KR100218140B1 - 치료학적 전달 조성물 및 그의 사용 방법 - Google Patents
치료학적 전달 조성물 및 그의 사용 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 유전자 치료법 및 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 다른 핵산서열의 세포내 전달을 통해 감염성 질병 및 유전 장해를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 핵산 서열 기능을 변경시킬 수 있는 효과량의 치료학적 화합물 및 하기 일반식을 갖는 효과량의 계면활성 비이온성 블록 공중합체의 투여가능한 혼합물로 구성되는 질병 상태를 치료하기 위해 효과적인 치료학적 전달 조성물로 구성된다: HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH. 상기식에서, a는 (C3H6O)에 의해 표현된 소수성 부분이 약 750과 약 15,000 사이, 바람직하게 약 2250과 약 15,000 사이, 보다 바람직하게 약 3250과 약 15,000 사이의 분자량을 갖도록 하는 정수이고, b는 (C2H4O)의 의해 표현된 친수성 부분이 화합물의 중량으로 약 1내지 약 50, 바람직하게 약 5내지 약 20
Description
[발명의 명칭]
치료학적 전달 조성물 및 그의 사용 방법
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 세균류, 비루스, 진균류 및 원생 동물의 성장을 사멸시키거나 억제시키는 치료학적 전달 화합물 및 이를 포함하는 조성물, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 이 화합물, 조성물 및 사용 방법은 세포 내부로 약제 및 다른 화합물을 전달하는데 효과적이며 세포내 유기체를 조절하는데 효과적이다.
[발명의 배경]
향후 의학 구제책 및 치료법의 기초를 형성할 수 있는 많은 신규하며 가능성있는 유용한 기술이 개발되고 있다. 그러한 기술의 예로는 유전자 치환, 안티센스유전자 치료, 트리플렉스(triplex) 유전자 치료 및 리보자임-기초 치료를 들 수 있다. 그러나, 이러한 기술이 성공적이기 위해서는, 세포, 핵 및 미생물 막을 통해서 치료제를 전달하는데 효과적인 수단이 필요하다.
현 기술의 도래와 더불어 많은 유전자의 구조 및 기능을 이해할 수 있게 됨으로써, 특정 유전자의 활성을 선택적으로 꺼버리거나 변형시킬 수 있게 되었다. 유전자 활성의 변형은 다양한 방법으로 수행될 수 있다. 예를들면, 안티센스 화합물로서 알려진, 특정 유전자 메시지 또는 비루스 서열에 대해 상보적인 올리고뉴클레오티드는 상기 비루스에 대해 억제 효과를 갖는 것으로 알려졌다. 안티센스 화합물은 세포 또는 비루스의 표적화된 RNA 메시지와 하이브리드 됨으로써, 단백질로의 메시지의 해독이 차단 또는 방해될 수 있다. 이러한 방식으로 유전자 활성이 조절될 수 있다.
특정 유전자를 탈활성화시키는 능력은 탁월한 치료학적 효과를 제공한다. 예를들면, 비루스 유전자 생산물을 찾아내어 파괴시키는 안티센스 RNA 및 DNA 분자로써 비루스 질병을 퇴치하는 것이 이론적으로 가능하다. 조직 배양시, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 헤르페스-비루스, 인플루엔자 비루스 및 AIDS를 유발시키는 인간의 면역 결핍 비루스에 의한 감염을 억제하였다. 또한, 돌연변이된 온코진에 대해 안티센스 올리고뉴클레오티드를 표적화시킬 수 있다. 또한 안티센스 기술은 성장 및 발육을 조절하는 가능성을 보유한다. 그러나, 유전자 치료가 실행되기 위해서는 안티센스 화합물이 세포 원형질 막을 통해 사이토졸로 전달되어야 한다.
또한 유전자 활성은 유전자 치료로 공지된 기술에 센스 DNA를 사용하여 변형된다. 결함 유전자는 결함을 주지 않는 우수한 또는 정상 유전자의 투여에 의해 대체되거나 보충된다. 투여된 정상 유전자는 염색체내로 삽입되거나, 또는 세포의 DNA내 존재하여, 정상 RNA를 생성할 수 있고, 이는 차례로 정상 유전자 생산물을 초래한다. 이러한 양식으로 유전자 생산물의 생산시 유전자 결함 및 결핍성이 수정될 수 있다. 더 나아가 또 다른 유전자 치료법은 세포의 정상 유전자 보체를 증가시키는 가능성을 갖는다. 예를들면 HIV를 퇴치시키는 한 방법으로 세포를 HIV 감염에 대해 저항성으로 만드는 유전자를 감염된 사람의 T세포내로 주입시키는 것이 제안되었다. 이러한 형태의 유전자 치료는 종종 세포내 면역화로 불린다. 폴리뉴클레오티드와 같은 유전자 물질은 포유동물내로 투여되어 투여된 핵산 서열의 유전자 생성물에 대한 면역 반응을 유도할 수 있다. 그 유전자 백신은 하기의 방식으로 면역 반응을 유도한다. 첫째로 핵산 서열이 인간 또는 동물에 투여된다. 다음에, 투여된 서열은 발현되어 인간 또는 동물내에 유전자 생산물을 형성한다. 인간 및 동물내 유전자 생산물은 외래 물질로서 인식되며 인간 또는 동물의 면역 시스템은 유전자 생성물에 대해 면역 반응을 개시한다. 그러나, 이러한 접근은 세포 및 핵 막 둘다를 통해 유전자 물질의 전달을 촉진시키는데 효과적인 유전자 전달 시스템의 결여로 인해 현재 실행될 수 없다.
최종적으로, 유전자 치료는 생체내 약제를 전달하는 방법으로 사용될 수 있다. 예를들면 치료학적 화합물을 암호화하는 유전자가 내피세포층 세포로 전달될 수 있다면, 유전자 생산물은 혈류로 용이하게 접근할 것이다. 현재 유전자는 생체외에서 세포로 전달된 다음 동물에게 재주입된다.
