KR0160110B1 - 항암제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아크리딘 유도체 및 구아노신 화합물을 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 조성물에서 아크리딘 유도체와 구아노신 화합물의 조성비는 1:0.1-5.0, 바람직하게는 1:0.3-3.0, 더욱 바람직하게는 1:0.5 -1.5 이다. 본 발명에 따르는 조성물에서 아크리딘 유도체로는 아크리플라빈 뉴트럴이 가장 바람직하고, 구아노신 화합물로는 구아노신 하이드레이트가 가장 바람직하게 사용된다. 본 발명의 항암제 조성물에서 유효성분으로 사용되는 아크리플라빈 유도체나 구아노신 화합물들은 각각 단독으로 사용하는 경우에는 항암효과가 거의 나타나지 않으나 이들을 배합하여 본 발명의 조성물로서 투여하면 놀랍게도 탁월한 항암효과가 나타날 뿐 아니라 독성도 경감된다.
Description
제1도는 본 발명의 항암제 조성물(AG60)과 아크리플라빈 뉴트럴, 구아노신 하이드레이트가 폐암세포주(3LL)의 세포 생존률에 미치는 영향을 비교하여 나타낸 사진이다[A: 대조군, B: 아크리플라빈 뉴트럴 100μg/㎖, C: 구아노신 하이드 레이트 2mg/㎖, D: 본 발명의 조성물(AG60) 100㎍/㎖].
제2도는 본 발명의 항암제 조성물(AG60)과 아크리플라빈 뉴트럴, 구아노신 하이드레이트가 간암세포주(SK-HEP-1)의 세포 생존률에 미치는 영향을 비교하여 나타낸 사진이다[A: 대조군, B: 아크리플라빈 뉴트럴 100μg/㎖, C: 구아노신 하이드레이트 2㎎/㎖, D: 본 발명의 조성물(AG60) 100μg/㎖].
제3도는 본 발명의 항암제 조성물(AG60)을 투여한 마우스의 신, 폐, 간, 비장 조직의 병리학적소견을 나타낸 사진이다[A: 신조직, B: 폐조직, C: 간조직, D: 비장조직].
제4도는 본 발명의 항암제 조성물(AG60)과 아크리플라빈 뉴트럴, 구아노신 하이드레이트가 에를리히(Ehrlich) 암세포를 이식한 마우스에서 암세포 증식상에 미치는 영향을 비교실험한 결과를 나타낸 사진이다[A: 대조군 생리식염수 10㎖/㎏/i.m., B: 아크리플라빈 뉴트럴 15㎎/㎏/i.m., C: 구아노신 하이드레이트 15㎎/㎏/i.m., D: 본 발명의 조성물(AG60) 30mg/㎏/i.m.].
제5도는 본 발명의 항암제 조성물(AG60)과 아크리플라빈 뉴트럴, 구아노신 하이드레이트가 에를리히 암세포를 이식한 ICR 마우스에서 암세포 크기에 미치는 영향을 비교실험한 결과를 나타낸 그래프이다[A: 대조군 생리식염수 10㎖/㎏/i.m., B: 아크리플라빈 뉴트럴 15㎎/㎏/i.m., C: 구아노신 하이드레이트 15㎎/kg/i.m., D: 본 발명의 조성물(AG60) 30mg/㎏/i.m.].
제6도는 P388 백혈병 세포의 증식억제 또는 소실을 나타내는 본 발명의 항암제 조성물(AG60)의 유효량 측정에 관한 사진이다[: P388 암세포,: 정상조직구, ◀ : 괴사된 암세포, A: 대조군 생리식염수 10㎖/㎏/i.m., B: 본 발명의 조성물(AG60) 10mg/㎏/i.m., C: 본 발명의 조성물(AG60) 20mg/㎏/i.m., D: 본 발명의 조성물(AG60) 30mg/㎏/i.m., E: 본 발명의 조성물(AG60) 40㎎/kg/i.m.].
제7도는 대조군으로 에를리히 복수암을 이식한 마우스 복강 내에의 암세포 증식에 의한 집락형성 사진이다[: 암세포집락, A : x10, B : x20, C : x40].
