KR100314123B1

KR100314123B1 - 경피투여시스템에적용가능한공중합체필름및그제조방법

Info

Publication number: KR100314123B1
Application number: KR1019940702918A
Authority: KR
Inventors: 이스뗑미셀; 그레그네쟝-마르; 다네샤를
Original assignee: 미셀 이스틴; 바이오 홀딩
Priority date: 1992-12-21
Filing date: 1993-12-20
Publication date: 2002-04-24
Also published as: FR2699406B1; ATE172877T1; US5556635A; CA2130332A1; DE69321945D1; KR950700729A; EP0625901B1; FR2699406A1; WO1994014425A1; JPH07508291A; DE69321945T2; EP0625901A1; MX9400223A; DK0625901T3; ES2126739T3

Abstract

공중합체를 기본으로 하는 필름, 경피투여 시스템에의 적용 및 그 제조방법에 관한 것이다.

상기한 필름들은 적어도 하나의 유효성분을 함유하는 에틸렌/비닐 아세테이트(EVA)의 소수성 폴리머로 되어 있고, 아크릴아미드, 메틸을 아크릴아미드, 디아세톤 아크릴아미드, 말렌사, 아크릴산, 푸말산, 이타콘산, 프로필렌글리콜 아크릴레이트, 에틸렌 글리콜 메타클릴레이트, 메타크릴아미드, 메타크릴산, 프로필렌 글리콜 메타크릴레이트, 하이드록시 에틸 비닐 피롤리돈, 디메틸아미노에틸 메타클릴레이트, N-비닐 필로리든, 비닐 아세트산 또는 비닐 설폰산을 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 친수성 모노머로 형성된 15 내지 50%의 친수성 봉입체로 구성된다.

Description

경피투여 시스템에 적용가능한 공중합체 필름 및 그 제조방법

본 발명은 경피투여 시스템에서 유효성분 기질로 사용될 수 있는 공중합체를 기본으로 하는 필름, 상기한 필름을 함유하는 경피투여 시스템, 상기한 필름 밀 공중합체의 제조공정에 관한 것이다.

어떤 특정한 경우에 경피투여는 약물에 대한 바람직한 투여루트가 될 수 있다. 사실상 그러한 루트는 전신효과 또는 국부효과를 최적화하고 바람직스럽지 못한 효과들을 감소시키고, 전신작용의 경우 간을 통과하는 제1통로의 효과를 피할 수 있게 한다.

경피투여 시스템은 일반적으로 피부의 피하조직의 고정에 의하여 전신작용 또는 더욱 않은 국소작용을 얻기 위하여 피부를 통하여 저장소내에 체력된 유효성분의 통로를 가능하게 하도록 된 형태들이다.

그리한 경피루여 시스템은 근본적으로 두 가지 형태들을 위할 수 있다.

· 피부에 넣은 접착성의 반투성막에 의해 그 표면들 중 하나로 제한되고 피부에 대한 유효성분의 방출과 통로를 제어하는 저장소로 작용하는 주머니, 그러므로 이 경우 반투성막은 유효성분들의 방출과 전신작용의 경우에는혈액농도를 제어한다.

- 저장소로 작용하고 접착제와 연관되고 유효성분의 피부에 대한 방출을 제어하는 중합체 기질. 이 형태는 다음 두 가지의 변경을 포함한다: (1)중합체 기질에 저장소로 작용하고 경피투여 시스템이 피부에 부착되어져야만 하는 접착제로 이루어지거나, (2)중합체 기질과 접착제가 별개이고, 단지 중합체 기질은 저항소로 작용하고 유효성분의 방출과 유효성분의 통로를 방해함이 없이 피부상에 경피투여 시스템을 지지하는 접착제의 기능만을 제어하는 것이다.

그러므로 방출률은 저장소와 피부사이에 놓여진 반투성막에 의하거나 또는저장소 그 자체(일반적으로 기질로서 알려짐)에 의해 제어된다.

상술한 내음을 고려하여 경피투여 시스템을 개발하는데는 몇가지 변수들을 더 고려하여야만 한다.

특히 그러한 시스팀의 과도하고 잦을 적용을 피할 수 있도록 하기 위해 충분히 긴 기간동안(수일), 하부조직내에 일정한 혈액농도 또는 충분한 농도를 공급하는 유효성분의 지속적인 방출을 가능케하는 저장소를 유효하게 하는것이 중요하다.

선행기술에서 여래가지 시스템들이 제시되어 왔고 유효성분들, 특히 그 혈액농도에서의 방출을 제어하는 막이 존재하는 것이 특히 추천된다.

피부가 유효성분에 대해서 충분한 투수성이 없는 경우에는 투과자극제를 유효성분과 함께 조합한다.

어드밴스트 플리머 시스템즈 인코퍼레이티드의 유럽특허 출원번호 제399,765호는 롤리이소 부틸렌 또는 아크릴과 같은 적절한 접착물질로 제조된 분투수성 지지대 및 기질을 포함하고, 다수의 중합체 입자들을 포함하는 경피투여 시스템을 기재하고 있다. 이들 중합체 입자들은 적어도 하나의 침투자극제(또는 투과자극제)를 포함하고 있어서 투여되어지는 유효성분이 유효성분내에서 또는 상기한 중합체 입자들내에서 또는 상기한 기질내에서 고체형태 또는 액체형태로 존재할 수 있는 것이다.

기질이나 투과자극제의 선택은 유효성분과 관계가 있는 것으로 명세서에 기재되어 있다. 특히 유효성분이 레보노르 게스트렐일 때 유효성분들과 중합체 입자들에 대한 저장소이어야만 하는 기질은 EVA이고, 투과자극제는 불포화 모노에틸레닉 모노머들(아크릴산 또는 메타크릴산 에스테르스)로부터 제조될 수 있는 상기한중합체 인자들내에 포함된 에틸 아세테이트/에탄올 혼합물이다.

노벤 파마슈티칼스 인코퍼레이티드의 국제특허 출원번호 제WO90/07940호는 유효성분과 불투과성 지지대를 포함하는 접착제층을 가진 경피투여 시스템을 기재하고 있다.

접착제층은 멀티폴리머이고 유효성분, EVA를 함유하고 아크릴릭 폴리머(접착제)를 포함하는 멀티폴리머, 탄성체 폴리머(껌) 및 접착제를 포함한다.

EVA공중합체(4내지 80중향%의 비닐 아세테이트 및 15내지 90%의 에틸렌)들은 공중합체들 또는 아크릴산/에틸렌/비닐 아세테이트 테르폴리머들이 될수 있다.

EVA/아크릴레이트 비율은 가급적 20:1 및 1:20중량부 사이인 것이 바람직하다. 교차결합제가 선택적으로 사용될 수도 있다. 그 혼합물은 3 내지 20%의 EVA, 25 내지 70%의 아크렐레이트 및 2 내지 20%의 껌을 포함한다.

알자 코퍼레이션의 국제특허 출원번호 제WO91/16085호는 경피투여 시스템을 위한 폴리이소부틸렌(PIB)을 기본으로 하는 접착제를 기재하고 있다.

특히 다음을 포함하는 경리투여 시스템에 관하여 기재하고 있다.

-니코틴을 함유하고 거의 40%의 비닐 아세테이트를 가지는 60 내지 95중 량%의 EVA공중합체를 포함하는 저장소.

- 고분자 중량PIB와 저분자 중량PIB의 혼합물를 기본으로 하여 이루어진 폴리머에 용해되는 니코틴을 포함하는 접착제층.

- 및 저장소와 접착제 사이에 배일된 유효성분 방출을 제어하기 위한 제재.

