KR100187396B1 - 아릴프로필아민 유도체의 제조방법 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
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Abstract

본 발명은 소염 및 진통작용이 우수한 페닐아세테이트 유도체의 중간체로서 유용한 하기 일반식(I)로 표시되는 아릴프로필아민 유도체를 아릴할라이드 화합물을 원료로하여 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1, R2는 각각 수소, 할로겐, 니트로기, 치환된 페닐기, R3, OR3, SR3또는 NR3R4로서, 이때 R3, R4는 각각 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 고리알킬기 또는 치환된 페닐기이고, Z는 서로 같거나 다를 수 있으며, 수소, 할로겐, 니트로기, 치환된 페닐기, R3, OR3, SR3, 또는 NR3R4로서, 이때 R3, R4는 위에서 정의한 바와 같고, p는 0 내지 5의 정수이다.

Description

아릴프로필아민 유도체의 제조방법
본 발명은 의약품 둥의 중간체로 사용될 수 있는 아릴프로필아민유도체의 제조방법에 관한 것이다.
보다 구체적으로 본 발명은 소염 진통작용을 갖는 페닐아세트아미드유도체의 중간체로 사용되는 아릴프로필아민유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
본 출원인이 출원한 특허공고번호 제92-9574호(특허등록 제93-060005호), 특허공고번호 제94-11133호(특허등록 제95-85116호), 특허공고번호 제94-11134호(특허등록 제95-85117호) 및 특허공고번호 제94-11149호(특허등록 제95-85118호)에는 신규한 페닐아세트아미드유도체가 기존의 캡사이신(capsaicin)(N-바닐릴-트란스-8-메틸-6-노넨아미드)보다 진통작용이 우수하다고 기재되어 있으며, 특히 이 계통의 일명 KR-25018 화합물은 현재 시판되고 있는 캡사이신보다 그 진통작용과 부작용면에서 월등히 우수하다는 것이 전임상시험에서 판명되었다. 그리고 상기 공보에는 페닐아세트아미드유도체를 제조함에 있어서 아릴프로필아민류가 중요한 중간체로 사용되고 있음이 기재되어 있다.
그러한 아릴프로필아민유도체의 제조방법으로서 특허공고번호 제92-9574호 및 제94-11133호의 실시예 1에는 벤질클로라이드유도체로부터 얻어진다고 기재되어 있다.
보다 구체적으로 3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민을 제조함에 있어서 3,4-디메틸벤질클로라이드로부터 3-(3,4-디메틸페닐)프로판산을 거쳐서 3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민을 제조하였다. 하지만, 출발물질로 사용했던 순수 3,4-디메틸벤질클로라이드는 시판되지 않으며 현재 구입가능한 3,4-디메틸벤질클로라이드는 70% 정도의 순도(30%는 2,3-디메틸벤질클로라이드)를 갖고 있기 때문에 3,4-디메틸벤조산으로부터 3,4-디메틸벤질 알콜을 거치는 2단계 반응을 통하여 순수한 3,4-디메틸벤질클로라이드를 제조하고 있다.
따라서 기존의 아릴프로필아민유도체의 제조방법은 제조단계가 길고 수율도 낮기 때문에 대량 생산에 있어서 문제점이 있다.
이러한 문제점을 개선하기 위해 본 발명자는 아릴프로필아민 유도체를 기존의 방법보다 훨씬 경제적이고 높은 수율로 목적물을 제조하는 것을 발명하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 하기 일반식(I)로 표시되는 아릴프로필아민 유도체의 신규한 제조방법을 제공하는데 있다.
상기식에서, R1, R2는 각각 수소, 할로겐, 니트로기, 치환된 페닐기, R3, OR3, SR3또는 NR3R4로서 이때 R3과 R4는 각각 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 고리알킬기 또는 치환된 페닐기이고, Z는 서로 같거나 다를 수 있으며, 수소, 할로겐, 니트로기, 치환된 페닐기, R3, OR3, SR3또는 NR3R4로서 이때 R3와 R3는 위에서 정의한 바와같고, p는 0 내지 5의 정수이다.