레트로비루스 벡터는 생체외에서 단리된 세포로 유전자를 전달하는데 사용될 수 있고, 이는 이어서 환자에게로 다시 주입된다. 그러나, 레트로비루스 벡터는 분할하는 세포에만 유전자를 전달할 수 있고, 운반된 유전자는 랜덤하게 삽입되어, 원치않는 유전자 변혁을 일으킬 개연성이 있으며, 감염성 야생형 레트로비루스 형태로 다시 복귀할 수 있는 등의 몇몇 불리점을 갖는다. 안티센스 유전자 치료의 다른 불리점은 그것이 메신저 RNA 수준에서 효과적이란 것으로, 이는 안티센스 올리고 뉴클레오티드가 사이토졸에서 mRNA의 상당 수 또는 전부와 상호 작용하는 양으로 도입되어야 하며 상기 치료가 mRNA의 활성 합성중에만 효과적이어야 함을 의미한다. 또한 올리고뉴클레오티드는 시간이 지나도 효과적으로 mRNA 합성내내 상기 높은 양의 수준에서 유지되어야 한다.
새로이 개발된 트리플렉스 DNA 기술은 유전자 조절에 있어서 개선을 나타낸다. 트리플렉스 DNA 기술은 이중 DNA의 특정 영역에 특이적으로 결합하는 화합물 및 올리고뉴클레오티드를 이용하여 표적화된 유전자를 탈활성화시킨다. 트리플렉스 DNA 기술의 잇점은 결합이 mRNA 수준이 아닌 DNA 수준에서 있기 때문에 유전자 발현을 변화시키는데 올리고뉴클레오티드 또는 화합물의 단일 복제물만이 요구된다는 것이다. 그러나, 트리플렉스 DNA 기술의 단점은 그 올리고뉴클레오티드 또는 화합물이 세포막 뿐만 아니라 세균에 의한 감염을 치료하는 경우에는 세균막, 또는 염색체 DNA 내로 합체된 외래 DNA의 발현 또는 진핵세포 유전자 기능을 변화시키는 경우에는 핵막을 통과해야 한다는 것이다.
출현한 다른 기술은 유전자 이상의 치료를 위한 리보자임의 치료학적 사용에 관한 것이다. 리보자임은 하이브리드 영역 및 효소 영역으로 구성된 촉매성 RNA분자이다. 리보자임은 후에 핵산 서열의 표적화된 영역에 특이적으로 결합하도록 작용하고, 유전자 생산물로의 그의 발현 또는 해독을 변화시킬 수 있도록 서열을 절단 또는 달리 효소적으로 변경시킬 수 있다.
따라서, 유전자 치료에 사용될 수 있는 유전자, 폴리뉴클레오티드, 및 안티센스 올리고뉴클레오티드와 같은 유전자 물질을 위한 개선된 전달 시스템이 강력이 요구된다. 보다 구체적으로, 세포막을 통해 유전자 화합물 및 다른 약제 및 치료화합물의 전달을 촉진시킬 수 있는 표면 활성체 성질을 갖는 비독성 조성물이 요구된다.
인가의 레트로비루스, 즉 인간의 면역 결핍 비루스 또는 HIV로 불리우는 인간의 T 임파추향성(lymphotropic) 비루스 III(HTLV-III)에 의해 유발되는 것으로 여겨지는 질병인 후천성 면역 결핍증, 즉 AIDS의 효과적인 치료가 특히 시급히 요구된다. 다른 레트로비루스와 마찬가지로, HIV는 리보핵산, 즉 RNA를 그의 유전자 물질로서 갖는다. 비루스가 숙주 세포로 들어갈 때 역전사효소로 불리는 비루스 효소는 비루스 RNA를 주형으로 사용하여 상응하는 DNA 분자를 만든다. 이 DNA는 세포 핵을 통해 전달되어 자신을 숙주 염색체내에 삽입시키는데, 이는 비루스 복제의 기초를 제공한다.
HIV의 경우에, 숙주 세포는 종종 면역 시스템에서 중심적이며 조정적인 역할을 하는 백혈구인 T4 임파구이다. 일단 그것이 T4 세포내에 있으면, 그 비루스는 임파구가 이차 감염에 의해 면역학적으로 자극될 때까지 잠복하여 있을 수 있다. 그런다음 자체 재생하는 그 비루스는 숙주 세포를 사멸시키거나 무력하게 만든다. 결과하는 T4 세포의 소모, 및 활성의 상실은 환자를, 건강한 사람에게는 정상적으로 영향을 미치지 않는 제제에 의해서도 기회성 감염을 받기 쉽게 한다. 비루스는 많은 다른 메카니즘에 의해서도 숙주를 손상시킨다.
현재 AIDS 감염에 대한 많은 치료법이 연구되고 있다. 연구중인 이들 치료법중 몇몇은 역전사효소가 비루스로 될 것으로 예정된 비루스 DNA를 생산할 때 그것을 차단하는 것에 기초한다. 이러한 목적에 사용된 약제는 DNA의 하위단위체를 형성하는 핵산의 화학적 유사체이다. 이 유사체가 감염 세포로 공급되면, 역전사효소는 이를 성장하는 DNA 사슬에 혼입시킬 것이다. 그러나, 유사체에는 뒤이은 하위단위체에 대한 올바른 부착점이 없으므로 사슬은 종결된다. 끝이 잘린 DNA는 숙주 염색체내로 자신을 합체시킬 수 없거나 비루스 복제를 위한 기초를 제공하지 못하므로 감염의 확장은 중단된다. 핵산을 모방하여 작용하는 것으로 생각되는 화합물중 하나는 아지도티미딘, 또는 AZT이다. 그러나, AZT는 심각한 부작용을 갖는 것으로 알려졌고 AIDS 질병을 완화시키는 그의 효능은 의문시되어왔다. AZT 및 다른 항비루성 및 항세균성 약제의 효능은, 만일 치료제를 감염 부위로 전달하는 개선된 수단 및 방법이 있다면 증가될 수 있을 것이다.
[발명의 요약]
본 발명은 HIV 및 다른 DNA 및 RNA 비루스에 이해 유발된 세균 감염 및 감염들과 같은 질병 상태(그러나, 이에 제한되지는 않는다)를 치료하기 위해 인간 및 동물에게 치료제를 전달하는 방법을 포함한다.