피에르 바르브 메디카멘트의 유럽특허 출원번호 제318,385호는 유연하고 폐색성인 물질(EVA/PVDC/EVA-형태인 동일 압출 열가소성 필름)로 만들어진지지대, 유효성분을 융합한 아크릴릭 또는 실리론 타입의 폴리머를 기본으로 하는 유효접착제 장소, 폴리우레탄 타입의 유효성분의 전달을 위한 막, 유효성분과 함에 저장소에 의해 자기공급된 저알레르기성 접착계면 및 비접착제(통상의 종이, 알루미늄 처리한 종이, 폴리에스터 또는 PVC)로 피복된 고형 또는 반고형필름으로 만들어진 보호체를 포함하는 트리리트린의 경피투여를 위한 다층 디바이스에 있어서, 지지대, 활성접착 저장소 및 일시적인 보호종이로 된 제1모들과, 전달막, 접착제 계면, 비접착 보호체로 된 제2모들로 구성되고, 이 두 개의 모듈들를 제1모듈에서 보호종이를 제거한 후 유효성분의 전달을 위한 투과막에 대해 활성저장소를 가압하므로써 서로 결합되어지는 것을 특징으로 한다.

파코 파마슈티칼 서비시즈의 유럽특허 출원번호 제328,806호는 60 내지 95%의 접착제 폴리머(비닐 아세테이트/아크릴레이트 멀티폴리머)와 5 내지 20%의 용제(프로필렌 글리콜 및 유도체)과 0.2 내지 0.4%의 피부투과 자극제(폴리옥시에될린 에스터, 폴리에틸렌 글리콜술레탄 모노-9-옥타데세노익 액시드 에스터)와0.5%의 유효성분(오에스트로겐 및 유도체)를 포함하는 불투과성 지지대와 기질을 포함하는 에스트라디올을 위란 경피투여 시스템을 기재하고 있다.

전체적으로 볼 때 상술한 공보들은 특히 EVA를 기본으로 하는 폴리머 기질을 함유하는 경피 디바이스의 변형예들로서 상기 선행기술은 다음과 같은 몇가지 결정들을 가지고 있다.

- 접착제가 짧은 기간동안만 작용하는 저장소로써 기능하여 대부분의 유효성분들이 접착력을 잃어 버리게 한다(유효성분의 작용능력제한).

- 경피투여 시스템들의 각 성분들이 특정한 유효성분들에만 적합하다.

- 유효성분의 방출률이 접착제의 특성과 관계된다.

이러한 결점들은 특히 경피투여 시스팀에서 수일간 지속적으로 피부에 기인한 제한된 유량이하로 유효성분들의 혈액준위를 제어하기가 매우 어렵다.

이 부분에 대하여 본 발명은 실제적 요건에 더욱 부합하고, 특히 유효성분이 무엇이든지 간에 적용가능하고, 필요한 경우 유효성분들의 유효한 농도들을 포함하는 것을 가능케하고 유효성분들, 특히 불안정한 유효성분들의 저장의 안정성을 증대시키고, 수일간 지속적으로 피부에 기인한 제한된 유량이하로 유효성분들의 제어된 혈액준위(접착제에 따른 유효성분의 방출)를 만들어내는데 특히 적합한 경피투여 시스템에서 유효성분 기질로 사용할 수 있는필름을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한 본 발명은 상기한 필름을 포함하는 경피투여 시스템과 그 제포방법을 재공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 요지는 경피투여 시스템내의 유효성분 기질로 사용가능한 필름으로서 적어도 하나의 유효성분을 함유하는 에틸렌/비닐 아세테이트(EVA)형태의 소수성 폴리머로 구성되고, 아크릴아미드, 메틸올아크릴아미드, 디아세톤 아프릴아미드,말레인산, 아크릴산, 푸마르산, 이타콘산, 프로필렌 글리콜 아크릴레이트, 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 메타크릴아미드, 메타크릴산, 프로필렌 글리콜 메타크릴레이트, 하이트록시에틸 메타크릴레이트, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, N-비닐 피롤리돈, 비닐 아세트산 또는 비닐설폰산을 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 친수성 모노머로 형성된 10 내지 50%, 가급적이면 15내지 50%의 친수성 봉입체를포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에서 친수성 봉입체의 의미는 상기한 소수성 폴리머(EVA)상에서 중합되고, 선택적으로 교차결합되고 조직이식된 상술한 모노머에 해당한다. 친수성봉입체의 백분율은 선택된 모노머에 의존한다.

상기한 필름의 양호한 실시예에 따르면 EVA는 40%이상, 가급적이면 14 내기 22% 비닐 아세테이트를 포함한다.

상기한 필름의 다른 양호한 실시예에 따르면 상기한 소수성 봉일체는 아크릴산으로 형성된다.

또 다른 양호한 실시예에 따르면 아크될산은 22 내지 30%이다.

또 다를 양호한 실시예에 따르면 상기한 공중합체는 14 내지 33%의 비닐아세테이트를 함유하고, 22 내지 30%의 아크릴산이 이식된 EVA를 포함한다.

상기한 필름은 바람직하게는 14 내지 22%의 비닐 아세테이트를 함유하고 26%의 아크릴산이 이식된 EVA를 공중합체로 포함한다. 그러한 공중합체를 이하에서는 EVA18/AA26이라 한다.

상기한 공중합체의 양호한 중량조성비 중의 하나는 다음과 같다.

본 발명에 따르는 상기한 필름을 30 내지 36%의 비닐 아세테이트를 함유하고 26%의 아크릴산이 이식된 EVA를 공중합체로서 포함한다. 그러한 공중합체는 이하에서 EVA33/AA26이라 한다.

뜻밖에도 그러한 공중합체, 특히 EVA18/AA26은 유효성분 기질로서 동시에 나타나는 필름들을 제공한다.

-필름의 형태로 경피투여 시스템에 사용하기 매우 적합한 기계적 특성(특히 전성, 탄성), 이 특성들은 유효성분들 또는 다른 성분들 및

- 경피투여 시스템에 사용하기에 특히 적합하고 공중합체에 관하여 30중량% 이상까지도 될 수 있고, 7일의 순서의 처리시간을 상상하는 것이 가능한충전과 탈착능력의 도입으로 심각하게 큰 해를 미치지는 않는다.

사실상 본 발명에 따르는 선택된 공중합체들은 필요시 고농도에서 융합(또는 충전), 많은 유효성분들 또는 다를 화학물질들을 적당히 탈착하는 것이 가능하여하부조직에서 이를 산출물의 혈액준위 또는 활성준위를 제어할 수 있다. 그러한 공중합체들은 다른 방법들(포화증기 분위기에서 합침. 분산,확산, 침지)로 유효성분들을 부가적으로 충전하고 필름형태로 변환가능하다. 그러한 공중합체들은 함유하는 유효성분들의 안정성을 증가시키는 것이 가능하다.

상기한 필름의 다른 양호한 실시예에 따르면 친수성 봉입체들은 아크릴산또는 아크릴 아미드 및 N-비닐 피를리돈의 혼합물로 형성된다.

이 실시예에 따르면 필름은 테르폴리머 EVA/AA/N-비닐 피를리돈으로 구성된다.

상기한 필름의 또 다른 양호한 실시예에 따르면 상기 친수성 봉입체들은 아크릴 아미드로 형성된다.

상기한 필름은 가급적 26%의 아크릴 아미드(AAm)이 이식된(EVA18/AAm26)14 내지 22%의 비닐 아세테이트를 함유하는 EVA를 공중합체로 포함한다.

그러한 공중합체는 아크릴산 봉입체가 가지는 것보다 대 큰 친수성 특성을 가지며, 친수성 유효성불의 융합을 가능케한다.