본 발명의 방법은 (가) 하기 일반식(Ⅱ)의 아릴할라이드와 하기 일반식(Ⅲ)의 올레핀유도체를 반응시킴으로써 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 얻는 단계(제1단계), (나) 상기 제1단계에서 얻은 일반식(Ⅳ) 화합물의 이중결합을 환원시켜 하기 일반식(V)의 화합물을 얻는 단계(제2단계), (다) 상기 제2단계에서 얻은 일반식(V)화합물을 환원시켜 상기 일반식(I)의 아릴프로필아민유도체를 제조하는 단졔(3단계)로 이루어짐을 특징으로 한다.
상기식에서, X는 C1, Br, I 또는 OSO2CF3이고, Y는 CN 또는 CONH2이고, R1, R2, Z 및 p는 앞에서 정의한 바와같다.
상기 화합물중 Zp가 3-메틸 또는 3,4-디메틸이고 X는 C1, Br 또는 I인 경우가 가장 바람직하다.
본 발명의 각 제조단계반응에 대해서 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
제1단계 반응 :
아릴할라이드화합물(Ⅱ)와 올레핀유도체(Ⅲ)을 반응시켜 화합물(Ⅳ)를 생성하는 반응으로서, 이 반응에 필요한 다른 시약으로서는 사용된 아릴할라이드화합물(Ⅱ)에 대해 몰비로 0.8 내지 1.5배의 염, 사용된 아릴할라이드화합물(Ⅱ)에 대해 몰비로 0.01 내지 1%의 팔라디움착콜(palladium charcoal), 팔라디움 0가염, 혹은 팔라디움 2가염, 그리고 사용된 아릴할라이드화합물(Ⅱ)에 대해 몰비로 0.1 내지 5%의 트리아릴포스핀이 필요하다. 염에 대해 보다 구체적으로, 설명하면 2차 혹은 3차아민, 또는 아세테이트(acetate), 카보네이트(carbonate), 혹은 바이카보네이트(bicarbonate)등의 나트륨 혹은 칼륨염이 가능한데, 특히 트리에틸아민, 트리프로필아민, 혹은 트리부틸아민 등이 바람직하다.
팔라디움2가 염으로서는 특히 팔라디움 아세테이트나 팔라디움 클로라이드가 바람직하다. 트리아릴포스핀으로는 특히 트리페닐포스핀, 트리-o-토일포스핀, 트리-m-토일포스핀이나 트리-p-토일포스핀 등이 바람직하다. 이 반응에서의 용매는 탄소수 1 내지 6의 알콜, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트, 헥사메틸포스포아미드, 엔-메틸피로리디논 또는 디옥센을 사용할 수 있으나 용매없이 반응을 진행시킬 수도 있다. 이 반응의 반응온도는 실온에서부터 용매의 환류온도까지 임의로 선택할 수 있지만, 특히 50 내지 160℃에서 행하는 것이 바람직하다. 또한 반응시간은 반응조건에 따라 다르지만 통상 10분 내지 5시간 정도 걸린다.
제2단계 반응 :
제1단계 반응에서 얻은 화합물(Ⅳ)의 이중결합을 환원시켜 화합물(V)을 얻는 반응으로서 이 반응에 사용되는 환원제로서는 H2/PtO2, H2/Pd, H2/Co 또는 H2/Raney Ni를 포함한 다양한 금속환원제등이 가능하다. 이 반응에서의 용매는 사용되는 환원제에 따라 다를 수 있지만 탄소수 1 내지 6의 알콜, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드, 또는 디옥센을 사용할 수 있다. 이 반응은 실온에서 행하는 것이 바람직하며, 반응시간은 압력에 따라 다르지만 통상 0.5 내지 5시간 정도 걸린다.
제3단계 반응 :
제2단계 반응에서 얻은 화합물(V)을 환원반응시켜 아릴프로필아민유도체(I)을 얻는 반응으로서 이 반응에 사용되는 환원제로서는 LiAlH4, LiAlH(OR)3, AlH3, H2/PtO, BH3, H2/Pd, H2/Co, 또는 H2/RaneyNi를 포함한 다양한 금속환원제 등이 가능하다. 이 반응에서의 용매는 사용되는 환원제에 따라 다를 수 있지만 탄소수 1 내지 6의 알콜, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드, 또는 디옥센올 사용할 수 있다. 이 반응의 반응온도는 0℃에서부터 용매의 환류온도까지 임의로 선택할 수 있지만, 특히 실온 내지 60℃에서 행하는 것이 바람직하다.
