KR100244799B1 - 항-알엔에이 항체의 검출 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 RNA를 자가-면역 질환을 지닌 환자의 시험액과 접촉시켜 시험액내에 존재하는 항-RNA 항체와 RNA 간에 반응이 일어나도록 하고 그후, RNA와 반응한 항체를 정성 및/또는 정량 측정하여 질환의 진전 정도를 알아냄으로써 자가-면역 질환을 지닌 환자의 시험액내 항-RNA 항체를 검출하고 정량 측정하는 방법에 관한 것이다.

Description

항-알엔에이(RNA) 항체의 검출 방법
본 발명은 자가-면역 질환을 지닌 환자의 시험액중에서 항-알엔에이(이하 항-RNA 라함) 항체를 검출 및 정량 측정함으로써 자가-면역 질환 활성을 모니터링하는 방법 및 이 방법을 수행하기 위한 시험용 키트에 관한 것이다.
전신성 홍반성 루푸스(SLE)를 지닌 환자의 혈청이 핵 성분에 대한 항체를 함유하고 있음을 발견한 이래로 상기 반응에 관여하고 있는 항원을 규명하고 상기 항체의 농도를 측정키 위한 더욱 정확한 방법들이 개발되어 왔다. 상기 항원과 항체의 특성을 밝히기 위해 사용되고 있는 방법들로는 보체 고정화 방법, 혈구응집 방법, 암모늄 설페이트를 이용한 가용성 면역 복합체의 침전 방법, 아가상의 이중 확산법에 의한 면역-침전법 및 면역-조직학 방법등이 있다. 상기 반응은 면역-조직학을 위한 상기 혈청의 희석법, 혈청에 의한 DNA 결합 정도 평가 및 고체상 방사능-면역-분석법에 의해 정량되어 왔다. 효소에 항체를 결합시켜 사용하는 방법이 개발됨으로써 면역-분석 시스템내의 방사능 표지 대신 상기 결합체를 사용할 수 있는 가능성이 제시되었다.
Pesce 등은(Clinical Chem. 20/3, 353-359, 1974) 불용성 지지체상에서 항원을 제조하고, 항-DNA를 지닌 시험 혈청을 적층시키며, 이 혈청을 효소-퍼옥시다제로 표지시킨 항-인체 IgG와 반응하는 항원으로서 사용하는 것으로 구성된 기법을 제시하였다. 이론적으로 상기 불용성 지지체상에 결합된 IgG의 양은 상기 혈청내에 함유된 항체량에 비례한다. Pesce 등은 정량 시스템 또는 검출 시스템으로써 효소에 결합시킨 제2 항체를 사용하는, 고체상의 비-경쟁적 결합 분석법이 혈청내의 DNA에 대한 항체를 측정하기 위한 타당한 방법임을 입증하였다.
전신성 자가-면역 질환을 지닌 환자들은 정상 세포 성분에 대해 지향성이 있는 다수의 항체를 생산한다. 그 특성이 규명된 각종 자기-항체 시스템들은 특정 단백질 또는 핵산-단백질 복합체에 대해 생성된 것이다(Tan, E.M (1989) Adv. Immunol. 44. 93-151). 결합 조직 질환을 지닌 환자의 혈청은 흔히 80-200 뉴클레오티드 길이를 지닌 소형 RNA 분자들과 결합된 단백질들로 구성된 세포 성분에 대한 항체를 포함하고 있다. 이러한 소형 RNA-단백질 복합체(sn RNP)의 핵형에 대한 자가-항체는 대부분이 SLE 또는 SLE 중복(overlap) 증후군을 지닌 환자의 혈청중에서 발견되고 있다. 여러가지 특이성들이 이미 제시되고 있다. 일종 이상의 (U1)SnRNP 특이적 단백질, 즉 70K, A와 C를 인식한다는 사실로 인해 (U1)SnRNP 만을 침전시키는 항체들이 있다. 기타 특이성으로서 항-sm은 모든 주요 핵질 SnRNP들에 공통되는 단백질 B'/B와 D를 인식한다는 사실때문에 상기 모든 주요 핵질 SnRNP 들을 침전시킨다(V. Venrooij 와 Sillekens, Clin. Exp. Rheum. 1989).