제8도는 에를리히 복수암을 이식한 마우스 복강 내에서 본 발명의 항암제 조성물 (AG60)에 의한 암세포 소실과 정상 조직구 출현에 대한 사진이다[: 정상조직구, A : x10, B : x20, C x40].
제9도는 암이식 마우스에 대한 본 발명의 항암제 조성물(AG60)의 연명효과에 관한 그래프이다[A: 대조군 생리식염수 10㎖/kg/i.p., B: 본 발명의 조성물(AG60) 30mg/㎏/i.p.].
제10도는 대조군으로 P388 백혈병 세포를 이식한 마우스 복강 내에서 P388 백혈병 세포의 집락형성 사진이다[: 암세포집락, A : x10, B : x20, C : x40].
제11도는 P388 백혈병 세포를 이식한 마우스 복강 내에서 본 발명의 항암제 조성물 (AG60)에 의한 P388 세포 소실과 정상 조직구 출현에 대한 사진이다[: 정상조직구, ◀ : 암세포소실, A : x10, B : x20, C : x40].
제12도는 암이식 마우스에 대한 본 발명의 항암제 조성물(AG60)의 연명효과에 관한 그래프이다[A: 대조군 생리식염수 10㎖/kg/i.p., B: 본 발명의 조성물(AG60) 30㎎/㎏/i.p.].
제13도는 대조군으로 L1210 백혈병 세포를 이식한 마우스 복강 내에서 L1210 세포의 집락형성 사진이다[: 암세포집락, A : x10, B : x20, C : x40].
제14도는 Ll210 백혈병 세포를 이식한 마우스 복강 내에서 본 발명의 항암제 조성물 (AG60)에 의한 L1210 세포 소실과 정상 조직구 출현에 대한 사진이다[: 정상조직구, ◀ : 암세포소실, A : x10, B : x20, C : x40].
제15도는 L1210 백혈병 세포 이식 마우스에 대한 본 발명의 항암제 조성물(AG60)의 연명효과에 관한 그래프이다[A: 대조군 생리식염수 10㎖/㎏/i.p., B: 본 발명의 조성물(AG60) 30㎎/k9/i.p.].
제16도는 에를리히 고형암을 이식한 마우스의 체중에 미치는 본 발명의 항암제 조성물(AG60)의 영향을 나타내는 그래프이다[A: 대조군 생리식염수 10㎖Ag/i.m., B: 본 발명의 조성물(AG60) 30㎎/㎏/i.m.].
제17도는 에를리히 고형암 세포를 이식한 마우스에서 본 발명의 항암제 조성물(AG60)의 암증식 억제효과를 나타내는 그래프이다[A: 대조군 생리식염수 10㎖/㎏/i.m., B: 본 발명의 조성물(AG60) 30㎎/㎏/i.m].
제18도는 에를리히 고형암 세포를 이식한 마우스에서 본 발명의 항암제 조성물(AG60)의 암증식 억제효과를 나타내는 사진이다[A: 대조군 생리식염수 10㎖/㎏/i.m.. B: 본 발명의 조성물(AG60) 30㎎/㎏/i.m.].
제19도는 에를리히 고형암 세포를 이식한 마우스 내에서 본 발명의 항암제 조성물 (AG60)의 암증식 억제에 따른 암의 중량변화에 관한 그래프이다[A: 대조군 생리식염수 10㎖/㎏/i.m, B: 본 발명의 조성물(AG60) 30mg/kg/i.m].
제20도는 에를리히 고형암 세포를 이식한 마우스 내에서 본 발명의 항암제 조성물(AG60)의 암증식 및 침윤억제효과에 관한 마우스 개복사진이다[A: 대조군 생리식염수 10㎖/㎏/i.m. (: 증식된 종양), B: 본 발명의 조성물(AG60) 30 ㎎/㎏/i.m. (: 증식된 종양)].
제21도는 대조군으로 에를리히 고형암 세포를 이식한 마우스에서 서혜부의 병리조직에 대한 사진이다[A :진피층이 암세포로 대치(x4), B :서혜부의 암세포 발육상(x4), C :서혜부 피하의 근육층까지 암세포 발육상(x4), D :서혜부의 암조직상(x20)].