또한 반응시간은 용매에 따라 다르지만 통상 1 내지 5시간 정도 걸린다.
또한 본 발명의 방법은, (가) 하기 일반식(Ⅱ)의 아릴할라이드와 하기일반식(Ⅲ)의 을레핀유도체를 반응시킴으로써 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 얻는 단계(제1단계) 및 (나) 상기 제1단계에서 얻은 일반식(Ⅳ) 화합물을 환원시켜 하기 일반식(I)의 아릴프로필아민유도체를 제조하는 단계(제2단계)로 이루어짐을 특징으로 한다.
상기식에서 X, Y, R1, R2, Z및 P는 앞에서 정의한 바와 같고, 상기 화합물중 Zp가 3-메틸 또는 3,4-디메틸이고 X는 C1, Br 또는 I인 경우가 가장 바람직하다.
본 방법은 앞서 기술한 일반식(I)의 아릴프로필아민 유도체를 제조하는 방법 보다 한단계의 반응이 줄어든 것으로서 제1단계 반응은 앞서 기술한 제조 방법의 제1단계 반응과 같고, 제2단계 반응은 앞서 기술한 방법의 제3단계 반응과 동일한 조건에서 행할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 이와 같이 아릴할라이드 화합물(Ⅱ)를 원료로 하여 아릴프로필아민 유도체(I)을 짧은 단계 반응에 의하여 고수율로 제조할 수 있다는 커다란 이점이 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 구체적으로 설명하는 바, 본 발명이 실시예에 의해서 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
아크릴아미드로부터 3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민의 제조방법(A)
단계 1 : 3-(3,4-디메틸페닐)프로페닐아미드의 제조방법4-요오도-o-크실렌(30.21g, 0.13mol), 아크릴아미드(11.54g, 0.16mol), 팔라디움아세테이트(0.29g, 1.3mmol), 트리-o-톨일포스핀(tri-o-tolylphosphine, 1.58g, 5.2mmol) 및 트리에틸아민(23㎖, 0.16mol)을 아세토니트릴(54㎖)에 용해시키고 100 내지 105℃에서 1시간 동안 가열한 다음 물을 붓고 에틸아세테이트 200㎖로 2회 추출하였다. 유기추출물을 소금물로 씻어준 다음 나트륨설페이트로 탈수시키고 감압하에서 용매를 증발시킨 후 에틸아세테이트로 재결정하여 상기 화합물 20.87g(92%)을 백색의 결정으로 얻었다.
융점 : 136 내지 138℃
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ 2.23(s, 3H, CH3), 2.24(s, 3H, CH3), 5.85(brs, 1H, NH), 6.05(brs, 1H, NH), 6.41(d, J=15.7Hz, 1H, CH), 7.09(d, J=7.7Hz, 1H, ArH), 7.20(d, J=7.7Hz, 1H, ArH), 7.25(s, 1H, ArH), 7.56(d, J=15.7Hz, 1H, CH)
Mass(EI) 175 (M+), 160, 129, 115
단계 2 : 3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민의 제조방법
단계 1에서 얻은 3-(3,4-디메틸페닐)프로페닐아미드(17.00g, 97mmol)의 테트라히드로퓨란(250㎖) 용액을 상온에서 LiAlH4(9.70g, 0.243mol)의 테트라히드로퓨란(300㎖) 용액에 30분 동안 적가한 다음 6시간 동안 환류시킨 뒤, 0.5N 수산화나트륨(40㎖)을 붓고 500㎖의 에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 탈수후 감압농축시켜 얻은 잔유물을 감압증류하여 상기 화합물 8.09g(51%)을 얻있다.
bp : 140 내지 150℃(0.5 mmHg)
1H NMR(200MHz, CDCl3)δ 1.32(brs, 2H, NH2), 1.74(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.23(s, 3H, CH3), 2.24(s, 3H, CH3), 2.59(t, J=7Hz, 2H, CH2), 2.72(t, J=7Hz, 2H, CH2), 6.91-7.06(m, 3H, ArH)
[실시예 2]
아크릴아미드로부터 3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민의 제조방법(B)
단계 1 : 3-(3,4-디메틸페닐)프로필아미드의 제조방법
실시예 1의 단계 1에서 얻은 3-(3,4-디메틸페닐)프로페닐아미드(0.11g, 0.63mmol) 및 Pd/C(0.02g)의 메탄올(5㎖) 용액을 상온에서 2시간 동안 수소화반응을 시켜 상기 화합물 0.10g(90%)을 얻었다.