본 발명은 구체적으로 유전자 치료법을 통하거나 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 다른 핵산 서열을 세포내 전달함으로써 전염성 질병 및 유전자 이상을 치료하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명은 핵산 서열 기능을 변화시킬 수 있는 치료 화합물 유효량과 하기 일반식을 갖는 표면 활성 비이온성 블록 공중합체 유효량의 투여가능한 혼합물로 구성되는 질병 상태를 치료하는데 효과적인 치료 전달 조성물로 구성된다:
(상기식에서, a는 (C3H6O)으로 나타나는 소수성 부분이 대략 750 내지 대략 15,000, 바람직하게 대략 2250 내지 대략 15,000, 보다 바람직하게 대략 3250 내지 대략 15,000의 분자량을 갖도록 하는 정수이고, b는 (C2H4O)로 나타나는 친수성 부분이 화합물의 대략 1 내지 대략 50 중량, 바람직하게 대략 5 내지 대략 20 중량을 구성하도록 하는 정수이다.)
특히 유용한 조성물은 유전자 발현 및/또는 단백질 해독을 변화시킬 수 있는 화합물, 예를 들면, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 트리플렉스 DNA 화합물, 리보자임 또는 핵산 서열 기능을 변화시킬 수 있는 다른 화합물, 및 상기 서술한 비이온성 블록 공중합체의 혼합물이다.
본 발명의 조성물은 국부 투여, 경피 투여, 경구 투여, 피하 주사, 점막내 투여, 정맥내 주사, 복강내 주사 및 근육내 주사를 포함하는 다수의 경로를 통해 투여될 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다.
따라서, 본 발명의 목적은 치료 약물 전달 부형제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 치료 시약과 혼합되었을 때 하나 이상의 치료 핵산서열 기능 변환제를 세균 세포와 같은 세포 내벽으로 전달하는 것을 촉진하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 일단 세포 내부로 전달된 시약과 상승적으로 작용하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 핵산 서열 기능을 변화시킬 수 있는 화합물 및 핵산 서열이 세포 원형질 막을 통해 전달되고 도입되는 것을 촉진시키는 표면 활성제 특성을 갖는 비이온성 블록 공중합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 비이온성 블록 공중합체와 배합된 핵산 서열 및 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용하여 유전자 및 육체 질병을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 트리플렉스 DNA 화합물을 사용하여 유전자 발현을 조정하는데 유용한 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 DNA 백신을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 전염성 질병에 걸린 사람을 치료하는 데 사용될 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 사람 또는 동물에서의 비루스성 전염을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 동물 및 사람 모두에 있어서 비루스의 복제를 막는데 효과적인 화합물 및 방법이다.
본 발명의 다른 목적은 HIV 및 다른 RNA 및 DNA 비루스의 복제를 막는데 효과적인 화합물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 사람 또는 동물에서의 세균성 전염을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 사람 또는 동물내로 주입하기에 앞서 혈액 생성물내 비루스를 불활성화시키는 것이다.
이러한 본 발명의 목적 및 다른 목적, 특징 및 잇점은 하기에 공개된 실시양태의 상세한 설명 및 특허청구범위에 의해 명백해질 것이다.
[도면의 간단한 설명]
제1도는 소수성 부분의 분자량 및 친수성 부분 백분율에 의해 블록 공중합체를 예시하는 격자표이다.
제2도는 소수성 부분의 분자량 및 친수성 부분 백분율에 의해 바람직한 치료 전달 블록 공중합체를 예시하는 격자표이다.
제3도는 소수성 부분의 분자량 및 친수성 부분 백분율에 의해 보다 바람직한 치료 전달 블록 공중합체를 예시하는 격자표이다.
[상세한 설명]
본 발명은 비이온성 블록 공중합체 및 핵산 서열 또는 핵산 서열 기능을 변화시킬 수 있는 화합물의 혼합물인 유전자 치료 조성물, 및 유전자 발현 및/또는 단백질 해독의 세포내 변화를 위해 필요한 인간 또는 동물에 상기 조성물을 전달하는 방법을 포함한다. 뜻밖에도 폴리옥시에틸렌을 낮은 백분율로 포함하는 고분자량 표면 활성 비이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 DNA 및 다른 화합물을 세포내로 운반하는 것을 촉진하며 따라서 질병 치료를 위한 생체 내 치료 시약의 세포내 전달에 유용하다는 것이 밝혀졌다. 특히 블록 공중합체는 막을 다시 봉하는 것을 돕는데 유용하며 따라서 핵산 서열 또는 다른 화합물이 세포내로 도입되는 세포의 생존율 퍼센트를 증가시키는 것으로 여겨진다. 놀랍게도 본 발명의 비이온성 블록 공중합체 및 핵산 서열로 구성되는 조성물은 핵산 서열 단독보다 DNAse 효소의 변성 효과에 덜 영향을 받는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 또한 세균을 사멸시키거나 그의 성장을 억제하고 발현 또는 기능핵산 서열을 변화시키는 치료 조성물 및 방법으로 구성된다. 본 발명이 작용할 수 있는 세균의 예는 미코박테리움 투베르쿨로시스, 미코박테리움 아비움, 및 미코박테리움 레프라와 같은 미코박테리아 종이다. 본 발명이 작용할 수 있는 다른 미생물은 클라미디아 트라코마티스, 클라미디아 뉴모니아, 리스테리아 모노시토젠, 칸디다알비칸스, 크립토코쿠스 네오포르만스, 톡소플라즈마 곤디, 뉴모시스티스 카리니, 헤르페스 심플렉스 비루스 유형 1, 시토메갈로비루스, 인플루엔자 비루스 유형 A 및 B, 호흡기 합포체 비루스를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 DNA 비루스 및 RNA 비루스, 및 HIV 또는 헤르페스 또는 그의 항원 관련 균주에 의해 발생되는 감염을 포함하는 사람 또는 동물에 있어서의 상기 비루스에 의해 유발되는 전염병 및 전염성 질병을 치료하는 치료 조성물 및 방법을 포함한다. 항원 관련 균주는 HIV에 특이적인 항체와 교차 반응하는 균주이다. 당업자는 안티-HIV 항체 및 분석하려는 비루스성 균주를 사용하는 표준 면역 분석검사를 수행하거나 양성 교차 반응성을 관찰하여 HIV에 항원으로서 관련된 비루스성 균주를 쉽게 결정할 수 있다. 본원에 공개된 표면 활성 공중합체로 구성되는 치료 조성물은 세포에서 상기 비루스의 복제를 막거나 억제하는데 작용한다.