26%이하(10 내지 20%계수)의 퍼센트는 아크릴산을 함유하는 공중합체의 것에 상당하는 친수성 특성을 가지는 공중합체를 얻는 것이 가능하고, 기계적특성들이 경피투여 시스템에 사용이 특히 적합하다.

상기한 필름의 양호한 실시예에 따르면 그 두께가 50 내지 500㎛이다.

상기한 필름의 양호한 실시예에 따르면 필름은 40%이상의 유효성분을 포함한다.

상술한 아와 같이 유효성분은 논-리미팅방법으로 케토프로펜 또는 이부프로펜과 같은 NSAIs와, 17β-오에스트라데올과 같은 재생산된 호르몬, 프로게스토겐, 안티콜리네스테라세스와 트리니트린과 같은 심장혈관 시스템을 위한 약물과 니코틴과 같은 담배중독을 끊는데 사용되는 생산물, 통증에 사용되는약물(모르핀), 진통제 또는 브로모크립틴 및 살리실산과 같은 국소용도물질과 마찬가지로 디하이드로에르코타민과 같은 편두통 억제약물을 선택적으로 혼합하여 구성된다.

상기한 필름의 또 다른 실시예에 따르면 상기한 유효성분은 알콜 또는 폴리올과 같은 적어도 하나의 투과자극제와 혼합된다.

본 발명의 또 다른 목적은 폐색성 지지대, 유효성분 저장소, 접착제 경계면및 보호필름을 포함하는 형태의 경피투여 시스템으로서 유효성분 저장소가 아크릴아미드, 에틸렌 글리콜 아크릴레이트, 메틸올 아크릴아미드, 디아세톤 아크릴아미드, 말레인산, 아크릴산, 푸마르산, 이타콘산, 프로필렌 글리콜 아크릴레이트. 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 메타크릴아미드, 메타크릴산, 프로필렌 글리콜 메타크릴레이트, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, N-비닉피롤리돈, 비닐아세트산 또는 비닐설폰산을 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 친수성 모노머로 형성된 친수성 봉입체로 형성된 필름으로 구성된 것을 특징으로한다.

바람직하게는 그러한 경피투여 시스템은 모든 종류의 유효성분들의 방출을제어하는데 특히 적합하고 유효성분들의 큰 흡수력을 가진다.

그러한 특성들은 근본적으로 상기한 시스템의 특성들과 일치치한다. 즉,- 저장소는 상술한 바와 같이 뜻밖에도 2배의 기능을 가진 저장소와 유효성분(들)의 방출을 제어하는 중합체 기질로 구성된다.

- 유효성분들의 방출올은 오로지 저장소를 구성하는 중합체 기질의 특성에만 관련된다. 이것은 상기한 중합체 기질로 된 접착제가 저장소로부터 피부까지 유효성분의 전달을이 수정되지 않는다는 것을 의미한다.

- 유효성분들(하나 혹은 수개)에 에 대해서 본 발명에 따르는 중합제 기질의 더 큰 적응성.

- 적절한 두께의 필름형태로 된 중합제 기질의 능력.

- 유효성분을 충전하는 중합체 기질의 고층전 음향.

상기한 경피투여 시스템의 선택된 실시예에 따르면 본 발명의 경피투여 시스템은 다음을 포함한다.

· 폴리비닐리덴 디클로라이드(PVDC), 폴리에틸렌(PE), 에틸렌/폴리비닐알콜, 폴리프로필렌, 폴리에스터 또는 폴리클로로트리플루오로에틸렌으로부터 선택되고, 특히 음식 또는 제약산업에 사용되는 물질을 포함하는 불투과성보호필름.

· 본 발명에 따르는 필름으로된 유효성분 기질.

· 유효성분 기질에 대해 화학적으로 불활성이고, 유효성분들은 탈착시키는 능력을 방해하지 않고, 아크릴릭 폴리머, 폴리우레탄, 실리콘 또는 EVA에서 선택되는 접착제.

· 선택된 접착제(예를 들어 실리콘 폴리에스터)와 양립할 수 있는 보호종이.

보호필름의 불투과 특성은 예를 들어 알루미늄과 같은 금속종이와 결합하거나 또는 다른 도금공정에 의에서 증명될 수 있다.

본 실시예의 양호한 준비에 따르면 본 발명에 따르는 필름, 유효성분 기질은 EVA/AA공중합체, 바람직하게는 EVA18/AA26 공중합체를 기본으로 한다.

본 실시예의 다른 양호한 준비에 따르면 상기한 필름은 알콜 및 폴리올(예를 들면 프로필렌 글리콜, PEG 또는 에탄올)과 같은 중합체 기질의 솔벤트가 아닌 비독성 물질로부터 선택된 피부를 통과하는 상기한 유효성분의 투과자극제를 추가로 포함한다.

상기한 경피투여 시스템이 적대도 2개의 유효성분을 포함할 때 이들은 중합체 기질의 본체 또는 중합체 기질의 다른 조각내에 분산된다.

본 발명의 또 다를 요지는 본 발명에 따르는 유효성분 기질로 사용될 수 있는 필름의 제조공정이다.

상기한 공정은 다음을 포함한다.

(a) 분말, 입자 또는 필름형태인 EVA를 친수성 모노머와 접촉시킴.

(b) 친수성 중합체의 이식정도가 10 내지 50% 사이에 있는 EVA/친수성 중합체인 공중합체를 얻을 때까지 조사하므로써 획득된 친수성 중합체(EVA/친수성 폴리머 공중합), EVA상에서 친수성 모노머와 이식의 교차결합된 중합.

(c) 필요시 즉, EVA가 분말이나 그래늘(입자)형태일 때 유효성분을 공중합체 기질에 충전.

(a) 필름형태로 얻어진 공중합체의 성형.

상기한 공정의 양호한 실시예에 따르면, 공증합 공정(b은 친수성 모노머의 호모중합의 억제제 존재하에서 액상대체로 수행된다.

상기한 호모중합 역제재는 예를 들어 아크릴산 또는 아크릴 아미드가 친수성 모즈머로 사용될 경우 바람직하게는 모르염과 같은 제일철염이다.

상기한 공정의 양호한 실시예에 따르면 공중합 단계(b)는 이하의 폴리불포화 화합물 즉. 메틸렌 비스아크릴아미드, 디비닐벤젠, 트리아릴 시아뉴레이트, 에틸렌, 부틸렌 및 테트라에틸렌 글리콜 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 또는 트리아릴 오소포스페이트로부터 선택된 교차결합제제의 존재하에서 액상매체내에서 수행된다.

이 단계(b)는 친수성 플리머를 10내지 50%사이의 이식정도를 얻기 위하여0.5 내지 50kGy 사이의 조사량, 수시간 동안의 전리선으로 용액을 조사하므로써 수행된다.

조사기간은 사용량과 사용된 방사원에 의존한다. 바람직하게는 2시간 내지 30시간 사이이다.

전리선의 소스는 특히 X-선 발생기, 입자가속기, 특히 전자가속기 또는 ｒ-선 발생기인 60Co와 137Cs 방사선 등위원소들을 포함하는 소스이다.

상기한 공정의 또 다를 양호한 실시예에 따르면 유효성분 충전단계(c)는 성형단계 (d)후에 수행된다.

상기한 공정의 또 다른 양호한 실시예에 따르면 유효성분 충전단계(c)는 성형단계 (d)후에 수행된다.

상기한 유효성분 출전단계(c)는 바람직하에는 가급적

· 공중합체내에 침지하게나 또는

· 분산하거나

· 유효성분에 함침된 지지대로부터 학산하거나

· 포화증기 분위기에 침지시킴으로써 수행된다.