융점 : 115 내지 117℃
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ 2.21(s, 6H, 2CH3), 2.49(t, 2H, CH2), 2.88(t, 2H, CH2), 5.60(brs, 1H, NH), 6.02(brs, 1H, NH), 6.89-7.25(m, 3H, ArH)
단계 2 : 3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민의 제조방법
단계 1에서 얻은 3-(3,4-디메틸페닐)프로필아미드 19.3g(0.109mol)을 무수 테트라히드로퓨란 160㎖에 녹인 용액을 무수 테트라히드로퓨란 290㎖에 LiAlH410.17g(0.268mol)을 녹인 용액에 천천히 적가한 후 5시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 반응용액에 1N 수산화나트륨 20㎖와 물 20㎖를 가한 뒤 반응 용액의 색이 흰색으로 변할때까지 교반시킨다. 셀라이트(Celite)층을 통해 여과한 뒤 에틸에테르로 세척하여 얻은 여액을 감압농축시키고 그 잔류물을 감압증류하여 상기 화합물 15.3g(86%)을 무색투명의 액체로 얻었다.
bp : 140 내지 150℃(0.5mmHg)
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ 1.32(brs, 2H, NH2), 1.74(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.23(s, 3H, CH3), 2.24(s, 3H, CH3), 2.59(t, J=7Hz, 2H, CH2), 2.72(t, J=7Hz, 2H, CH2), 6.91-7.06(m, 3H, ArH)
[실시예 3]
아크로니트릴로부터 3-(3,4-디몌틸폐닐)프로필아민의 제조방법
단계 1 : 3-(3,4-디메틸페닐)프로페닐니트릴의 제조방법
4-요오도-o-크실렌(20.0g, 0.086mol), 아크릴로니트릴(5.49g, 0.103mol), 팔라디움아세테이트(1.93g, 8.62mmol), 트리-o-톨일포스핀(tri-o-tolylphosphine, 1.05g, 3.45mmol) 및 트리에틸아민(14㎖, 0.10mol)을 아세토니트릴(100㎖)에 용해시키고 100 내지 105℃에서 1시간 동안 가열한 다음 물을 붓고 디클로로메탄 200㎖로 3회 추출하였다. 유기추출물을 소금물로 씻어준 다음 나트륨설페이트로 탈수시키고 감압하에서 용매를 증발시킨 후 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산 = 1:40)로 정제하여 상기 화합물 13.40g(99%)을 백색의 결정으로 얻었다. 이때 trans와 cis가 약 3 : 1의 혼합물로 얻어졌다.
융점 : 90 내지 91℃(trans)
1H NMR(200MHz, CDCl3), trans : δ 2.27(s, 6H, 2CH3), 5.80(d, J=16.6Hz, 1H, CH), 7.16-7.24(m, 3H, ArH), 7.33(d, J=16.6Hz, 1H, CH), cis : δ 2.29(s, 6H, 2CH3), 5.33(d, J=12.1 Hz, 1H, CH), 7.03(d, J=12.1 Hz, 1H, CH), 7.16-7.59(m, 3H, ArH).
단계 2 : 3-(3,4-디메틸페닐)프로필니트릴의 제조방법
단계 1에서 얻은 3-(3,4-디메틸페닐)프로페닐니트릴(4.98g, 31.7mmol)을 메탄올 20㎖에 녹인 후 10% Pd/C(0.50g)을 가하여 8시간 동안 상온에서 수소화 반응시켜 상기 화합물 4.83g(96%)을 액체로 얻었다. 이 화합물을 감압 증류하여 4.01g(80%)을 무색의 액체로 얻었다.
bp : 145-155℃(3.0mmHg)
1H NMR (200MHz, CDCl3), δ 2.24(s, 3H, CH3), 2.25(s, 3H, CH3), 2.58(t, J=7.3Hz, 2H, CH2), 2.89(t, J=7.3Hz, 2H, CH2), 6.94-7.12(m, 3H, ArH)
단계 3 : 3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민의 제조방법
단계 2에서 얻은 3-(3,4-디메틸페닐)프로필니트릴(1.52g, 9.55mmol)과 암모니아수 4㎖를 메탄올 20㎖에 붓고 Raney Nickel 0.3g을 첨가하여 상온에서 수소화 반응시켜 상기화합물 1.48g(95%)을 무색의 액체로 얻었다.