본 발명은 항균 약제를 전달하고 질병 상태를 치료하는데 유용한 표면 활성 비이온성 블록 공중합체, 핵산 서열 기능을 변화시킬 수 있는 화합물, 및 항생물질 또는 치료 약제의 혼합물로 구성되는 치료 조성물을 포함한다. 핵산 서열 기능을 변화시킬 수 있는 상기 화합물의 예는 유전자, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 트리플렉스 DNA 화합물, 및 리보자임을 포함한다. 본 발명의 비이온성 공중합체와 사용될 수 있는 약제는 리팜핀, 이소니아지드, 에탐부톨, 젠타마이신, 테트라사이클린, 에리트로마이신, 피라지나미드, 스트렙토마이신, 클로파지민, 리파부틴, 플루오로퀴놀로넨 예를 들면 오플록사신 및 스파르플록사신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 답손, 독시사이클린, 시프로플록사신, 암피실린, 암포테리신 B, 플루코나졸, 케토코나졸, 플루코나졸, 피리메타민, 설파디아진, 클린다마이신, 아지트로마이신, 파로마이신, 디클라자릴, 클라리트로마이신, 아토바쿠오네, 펜타미딘, 아시클로비르, 트리플루오로우리딘, AZT, DDI, DDC, 및 다른 항비루스성 뉴클레오티드 유사체, 포스코르나, 간시클로비르, 비루스성 프로테아제 억제제, 안티센스 및 다른 변형된 올리고뉴클레오티드, 및 리바비린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
여러 가지 감염성 세균에 사용하기 바람직한 약제가 표 1에 나열되어 있다.
임의로, 계면활성제 및 저분자량 알콜은 항미생물 약제 및 비이온성 블록 공중합체의 치료학적 혼합물에 첨가된다. 본 발명에서 유용한 계면활성제의 예는 Tween 80 및 인지질, 콜레이트 및 아미노산같은 지방산으로의 유탁액을 포함한다. 바람직한 계면활성제는 Tween 80이다. 계면활성제는 약 0.1내지 약 5v/v 범위의 농도에서 혼합물에 첨가된다. 바람직한 계면활성제 농도는 약 2이다. 본원에서 표현된 농도로 적용될 때 용어 약은 진술된 농도의 ±10를 의미한다. 용어 저분자량 알콜은 2 내지 8 탄소를 갖는 알콜을 의미한다. 본 발명에서 유용한 저분자량 알콜의 예는 에탄올이고, 이는 바람직한 저분자량 알콜이다. 저분자량 알콜은 약 0.5내지 약 5v/v 범위의 농도에서 혼합물에 첨가된다. 바람직한 저분자량 알콜 농도는 약 1내지 약 3v/v이다.
본 발명은 또한 달리 DNA 백신 주사로 언급되는, 동물 또는 사람을 면역하기 위한 방법 및 조성물을 포함한다. 면역은 발현에서 함유된 물질에 대해 면역화될 유전자 생성물을 암호화하는 유전자로 구성되는 조성물을, 세포막을 가로지르는 유전자 물질의 흡수를 촉진하고 용이하게 하는 블록 공중합체와 함께, 투여하므로써 성취된다. 도입된 유전자가 발현되어, 항원 유전자 생성물의 생성을 초래한다.
또한, 림포카인같이 암을 죽이거나 감소시키거나 또는 지연시키기에 효과적인 화합물을 암호화하는 유전자와 비이온성 블록 공중합체로 구성되는 조성물은 암의 치료를 위해 사람 또는 동물에 투여될 수 있다.
본 발명은 하기 일반식을 갖는 바람직하게 산화에틸렌-산화프로필렌 축합 생성물인 계면 활성 공중합체로 구성된다:
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH
상기식에서, a는 (C3H6O)에 의해 표현된 소수성 부분이 약 750과 약 15,000사이의 분자량을 갖도록 하는 정수이고, b는 (C2H4O)의 의해 표현된 친수성 부분이 화합물의 중량으로 약 1내지 약 50로 구성되도록 하는 정수이다.
본 발명은 또한 효과량의 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 다른 핵산 서열 및 하기 일반식을 갖는 효과량의 비이온성 블록 공중합체의 투여가능한 혼합물로 구성되는 유전자 발현 및/또는 단백질 해독을 변경하는데 유용한 치료학적 전달 조성물로 구성된다:
HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH
상기식에서, a는 (C3H6O)에 의해 표현된 소수성 부분이 약 750과 약 15,000사이, 바람직하게 약 2250과 약 15,000 사이 바람직하게 약 3250과 약 15,000 사이의 분자량을 갖도록 하는 정수이고, b는 (C2H4O)의 의해 표현된 친수성 부분이 화합물의 중량으로 약 1내지 약 50, 바람직하게 약 5내지 약 20로 구성되도록 하는 정수이다. 본원에서 사용되는 용어 혼합물은 공중합체 미셀내 약제의 용액, 현탁액 또는 피낭을 포함하는 비이온성 블록 공중합체 및 치료학적 약제의 임의 배합물을 의미한다. 효과량은 사람 또는 동물에서 변형될 유전자 또는 유전자들에 의해 생성된 유전자 생성물의 양 및/또는 활성을 변화시키기에 충분한 양이다.
본 발명은 또한 효과량의 발현 벡터, 발현 벡터내 함유된 물질에 대해 면역될 유전자 생성물을 암호화하는 유전자, 및 하기 일반식을 갖는 효과량의 비이온성 블록 공중합체의 투여가능한 혼합물로 구성되는 개개 유전자에 대해 동물 또는 사람을 면역시키는데 유용한 치료학적 전달 조성물로 구성된다.
상기식에서, a는 (C3H6O)에 의해 표현된 소수성 부분이 약 750과 약 15,000사이, 바람직하게 약 2250과 약 15,000 사이, 보다 바람직하게 약 3250과 약 15,000 사이의 분자량을 갖도록 하는 정수이고, b는 (C2H4O)의 의해 표현된 친수성 부분이 화합물의 중량으로 약 1내지 약 50, 바람직하게 약 5내지 약 20로 구성되도록 하는 정수이다. 효과량은 사람 또는 동물에 투여된 핵산 서열의 유전자 생성물에 대해 면역학적 반응을 끌어내기에 충분한 양이다.