제22a도는 에를리히 고형암 세포을 이식한 마우스에서 본 발명의 항암제 조성물(AG60)에 의한 서혜부 주위로의 암세포 침윤억제를 나타내는 사진이다[A :종양부위의 상피층 및 상층, 중층 진피층 괴사,염증세포로 대치(x4), B :종양괴 주위의 진피층에 광범위한 괴사.염증반응(x4), C :은 종양괴 중심부에 암세포의 진행성 괴사 소견(x10)].
제22b도는 에를리히 고형암 세포를 이식한 마우스에서 본 발명의 항암제 조성물(AG60)에 의한 서혜부 주위로의 암세포 침윤억제를 나타내는 사진이다[A :종양괴 괴사대로 대치,광범위한 염증세포의 침윤상(x4), B :종양괴 부위가 광범위한 괴사대로 대치(x10)].
제23도는 대조군으로 에를리히 고형암 세포를 이식한 마우스의 림프절의 병리조직학적 사진이다[A :정상 림프여포반응성 증식(x4), B :반응성증식(A 의 강(腔) 확대(x10)].
제24도는 본 발명의 항암제 조성물(AG60)을 투여한 에를리히 고형암 세포를 이식한 마우스의 림프절의 병리조직학 사진이다[A :반응성 과중식 (x4), B :반응성 과증식(A의 강(腔) 확대(x10)].
본 발명은 아크리딘 유도체 및 구아노신 화합물을 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
생체에서 어떤 원인에 의해 세포가 과잉으로 증식되는 것을 종양(tumor)이라 하며, 암은 악성종양(malignant tumor)으로서, 자율적으로 무한히 증식되는 것 이라고 생각되고 있다.
여기서 자율적 증식이란(세포가 종양화되면 다소의 예외는 있으나) 생체의 제어나 여러 인자를 피해, 증식을 계속하는 것을 뜻한다.
암 유래의 세포는 혈청 요구성이 낮고 저농도의 혈액에서도 증식이 활발하게 일어나는데, 암세포는 스스로 성장인자(growth factor)를 만들어 내고, 그 성장인자에 의해 자율적으로 증식한다고 한다.
암 또는 신생물(neoplasm)은 과도하게 자율적으로 증식하여 생체를 침해하는 세포집단이며, 이 악성종양은 건강한 조직을 침해하여 침윤성으로 증식된다.
또한 이탈된 암세포는 혈액 혹은 림프절을 통해 다른 기관이나 조직에 도달하여, 그 부분에 정착, 제 2 대의 종양(전이암)으로 형성된다. 이같은 인간 암은 수많은 질병 중에서도 가장 무서운 질병으로서, 사망율이 매우 높을뿐만 아니라 견디기 어려운 고통이 따르고 암환자의 수도 매년 증가되고 있는 실정이다.
분자생물학적으로, 암 유전자와 암 억제유전자는 각각의 세포증식을 유도, 증식억제에 작용하는 시그날(signal)전달계, 유전자 발현조절계에 관여하는 유전자군(群)과 유리되어 있다는 것이 밝혀졌다. 암 유전자가 우성 방향으로 작용할때는 발현의 증강, 복제(replication)수의 증강 등이 나타나는데 반하여, 암 억제유전자는 대체로 열성 유전적으로 작용한다. 즉, 무한증식의 암세포는 증식 정지기구가 어떤 이상이 생겨 발현된다고 생각되며, 이 기구에는 증식인자, 증식저해 인자외에도 세포내 기질(substrate), 세포 표면의 물질 등이 관여되어 있다고 한다.