환자 혈청중의 항체는 모든 경우에 있어 SnRNP 복합체중에 함유되어 있는 단백질에 대해 지향성이 있다. 일반적으로 핵산은 불충분한 면역원이지만, 핵산에 대한 자가-항체가 보고된 바 있다. 핵산 항체에 대한 대부분의 연구는 항-DNA 활성에 관한 것이지만, 항-바이러스 RNA 자가-항체의 예도 제시되었다.
SnRNP의 (U)RNA 성분에 대한 항체는 희귀한 것으로 간주된다(Tan, 1989). Wi lusz 및 Keene는 2 종의 항-RNP 혈청중에 항-(U1) RNA 자가-항체가 존재함을 1986 년에 제시했다(J. Biol. Chem. 261, 5467-5472). 이 문헌에서는 항-RNP 및/또는 Sm 활성과 항-(U1)RNA 활성 사이의 관계에 대한 일반적인 결론을 제시하지 않았다. Deutscher 및 Keene는 1988 년에 상기 혈청중 1종에 의해 인식되는 (U1)RNA의 일부를 지도화하였으며 RNA의 제2의 스템-루프(stem-loop)를 포함하고 있음을 발견했다(P.N.A.S.,85, 3299-3303).
본 발명자들은 항-(U1)RNA 항체의 존재에 대하여 다수의 항-SnRNP 혈청을 시험하는 연구를 개시했다. CIE(반대 면역-전기영동) 및 IB(면역-블롯팅)을 이용한 검색법을 통해, 항-SnRNP 활성을 포함한 118 혈청을 확인했다. RNP 면역-침진이후, 항-(U1)RNP로서 60 항체와 항-Sm으로서 18 항체가 분류되었다. 25 혈청이 항-RNP 뿐만 아니라 항-Sm 항체를 포함하는 반면, 15 혈청은 항-(U1,U2) RNP 활성을 나타냈다.
상기 118 혈청 모두를 단백질 제거시킨 (U)RNA를 침전시키는 능력에 대해 시험했다. 이 시험을 위해 철저한 프로나제 및 페놀/세척제 처리로 정제된 총32P-표지시킨 Hela 세포 RNA와 생체외에서 합성시킨 (U)RNA를 상기 침전 분석법에서 항원으로 사용했다. 면역 침전은 IPP/500 mM NaCl, 10 mM Tris pH 7.5 및 0.05% Nonidet P40(R)중에서 실시했다. 종합적인 결과에서, 118 혈청중 45 혈청(약 40%)이 항-(U1) SnRNA 항체를 포함하는 것으로 나타났다. 이러한 항체는 항-Sm 혈청에는 존재하지 않았다. 자가-항체는 (U1)SnRNA에 대해 지향성이며 SLE 중복 증후군을 지닌 환자에게서 가장 빈번하게 존재한다. 엄격한 조건(500mM NaCl)하에 생체외 합성시킨 (U1)RNA 또는 생체내 표지시킨 전체 Hela 세포 RNA와의 면역 침전으로, SLE 중복 증후군의 약 65%와 항-SnRNP 활성을 지닌 SLE 혈청의 약 30%가 (U1)RNA 에 대한 항체를 포함하는 것으로 나타났다. 다른 (U)RNA 에 대한 자가-항체는 검출되지 않았다. 생체외에도 합성시킨 (U1)RNA의 스템-루프 구조를 사용하여, 각각의 (U1)RNA의 스템-루프 구조 모두에 대한 항체를 검출하는 것이 가능하다. 그러나, 주된 항원성 영역은 (U1)RNA의 소위, 제2(B) 및 제4(E) 스템-루프 도메인내에 위치한다. 상기 제4 E-스템 루프내의 뉴클레오티드 서열 UUCG(No.150-154)는 환자의 특이적 항체에 의한 인식 부위로서 매우 필수적이다.
항-(U1)RNA 항체 레벨과 자가-면역 질환 활성 사이의 관계는 매우 놀라운 것이었다.
본 발명에 따라, 상기 시험액과 RNA를 접촉시켜 그 시험액중에 존재하는 항-RNA 항체와 RNA 간에 반응이 일어나도록 하고, 그 후 RNA와 반응하는 항체를 측정하여 질환 심각도의 변화를 나타내고 예견할 수 있음으로서 시험액내 항-RNA 항체를 검출할 수 있다.