블록 공중합체에 대해 서술된 분자량 및 백분율 범위는 외부 범위로 여겨져야 하며, 진술된 범위내에 해당되는 임의 분자 집단이 본 발명의 실시양태인 것으로 이해되어야 한다.
전체 블록 공중합체 분자는 물에서 불량하게 가용성이고, 실질적으로 비이온성이다. 구성 부분의 화학적 성질보다 분자의 입체적 형상 및 물리화학적 특성은 항감염제 활성 및 치료학적 전달 활성에 상당한 책임이 있는 것으로 여겨진다. 본 발명의 조성물은 수중유 유탁액같은 수용액, 현탁액 또는 유탁액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
중합체 블록은 촉매의 존재하에, 고온 및 고압에서 산화에틸렌 및 산화프로필렌 축합에 의해 형성된다. 각 공중합체에서 중합체 사슬을 형성하기 위해 결합된 단량체 단위체의 수에 있어서 몇몇 통계학적 변화가 있다. 제공된 분자량은 각 제조에서 공중합체 분자의 평균 중량의 어림값이고, 사용된 검정 방법론 및 보정 표준에 의존한다. 산화프로필렌 및 산화에틸렌은 순수할 필요가 없다는 것으로 이해되어야 한다. 소량의 다른 물질은 전체 물리적 화학적 특성이 실질적으로 변화하지 않는 한 혼합될 수 있다. 이들 생성물의 제조에 대한 보다 상세한 논의는 전체가 본원에서 참고 문헌으로써 병합되는 미합중국 특허 제2,674,619호에서 발견된다.
본 발명에서 사용될 수 있는 산화에틸렌-산화프로필렌 축합 생성물은 표 2에서 요약된다. 이들 화합물이 본 발명을 실행하는데 사용될 수 있는 화합물의 예이고, 본 발명을 실행하는데 사용될 수 있는 모든 가능한 화합물을 포함하지는 않는다는 것으로 이해되어야 한다. BASF 상표를 갖지 않는 표 2에서 수록된 고 분자량 공중합체는 전에 결코 합성되지 않았던 신규한 조성물이다.
소수성 부분의 분자량 및친수성을 기준으로 본 발명에 의해 포함되는 공중합체의 범위를 설명하고, 선택된 비이온성 블록 공중합체를 보이는 격자표는 제1도로서 보인다. 중합체 블록은 촉매의 존재하에 고온 및 고압에서 산화에틸렌 및 산화프로필렌을 축합하므로써 형성된다. 각 공중합체내 중합체 사슬을 형성하기 위해 결합되는 단량체 단위체의 수에 있어서 몇몇 통계학적 변화가 있다. 제공된 분자량은 각 제조에서 공중합체 분자의 평균 크기의 어림값이다. 이들 블록 공중합체의 제조에 대한 부가의 서술은 미합중국 특허 제2,674,619호에서 발견된다(또한, A Review of Block Polymer Surfactants, Schmolka I.R., J. Am. Oil Chemist Soc., 54:110-116(1977) 및 R.J. Ceresa, John Wiley and Sons, New York, 1976에 의해 편집된 Block and Graft Copolymerization, Volume 2를 참고하라).
치료학적 전달 약제로서 특히 효과적인 공중합체는 제2도 및 제3도에서 보여진다는 것이 발견되었다. 제2도 및 제3도로부터 명백한 바와 같이, 치료학적 전달 약제로서 가장 효과적인 공중합체는 고분자량이고, 낮은 POE 백분율-일반적으로 20미만의 POE을 갖는다.
비이온성 블록 공중합체는 그들의 중요한 미셀 농도 이상의 미셀을 형성한다. 비이온성 공중합체는 용해도의 음의 열 계수를 갖는다. 차가운 곳에서, 물분자의 운동 에너지는 감소되고, 그들은 POP 블록의 산소와 약한 수소 결합을 형성한다. 소수성 부분의 이 수화는 저온에서 용해도를 촉진시킨다. 온도가 증가함에 따라, 흐림점이 도달되고; 물의 증가된 운동 에너지는 수소 결합을 파괴하고, 중합체는 불용성이 되고, 미셀이 형성된다.
이리하여, 그 자체가 치료학적 물질인 공중합체는 부가의 다른 치료제와 결합되거나 하중될 수 있는 물리적 구조를 형성할 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 비이온성 블록 공중합체는 치료학적 약제 전달 부형제로서 사용될 수 있다. 비이온성 블록 공중합체와 치료학적 약제의 혼합물은 2개의 치료제의 상승 활성의 이점을 갖는다. 또한, 특이한 특성을 갖는 공중합체는 특정 치료제와 함께 사용하기 위해 선택될 수 있다. 예컨대, 소수성 부분인 CRL-8131은 리팜핀같은 소수성 항생물질의 탁월한 부형제이다. 그러나, 분명히 소수성 부분이 아닌 다른 약제가 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
치료학적 전달 부형제는 임의 다양한 살균제와 함께 본 발명의 임의 표면 활성 비이온성 블록 공중합체를 사용하여 제조된다. 한 실시양태에서, CRL-8131은 치료학적 전달 부형제를 제조하기 위해 약 3내지 약 5의 농도에서 사용된다. CRL-8131보다 더 친수성인 공중합체를 사용하여 제조된 치료학적 전달 부형제는 정상적으로 보다 높은 농도(약 5내지 약 10)의 공중합체를 요구한다.
미셀이 쉽게 축적되고, 연장된 시간동안 마크로파아지, HIV 및 다른 비루스 감염좌 및 비루스 치료를 위한 주요 표적에 존재하기 때문에, 치료학적 약제 전달부형제로서 공중합체-기재 미셀을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 상기 치료학적 공중합체-기재 치료학적 조성물의 예는 2Tween 80 및 1에탄올과 결합된 CRL-8131 및 1Tween 80 및 5에탄올과 결합된 CRL-8142을 포함한다.