하지만 침지하는 방법은 산업적으로 구현하는데 문제(안전성, 필요한 건조단계 및 그와 유사한 점)가 있고, 적용요구량보다 훨씬 더 많은 유효성분량의 사용으로 유도하고. 더우기 공중합체내에서 분산하는 방법은 열적안정적유효성분들에만 적용가능하다.

대비하면 유효물질에 함침된 지지대로부터 확산하므로써 유효물질을 충전하는 방법은 산업적으로 적용하기에 특히 효과적이고 용이한 것이 증명되었다.

상기한 공정의 또 다른 실시예에 따르면 성형단계(d)는 압출에 의에 양호하계 수행된다.

변형실시예로서 본 발명에 따르는 유효성분 기질로서 사용될 수 있는 필름의 제조방법은

(a) 분말, 입자 또는 필름형태로 사용량 10 내지 80kGy의 사용향인 EVA의 조사.

(b) 상온에서 수주동안 또는 저온에서 몇달동안 조사된 EVA의 저장.

(c) (b)에서 얻어진 조사된 EVA를 친수성 폴리머의 이식정도가 10내지 50%인 EVA/친수성 폴리머인 공중합체를 얻기 위해 수시간 동안 가급적 5 내지 20시간동안친수성 모노머와 접촉시키므로써 EVA/친수성 폴리머 공중합.

(a) 필요시 즉, EVA가 분말 또는 입자형태일 때 유효성분으로 공중합체의 충전.

(e) 필름형태로 획득된 공중합체의 성형

시험시편상에 이식의 정도를 측정하는 것은 저장 후 본 발명(10-50%)에 따라야만 한다.

EVA가 필름형태인 경우에 이식 및 유효성분 충전단계의 끝에서 단순한 칼랜더링하면 상기한 필름을 요구되어지는 두께로 가능하게 한다.

그리한 제조방법들은 다음을 가능하계 한다.

- 화학물질 또는 충전될 유효성분의 역할로서 선택된 폴리머의 다양한 변화를 획득하는 것 및

- 촉매의 사용과 관련한 독성위험의 제거

본 발명의 또 다른 요지는 상술한 바와 같은 EVA/친수성 봉입체 공중합체의 제조공정으로서 다음 공정들을 포함하는 것을 특징으로 한다.

(a) 분발, 입자 또는 필름형태로 10 내지 80kGy의 사용량으로 EVA를 조사함.

(b) 상온에서 수주일 또는 저온에서 수개월동안 조사된 EVA를 저장.

(c) 친수성 폴리머의 이식정도가 10 내지 50%인 EVA/친수성 폴리머인 공중합체를 얻기 위해 수시간동안 (b)에서 얻어진 조사된 EVA를 친수성 모노머와접촉시킴으로서 EVA/친수성 폴리머 공중합하는 단계.

EVA/모노머 접촉시간은 흡수된 사용량, 모노머 농도 및 온도에 의존하고 바람직하게는 5 내지 20시간이 좋다.

상기한 방법의 양호한 실시예에 따르면 획득한 상기 공중합체는 상술한 바와 같은 충전방법들 중 하나에 따라 화학물질로 충전된다.

그러한 방법을 적절한 시기에 공정의 단계를 분리하게 하고, 산업적 응용에 보다 잘 적응하게 하고 이들 공중합체의 저장을 용이하게 한다.

그리한 공중합체는 성형할 수 있는(예를 들면 이식 등) 고체지지대로부터한 개 혹은 수개의 화학물질의 제어된 확산을 요구하는 의약물, 농산물 또는 농업경영학 분야에 적용하기에 특히 적합하다.

전술한 배열에 부가하여 본 발명은 이하의 실시예들에서 볼 수 있는 다른배열을 포함한다.

하지만 다음 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐이며 본 발명을 제한하는 것이 아니다.

실시예1: 경피투여 시스템내에 필름으로 사용가능한 EVA18/AA26의 제조

A. 직접방법

I -반응혼합물의 조성

18.56kg의 아크릴산을 함유하는 수용성 용액이 모르염 존재하에 존비되고 60kg의 EVA18이 분말로서 상기 용액에 추가된다.

획득한 용액의 주된 특성들은 다음과 같다. 즉,

수상전체체적174.1

수상/고상비율(질량) : 3.0

아크린산/EVA비을(질량) : 0.31

II -조사(무산소 분위기 )

- 사용율: 600Gy· h^-1

- 흡수량: 15kGy

- 시간 24시간(잔류산성도를 분석하므로써 결정된 반응종료)

26%의 AA를 이식한 정도가 약 24시간 이상 획득됨.

이 변수들은 사용되는 조사장치에 따라 변경가능함을 유의해야만 한다.

B. 간접방법 ( 2-단계방법 )

1)공정:

- 폴리머 지지대:

· 18%-22% EVA

-조사:

· 흡수량 ≤ 40key

· 상온

- 저장조건들 :

-이식:

· 반응혼합물:

모노대: 상업적 등급의 아크릴산

솔벤트 : 물

호모중합억제재 : 모르염 (C=8g/l)

· 반응기 :

유리 특성

공칭체적 1000ml

층진 폴리머: 15Og

모용액: 400 < Vml≤750

· 작용조건들 :

선행비통기 : 순수질소흐름

용도: 62.5±0.5℃

2) 결과(9회실험) :

다음 표 I과 II는 다음의 변수들 즉, 조사시간, 저장시간, 모즈머 농도 및 모노머/EVA의 중량비율를 변경시켜 가면서 얻은 이식정도를 나타낸다.

가상적인 모든 실험에서 그래프트 정도가 26%에 도달하는 것이 비 실험들에서 나타난다.

또한 이 결과치들은 이 간접방법이 다음을 얻을 수 있음도 나타내고 있다.

즉,

- 그래프트 정도의 2가지 추산방법들 즉, 그래프트 전과 후에 폴리머 질량이 편차로부터 또한 잔류아크릴산을 분석하므로써 이들간에 만족스러운 일치 더우기, 이 결과치들은 획득물질에 부착된 카르복실 사이트의 후속계수에 의해 검증된다.

- 5 내지 20시간(3번제외) 사이의 그래프트 시간

- 고수율/아크릴산(실험1, 2 및 4)

제1도는 본 간접방법에 따르는 공정의 개략도를 도시한 도면이다.

직접방법 및 간접방법 둘 다 그래프트된 AA의 퍼센트가 26%인 EVA/AA 공중합체를 획득하는 것이 가능하다. 이 공중합체는 분말, 그래뉼 또는 필름형태로 존재할 수 있고, 분말의 경우에는 입자크기가 500㎛이상이다.

실시예2: 본 발명에 따른 필름제조

A. 실시예1로부터 얻은 공중합체로부터

1) 각 필름은 열간압출(열을 견디지 못하는 유효성분의 경우)에 의해 하나(근본적으로 침지 또는 확산)를 사용하는 비압출-탄성인 부형제로 충전된다.

2) 또는 실시예1에서 얻어진 공중합체는 유효성분들, 투과자극제들 및 압출-탄성 부형제들(포화분위기에서 확산 또는 침지에 의에 충전되는)과 호모될 때까지 혼합된다. 상기한 혼합물은 그래늘(직경:2-3mm;길이:4-5mm)로 전환되고 상기한 그래늘은 필름이 획득될 때까지 가온된 동안 압출되고, 다른 부형제가 침지 또는 확산에 의해 부가될 수 있다.

B. 실형을 획득필름상에서 행했음:

· 필름두께의 모니터링

· 파열강도(NFQ03-001 스탠다드)

· 인장강도(NFT54-102 스탠다드)

실시예3: 케토프로린으로 충전된 필름제조 및 이 필름으로 획득된 경피투여시스템

1) 케토프로펜이 충전된 EVA 18/AA 26의 제조

공중합체는 실시예1에 따라 얻어진다.