바람직하게는, RNA와 반응하는 항체의 전술한 측정은 질환 심각도의 변화를 나타내는, (U1)RNA와 반응하는 항체 수의 정량 측정일 것이다.
본 발명에 의한 방법은 자가-면역 질환 SLE 또는 SLE 중복 증후군을 가진 환자로부터 채취한 혈청중의 항-(U1)RNA 항체를 검출하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 의한 방법을 수행하기 위해서, 사용되는 RNA는 표지시킨 RNA, 예를 들면 방사능 동위원소 또는 비오틴으로 표지시킨 것이 바람직하다. 그러나, 미량-적정 평판의 내벽과 같이 고체상에 부착된 RNA도 또한 상기 방법을 실행하는데 있어서 이용될 수 있다.
본 발명에 의한 방법을 실행하기 위한 시험용 키트도 또한 본 발명의 일부분이다.
본 발명은 하기에 더욱 상세히 설명될 것이다. 후술되는 바와 같은 빠르고 정량적인 도트-블롯 결합 분석법을 사용한, 질환 활성과 항-(U1)RNA 항체 레벨사이의 상관 관계는 제1도에 요약되고 입증되어 있다. 상기 제1도는 항-(U1)RNA 활성이 활성적인 질병을 가진 환자들내에서 우위적으로 발견된다는 것을 나타낸다. 일반적인 도트-블롯 결합 분석법은 다음과 같이 실시될 수 있다. 생체외에서 T7 폴리머라아제 및 (U1)cDNA를 사용하여 표지된 (U1)RNA 전사물을 제조한다. 그 RNA는 다양한 방법(방사능,비오틴 등)으로 표지될 수 있다. 표지시킨 RNA를 환자로부터 채취한 희석된 시험액(혈청, 혈장등)과 함께 완충액내에서 특정 조건하에 항온처리한다. 환자 항체는 (U1)RNA에 결합할 수 있고 평형에 도달한 후(1 시간), 그 혼합물을 예를 들어, 96 웰을 가진 Schleicher 및 Schull 다양체를 사용하여 도트블롯 장치내의 니트로셀룰로오즈 시이트를 통해 흡인시킨다. 시험 조건하에서, RNA 자체는 NC 시이트에 결합하지 않고, RNA-항체 복합체만이 결합할 것이다. NC 시이트를 세정, 건조하고 항체를 통해 NC에 결합된 표지 RNA를 정량 및 정성적으로 검출할 수 있다. 가장 중요한 것은 항체 농도와 결합된 (U1)RNA의 양사이의 선형의 상관 관계를 수득하기 위해서는 시험액중에 제공되는 (U1)RNA가 과량으로 존재해야 한다는 것이다. 그 방법은 또한 (U1)RNA의 개개의 도메인이나 에피토프 영역을 사용하여 실행할 수 있다. 이것은 특정 혈청중에 있어서 질환의 심각도가 단지 하나의 에피토프 영역에 대하여 지향성인 1 군의 항체와만 상관성이 있을 것이기 때문에 중요하다. 3 년간의 예상 연구에서 질환 활성 지수 및 (U1)RNA에 대한 항체 활성의 레벨을 측정했다. 놀랍게도, 대부분 질환의 악화는 항-(U1)RNA 역가의 증가와 관련이 있다. 이것은 현재 3 년 이상 동안 시험되었던 10 명 이상의 환자들 중에서 밝혀졌다. 더욱 놀라운 것은 상기 동일 환자내에서 질환 활성과 RNP-단백질(70K 및 A)에 대한 항체 레벨 사이에 어떤 상관 관계도 발견할 수 없었다는 것이다. 본 발명에 따라 항-(U1)RNA 활성의 레벨을 측정함으로써 처음으로 질환 활성을 모니터링하고 질환의 평가에 가장 중요한 질환 악화를 예상할 수 있다. 본 발명에 의한 방법을 사용하므로써 내과 전문의는 환자가 더 악화된 상태로 진전할것인지의 여부를 어느 정도 예측할 수 있다. 이러한 파악을 통해 내과 전문의는 즉각적으로 환자를 보다 양호한 상태로 유도하거나 질병의 악화(격화)를 방지할 수 있는 특정의 약제를 처방할 수 있다.