현행, 악성종양 치료에 사용되고 있는 화학요법제는 부작용이 심하여 이 약물들을 적절하게 적용하더라도 암환자에게 투여하기 어렵고, 따라서 그 약물에 의해 치료되는 것은 아니라는 것도 잘 알려진 사실이다. 또한, 암 화학요법제는 유효할수록 독성도 강하고 암에 의한 증상외에도 불쾌감, 중독작용이 나타날 때가 많다. 현행 암 치료의 경우, 외과수술, 방사선치료, 화학요법, 내분비적 요법 및 면역요법 등이 포함되고 있고, 특히 악성종양제는 암 세포외에 다른 세포에 대해서도 치명적인 영향을 준다. 즉, 항악성종양제들은 비특이적인 세포독성을 가지며, 선택적으로 암 세포만을 파괴하든가 죽이는 것이 아니고, 정상세포도 침해하여 골수, 림프조직, 구강 및 위의 상피세포, 피부 및 생식기선 상피와 같이 급속히 증식되는 조직을 파괴한다. 또한 장기투여시에는 많은 장기조직의 장해가 발현될 뿐만 아니라 면역억제, 최기형(催奇形), 발암성 등을 나타내는 것도 있다.
인간의 악성종양은 불균질(heterogeneity)하므로, 이론적으로는 하나의 약물을 사용하여 암세포를 괴사시키기는 어렵기 때문에, 서로 다른 세포주기에 작용하는 약물을 병용투여함으로써 암세포의 모든 세포주기에서의 증식을 억제시키는 것이 바람직하다. 따라서, 항암제를 병용투여하여 효과적으로 암을 억제하는 동시에 각 약물의 유해작용을 경감시키고자 하는 방법이 다각적으로 시도되고 있다.
이러한 관점에서, 본 발명자는 다양한 화합물들을 대상으로 집중적으로 광범위한 실험적 연구를 수행하였다. 그중에서도 아크리딘 유도체와 구아노신 화합물에 대하여 생물학적 및 병리학적 연구를 거듭한 결과, 아크리딘 유도체나 구아노신 화합물을 각각 단독으로 사용할 때는 항암효과가 극히 낮거나 없었지만, 이들을 배합하여 사용하는 경우에는 뛰어난 항암효과가 나타남을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 아크리딘 유도체와 구아노신 화합물을 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물의 구성성분중의 하나인 아크리딘 유도체에는 아크리플라빈 뉴트럴, 아크리딘 오렌지, 아크리딘 옐로우 G, 다이아크리딘, 아닐린 머스타드, 이들의 염 등이 포함되며, 이중에서 가장 바람직한 것은 아크리플라빈 뉴트럴이다. 아크리플라빈 뉴트럴은 아크리딘 유도체로서, 화학적으로는 3,6-디아미노-10-메틸아크리디움 클로라이드와 3,6-디아미노아크리딘이 약 1:1 의 비율로 혼합된 화합물이며, 황갈색의 분말로 그 화학구조식은 다음과 같다.
본 발명에서 가장 바람직하게 사용되는 아크리딘 유도체인 아크리플라빈 뉴트럴(Acriflavine neutral)은 아크리딘 핵을 가진 색소로서, 약한 염기성이나 그 수용액은 강한 형광을 나타낸다. 이 화합물은 항말라리아제, 항트리파노조마제 또는 살균제로 알려져 있으며, 통상 10-4~10-5M의 저농도에서도 미생물의 발육을 억제한다. 아크리플라빈 뉴트럴은 1912년 에를리히(Ehrlich)에 의해 아크리딘 핵으로부터 분리된 이후, 항트리파노조마 작용이 처음으로 확인되어, 강력한 항균작용을 인정받아 화농성 질환에 외용 또는 정맥주사로서 이용되어 왔다. 이 약제는 강력한 항균작용을 가졌음에도 불구하고 점막에 대한 자극이 약하고 독성도 약하므로 주사제나 내복약으로 사용이 가능하다. 아크리플라빈 뉴트럴의 항균작용은 일반 살균제와는 달리 혈청단백질, 혈액등에 의해 그 작용이 저하되지 않는 특징이 있다.
또한 아크리플라빈 뉴트럴은 심달작용(Entry deep of action)이 강하며 속효성이고, 계속 투여에 의해서도 조혈기구나 간장등에 대한 장해는 나타내지 않는다.