2) EVA/AA, 케토프로펜 및 프로필렌 글리콜 혼합물의 제조

케토프로펜을 함유한 필름은 실시예2, 방법A.2)에 따라 제조된다

프로필렌 글리콜(PG) 및 EVA/AA는 24시간동안 접촉된다. 이 때 케토프로펜이 부가되고 혼합물은 틸팅믹서내에서 30분간 휘졌는다.

* 혼합물의 그래뉼화:

혼합물은 절단시스템을 갖춘 믹서내로 지나간다. 그래뉼들은 폴리에틸렌 백에 저장된다.

* 압출:

EVA/AA-케토프로펜-프로필렌 글리콜 그래뉼은 플랫필름용 다이를 사용하여 압출된다. 인장-냉각 어셈블리는 다이출구에 설치된다.

압출 후 획득된 필름은 요구조건에 따라 200 내게 300㎛사이에서 변경가능한 제어된 두께를 가질 수 있다.

3) 약제조성: 경피투여 시스템

상기 경피투여 시스템의 여러가지 성분들은 공지방법으로 혼합된다. 이때 경피투여 시스템은 외부에서 내측으로(피부에 접착하여) 형성된다.

- 적당한 제원의 유연한 알루미늄화된 불투과성 필름

- 에틸아세테이트로 희석된 접착제층(XP15362B)

- 공중합체-유효성분 필름

- 실리콘 폴리에스터로 제조된 보호필름

그러므로 경피투여 시스템이 봉입된다. 예를 들어 양면(실버/화이트)의 리지드 알루미늄 필름 쉬트상에 용접된 리지드 알루미늄 쉬트(알루미늄/폴리에틸렌 콤플렉스)로 제조된 봉투.

A. 획득 필름의 유효성분 충전량 및 탈착연구

* 탈착실험 :

- 사용필름 :

- 폴리머: EVA 18/AA 26

· 케토프로펜 충전 : 10%

PG충전 : 25%

· 두께(mm). 0.30

· 표면전(㎠) 7.06

- 작동조건 :

. 분해장치 : Dissolutest^R(USP XX)

Prolabo

· 탈착매체: 0.05M 포스폐이트 버퍼

· pH: 6,5

· 체적 113ml/㎠

· 온도: 32℃

· 일정체적에서 수행한 실험: 800ml

- 분석방법 :

- λmax에서 UV분광측광법으로 OD측적: 260mm

· 농도는 교정범위를 참조하여 계산한다.

* 결과치

6회실험(표III)의 평균 및 표준편자

B. 최종산물의 모니터링: 케토프로펜을 기본으로 한 경피투여 시스템의 탈착

유효성분의 모니터링은 상기 A에서와 같이 수행한다.

* 결과치

6회실험(표IV)의 평균 및 표준편차

실시예4: 본 발명에 따르는 경피투여 시스팀에의 제조

(유효성분 : 트리니트린 )

초기 하이드로 포넥 폴리머로서 EVA 33을 써서 실시예1 및 2와 유사한 방법으로 계조한다.

EVA 33/AA 26 공중합체가 얻어진다.

A. 필름의 유효성분 충전량 및 탈착연구

* 탈착실험 :

- 사용필름

· 폴리머: EVA33/AA26

· AP충전%: 17

· 두께(mm): 0.30

· 표면적(㎠): 7.06

- 작동조건 :

· 분해장치: Disssolutest^R(USP XX)

Prolabo

- 탈착매체: 이온교환된 물

· pH: 4.5-5

· 필름의 체적/표면적 단위: 127ml/㎠

· 온도: 32℃

· 일정체적에서 수행된 실험: 900ml

- 분석 방법 :

· 가스상 크로마토그래피

- 농도는 교정범위를 참조하여 계산한다.

* 결과치:

B. 최종산물의 모니터링: 실시예2에 따라 제조된 트리니트린을 기본으로 하는 경피투여 시스템의 탈착

유효성분 충전의 모니터링은 상술한 A와 같이 수행한다.

* 결과치

5회실험의 평균 및 표준편자

실시예5: EVA 18/AA 26과 EVA 18/AA 33의 비교

(흡수 또는 탈착운동량): 니코틴의 예

I - 조사된 필름들에 의한 니코틴의 흡수:

A. 필름들의 교차결합:

1. 필름들의 성질:

- 필름들은 폴리머 분말의 압출에 의해 얻어진다.

a) EVA 33/AA 26

b) EVA 18/AA 26

c) EVA 33

- 두께=0.3mm 및 길이 약 40cm 처리

2. 프로토콜

필름들(40cm)은 용접으로 밀폐하기 전에 니트로겐으로 청소되고 충만되는 폴리에틸렌 새세이내에 놓인다.

B. 필름들상의 흡수:

1. 프로토콜 :

- 직경 24mm, 교환면적 9.3㎠인 샘플에 대하여 약 2% 니코틴 수용액 46ml

실시예2 방법A.1)(침지)에 기술된 바와 같은 필름 하나가 제조된다. 흡수공정은 진탕수조내 37℃에서 한편으로는 3시간, 다른 한편으로는 24시간동안 수행된다.

흡수공정 끝에 샘플들을 건조한다. 샘플들은 니코틴의 휘발성일 때 오븐내에서 통상의 방법으로 건조될 수 없다.

2. 결과치

흡수의 정도는 물에서와 동일하 처리방법으로 행하는 제어방법을 참조하여 샘플들의 중량 흡수에 의해 계산한다. 이것들은 최종중량에 관해 계산된다.

결과치들은 표VII 표시되어 있다.

II-I 에서 획득된 필름들에 의해 니코틴의 비트로 탈착

A. 3시간 흡수후 탈착

1. 프로토콜

· 필름들: EVA 18/AA 26

EV6 33/AA 26:

t=0.3mm

· 탈착체적: 직경 24mm, 교환표면적 9.3㎡의 샘플당 46ml의 물과 진탕수조에서 온도 37℃로 유지. 매 2시간마다 대체교환.

2. 결과치

결과치들은 표VIII과 I X에서 표시되어 있다.

B. 24시간동안 흡수 후 탈착

1. 프로토콜

· 필름들: EVA 18/AA 26

EVA 33/AA 26

EVA 33

t=0.3mm, s=9.3㎡

· 탈착체적: 샘플당 46ml의 물, 진탕수조내에서 37℃ 온도로 유지

· 매 2시간마다 매체교환

2. 결과치

표X, XI 및 XII에 표시되어 있다.

이 데이타들은 특히 EVA 18/AA 26을 나타낸 것이다. EVA 18/AA 26은

- 최고 흡수층전에 신속히 도달하는 것을 가능하게 함(표VII 참조)

- 신속한 탈착율을 가짐

실시예6: EVA 18/AA 26과 EVA 18/AA 16의 거동비교

: 니코틴의 예

이 데이타들은 EVA 18/AA 26 공중합체의 장점을 보여준다. 충전 중 흡수된 물의 양은 EVA 18/AA 26 사용 경우에 현저히 증가한다. 이것은 필름이 현저하게 팽윤하게 하고 기계적 특성에 해로운 영향을 미친다.

실시예7: 피소스티그민으로 충전된 필름과 이 필름으로부터 획득된 경피투여 시스템의 제조

1) 5mg/㎠의 피소스티그민으로 출전된 EVA 18/AA 26 공중합체의 제조

이 공중합체는 실시예1에 따라 얻어진다.

2) EVA/AA와 피소스티그민 혼합물의 제조

피소스티그인을 함유하는 필름은 실시예2, 방법A.1)에 따라 제조된다.

피소스티그민의 융합은 피소스티그민의 에탄올 용액내에 필름을 함침하므로써 이루어진다.