핵산 서열 기능을 변화시킬 수 있는 핵산 서열 또는 다른 화합물은 유전자 발현을 변화시키기 위해 및/또는 유전자 생성물의 양 또는 활성을 변형시키기 위해 바람 또는 동물에 투여된다. 예컨대, 상기 서술된 비이온성 블록 공중합체와 혼합된 안티센스 올리고뉴클레오티드는 유전자 발현 및/또는 단백질 해독을 변경하거나 조절하는 목적을 위해 안티센스 올리고뉴클레오티의 전달에 유용한 조성물을 생성한다. 또한, 유전자같은 핵산 서열이 투여되어 염색체 내로 혼입되어 결함 유전자를 대체시키거나 증강시킬 수 있다. 대안적으로, 세포내로 투여된 유전자는 세포내에 존재할 수 있고, 비염색체성 요소에서 발현될 수 있다.
본 발명은 또한 동물 또는 사람을 면역시키기 위한 신규한 조성물 및 방법을 제공한다. 이 조성물은 발현 벡터, 발현 벡터내에 함유된 물질에 대해 면역될 유전자 생성물을 암호화하는 유전자, 및 세포의 막을 가로질러 발현 벡터같은 유전자물질을 전달시키기에 효과적인 블록 공중합체로 구성된다. 동물 또는 사람을 면역시키는 방법은 동물 또는 사람에 발현 벡터를 함유하는 공중합체 조성물을 투여하는 것으로 구성된다. 바람직한 투여 양식은 복강내 주사이다. 본 발명의 이 실시양태는 사람 또는 동물내로 연속적으로 재도입하면서 생체내 또는 생체외에서 사람 또는 동물 세포내로 직접 항체 유전자 생성물을 발현할 수 있는 유전자 서열을 전달하는 도구를 제공한다. 세포내로 일단 도입되기만 하면, 항체 유전자 생성물의 생성은 도입된 유전자 생성물에 대해 사람 또는 동물에 의해 면역 반응을 유발시키고 유지시킨다.
하기 특정 실시예는 본 발명의 여러 가지 면, 예컨대 유전자 치료에 유용한 본 발명의 조성물 및 방법, 및 유전자-매개된 면역에 유용한 본 발명의 조성물 및 방법을 설명한다. 다른 실시양태 및 용도는 당업자에게 명백할 것이므로, 본 발명은 이들 특정 설명의 실시예에 제한되지 않는다는 것으로 인지되어야 한다.
[실시예 1]
치료 전달 부형제는 CRL-8131과 같은 임의의 표면 활성 비이온성 블록 공중합체를 핵산의 서열 기능을 변화시킬 수 있는 임의의 다양한 화합물과 결합함으로써 제조된다. CRL-8131의 경우 3-5중량/부피의 농도가 치료 부형제를 이루는데 바람직하다. 그 이상의 친수성 공중합체의 경우에는 5-10중량/부피이다.
300mg의 CRL-8131을 10ml의 0.9NaCl에 첨가하고, 혼합물을 맑은 용액이 형성될 때까지 2-4℃의 온도에서 보관하여 용해시킨다. 핵산 유전자의 기능을 변화시킬 수 있는 화합물의 적당한 양을 혼합물에 첨가하여 온도를 5℃이상으로 올려 공중합체 및 화합물과 결합된 미셀을 형성하고, 미셀의 현탁액을 평형이 되게 한다. 평형이 된 현탁액이 적용하기에 적당하다.
예를 들어, 본원에 참조로써 전부 첨가된 마추카라(Matshkara, M.)등에 의한 Proc. Natl. Acad. Sci. Usa 84 : 7706-7710(1987)에 출원된 것과 같은 안티센스 올리고뉴클레오티드는 공중합체와 결합하여 미셀 조성물을 형성한다.
간략하게, 서열 5'-TCGTCGCTGTCTCG-3'을 가진 HIV의 art/trs 영역에 상보적인 서열의 포스포치오에이트 또는 메틸포스포네이트 유도체를 마추쿠라 등의 방법에 따라 제조한다. 300mg의 CRL-8131을 10ml의 0.9NaCl에 첨가하고, 맑은 용액이 형성될 때까지 혼합물을 2-4℃의 온도에서 보관하여 용해시킨다. 이어서, 원하는 안티센스 올리고뉴클레오티드를, HIV 바이러스에 감염된 환자에 적용될 때 바이러스 활성을 저해하기에 효과적인 농도를 제공하기 위하여 공중합체 용액과 혼합시킨다. 일반적으로 안티센스 화합물의 효과적인 양은 혈중에서의 최종농도가 1μM-100μM의 범위인 것과 같이 될 것이다. 업계의 기술자는 임의의 특정 안티센스 올리고뉴클레오티드의 상대 유효성을 마추쿠라 등의 생물체내 실험에 따라 쉽게 실험할 수 있다.
평균적인 사람은 약 6.25 리터의 혈액을 갖는다. 따라서, 약 6mM-600mM의 올리고뉴클레오티드 농도가 1ml 주사가 적용될 때, 조성물 내에 필요하다. 더 낮은 올리고뉴클레오티드 조성물은 더 많은 적용 용량과 함께 사용될 수 있다.
[실시예 2]
실시예 1의 반-감염성 안티센스 올리고뉴클레오티드 조성물을 HIV 환자에게 임의의 효과적인 경로로 비루스 활성을 감소하기 위해 적용시킨다. 적용의 바람직한 경로는 정맥내 주사에 의한 것이다.안티센스 조성물은 안티센스 올리고뉴클레오티드의 유효량을 유지시키는 것을 확실히 하기 위해 하루에 여러회 적용될 수도 있다.
[실시예 3]
유전자의 결함이나 손실의 영향으로 고통받는 동물이나 인간을 치료하기 위한 유전자 치료 조성물은 CRL-8131과 같은 공중합체를 결함 유전자의 정상 카피(copy)와 결합시킴에 의해 만들어진다. 예를 들어, 아데노신 데아미네이즈(ADA)결핍증으로 고통받는 환자에 있어서, 유전자 치료 조성물은 아데노신 데아미네이즈 유전자의 정상 카피를 함유하게 만들어진다. 유전자 치료 조성물은 실시예 1에서 상기 설명된 것처럼, 제조된 공중합체를 원하는 유전자와 혼합함으로써 만들어지고, 인간 또는 동물로부터 혈액을 제거하여, ADA 유전자-함유 조성물을 가진 혈액 세포를 감염시키고, 및 감염된 혈액 세포를 인간 또는 동물에 다시 투입한다. 투입된 유전자는 원래 유전자 결함의 효과를 경감하며, 생체내에서 발현된다.