아크리플라빈 뉴트럴의 작용기전은 명확하지는 않으나, 리보플라빈(비타민 B2)과 구조가 유사하므로 대사길항에 의한 작용을 바탕으로, 원충내 효소인 디-아미노산 산화효소등을 저해하고, 또한 생체내에서의 이온(ion)화하며, 생성된 양이온 부분이 세균 호흡효소를 저해하는 것으로 보고되어 있다(高木敬次郞 外 藥物學 617p,1989).
본 발명에 따른 조성물의 또 다른 성분인 구아노신 화합물로는 구아노신, 구아노신 하이드레이트, 이소구아노신 등이 있으며, 이들중에서 바람직한 것은 구아노신 하이드레이트(guanosine hydrate)이다. 구아노신은 화학명이 2-아미노-9-β-D-리보푸라노실-9H-퓨린-6-(1H)-온이고, 분자식이 C10H13N5O5이며, 분자량 283.24 인 화합물로서, 구아닌과 D-리보오스가 β-결합으로 연결되어 있는, 리보핵산을 구성하는 구조 뉴클레오시드 중의 하나이다. 화학적으로 구아노신은 구아닌 유도체와 D-리보오스 유도체의 중합에 의해 제조될 수 있으며, 구아닐산의 탈인산반응에 의해서도 제조될 수 있으며, 물리화학적 성질로는 융점 240℃ 에서 분해되고, 비선광도는 [a]20 D=-60.5°(3%, 0.1N NaOH)이며, UV 스펙트럼은 pH 7 에서 λmax256 nm(εmax 13.6×103), λmin228nm 이고 pH 6 에서는 λmax253nm(εmax 13.6×103), λmin223nm [AS 118-0-0- 3]이며, 구아노신 하이드레이트는 구아노신의 수화물로서 그의 화학구조식은 다음과 같다.
구아노신 하이드레이트는 구아닌의 9 위치와 D-리보오스의 1 위치가 N-글루코시드 결합으로 이루어져 있다. 구아노신은 256nm 에서 흡수가 극대되며, 냉수에는 난용이나 온수에는 가용이고, 탈아미노화 되면 크산틴이 되고, 뉴클레오시드 포스포릴라아제에 의해 리보오스-1-인산과 하이포크산틴으로 분해된다. 생체내에서는 5'_뉴클레오시드 작용에 의해 구아닐산으로 부터 생성되며 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라아제의 작용에 의해 가수분해되어 구아닌이 된다.
구아노신에 영향을 주는 세포이온인 활성형 NAD(Nicotineamide adenine dinucleotide)는 알콜탈수소효소를 비롯하여 많은 탈수소효소의 조효소로서, 기질내에서 수소이온화하여 직접 피리딘핵에 들어가 NADH(환원형 NAD) 또는 DPNH(환원형 DPN)로 된다. NAD 가 아포(Apo) 효소에 결합하기 위해서는 Zn+가 관여한다.
중수소가 들어갈 경우의 반응식은 CH7CO2O2OH + NAD+ CH2CDD + NADD + H+이고, 이때, 중수소는 4의 위치로 들어간다. 효소에 의해 피리딘이 떨어지면 입체특이성이 달라지고, 항펠라그라 인자(Antipellagra factor; niacin)인 나이아신이 동물체 내에서 NAD+에 의하여 생합성 된다.
본 발명에서는 이들 아크리딘 유도체나 구아노신 화합물을 각각 단독으로 사용했을때는 항암효과가 거의 없었으나, 두 화합물을 배합하여 사용했을 때는 항암효과가 탁월하고 부작용이 거의 없다는 것을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 첫번째 목적은 아크리딘 유도체와 구아노신 화합물을 함유하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 아크리플라빈 뉴트럴과 구아노신 하이드레이트의 배합물에 의해 얻어지는 탁월한 항암효과를 이용한 새로운 암 치료용 의학조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 위에서 언급한 바와같이 아크리딘 유도체와 구아노신 화합물의 배합물의 항암제로서의 새로운 용도를 제공하는 것이다.
본 발명에 따르는 아크리플라빈 뉴트럴과 구아노신 하이드레이트의 배합물은 약품의 의존성이 매우 낮고, 부작용이 거의 없다는 특징을 가진다.