충전조건은 다음과 같다.

- H2O/EtOH 용액의 혼합물: 80/20(VV);

- 피소스티그민 수용액의 농도: 20mg/ml;

- 침지조건: 광선을 차단한 상대태에서 3시간동안 휘젖는다.

3) 약물조건: 경피투여 시스템

상기한 경피투여 시스템의 다양한 성분들은 공지된 방법들에 의해 조합된다. 이 때 경피투여 시스템은 실시예3에서와 같은 성분들을 포함하고 위부에서 안으로(피부에 밀착하여) 들어간다.

A. 탈착 및 획득필름의 유효성분 충전량 연구

* 탈착실험

탈착곡선들은 37℃ 물에서 충전 후 3일 및 38일동안 선행조건들하에서 충전된 필름디스크상에 나타난다. 이 곡선들은 제2도에 도시하였다(횡축:시간(hours), 종축:충전된 피소스티그민(mg/㎠)).

필름에 의해 방출된 피소스티그민의 탈착진행이 관찰된다.

고정되었던 것의 50%는 3시간이 지나면 탈착되고, 72시간이 지나면 90%이상 탈착된다(T90). 비탈착 비율은 매우 낮다(10%이하), 소비시간들안 탈착조건들의 안정성을 나타내는 2개의 곡선들은 가상적으로 동일하다(38d).

B. 최종산물의 모니터링, 피소스티그민을 기본으로 하는 경피투여 시스템의 탈착

충전 모니터링은 필름으로부터 피소스티그민의 추출에 앞서 HPLC분석에 의해 수행된다.

충전정도의 안정성은 6주가 지나면 변화된다. 시간에 따른 충전 정도의 변화는 밝히지 않았으며, 약 5mg/㎠ 정도로 유지된다.

C. 경피투여 시스템으로부터 유효성분 방출의 약물동태학적 연구

약물동태학적 및 약리학적 연구는 직경 50, 20 및 12mm(표면적 19.63,3.14 및 1.13㎠)의 경피투여 시스템을 적용하던 중 토끼에 대해서 행해졌고 플라스마 피소스티그민 농도는 콘린스테라제 작용의 수정에 의해 적용시간 및 그 작용을 통하여 정체상태를 유지한다.

경피투여 시스템은 피소스티그민을 6.29±2.6μg/h· ㎡의 유효평균 유량으로 전달한다.

패치를 제거한 후 피소스티그민의 반감기는 정막내의 피소스티그민 투여후 반감기에 상당하고 피부내의 피소스티그민 분석으로 피소스티그민 레벨은 무시할 수 있는 정도로 나타난다. 그러므로 피부에 저장소 현상이 존재하지 않는다.

실시예8: 17β-오에스트라디올로 충전된 필름 및 이 필름으로부터 획득된경피투여시스템의 제조

1) 7%의 17β-오에스트라디올로 출전된 EVA 18/AA 26 공중합체의 제조

이 공중합체는 실시예1에 따라 얻어진다.

2) EVA/AA, 17β-오에스트라디올, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜400 혼합물의 제조

17β-오에스트라디올을 함유하는 필름은 실시예2, 방법A.2)에 따라 제조된다. 즉, 프로필렌 글리콜, PEG400 및 EVA/AA는 24시간동안 접촉되어 있고, 이 때 17β-오에스트라디올이 부가되고 이 혼합물은 틸팅믹서내에서 30분동안 휘젖는다. 그러면 설시예3에 따라 제조된다. 필름이 제조될 때 에탄올은 에스트라디올의 피부상의 통로를 증가시키기 위하여 포화 에탄올 분위기(실시예2, 방법A.2)내에 침지하거나 에탄올(실시예2, 방법A.1)에 함침된 지지대로부터 확산하므로써 충전된다.

3) 약물포성: 경피투여 시스템

경피투여 시스템의 여러가지 성분들은 공지의 방법으로 조합된다. 다음을 포함하고 외부에서 내측으로(피부에 부착하여) 작용하는 경피투여 시스템이 얻어진다.

- 적당한 레원(40㎠)을 가지는 유연한 알루미늄 처리된 블투과성 필름(알루미늄/폴리에틸렌 복합물) (지지대)

- 에될 아세테이트(80㎎)로 희석된 접착제층 (XP15362B:아크릴 공증합체)

- 공중합체-유효성분필름: 60㎎의 PEG400 및 300㎎의 PG를 가지는 1200mg- 플로오르화린 폴리에스터로 제조된 보호필름: 40㎠

그러므로 획득된 경피투여 시스템은 예를 들어 양면성(실버/화이트) 알루미늄 처리된 리지드 필름 쉬트상에서 용절된 리지드 알루미늄 처리 쉬트(알루미늄/폴리에틸렌 복합물)로 제조된 봉투형태로 봉입된다.

경피투여 시스템의 다양한 성분들은 상술한 바와 같이 (실시예3 참조) 등일한 인비트로 모니터링 처리된다.

40㎡의 경피투여 시스템 적용 중 갱년기 이후 여성에게 임상된 약물동태학적 연구결과는 17β-오에스트라디올 혈액농도가 유효한 농도로서 적어도 4일동안 남아 있다. 평균농도는 이하 결과치에서 보는 바와 같이 0 내지 96시간 사이에 34±7pg/ml이다.

본 발명에 따른 경피 시스템의 노출전에(t=-24h)에 취해진 샘플들은 차수가 6±1pg/ml인 오에스트라디올의 기본레벨을 나타낸다.

이하의 표XV는 96시간동안(n=4) 본 발명에 따르는 경피투여 시스템 적용후 에스트라디올의 경피통로로부터의 플라즈마 농도의 형균값을 보인 것이다.

실시예9: 유효성분(17β-오에스트라디올)에 함침된 지지대(부직포)로부터 확산하므로써 에탄올로 기질을 충전함

표X VI은 에탄올에 함침한 부직포 지지대로부터 확산시키므로써 실시예8에 따르는 17β-오에스트라디올을 에탄올로 출전시킨 필름을 충전한 결과치들을 표시한 것이다.

에탄올 충전정도는 1시간 30분이면 경피투여 시스템에 충분한 것으로 나타나 있다.

제3도는 상술한 바와 같은 결점을 가지는 침지에 의해 충전하는 방법과 새로운 충전방법(확산)을 비교한 것이다.

실시예10: 경피투여 시스템에서 필름으로 사용될 수 있는 EVA/AAm 공중합체의 제조

1)공정:

용액제조, 탈가스, 그래프팅, 세척 및 건조는 친수성 모노머와 같은 아크릴아미드로 실시예1에서 밝힌 바대로 수행된다.

특히 EVA20(Exxon)의 조사는 사용량 20 내지 40kGy으로 수행되고, 상온에서4 내지 10일간 방치한다. 아크릴아미트(AAm)/EVA 질량비는 0.4 내지 0.6이고 아크릴아미드 수용액의 농도는 150g.1^-1이다.

아울려 공정은 다음과 같다.

a) 채택된 작동조건에 따라 선형가속기로부터 나오는 17MeV 점자빔하에서 조사량 40kGy으로 샘플을 조사하되, 조사량은 1.5X10⁶Gy · h^-1로 함을 특징으로 한다.

b) 49 · 1^-1의 모르염를 함유하는 물에서 20% 아크릴아미드 용액을 60℃로 7시간동안 공기들 차단한 상태에서 가열한다. 세척 및 건조 후 25%의 그래프트 정도는 그래프트 용액으로부터 이따금 꺼낸 샘플들상에서 굴절계 또는 UV분광광도계로 모니터되는 중력측정기, 그래프트 동태학에 의해 알 수 있다.