[실시예 4]
유사하게, 실시예 3의 유전자 치료 조성물은 분리된 T-임파구와 결합하여, ADA유전자를 함유하는 T-임파구를 형성한다. ADA 유전자-함유 T-임파구는 그다음 예를 들어 주사로 아데노신 데아미네이즈 결핍증으로 고통받는 환자에게 적용된다. 적용된 ADA를 발현하고, 아데노신 데아미네이즈를 생산하여, 따라서 환자에서 효소의 공급을 증대시켜 결핍증을 바로잡는다.
[실시예 5]
DNA 백신 접종은 숙주에 도입된 유전자가 숙주 동물에 의해 외래물질로 인지되어 면역반응을 유도하는 항원성 유전자 생산물을 발현하는 것을 제외하고는 본질적으로 실시예 3 또는 4에 유전자 치료로 설명된 것처럼 실행된다.
[실시예 6]
공중합체 CRL-8131 및 헤르페스 심플렉스(Herpes Simplex)비루스 1-형의 gD 유전자를 함유하는 발현 벡터로 구성되는 조성물이 형질 감염 실험에서 사용된다. 일반적으로 DNA 형질 감염은 표준 염화 칼슘 및 DEAE 덱스트란 침전 기술을 사용하여 수행된다. DEAE 덱스트란은 세포막을 거칠게하기 위하여 사용되고, 칼슘은 DNA를 세포 표면에 침전시키기 위해 사용된다. 그러나 이 과정은 일반적으로 세포에 유해하고 그 다음 세포사를 일으킨다.
새로운 형질 감염 시스템이 염화 칼슘을 대신하여, 본 발명의 블록 공중합체를 사용하여 발견되었다. 사실, 공중합체가 DEAE 덱스트란이 없는 상태에서 조차 형질감염이 일어나는 것을 돕는다는 것은 놀라운 발견이다.
베로(Vero) 세포를 30초동안 DEAE 덱스트란에서 배양했다. 공중합체의 혼합물과 헤르페스 심플렉스 비루스 타입-1의 글리코프로틴 gD DNA를 포함하는 발현 벡터를 DEAE덱스트란을 제거한 후에 즉시 베로(Vero)세포에 첨가했다. 세포의 40까지 효과적으로 gD 유전자로 감염될 수 있음을 알았다. 놀랍게도, 네 개의 실험중에 두 개에서 공중합체는 DEAE 덱스트란 배양 단계가 생략되었을 때 조차도 40보다 더 낮은 효율에서 베로(Vero)세포를 감염시킬 수 있다.
[실시예 7]
다른 연구들은 또한 블록 공중합체가 시험관내 세포막을 가로지르는 유전 물질을 감염시키는데 효과적이라는 것을 밝혀냈다. 면역이 유도된 DNA 백신은 공중합체와 결합한 헤르페스 심플렉스 비루스 타입-1-의 gD유전자를 포함하는 발현 벡터를 매 2주마다 토끼에게 복강내로 주입했을 때 성공적이었다. 혈청을 모아서 항-gD 항체의 존재를 시험했다. 항-gD 항체의 낮은 수준이 상기의 방식으로 주입한지 4주 후에 검출되었다. 이러한 결과들은 공중합체 전달 부형제로 복강내로 적용된 유전 물질들이 시험관내 세포에 의해 흡수되었으며 면역 반응을 이끌어내기에 충분한 양으로 유전자 산물을 제공함을 보여준다.
[실시예 8]
DNAse 보호 실험. 5개의 다른 화합물들(CRL 1122, 3362, 3632, 9352, 및 8131)이 보호의 정도를 시험하는 실험에 사용했다. DNA를 4℃에서 화합물과 혼합하고 37℃에서 15분후 DNAse Ⅰ(10mg/ml용액중에 1μl)를 첨가했다. 37℃에서 주입한지 30분후에, DNAse Ⅰ을 프로틴아제 K(10mg/ml 용액중에 3μl)로 처리하여 제거했다. 조절은 비이온성 블록 공중합체 부재하의 DNAse Ⅰ 및 DNAse Ⅰ의 어떤 처리도 없는 DNA단독으로 이루어진다.
DNA는 블록 공중합체가 존재하는 모든 샘플에서 DNAse Ⅰ의 분해로부터 보호되었다. DNA를 가장 잘 보호하는 것은 CRL-3362 및 8131이다. DNA 공중합체 조성물은 수평의 아가로스 전기영동에서 이동하지 않고 (에틸 브로마이드로 변색된)벽내에서 유지되었다. DNAse Ⅰ에 대한 효과적인 보호는 비이온성 블록 공중합체(30μg/ml)의 5부피에 DNA용액(1μg/ml)1부피로 얻었다. 보호의 측정된 양은 실험마다 다양했고 총 DNA의 15-40내에서 측정되었다.
부가적인 실험은 DNA 공중합체 화합물이 칼슘 방법을 통하여 대장균을 유능한 세포를 변형시키지 못함을 보인다. 또한 페놀도 DNA로부터 비이온성 블록공중합체를 용해시키지 못한다. NBC와 결합한 DNA는 이소프로필 알콜 5부피의 첨가에 의해 침전된다.
[실시예 9]
형질감염 실험. 헤르페스 비루스 글리코프로틴 유전자 및 흥미있는 다른 유전자의 순간적인 발현에 대한 전형적인 형질감염 실험은 다음의 과정을 포함한다. COS와 같은 세포(아프리카 원숭이의 신장 세포; CVI)는 6-웰 평판상에서 배양된다. 형질감염은 세포가 50-80로 합류(로그 성장 상에서)할 때 수행된다. 처음에 세포를 PBS완충액으로 세척하고, 그것들을 DEAE-덱스트란 용액(500mg/ml) 0.5ml로 1-2분 동안 배양시키고, 이 용액을 아스피레이팅시키고, DNA 침전물을 세포에 첨가한다. 감염된 DNA는 양질의 침전물을 형성하는 조절된 pH 조건에서 CaCl2와 상온에서 30분 동안 혼합한다. 이 용액을 성장배지(DMEM) 1ml와 혼합하고 37℃에서 4시간 동안 세포에 넣는다. 이때, 15글리세롤로 세포에 충격을 가하고 계속해서 PBS로 세척한다. 이러한 삼투 충격에 의해 CaCl2-DNA 침전물의 세포 내로의 흡수가 촉진된다. 이어서, 세포를 PBS로 재차 세척한 다음 37℃에서 48시간 동안 성장배지로 배양한다.