이상과 같이, 본 발명의 조성물에서 사용되는 아크리딘 유도체에 대하여 많은 과학자들은 항암 또는 항바이러스 작용에 관하여 시험관내 실험을 여러모로 시도해 왔으나, 아직까지 기대할 만한 결과는 얻지 못하였고, 또한 구아노신 화합물에 항암효과가 있다는 문헌은 발견하지 못했다.
본 발명의 조성물에서 유효성분으로 사용되는 화합물인 아크리딘 유도체. 특히 아크리플라빈 뉴트럴과 구아노신 화합물, 특히 구아노신 하이드레이트의 배합비는 1 : 0.1~5.0 이며, 바람직하기로는 1 : 0.3∼3.0, 더욱 바람직하기로는 1 : 0.5∼1.5 이다.
본 발명에 따르는 아크리플라빈 뉴트럴 등의 아크리딘 유도체와 구아노신 하이드레이트 등의 구아노신 화합물의 배합 조성물은 통상적인 제제화 방법에 의해 제조할 수 있는데. 예를들면 아크리플라빈 뉴트럴에 구아노신 하이드레이트를 차광용기에서 적절한 비율로 혼합하여, 치료학적 유효량을 단독으로, 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 적합한 비경구 또는 경구투여에 적합한 약제학적 제제로 제형화하여 경구 또는 비경구로 투여하여, 인간의 발현된 종양을 제어시킬 수 있다.
또한 본 발명에 따르는 조성물의 유효량 범위는 각각의 투여대상 및 암의 중증도 등의 다양한 조건에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로는 성인(체중 60kg 기준)에게 경구투여의 경우에는 아크리플라빈을 기준으로 체중 kg당, 1일 0.5~3㎎, 바람직하게는 0.5∼1.5mg 의 용량으로 투여할 수 있고, 주사제의 경우는 성인에게 체중 kg 당, 1 일 0.02 내지 0.3mg 이며, 바람직하게는 0.05 내지 0.2mg 이다.
본 발명에 따르는 조성물에는 필요에 따라 면역증강효과 또는 항암효과가 있는 다른 약제를 추가로 포함시킬 수 있거나, 다른 면역증강제 또는 항암제와 병용하여 투여할 수도 있다.
본 발명에 따르는 조성물에 포함시키거나 병용투여할 수 있는 추가의 성분인 면역증강제로는 모노클로날 항체, 면역부활제, 인간 면역글로블린 또는 인터페론, 예를들면 렉틴류, 인터페론, 인터루킨 등이 있으며, 항암제로는 합성항암제, 예를들면 클로람부실, 멜파란, 사이클로포스파미드와 같은 알킬화제, 만노무스틴과 같은 니트로소우레아아민계 화합물, 또는 우레데파(uredepa)와 같은 에틸렌티아민제 등, 대사길항제, 예를들면 메토트렉세이트, 아미노프테린 등과 같은 엽산길항제, 머캅토퓨린 등과 같은 퓨린길항제, 프록스유리딘, 6-아자유리딘 등과 같은 피리미딘 길항제, 미토브로니톨(mitobronitol) 등과 같은 당계길항제 또는 시스플라틴, 피시바닐, 5-플루오로우라실(5-FU) 등, 악티노마이신, THP-아드리아마이신, 마이토마이신 등과 같은 항암항생물질류, 타목시펜 등과 같은 호르몬 길항제 및 데메콜신 등과 같은 알칼로이드계 식물성분 등이 있다.
본 발명은 이하의 조성예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명하나, 이들은 단지 본 발명을 설명하기 위하여 제공된 것이며, 본 발명의 기술적 보호범위가 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
[조성예 1]
아크리플라빈 뉴트럴 : 60㎎
구아노신 하이드레이트 : 60㎎
아크리플라빈 뉴트럴 60mg 및 구아노신 하이드레이트 60mg (이 혼합물을 이하 AG60 이라 한다)을 차광용기에 넣어 따뜻한 증류수 40㎖ 로 용해시킨 다음, 냉각시켜 pH 6.5~7.0 으로 조정하고 멸균한 후 주사제로 사용한다. 본 발명의 주사제는 사용전에 체온정도로 가온하여 사용한다.
