KR100345254B1 - 생물학적샘플속의인터루킨12또는인터루킨12의p40아단위를검출하는방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인터루킨 12의 p40 아단위를 함유하는 약제에 관한 것이다. 이 약제는 면역 체계의 조절이상(dysregulation)과 연관된 질환의 치료시 사용하기에 특히 적합하다.

Description

생물학적 샘플속의 인터루킨 12 또는 인터루킨 12의 p40 아단위를 검출하는 방법
본 발명은 인터루킨 12의 p40 아단위(subunit)를 함유하는 약제에 관한 것이다. 이 약제는 특히 면역 체계의 조절이상(dysregulation)과 연관된 질환의 치료시 사용하기에 적합하다.
면역반응은 상이한 T 세포 집단에 의해 지지될 수 있다. 면역반응의 유형에 따라, T-세포 헬프는 타입 1 T-헬퍼 세포(TH1) 또는 타입 2 T-헬퍼 세포(TH2)에 의해 우선적으로 제공된다. 지금까지 알려진 바로써, TH1 세포는 특히 상이한 사이토킨을 생성시킨다는 점에서 TH2 세포와 구별된다.
듄(Dunn) 등[참고문헌: J. Immunol. 142:3847 ff, 1989]은 TH1 클론이, 이들을 부속 세포(accessory cell) 및 IL-2의 존재하에 배양하는 경우에, 감마-IFN을 생성시킨다는 것을 1989년에 이미 입증하였다. 또한, 게르만(Germann) 등[참고 문헌: Eur, J. Immunol., 8:1857-1862, 1991]은 가용성 중재인자(mediator)가 TH1 세포에 의한 감마-IFN의 합성을 위해 필요하다는 사실을 입증할 수 있었다. 게르만등에 의해 TSF로서 명명된 중재인자가 뮤린 IL-12와 동일하다는 것이 비교 조사로부터 밝혀졌다. 최근, 멩겔(Mengel) 등[참고문헌: Eur. J. Immunol. 22:3173-3178, 1992]은 또한 활성화된 뮤린 B 세포 임파종 계통 A-20의 상등액 중의, T 세포에서 감마-IFN 생성을 자극하는 가용성 인자에 대해 기술할 수 있었다. 멩겔에 의해 기술된 A-20 상등액 중의 가용성 인자는 소위 "사람 천연 킬러 세포 자극 인자(NKSF)"와 문헌[참조: Wolf, S.F. et al., J. Immunol., 156:3074, 1991]에 따라 기능적으로 비교되었으며 사람 IL-12의 뮤린 동족체인 것으로 추정되었다. 잠재적으로 동일한, IL-12 및 NKSF는 둘다 감마-IFN 합성을 자극하는 것으로 공지되어 있다. IL-12(NKSF에 상응함)의 기능은 본래 감마-IFN 생성의 자극에 제한되지 않는다. 특히, IL-12(NKSF에 상응함)는 또한 천연 킬러 세포(소위 NK 또는 LGL 세포)의 기능 및 IgE 생성에 영향을 주며, 휴지성(resting) 주변 단핵 세포의 IL-12 유도된 증식을 증가시킨다.
IL-12는 p35 및 p40[참조: Podlaski, F.J. et al. (1991) Arch. Biochem. Biophys. Vol. 294, No.1, pp. 230-237]으로 명명된 2개의 상이한 아단위로 이루어져 있는 것으로 또한 공지되어 있다. 뮤린 IL-12는 또한 거의 동일한 구조를 갖는 것으로 밝혀졌다[참조: Schoenhaut D.S. et al. (1992) J. Immunol. Vol. 148, No.11, pp 3433-3440]. IL-12의 p40 아단위가 스스로 IL-12-특이적 생활성을 갖지 않는 반면, p40 아단위는 완전한 IL-12 분자의 생활성에 상당히 중요한 것으로 입증되었다. p40 아단위가 세포성 IL-12 수용체와 직접적으로 상호작용한다고 추정되었다.
일련의 전체 공개 문헌을 토대로, 사이토킨 생성 및 사이토킨-효과의 조절 이상은 면역 체계의 급성 및 만성 질환 및 이의 속발증을 야기시킬 수 있다. 따라서, 사이토킨-중재된 활성에 대한 영향은 치료적 접근에 대한 출발점을 의미할 수 있다.