또한 본 발명에 의한 방법은 고체상에 부착된 RNA를 사용하여 수행할 수도 있다. 이러한 목적을 위해, RNA가 결합되어 있는 미량적정 평판에서의 소형웰의 내벽을 사용하는 경우가 많다. 조사하고자 하는 시험액을 미량적정 평판의 소형 웰에 주입한다. 상기 결합된 RNA는 항체, 구체적으로 SLE 또는 MCTD 증후군을 지닌 환자로부터 얻은 혈청내에 존재하는 항-(U1)RNA 항체와 반응할 수 있으므로, 그 결과 상기 항-(U1)RNA 항체가 결합된다. 면역-화학적 반응이 발생했는지의 여부를 감지하기 위해, 계속해서 예를 들면, 측정하고자 하는 자가-항체에 대해 지향성인 표시시킨 항체를 사용할 수 있다. 상기 표시시킨 항체는 고체상에 이미 형성된 RNA-자가 항체 복합체와 반응할 것이다. 표지시킨 항체는 효소, 바람직하게는 퍼옥시다제-효소가 결합되어 있는 항체로 이루어진다. 다음 단계에서, 무색 용액(기질+발색소)을 첨가한다. 효소는 상기 용액을 채색된 화합물로 전환시킬 수 있다.
색채의 강도는 결합된 자가-항체의 양에 비례하는 효소의 양에 좌우된다. 상기 색채는 종료 시약을 첨가하므로써 변경시킬 수 있다.
전술한 바와 같은 시험액중의 자가-항체를 측정하는 방법은 샌드위치형의 방법이다. 응집 반응, 억제 반응 또는 경쟁 반응과 같은 그밖의 면역-화학적 방법을 사용할 수도 있다. 적합하게 사용할 수 있는 효소로서 알칼리 포스파타제, 우레아제 및 전술한 퍼옥시다제, 바람직하게는 양고추냉이 퍼옥시다제(HRP)를 들 수 있다.
고체상으로서 상기 언급한 미량적정 평판의 소형 웰의 내벽 대신에 튜브 또는 모세관, 막, 필터, 시험 스트립 또는 라텍스 입자, 적혈구, 염료 졸, 금속 졸 또는 졸 입자 형태의 금속 화합물과 같은 입자의 표면을 사용할 수 있다.
표지체로서 상기 언급한 효소들 대신에 표지화 물질, 구체적으로, 방사능 동위원소, 형광성 화합물, 염료 졸, 금속 졸 또는 졸 입자 형태의 금속 화합물을 사용할 수 있다.

Claims (9)

  1. 자가-면역 질환을 지닌 환자의 시험액내에 존재하는 항-(U1)RNA 항체와 (U1)RNA를 접촉시켜 (U1)RNA와 항-(U1)RNA 항체간에 반응이 일어나도록 하고 그후, (U1)RNA와 반응하는 항체를 측정하여 질환의 심각도를 알아냄으로써 자가-면역 질환 활성을 모니터링하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 (U1)RNA와 반응하는 항체의 측정은 (U1)RNA와 반응하는 항체의 수를 정량적으로 측정하는 것으로, 이는 질환 심각도의 변화를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항-(U1)RNA 반응성 항체는 (U1)RNA의 B 스템-루프 도메인을 포함하는 RNA와 반응하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항-(U1)RNA 반응성 항체는 (U1)RNA의 E 스템-루프 도메인을 포함하는 RNA와 반응하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (U1)RNA는 변형시키거나 표지시킨 RNA인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (U1)RNA는 고체상에 부착되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 시험액은 혈청, 혈장 또는 혈액인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 시험액은 SLE 또는 SLE-중복 증후군과 같은 결합 조직 질환을 지닌 환자로부터 얻은 혈청, 혈장 또는 혈액인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. (U1)RNA와 반응하는 항체의 수를 정량적으로 측정하기 위한 성분과 (U1)RNA를 포함하며 자가-면역 질환 활성을 모니터링하기 위한 키트.
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