KR0182201B1 - 프로자핀 및 그 산부가염의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 구교감신경을 억제하여 진경작용 및 담즙분비촉진 물질로써 소화제에 널리 사용되고 있는 프라자핀 (Prozapine)염산염을 생성하기 위한, 프로자핀 (I) 및 그 산부가염(Ⅱ)의 제조방법에 관한 것으로써, 더욱 상세하게는 디페닐메탄을 염기의 존재하에 핵사메틸렌이미노에틸클로라이드와 반응시켜 프로자핀을 만들고 염산염을 전환시켜서 프로자핀염산염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

프로자핀 및 그 산부가염의 제조방법
본 발명은 다음 일반구조식(Ⅰ)의 프로자핀(Prozapine)또는 그 염산염의 제조 방법에 관한 것이다.
프로자핀 염산염은 부교감신경을 억제하여 진경작용 및 담즙분비촉진 물질로써 소화제로 널리 사용되고 있다.
프로자핀 염산염 (Prozapine HCl) 및 그 유도체가 부교감신경을 억제하는 물질로 진경작용, 이 담작용효과가 있는 항경련성 물질로 알려져 판매되고 있으며, 본 내용들은 Curr, Ther, Clin, Exp., 14(6), 311(1972)에 소개되어 있고, 이것들의 제조방법은 미국특허 제 2,881,165에 보고 되었다. 그 구조식은 다음과 같다.
미국특허에 공지된 기존의 방법에서는 디페닐아세토니트릴(Diphenylaceto-nitrile)을 출발물질로 사용하여 중간체 1,1-디페닐-3-헥사메틸렌이미노 부틸로니트릴(1,1-Dipheny-3-hexamethyleneimino butyronitrile) 을 합성하고, 탈시안기 반응에 의해 프로자핀을 제조하였다. 이 방법은 다음의 그림1에서 보여주는 것처럼 몇가지 문제점들을 가지고 있다.
첫째로 탈시안기 반응에서 과량의 (10당량)소디움아마이드를 사용함으로써 반응완결시 과량의 암모니아가스 발생과 폭발적인 발열반응이 일어나기 때문에 반응에 세심한 주의가 필요하다.
둘째로는 반응중 존재하는 시안기가 매우 큰 독성을 보여주고 있으므로 필히 프로자편 생성 후 시안기 잔류 여부를 판별하여야한다.
그리고, 셋째로는 제조수율이 매우 낮다 ( 45-50% ).
본 발명자들은 이러한 공지방법에 내포되고 있는 여러 가지 문제점들을 해결하고자 부단히 노력하던 차, 기대이상 새롭고도 진보된 프로자핀 또는 그 염산염(Prozapine HCl)의 제조방법을 발명하였다.
본 발명의 제조방법은 기존의 방법에 비해 경제적이고, 중간체에서 야기되는 시안기의 잔류여부검사 필요성이 배제된 효과적이고 간단한 프로자핀 또는 그 염산염( Prozapine HCl)을 제조하는 것이다.
공지의 방법을 공정도로 나타내면 다음과 같다.
다음의 그림 2는 발명한 신규제조 방법이다.
신규제조방법의 특징은 기존의 제조방법이 두단계 반응과정임에 반해, 신규제조방법은 다음과 같은 장점을 가진다.
첫째로 가격이 저렴할 뿐만 아니라 안전한 물질인 디페닐메탄올 출발물질로 사용한 한단계 반응과정을 통해 프로자핀 또는 그 염산염 ( Prozapine HCl)을 제조할 수 있어, 경제성과 진보성을 중진시켰다.
둘째로는 기존의 반응종결 과정에서의 발열을 동반한 폭발과정과 맹독성인 시안기의 잔류문제가 전혀 없이 공지의 방법에 비해 경제성과 안정성이 대폭으로 향상된다.
셋째로는 제조수율이 70%-75%로 기존의 제조방법에 비하여 우수한 제조수율을 가진다.
본 발명의 공정도를 다음의 그림2에 나타낸다.
디페닐메탄과 헥사메틸렌이미노에틸클로라이드를 소디움아마이드 염기와 테트라하이드로퓨란 용매하에서 24시간 환류하고, 연속적으로 염산가스를 주입하여 프로자판염산염을 제조한다.
용매는 통산의 유기용매인 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 그리고 디메틸석폭시드를 적당량 사용한다.
반응온도는 상온 -120℃이고, 반응시간은 1-48시간동안 진행한다.
염기로는 소디움아마이드, 칼륨아마이드, 소디움하이드라이드, 칼륨아마이드, 탄산칼륨, 탄산소디움, 등 무기염기를 1-3당량까지 사용한다.
다음에 실시예로써 본 발명의 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1]
소디움아마이드(52그람,1.2몰)을 테트라하이드로퓨란(1300밀리리터)에 현탁액을 제조한 후 디페닐메탄(Diphenylmethane)(100그람, 0.59몰)을 천천히 첨가하여 1시간 환류한다. 여기에 연속적으로 헥사메틸렌이미노에틸클로라이드(Hexamethileneiminoethylchloride)(87그람, 0.54몰)을 천천히 적가하여 24시간 환류한다. 반응이 완결된 후, 반응혼합물에 물(1000밀리리터)으 넣고 에틸아세테이트(1000밀리리터)로 추출한다.
유기추출츨을 건조한 후 감압하에서 농축한다. 그리고 여기서 생성된 프로자핀에 염산가스를 통과시켜 최종적으로 프로자핀 염산염을 수득한다.
수율 : 75%
융점 : 190-192℃
1H-NMR(CDCl3) : 1.4-2.7(16H). 4.0(1H), 7.3(10H)

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅱ)의 디페닐메탄을 염기의 존재하에 다음 구조식(Ⅲ)의 헥사메틸렌이미노에틸클로라이드와 반응시키고 필요하면 염산염으로 전화시켜서 다음 구조식(Ⅰ)의 프로자핀 및 그 염산염을 제조하는 방법.
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