따라서, 본 발명은 IL-12-중재된 활성의 조절이상과 연관된 병리학적 증상을 치료하기 위해 유리하게 사용할 수 있는 약제를 수득하는 목적에 기초한다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, IL-12-중재된 활성을 억제하는데 IL-12의 p40 아단위를 사용할 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 이러한 사실 때문에, 본 발명에 이르러 상기 조절 기작에 개입함으로써 치료적 효과를 달성할 수 있게 되었다.
따라서, 본 발명은 천연 또는 재조합, 가능하게는 변형된, 포유동물 IL-12의 p40 아단위를 함유하는 약제에 관한 것이다. 본 발명의 범주내에서, 변형된 p40 아단위는 p40의 활성부 또는 변이체이며, 예를 들어, 실시예에 기재된 방법에 따라, 동물 모델(마우스)에서 또는 시험관내에서 활성을 입증할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태는 사람 기원의 p40 아단위를 함유하는 약제에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 국면은 포유동물, 바람직하게는 사람 기원의 조직 또는 세포로부터의 IL-12의 천연 또는 재조합형 p40 아단위를 함유하는 진단제에 관한 것이다.
더우기, 본 발명은 IL-12-중재된 활성의 조절이상과 연관된 생리학적 상태, 예를 들어, 전신 홍반성낭창, 베그너 증후군 또는 류머티스성 관절염과 같은 자기면역 질환, 세균 감염, 바이러스 감염 및 특정의 충실성 종양 또는 백혈병의 치료에 사용하는 약제를 제조하기 위한, 포유동물, 바람직하게는 사람 기원의 천연 또는 재조합, 가능하게는 변형된 IL-12의 p40 아단위의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 국면은, 예를 들어, 사람으로부터의 체액에서 IL-12를 검출하는 방법에 있어서, 천연 또는 재조합, 가능하게는 변형된, 포유동물 IL-12 p40 아단위의 용도에 관한 것이다. 이 방법은 p40에 의한 IL-12 활성의 특이적 억제에 근거하며, 예를 들어, 사용되는 IL-12가 분석될 샘플로부터 유도되고 p40이 규정량으로 첨가되도록 하는 실시예 1 및 2와 유사한 방법으로 수행할 수 있다,
상기한 모든 방법들은 바람직하게는 사람 기원의 천연 또는 재조합 p40을 사용한다.
본 발명의 추가의 국면은 IL-12를 함유하는, IL-12 p40 아단위 검출용 진단제에 관한 것이다. 이 진단제는, 예를 들어, 사용되는 p40 억제제 활성이 분석될 샘플로부터 유도되며 IL-12가 규정량으로 첨가되도록 하는 실시예 1 및 2와 유사한 방법으로 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 실시예 및 특허청구의 범위에 의해 설명된다.
IL-12 및 p40의 분리:
재조합 뮤린 IL-12 및 mIL-12의 p40 아단위를 분리하기 위해, 뮤린 비장 세포로부터의 mRNA를 표준 기술[참조: Sambrook, J., Fritsch, E., Maniatis, T.,(1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.]을 사용하여 분리한 다음, 이본쇄 cDNA로 전환시킨다. 문헌[참조: Schoenhaut, D., Chua, A.O., Wolitzky, A.G., Quinn, P.M., Dwyer, C.M., McComas, W., Familletti, P.C., Gately, M.K., Gubler, U. (1992). J. Immunol. 148, 3433]에 기술된 프라이머를 사용하고 상기 문헌에 기재된 실험 조건을 사용하여 PCR을 수행한 결과, 약 800개의 염기쌍 단편을 생성시킨다.
PCR 단편은 표준 기술[참조: Sambrook J., Fritsch, E., Maniatis, T., (1989) Molecular cloning : A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.]에 의해 서열분석한다. 이의 결과로 실험적으로 측정된 cDNA 서열이 뮤린 p40 아단위의 공개된 서열과 동일하다는 것이 밝혀졌다. p35 아단위에 대한 PCR 단편을 분리하고 유사한 방식으로 서열분석한다. 하기에서 기술한 생물학적 활성이 결국 IL-12 및/또는 p40 아단위로부터 유래한다는 것을 확인하기 위해, PCR 단편을 개별적으로 또는 배합하여 벡터 pABstop에 클로닝시키고 표준 방법[참조: Zettlmeissl G., Wirth, M., Hauser, G., Kupper, H.A. (1988) Behring Inst. Mitteilungen (Communications) 82, 26]을 이용하여 BHK-21 세포에서 안정하게 발현시킨다.