[조성예 2]
아크리플라빈 뉴트럴 : 60㎎
구아노신 하이드레이트 : 18㎎
상기 두 성분을 조성예 1 과 동일한 방식으로 혼합하여 주사제를 제조한다.
[조성예 3]
아크리플라빈 뉴트럴 : 60㎎
구아노신 하이드레이트 : 30㎎
상기 두 성분을 조성예 1 과 동일한 방식으로 혼합하여 주사제를 제조한다.
[조성예 4]
아크리플라빈 뉴트럴 : 60mg
구아노신 하이드레이트 : 120mg
상기 두 성분을 조성예 1 과 동일한 방식으로 혼합하여 주사제를 제조한다.
[조성예 5]
아크리플라빈 뉴트럴 : 60mg
구아노신 하이드레이트 : 240mg
상기 두 성분을 조성예 1 과 동일한 방식으로 혼합하여 주사제를 제조한다.
[조성예 6]
아크리플라빈 뉴트럴 : 600㎎
구아노신 하이드레이트 : 600㎎
상기 두 성분을 차광용기 및 장치내에서 혼합하고 수개의 캅셀에 충진하여 경구용 캅셀제를 제조한다.
[실험예 1]
본 발명의 조성물(AG60)의 마우스 폐암세포(3LL)과 인간의 간암세포(SK-HEP-1)에 대한 시험관내 실험
본 실험을 위해 사용한 암세포는 미국 NCI(National Cancer Institute)에서 추천한 것으로 사람의 간암 세포주인 SK-HEP-1과 마우스의 폐암 세포주인 3LL이다.
이들 세포주는 RPMI 1640 배지에 불활성화시킨 FBS(Fetal bovine serum)를 10% 첨가하고, 스트렙토마이신과 페니실린이 각각 100㎍/㎖ 와 100 유니트/㎖ 첨가된 배양액을 사용하여 5% CO2와 100% 습도의 37℃ 배양기(Heraus)내에서 배양하였다. 각 세포의 선형성장 조사결과에 따라 96웰(well)에 3LL 은 2.5×103, SK-HEP-1은 1×104세포씩 각각 접종하여 24시간 배양한 후 본 발명의 조성물(AG60)과 아크리플라빈 뉴트럴은 100, 10, 1, 0.5. 0.25, 0.125, 0.0625μg/㎖ 씩 그리고 구아노신 하이드 레이트는 2000, 1000, 100, 10, 5, 2.5, 1.25μg/㎖ 씩을 첨가하여 2일후 세포의 생존율을 세포내 미토콘드리아의 탈수소효소 측정을 이용한 MTT 방법[참고문헌. Mos-mann, T., J. Immunological method, 65, 55-63, 1983]으로 수행하여 분광광도계(ELISA reader)를 사용하여 파장 540nm 에서 그 흡광도를 측정하여 본 발명의 조성물의 암세포에 대한 항암효과를 알아보았다. MTT 법은 생존하는 세포의 세포내 미토콘드리아 탈수소효소(mitochondrial dehydrogenase)에 의해 MTT 가 환원되어 침전(formazan)을 형성하므로 이 침전을 녹여 흡광도를 측정하는 방법으로서, 세포분열이 왕성한 암세포들은 효소의 활동이 활발하므로 효소활동의 결과 MTT 가 환원되어 침전을 형성하고 이 침전을 녹여 흡광도를 측정하면 세포의 생존율을 알 수 있다. 세포의 생존율은 다음 식에 의하여 계산하였다.
본 발명의 조성물(AG60)에 의한 세포 생존률로서 폐암 세포주인 3LL, 간암 세포주인 SK-HEP-1 에 대한 ID 치는 15.776㎍/㎖ 와 18.025㎍/㎖ 였고, 아크리플라빈 뉴트럴은 3LL 의 경우 20.1162㎍/㎖, SK-HEP-1 은 27.12㎍/㎖ 이였으며, 구아노신 하이드레이트는 각각 1518.1940 과 1530.78㎍/㎖ 이었다.
