강력한 산소자유기를 발생하여 산화억제제를 파괴하는 과산화수소 상태에서도 산화억제제의 기능을 전부 가지고있다. 반면, 안정제를 첨가하지않는 상태에서는 대부분의 α-토코페롤은 산화억제제의 그능을 상실하였다 (도 6 과 도 7 참조).

200 mg 의 비타민 E (0.46 mmol) 와 400 mg of 카테킨 (1.38 mmol) 를 잘 혼합하여 100 ml의 증류수에 에멀존(emulsion)의 형태로 잘 저은다음 100 ml의 sodium lauryl sulfate(SLS)를 첨가하여 최종 용량을 250 ml로 한 다음 계속 자기 혼합기 (magnetic stirrer)를 이용해서 저었다. 용액은 혼탁액으로 되여있었다. 최종용액은 계속 섭씨 25도에서 계속 혼합 되였다. 여기에 30%의 과산화수소 50 ml (0.42 mmol) 를 첨가하여 24시간동안 계속 자기 혼합기 에서 혼합시켯다. 광선을차단하기위해 알미늄 포일로 쌓고 계속 같은 온도와 혼합상태에서 산화를 시켰다. 이 용액에 75mg의 methylcinnamate (0.46 mmol)를 NMR 분석의 내부 표준물질로 첨가한 다음, 용액은 methylene chloride (50 ml x 2) 로 추출했다. 유기 상 층액은 무수 magnesium sulfate상에서 건조 시켰다. magnesium sulfate 는 여과하고 진공건조를 했다.¹H NMR 분석결과는 (CDCl3, 300 MHz) 97 % 의 Vitamin E 는 변질되지않고 회수되였다. NMR 분석은 methylene 수소의 triplet signal (δ 2.65 ppm) 과 methylcinnamate의 methoxy 수소의 singlet signal(δ 4.07 ppm) 적분비율에 근거를 두었다.

[실시예 2]

이 실험은 실험 1과 동일하며 단지 안정제인 카테킨을 첨가 시키지 않았다. 모든 실험조건 또한 실험 1과 동일하며 NMR 분석결과는 비타민 E의 대부분이 산화 되였으며 11% 만이 효능이 남아있었다. 이 실험에서 사용한 과산화수소의 양이 비타민 E의 양에 비해서 약 10% 적었기 때문에 과잉의 과산화수소를 사용했거나 몰 비율을 사용 했을 경우 비타민 E는 전부 파괴된 셈이다 (도 6 과 도 7 참조).

이 실험은 과산화수소 는 비타민 E를 파괴 하기 전에 카테킨을 산화 시켜 비타민의 효능을 유지하였으며 카테킨은 강력한 산소자유기에 의한 비타민 E의 산화억제능력을 보호하고있음을 실험적으로 증명 하고있다.

이 실험에서 사용한 카테킨 및 카테킨 계열물질, 비타민 E, methylcinnamate 은Aldrich Chemical Company에서 구입했으며 더 이상 정제하지않고 사용하였다.

NMR 분석방법

회수된 Vitamin E는 다음과 같은 공식에 따라 계산 되였다.

%회수 = {[ 2.65 ppm에서 적분]/2}

/{[ 3.79 ppm에서 적분]/3} x 100

[실시예 3]

카테킨 계열물질로 이실험에서 사용된 물질은 Proanthocyanidin C, polyhydroxy flavans, polyhydroxyflavones 이며, 실험조건은 실험 1 과동일하며 결과 또한 오차범위내에서 동일한 실험결과를 얻었다. 이는 proanthocyanidins, polyhydroxyflavans 및 polyhydroxyflavones 등이 산화억제제품의 안정제로써 또한 독립적인 제제형태로써 가능함을 실험적으로 증명 해주고 있다 (도 6 과 도 7 참조).

Claims

삭제
산화환원 전위가 높은 카테킨 또는 프로안토시아니딘(proanthocyanidin), 폴리하이드록시플라반류(polyhydroxyflavans), 폴리하이드록시플라본류 (polyhydroxyflavones), 폴리페놀류(polyphenols)의 카테킨 계열물질 중에서 1 이상 선택되는 물질을 안정화제로 사용하여 비타민 E, A, D 중에서 선택되는 산화억제제와 혼합함을 특징으로 하는 상기 산화억제제의 환원상태를 유지시키기 위한 안정화 방법.
제 2항에 있어서, 유용성 비타민 E, A, D 중에서 선택되는 산화억제제를 계면활성제에 용해하여 수용성화 한 후 상기 제1항에 기재된 안정화제를 혼합함을 특징으로 하는 상기 산화억제제의 환원상태를 유지시키기 위한 안정화 방법.