형질감염된 BHK-21 세포의 배양 상등액으로부터 생물학적으로 활성인 mIL-12 및 생물학적으로 활성인 mIL-12의 p40 아단위를 모두 분리할 수 있다.
멩겔 등(상기 참조)의 방법에 따라 활성화된 뮤린 B-세포 임파종 계통 A-20 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션, ATCC TIB208)의 상등액이 천연 IL-12의 공급원으로서작용한다. 멩겔 등에 의해 기술된 A-20 상등액 중의 가용성 중재인자를 NKSF와 기능적으로 비교하여 사람 IL-12의 뮤린 유사체로서 간주한다. 게르만 등(상기 참조)에 의해 기술된 방법에 따라 제조되고 활성화된 비장 세포 제제는 천연 IL-12의 추가의 공급원이다. 비교 연구는 게르만 등에 의해 기술된 TSF가 mIL-12와 동일함을 입증하였다.
뮤린 IL-12의 p40 아단위를 분비하는 하이브리도마 세포를 분리할 수 있으며, 이를 상기 아단위의 천연 공급원으로서 사용한다. 상기 하이브리도마 세포를 제조하기 위해, 선천성 단핵 세포(1x105개 세포/ml) 및 재조합 뮤린 GM-CSF(50ng/ml)의 존재하에 배양된 1-10×106개 뮤린 T 세포를 CFA(완전 프로인트 보조제; Complete Freund's adjuvant)와 함께 암컷 래트[루이스 계통, Zentralinstitut fur Versuchstierkunde(Central Institute for Experimental Zoology), Hannover]에게 피하주사한다. 2회의 추가의 면역화는 동일한 세포량이 복강내로 주사되는 경우 각 경우에 2주 간격으로 수행한다. 동물은 마지막 주사후 3일째에 희생시키고 비장 세포를 쾰러(Khler) 및 밀슈타인(Milstein)[참고문헌: Nature 256, p. 495 ff; 1975]의 널리 공지된 표준 방법에 따라 뮤린 골수종 세포주 SP2/FO의 세포와 융합시킨다. 성장하고 있는 하이브리도마 세포를 표준 방법에 따라 선별한다. 실시예 1에 기재된 실험과 유사하게 수행한 연구는 분리된 하이브리도마 중 하나의 상등액이 감마-인터페론 방출을 억제할 수 있음을 입증하였다. 코바야시(Kobayashi) 등의 공개된 방법[참조: Kobayashi, M.; Fritz, L., Ryan,M., Hewick, R.M., Clar, S.C., Chan, S., Loudon, R., Sherman, F., Perussia, B., Trinchieri, G (1989) J. Exp. Med. 170, 827]에 따라, 분비된 단백질을 상기 하이브리도마 세포의 배양 상등액으로부터 정제한다. 역상 HPLC로 정제한 후, 분리된 단백질 분획을 SDS-PAGE에 의해 분획화시켜 우세한 단백질 밴드가 약 40 내지 45kD 영역에 있음을 확인한다. 서열 비교로 상기 분리된 단백질이 뮤린 IL-12의 p40 아단위와 동일함을 확인한다.
약제를 당해 분야에 공지된 방법 자체에 의해 최종적으로 제조한다. IL-12 p40 아단위(= 활성 화합물)는 단독으로 또는 적합한 약제학적 첨가제 또는 조제 물질 및 생리학적으로 허용되는 용매와의 배합물로 유효한 농도로 사용한다.
실시예 1
감마-IFN의 IL-12-유도된 방출 p40/IL-12에 의한 억제
감마-IFN의 방출을 유도하기 위해, BALB/c 마우스로부터 5×106개 비장 세포를 주어진 농도의 재조합 또는 천연 mIL-12 및 IL-12의 존재 또는 부재하에서 48시간 동안 배양한다. 48시간 동안 배양시킨 후, 상등액을 비장 세포로부터 회수하고 세포가 제거될 때까지 원심분리한다. 상등액 중의 감마-IFN의 함량은 시판용 ELISA 시스템(예: IntertestTM-감마, Mouse IFN-감마 ELISA 키트, Genzyme)에서 측정한다. 활성화된 비장 세포의 배양 상등액으로부터의 감마-IFN을 재조합 뮤린 감마-IFN(Genzyme)과 비교하여 정량한다. 대표적인 실험이 제1도에 제시되어 있다. 데이타가 입증하는 바와 같이, 뮤린 비장 세포를 IL-12와 함께 배양하면 용량 의존적방식으로 5ng/ml 초과의 감마-인터페론이 방출된다. 그러나, 비장 세포를 배양 초기에 재조합 뮤린 p40/IL-12와 예비배양하거나, mIL-12의 천연 p40 아단위를 함유하는 하이브리도마 상등액과 예비배양한 다음 mIL-12로 자극시키는 경우, 감마-IFN의 IL-12 의존적 합성이 50% 이상 억제된다. 본원에 제시된 이러한 예는 재조합 p40/IL-12 및 IL-12의 천연 p40 아단위를 함유하는 하이브리도마 상등액 둘다가 감마-INF의 IL-12-유도된 합성을 억제할 수 있음을 입증한다.