2) 결과치 (4회실험) :

표X VII은 다음의 변수들을 변화시키면서 얻은 그래프트 정도를 표시한 것이다. 조사시간, 저장시간(에이징), 모노머농도 및 모노머/EVA중량 비율

26%의 그래프트 정도는 가상적으로 모든 실험들에서 얻어지는 것이 이 실험들에서 나타난다. UV분광장계 및 중량에 의해 계산된 그래프트 정도값들 사이의 동등성이 타당하다는 것이 관찰된다.

또한 이 결과치들은 다음과 같다.

- 그래프트 비율은 흡수량이 많아질수록 더욱 빨라진다(실험2회 및 3회).

-EVA에 대한 아크릴아미드의 양이 많다(실험2회 및 4회).

- 실험번호1의 AAm은 동일한 조건하에서 수행된 아크릴산으로 그래프트된실험번호9의 것들과 유사한 운동량 변수들을 나타낸다.

- 아크릴 아미드즈 획득된 가장 좋은 결과치들(AAm 실험번호2)은 아크릴산(실험번호4)으로 얻어진 것들과 비교할 수 있다.

3) 획득된 공중합체들의 특징

아크릴산의 경우에서처럼 아크릴아미드로 그래프트된 EVA들은 구성(그래프프특성, 그래프트 정도 및 그와 유사한 것들)을 명확히 하기 위하고 특히 친수성 특징들에 대해 소망하는 것들이 얻어진 것을 확인하기 위하여 순서상에 다른 기술들의 특징들이 있었다.

a) 원소분석

이 기술은 아크릴산으로 그래프트된 EVA들에 적합치 않으나 니트로겐의 경우에 이형원자의 도입에 따라 다시 유효한 것이다. 이 원소의 함유량은 초기 EVA에서 나타나지 않으나 아크릴아미드로된 그래프트 정도를 가지고 큰 오차없이도 상호관련될 수 있도록 충분히 중요하게 변화가능하다.

그러므로 만일 그래프트된 폴리머에서 에틸렌, 비닐 아세테이프 및 아크릴아미드의 중량에 의한 각 유분들이 x, y 및 z (x+y가100%와 z=τ를 기본으로하여)로 된다면 다음식이 성립된다.

그래프트 정도의 다른값들(추산치, 중량값 및 니트로겐 함량으로부터 재계산된 값들)을 비교하면 유사성이 매우 크게 나타난다. 한편으로 한가지 예외가 있는 동일 샘플에 대하여 니트로겐 함량을 한 샘플링에서 다른 샘플링까지 거의 변화시키지 않으면 순수한 그래프팅이 증명된다.

다른 한편으로 그래프팅의 재계산된 정도는 다른 값들과 매우 잘 일지한다. 그리므로 UV에 의한 운동량 모니터링의 타당성을 확인한다.

b) 수분흡수 :

그래프트된 폴리머듈의 친수도는 그들의 수분흡수량 Wm(질량%로 표현)으로부터 계산되었다. 각 물질의 특징은 아크릴아미드의 그래프프 경우에는 관계(1)에 따라 표현되는 첨가관계에 의해 그 구조에 관련된다.

여기서 처음 Hi값은 친수성 결합에 기본적 기여로 나타난다. 나중 Hi값은 상대습도의 함수이고, Van krevelen값들의 보간법으로 계산된다.

다음표는 심험치들(제l값)과 중량에 의한 그래프트 정도(첫번째 괄호) 또는 니트로겐 함량(두번째 괄호)와의 관계로부터 재계산된 합성을 나타내고 있다.

실시예1(아크릴산으로 그래프트된 그래프트된 EVA)에서와 같이 수분흡수는 그래프트 정도에 따라 주어진 상대습도에 대해서 상대습도를 증가시킨다.

만일 이 실험값들이 아크릴산에 대한 위의 값들과 비교된다면 그래프트의 비교정도(25 내지 30%정도)에 대해서 아크릴아미드로 그래프트된 EVA들의 수분흡수는 산대응물들의 경우보다 거의 10 내지 20% 더 크게 된다.

제4도는 그래프프시간(분)의 함수로써 얻어진 그래프트 정도를 도시한 것 이다.

그래프트된 폴리머들은 아크릴산으로 얻어진 것보다 더욱 친수성이 된다.

실시예11 경피투여 시스템에 필름으로 사용될 수 있는 EVA/아크릴산 공중합체의 제조

이 EVA는 필름형태(70㎛ 두께의 필름)로 직접 사용된다.

공정은 다음을 포함한다.

a) 샘플조사(투여비=5kGy · h^-1, 흡수량:30kGy) ·코발트 -60소스

b) 20g · 1^-1모르염을 함유하는 25% 수용성 아크릴산 용액에 탈산소 매체에서 60℃로 8시간 가열

상술한 내용으로부터 알 수 있는 것 외에도 본 발명을 보다 명확히 기재할수 있는 다른 실험, 실시예 및 적용모드들이 제한되지 않으며, 반대로 본 발명의 취지에 벗어나지 않으면서 당대분야에 통상의 기술자들에 의해 변형된 실시예들도 가능하다.