Claims (9)

  1. (가) 하기 일반식(Ⅱ)의 아릴할라이드와 하기 일반식(Ⅲ)의 올레핀유도체를 반응시킴으로써 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 얻는 단계(제1단계), (나) 상기 제1단계에서 얻은 일반식(Ⅳ) 화합물의 이중 겹합 환원시켜 하기 일반식(V)의 화합물을 얻는 단계(제2단계) 및 (다) 상기 제2단계에서 얻은 일반식(Ⅴ) 화합물을 환원시켜 하기 일반식(I) 화합물을 얻는 단계(제3단계)로 이루어지는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 아릴프로필아민 유도체의 제조방법.
    (식중, R1, R2는 각각 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기 또는 할로겐기로 치환된 페닐기이고, Z는 서로 같거나 다를 수 있으며, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기 또는 할로겐기로 치환된 페닐기이고, p는 1 내지 5의 정수이고, X는 Cl, Br, I 또는 OSO2CF3이고, Y는 CN 또는 CONH2이다.)
  2. 제1항에 있어서, Zp는 3-메틸 또는 3,4-디메틸이고, X는 Br 또는 I인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1단계에서는 사용된 일반식(Ⅱ)의 아릴할라이드에 대해 몰비로 0.8 내지 1.5배의 염, 사용된 일반식(Ⅱ)의 아릴할라이드에 대해 몰비로 0.01 내지 1%의 팔라디움 착콜 또는 팔라디움 2가염, 그리고 사용된 일반식(Ⅱ)의 아릴할라이드에 대해 몰비로 0.1 내지 5%의 트리아릴포스핀이 반응시약으로서 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제2단계에서는 환원제로서 H2/PtO2, H2/Pd, H2/Co 및 H2/Raney Ni로 이루어진 군에서 선택된 금속환원제가 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제3단계에서는 환원제로서 LiAlH4, LiAlH(OR)3, AlH3, H2/PtO2, BH3, H2/Pd, H2/Co 및 H2/Raney Ni로 이루어진 군에서 선택된 금속환원제가 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. (가) 하기 일반식(Ⅱ)의 아릴할라이드와 하기 일반식(Ⅲ)의 올레핀유도체를 반응시킴으로써 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 얻는 단계(제1단계) 및 (나) 상기 제1단계에서 얻는 일반식(Ⅳ)의 화합물을 환원시켜 하기 일반식(I) 화합물을 얻는 단계(제2단계)로 이루어지는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 아릴프로필아민 유도체의 제조방법.
    (식중, R1, R2는 각각 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기 또는 할로겐기로 치환된 페닐기이고, Z는 서로 같거나 다를 수 있으며, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기 또는 할로겐기로 치환된 페닐기이고, p는 1 내지 5의 정수이고, X는 Cl, Br, I 또는 OSO2CF3이고, Y는 CN 또는 CONH2이다.)
  7. 제6항에 있어서, Zp는 3-메릴 또는 3,4-디메틸이고, X는 Br 또는 I 인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 제1단계에서는 사용된 일반식(Ⅱ)의 아릴할라이드에 대해 몰비로 0.8 내지 1.5배의 염, 사용된 일반식(Ⅱ)의 아릴할라이드에 대해 몰비로 0.01 내지 1%의 팔라디움 착콜 또는 팔라디움 2가염, 그리고 사용된 일반식(Ⅱ)의 아릴할라이드에 대해 몰비로 0.1 내지 5%의 트리아릴포스핀이 반응시약으로서 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 제2단계에서는 환원제로서 LiAlH4, LiAlH(OR)3, AlH3, H2/PtO2, BH3, H2/Pd, H2/Raney Ni로 이루어진 군에서 선택된 금속환원제가 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
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