실시예 2
NK 세포의 IL-12-유도된 활성의 p40/IL-12에 의한 억제
C57BL6 마우스로부터의 비장 세포를 24-웰 코스타르(Costar) 평판에서 혈청-비함유 이스코브(Iscove) 배지 중 5내지 10 x 106개 세포/ml의 세포 밀도로 37℃에서 18시간 동안 배양한다. 비장 세포를 재조합 또는 천연 뮤린 IL-12의 상이한 농도 중에서 배양한다. 18시간 후, 세포를 회수하고 살아있는 세포의 수를 트리판 블루(Trypan Blue) 염색으로 측정하고 세포용해 활성을 5시간의51Cr 방출 시험으로 측정한다. YAC-1 세포(ATS TIB160)를 표적 세포로서 사용한다. 표적 세포의51Cr 표지화 및51Cr-방출 분석을 표준 방법[참조: Schoenhaut D.S. et al. (1992) J. Immunol. Vol. 148, No. 11, pp. 3433-3440]에 따라 수행한다. 이펙터(effector) 세포 대 표적 세포의 비는 전형적으로 100:1, 50:1, 25:1 및 12.5:1이다. 특이적 세포용해율(%)은 실험 그룹의 용해율(%) - 자발적 용해율(%)로 계산한다: [최대 용해율(%) - 자연 용해율(%)]×100, C57BL/6 비장 세포를 IL-12와 예비배양함으로써, 특이적 세포용해를 출발 대조군과 비교하여 5배 이상으로(50:1의 비) 증가시킬 수 있다. 그러나, 동일한 배양 조건하에서, 비장 세포를 재조합 또는 천연 뮤린 p40/IL-l2과 함께 추가로 예비배양하는 경우, IL-12-의존적 세포용해는 50% 이상으로 억제된다.
제1도는 뮤린 인터루킨-12(interleukin-12)에 의해 뮤린 감마-인터페론의 생성이 자극됨을 나타내는 도식이다.

Claims (6)

  1. (a) 인터루킨-12(IL-12)에 대해 검출가능한 생물학적 반응을 생성하는 세포를 포함하는 시스템을 제공하는 단계;
    (b) IL-12에 대한 세포의 생물학적 반응을 억제시키는데 효과적인 규정량의 p40/IL-12와 규정량의 생물학적 샘플을 단계 (a)의 시스템에 가하는 단계 및
    (c) 세포에 의해 생성된 생물학적 반응을 검출하는 단계를 포함하여, 생물학적 샘플속의 IL-12를 검출하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, p40/IL-12가 사람 아미노산 서열을 갖는 방법.
  3. (a) IL-12에 대해 검출가능한 생물학적 반응을 생성하는 세포를 포함하는 시스템을 제공하는 단계;
    (b) IL-12에 대한 세포의 생물학적 반응을 유발시키는데 효과적인 규정량의 IL-12와 규정량의 생물학적 샘플을 단계 (a)의 시스템에 제공하는 단계 및
    (c) 세포에 의해 생성된 생물학적 반응을 검출하는 단계를 포함하여, 생물학적 샘플속의 p40/IL-12를 검출하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    (d) 단계 (c)에서 검출된 생물학적 반응과 p40/IL-12의 부재하에서 시스템에의해 생성된 생물학적 반응을 비교하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, p40/IL-12가 사람 아미노산 서열을 갖는 방법.