Claims

최소한 하나의 유효성분을 포함한 에틸렌/비닐 아세테이트(EVA) 타입의 소수성 폴리머로 구성되어 있고, 아크릴아미드, 메틸올아크릴아미드, 디아세톤 아크릴아미드, 말레인산, 아크릴산, 푸마르산, 이타콘산, 프로필렌 글리콜 아크릴레이트, 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 메타크릴아미드, 메타크릴산, 프로필렌 글리콜 메타크릴레이트, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트. N-비닐피롤리돈, 비닐아세트산 또는 비닐설폰산을 포함하는 그룹으로부터 선택된 최소한 하나의 친수성 모노머로부터 형성된 친수성 봉입체를 10∼50% 포함하는 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템에 적용가능한 필름.
제1항에 있어서, EVA는 비닐아세테이트를 최고 40% 포함하는 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템에 적용가능한 필름.
제1항에 또는 제2항에 있어서, 상기 친수성 봉입체는 아크릴산으로 형성되는 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템에 적용가능한 필름.
제3항에 있어서, 아크릴산의 퍼센트는 22∼30%인 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템에 적용가능한 필름.
제4항에 있어서, 상기 EVA는 비닐아세테이트 14∼33%를 함유하고, 아크릴산22∼30%가 그래프트되는 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템에 적용가능한 필름
제1항에 있어서, 비닐아세테이트 14∼22%를 함유한 EVA를 포함하고, 아크릴산 26%가 그래프트되는 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템에 적용가능한 필름.
제1항에 있어서, 비닐아세테이트 30∼36%를 함유한 EVA를 포함하고 아크릴산 26%가 그래프트되는 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템에 적용가능한 필름.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 친수성 봉입체는 아크릴산 또는 아크릴아미드와 N-비닐피롤리돈의 혼합물로 형성되는 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템에 적용가능한 필름.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 봉입체는 아크릴아미드로 형성되는 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템에 적용가능한 필름.
제1항에 있어서. 필름두께는 50∼500㎛인 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템에 적용가능한 필름.
제1항에 있어서, 유효성분을 최고 40%포함하는 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템에 적용가능한 필름.
제11항에 있어서, 유효성분으로 NSAI를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템에 적용가능한 필름.
제11항에 있어서, 유효성분으로 선택적으로 프로제스토겐과 결합한 17β-오에스트라디올을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템에 적용가능한 필름.
제11항에 있어서, 유효성분으로 피소스티그민을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템에 적용가능한 필름.
제11항에 있어서, 유효성분으로 트리니트린을 포함하는 것을 특징으로 하는경피투여 시스템에 적용가능한 필름.
제11항에 있어서, 유효성분으로 니코틴을 포함하는 것을 특징으고 하는 경피투여 시스템에 적용가능한 필름.
제11항에 있어서, 유효성분으로 디히드에르고타민(DHE)을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템에 적용가능한 필름.
제11항에 있어서, 유효성분으로 브로모크립틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템에 적용가능한 필름.
제11항에 있어서, 유효성분으로 살리실산을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템에 적용가능한 필름.
제11항에 있어서, 상기 유효성분은 최소한 하나의 침투자극제와 결합되는 것을 특징으로 하근 경피투여 시스템에 적용가능한 필름.
폐색서포트, 유효성분저장소, 접착영역 및 보호필름으로 된 형태의 경피투여시스템에서, 유효성분저장소는 청구범위 제1항에서 제19항 중 어느 한 항에 따른 필름으로 구성되며 친수성 봉입체는 아크릴아미드, 에틸렌 글리콜 아크릴레이트 메틸올아크릴아미드, 디아세톤 아크릴아미드, 말레인산, 아크릴산 푸마르산, 이타콘산, 프로필렌 글리콜 아크릴레이트, 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 메타크릴아미드, 메타크릴산, 프로필렌 글리콜 메타크릴레이트, 하이드록시에틸 메타크릴레이트 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, N-비닐피롤리돈, 비닐아세트산 또는 비닐설폰산을 포함한그룹으로부터 선택된 최소한 하나의 친수성 모노머로 형성된 것을 특징으로 하는경피투여 시스템.
제21항에 있어서, 선택적으로 복합체 형태로 금속시이트와 결합하여 폴리비닐리덴 디클로라이드(PVDC), 폴리에틸렌(PE), 에틸렌/폴리비닐알콜, 폴리프로필렌, 폴리에스테르 또는 폴리클로로트리플루오로에틸렌으로부터 선택되고, 특히 식품이나 제약산업에서 사용되는 물질을 포함한 불투과성 필름과, 청구범위 제1항에서 제20항중 어느 한 항에 따른 필름으로 된 유효성분 기질과, 아크릴폴리머, 폴리우레탄, 실리콘, 또는 EVA로부터 선택되며 유효성분 기질에 대하여 화학적으로 비활성이머유효성분을 제거하기 위하여 그 능력범위내에서 방해하지 않는 접착제와, 그리고 선택된 접착제와 양립하는 보호시이트로 구성된 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템.
제22항에 있어서, 필름으로 구성된 유효성분 기질은 EVA/AA 코폴리머, 바람직하게는 청구범위 제6항에 따른 EVA 18/AA 26 코폴리머를 토대로 한 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템.
제22항에 있어서, 필름으로 구성된 유효성분 기질은 EVA/AAm 코폴리머를 토대로 한 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템
제22항에 있어서, 상기 필름은 알콜 및 폴리올과 같이 폴리머 기질의 용매가 아닌 비독성 물질로부터 선택된 피부를 통한 상기 유효성분의 침투성의 자극제를 선택적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템.
제21항에서 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 유효성분을 최소 2개 포함하는 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템.
제26항에 있어서, 상기 유효성분은 폴리머 기질의 체내에 분포되는 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템.
제26항에 있어서, 각 유효성분은 폴리머 기질의 다른 세그먼트로 있는 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템.
최소한 하나의 유효성분을 포함하는 기질로 사용될 수 있는 청구범위 제1항에서 제20항 중 어느 한 항에 따른 필름을 제조함에 있어서,

(a) EVA를 파우더, 그래뉼 또는 필름형태로 하여 친수성 모노머와 접촉시키

고,

(b) 상기 친수성 모노머를 가교중합하고 얻어진 친수성 폴리머(EVA 친수성폴리머 공중합)를 친수성 폴리머의 그래프트도가 10∼50%인 EVA/친수성 폴리머 코폴리머가 얻어질 때까지 조사에 의하여 EVA에서 그래프트시키고,

(c) 필요하다떤 EVA가 파우더나 그래뉼 형태일 때 코폴리머 기질을 유효성분과 차지하고,

(d) 얻어진 코폴리머를 필름형태로 성형하는 것을 특징으로 하는 경피투여시스템에 적용가능한 필름의 제조방법.
제29항에 있어서, 공중합단계(b)는 친수성 모노머의 호모중합억제제의 존재하에 액체매질에서 실시하는 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템에 적용가능한 필름의 제조방법.
제29항 또는 제30항에 있어서, 공중합단계(b)는 메틸렌비스 아크릴아미드, 디비닐벤젠, 트리알릴 시아누레이트, 에틸렌, 부틸렌 및 테트라에틸렌 글리콜 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 또는 트리알릴 오르토포스페이트의 폴리불포화합물로부터 선택된 가교제의 존재하에 액체매질에서 실시되는 것을 특징으로 하는 경피투여시스템에 적용가능한 필름의 제조방법.
제29항에 있어서, 단계(b)는 10∼50%의 친수성 폴리머의 그래프트도를 얻기위하여 총조사량이 0.5∼50kGy이며, 여러시간동안 이온화조사하면서 용액을 조사하여 실시하는 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템에 적용가능한 필름의 제조방법.
제29항에 있어서, 유효성분 차징단계(c)는 성형단계(d) 전에 실시되는 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템에 적용가능한 필름의 제조방법.
제29항에 있어서, 유효성분 차징단계(c)는 성형단계(d) 후에 실시되는 것을특징으로 하는 경피투여 시스템에 적용가능한 필름의 제조방법.
제29항에 있어서, 유효성분 차징단계(c)는 스티핑, 코폴리머내의 분산, 유효성분으로 함침된 서포트로부터의 확산, 포화증기 분위기에서의 침수 중 어느 하나에의해 실시되는 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템에 적용가능한 필름의 제조방법:
제29항에 있어서, 성형단계(d)는 사출에 의해 실시되는 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템에 적용가능한 필름의 제조방법.
(a) 10∼80kGy의 양으로 파우더, 그래뉼 또는 필름형태로 EVA의 조사,

(b) 실온에서 수주간이나 저온에서 몇 달동안 조사된 EVA의 저장,

(c) 친수성 폴리머의 그래프트도가 10∼50%인 EVA/친수성 폴리머 코폴리머를 얻기 위하여 (b)에서 얻은 조사된 EVA를 수시간동안 친수성 모노머와 접촉시켜EVA/친수싱 폴리며 공중합,

(d) 필요하다면 EVA가 파우더나 그래뉼 형태일 때 유효성분과 코폴리머와의 차징,

(C) 얻은 코폴리머를 필름형태로 성형하는 단계로 이루어져 청구범위 제1항에서 제20항 중 어느 한 항에 따른 유효성분 기질로 사용될 수 있는 것을 특징으로 하는 경피투여 시스템에 적용가능한 필름의 제조방법.
(a) 10∼80kGy의 양으로 파우더, 그래뉼 또는 필름형태로 EVA의 조사,

(b) 실온에서 수주간이나 저온에서 몇 달동안 조사된 EVA의 저장,

(c) 친수성 폴리머의 그래프트도가 10∼50%인 EVA/친수성 폴리머 코폴리머를 얻기 위하여 수시간동안 (b)에서 얻은 조사된 EVA를 친수성 모노머와 접촉시켜 EVA/친수성 폴리머 공중합하는 단계로 이루어져 청구범위 제1항에 따른 EVA/친수성 폴리머 공중합하는 단계로 이루어져 청구범위 제1항에 따른 EVA/친수성 봉입체코폴리머의 제조방법.
제38항에 있어서, 얻은 코폴리머는 청구범위 제35항의 차징방법 중 어느 하나에 따른 화학물질과 차지되는 것을 특징으로 하는 EVA/친수성 봉입체 코폴리머의 제조방법.