간접적인 면역 형광성을 이용하여 발현된 단백질에 대한 특이적 모노클로날항체를 사용하는 대부분의 경우에 유전자 발현이 검출되었다. 발현된 단백질은 방사능 추적물로 표지시킬 수 있고 면역침전시킬 수 있거나 웨스턴으로 검출될 수 있다.
25㎕의 DNA(7μg) 및 25㎕의 비이온성 블록 공중합체(30μg/㎖)를 사용한다. 추가로, 비이온성 블록 공중합체를 얼음상에서 DNA와 혼합하고, 혼합물을 세포에 가함으로써 이들이 별도로 첨가되었을 때(DNA를 먼저 가하고, 이어서 비이온성 블록 공중합체를 가한다)와 유사한 결과가 나타냈다.
공중합체 1183, 1187, 8131, 1235, 8950AQ 및 1190AQ(여기에서, AQ는 비이온성 블록 공중합체를 1:10으로 희석하여 25㎕를 사용하였음을 나타낸다). 전형적인 결과는 다음과 같다. DNA 단독, 덱스트란 단독, 공중합체 단독, 및 DNA + 덱스트란으로 형질 감염시킬 경우 0.2미만의 무시할 만한 형질감염이 이루어졌다. 이와는 달리, DNA + 덱스트란 + 글리세롤의 양성 대조군은 2의 형질감염을 나타낸 반면에, 표 3에서 보여주는 바와 같이, 각종 공중합체 + DNA는 DNA를 세포내로 대조군보다 2.5배까지 더 형질감염시킴으로써 성공적이었다.
1187에서의 온화한 독성을 제외하고는 독성과 연계된 공중합체는 없었다. 나머지는 글리세롤 처리후에 특히 독성이었다.
전술한 기술내용은 단지 본 발명의 바람직한 양태에 관한 것이며, 첨부된 특허청구의 범위에 기술한 바와 같이 본 발명의 취지 및 범위를 벗어남이 없이 다양하게 변화 및 변형될 수 있음을 숙지하여야 한다.
Claims (16)
- 핵산 서열 기능을 변화시킬 수 있는 화합물과 부형제를 포함하는 치료학적 조성물에 있어서, 상기 부형제가 하기 일반식의 비이온성 블록 공중합체임을 특징으로 하는 조성물:HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH상기식에서, 공중합체의 폴리옥시프로필렌 부로 나타낸 분자량은 750 내지 15,000이고, 공중합체의 폴리옥시에틸렌 부로 나타낸 분자량은 공중합체의 1 내지 50를 구성한다.
- 제1항에 있어서, 공중합체의 폴리옥시프로필렌 부로 나타낸 분자량이 2250 내지 15,000이고, 공중합체의 폴리옥시에틸렌 부로 나타낸 분자량이 공중합체의 5 내지 20를 구성하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 공중합체의 폴리옥시프로필렌 부로 나타낸 분자량이 3250 내지 15,000이고, 공중합체의 폴리옥시에틸렌 부로 나타낸 분자량이 공중합체의 5 내지 20를 구성하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 공중합체가 CRL-8131 또는 CRL-8142인 조성물.
- 제1항에 있어서, 핵산 서열 기능을 변화시킬 수 있는 화합물이 유전자, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 트리플렉스 DNA 화합물 및 리보자임으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 조성물.
- 제1항에 있어서, 0.1 내지 5 중량의 계면활성제 및 0.5 내지 5 용량의 저분자량알콜을 추가로 포함하는 조성물.
- 제6항에 있어서, 계면활성제가 Tween 80이고, 알콜이 에탄올인 조성물.
- 제1항에 있어서, 핵산 서열 기능을 변화시킬 수 있는 화합물이 발현 벡터에 함유된 핵산 서열이고, 발현 벡터가 핵산 서열을 발현할 수 있는, 발현 벡터를 추가로 포함하는 조성물.
- 핵산 서열 기능을 변화시킬 수 있는 화합물을 인간을 제외한 동물, 또는 배양 세포에 전달함에 있어서, 하기식의 비이온성 블록 공중합체와 혼합된 조성물을 인간을 제외한 동물, 또는 배양 세포에 투여하는 단계로 이루어지는, 핵산서열 기능을 변화시킬 수 있는 화합물을 인간을 제외한 동물, 또는 배양 세포로 전달하는 방법:HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH상기식에서, 공중합체의 폴리옥시프로필렌 부로 나타낸 분자량은 750 내지 15,000이고, 공중합체의 폴리옥시에틸렌 부로 나타낸 분자량은 공중합체의 1 내지 50를 구성한다.
- 제9항에 있어서, 공중합체의 폴리옥시프로필렌 부로 나타낸 분자량이 2250 내지 15,000이고, 공중합체의 폴리옥시에틸렌 부로 나타낸 분자량이 공중합체의 5 내지 20를 구성하는 방법.
- 제9항에 있어서, 공중합체의 폴리옥시프로필렌 부로 나타낸 분자량이 3250 내지 15,000이고, 공중합체의 폴리옥시에틸렌 부로 나타낸 분자량이 공중합체의 5 내지 20를 구성하는 방법.
- 제9항에 있어서, 공중합체가 CRL-8131 또는 CRL-8142인 방법.
- 제9항에 있어서, 핵산 서열 기능을 변화시킬 수 있는 화합물이 유전자, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 트리플렉스 DNA 화합물 및 리보자임으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
- 제9항에 있어서, 0.1 내지 5 중량의 계면활성제 및 0.5 내지 5 용량의 저분자량알콜을 추가로 포함하는 방법.
- 제14항에 있어서, 계면활성제가 Tween 80이고, 알콜이 에탄올인 방법.
- 제9항에 있어서, 핵산 서열 기능을 변화시킬 수 있는 화합물이 발현벡터에 함유된 핵산 서열이고, 발현 벡터가 핵산 서열을 발현할 수 있는, 발현 벡터를 추가로 포함하는 방법.
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