  6. 제3항에 있어서,
    (d) 단계 (c)에서 검출된 생물학적 반응과 규정량의 생물학적 샘플의 부재하에서 시스템에 의해 생성된 생물학적 반응을 비교하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2125763C (en) * 1993-07-02 2007-08-28 Maurice Kent Gately P40 homodimer of interleukin-12
US5573764A (en) * 1994-01-21 1996-11-12 Genetics Institute, Inc. Use of interleukin-12 to prevent graft versus host disease
US6830751B1 (en) 1994-03-14 2004-12-14 Genetics Institute, Llc Use of IL-12 antagonists in the treatment of rheumatoid arthritis
ZA95960B (en) * 1994-03-14 1995-10-10 Genetics Inst Use of interleukin-12 antagonists in the treatment of autoimmune diseases
US5665347A (en) * 1995-02-02 1997-09-09 Genetics Institute IL-12 inhibition of B1 cell activity
AU695129B2 (en) * 1995-02-06 1998-08-06 Genetics Institute, Llc Formulations for IL-12
US5853697A (en) * 1995-10-25 1998-12-29 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health & Human Services Methods of treating established colitis using antibodies against IL-12
AU1407997A (en) * 1995-12-01 1997-06-19 Beth Israel Hospital Il-12 p40 subunit fusion polypeptides and uses thereof
US6187564B1 (en) 1997-07-10 2001-02-13 Beth Israel Deaconess Medical Center DNA encoding erythropoietin multimers having modified 5′ and 3′ sequences and its use to prepare EPO therapeutics
US6242570B1 (en) 1997-07-10 2001-06-05 Beth Israel Deaconess Medical Center Production and use of recombinant protein multimers with increased biological activity
US6165476A (en) * 1997-07-10 2000-12-26 Beth Israel Deaconess Medical Center Fusion proteins with an immunoglobulin hinge region linker
HU230679B1 (en) * 1999-09-09 2017-08-28 Merck Sharp & Dohme Mammalian interleukin-12 p40 and interleukin b30, combinations thereof, antibodies, uses in pharmaceutical compositions
EP3184637A1 (en) * 1999-09-09 2017-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Mammalian interleukin-12 p40 and interleukin b30 complexes, antibodies, uses in pharmaceutical compositions
US7090847B1 (en) * 1999-09-09 2006-08-15 Schering Corporation Mammalian cytokines; related reagents and methods
US7115712B1 (en) * 1999-12-02 2006-10-03 Maxygen, Inc. Cytokine polypeptides
US6902734B2 (en) * 2000-08-07 2005-06-07 Centocor, Inc. Anti-IL-12 antibodies and compositions thereof
WO2005018665A1 (en) * 2003-08-26 2005-03-03 The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research Immunogenic agent and pharmaceutical composition for use against homologous and heterologous pathogens including plasmodium spp
EA016022B1 (ru) 2004-12-21 2012-01-30 Сентокор, Инк. Выделенное антитело млекопитающего против il-12 и способ изменения его активности
US9018006B2 (en) 2010-07-23 2015-04-28 The University Of Toledo Stable Tregs and related materials and methods
EP2709651B1 (en) 2011-05-19 2017-10-04 Rush University Medical Center Il-12 p40 monomer, monoclonal antibody against p40 homodimer and the combination of the two for autoimmune disease treatment
BR112018069776A2 (pt) 2016-03-29 2019-02-05 Janssen Biotech Inc tratamento de psoríase com intervalo de dosagem aumentado de anticorpos anti-il-12 e/ou anti-il-23
TW201922780A (zh) * 2017-09-25 2019-06-16 美商健生生物科技公司 以抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗體治療狼瘡之安全且有效之方法
EP3793521A4 (en) 2018-05-18 2022-02-23 Janssen Biotech, Inc. SAFE AND EFFECTIVE METHOD OF TREATING LUPUS WITH AN ANTI-IL12/IL23 ANTIBODY
CA3160103A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Janssen Biotech, Inc. Safe and effective method of treating ulcerative colitis with anti-il12/il23 antibody
BR112021023295A2 (pt) 2019-05-23 2022-02-08 Janssen Biotech Inc Método de tratamento de doença inflamatória intestinal com uma terapia de combinação de anticorpos para il-23 e tnf-alfa

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2893653B2 (ja) * 1988-11-10 1999-05-24 ジェネティックス・インスティテュート・インコーポレイテッド ナチュラルキラー細胞刺激因子
US5296353A (en) * 1992-04-06 1994-03-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Evaluation and treatment of patients with progessive immunosuppression

Also Published As

Publication number Publication date
EP0625354B1 (de) 2000-12-13
JPH06329549A (ja) 1994-11-29
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ES2153394T3 (es) 2001-03-01
US5547852A (en) 1996-08-20
PT625354E (pt) 2001-03-30
CA2123049A1 (en) 1994-11-08
CA2123049C (en) 2010-07-06
DE4315127A1 (de) 1994-11-10
DK0625354T3 (da) 2001-01-22

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