본 실험에 사용된 세포주에서 본 발명의 조성물(AG60)에 의한 세포 독성효과는 다소 정도의 차이는 있었지만 제1도(폐암 세포주인 3LL 의 결과사진)와 제2도(간암 세포주인 SK-HEP-1 의 결과사진)에 나타난 바와같이 아크리플라빈 뉴트럴과 구아노신 하이드레이트 각각의 물질을 사용할때 보다 배합물인 본 발명의 조성물(AG60)로 하여 투여했을때 세포 독성효과가 상승하여 증식이 억제되고 세포가 파괴되었는데 아크리플라빈 뉴트럴과 구아노신 하이드레이트 단독으로 사용한 경우에는 아크리플라빈 뉴트럴에서만 항암효과가 나타났고, 구아노신 하이드레이트에서는 전혀 나타나지 않은 것으로 보아 구아노신 하이드레이트가 아크리플라빈 뉴트럴의 항암효과를 상승시킨 것으로 생각된다.
[실험예 2]
본 발명의 조성물(AG60)의 마우스에 대한 독성실험
1) 본 발명의 조성물(AG60)의 마우스에 대한 LD50(50% 치사량) 측정
정상 ICR 마우스(, 20±1g) 30 마리를 1개군 6마리씩 5개군으로 나누어 본 발명의 조성물(AG60)을 A군에게는 30㎎/kg, B군은 50㎎/kg, C군은 75㎎/kg, D군은 80㎎/kg 그리고 E군은 100㎎/kg 을 각각 복강내 투여(i.p)하고, 5일 이내에 사망여부를 관찰하였다.
관찰결과는 다음 표 1 과 같이, 본 발명의 조성물(AG60)을 투여한 A군(30mg/kg)에서는 사망한 마우스가 없었으나, B군(50㎎/kg)은 사망한 마우스가 1마리, C군(75㎎/㎏) 3마리, D군(80㎎/kg) 4마리 그리고 E군(100㎎/kg) 6마리 모두 사망하였다.
그러므로, 본 발명의 조성물(AG60)의 LD50은 68.08㎎/kg/i.p 였다.
정상 ICR 마우스(, 20±1g) 10마리를, 1개군 5마리씩 2개군으로 나누어, A군에게는 생리식염수 10㎖/kg, B군에게는 본 발명의 조성물(AG60) 30㎎/kg 을 각각 1일 1회× 3회 복강내 투여하고, 투여 중지한 2일후에 도살한 다음, 간장, 신장, 폐장, 비장등을 적출하여 10% 포르말린에 고정한 후, 병리조직 표본을 만들어 병리조직학적 검사를 실시하였다. 그 결과, 신조직에서 사구체와 세뇨관(細尿管)은 잘 보존되어 있었으며, 병리조직학적 소견은 이상이 없었다. 폐 조직에서 폐포, 소기관지 상피세포 등은 잘 보존되어 있었으며 병리조직학적으로도 정상이었다. 간 조직에서 중심정맥, 간세포와 쿠퍼세포 등은 병리조직학적으로 정상이었으며. 비장조직도 정상이었다.
3) 본 발명의 조성물(AG60)의 근육주사에 의한 조직병리학적 검사
정상 ICR 마우스(우, 20±1g) 10마리를, 1개군 5마리씩 2개군으로 나누어, A 군에게는 생리식염수 10㎖/㎏ 을, B군에게는 본 발명의 조성물(AG60) 30㎎/kg 을 3 일간 연속투여하고, 투여 중지한 2일후에 도살하여 간장, 신장, 폐장, 비장등을 적출하고 10% 포르말린에 고정한 다음, HE 염색(Hematoxylin and eosin stain)을 하여, 병리조직 표본을 만들어 병리조직학적 검사를 실시하였다. 그 결과, 제3도에서 보는 바와같이 신조직에서 사구체와 세뇨관(細尿管)은 잘 보존되어 있었으며 병리조직학적 소견은 이상이 없었다. 폐 조직에서 폐포, 소기관지상피세포 등은 장 보존되어 있었으며, 병리조직학적으로도 정상이었다. 간 조직에서 중심정맥, 간 세포와 쿠퍼세포 등은 병리조직학적으로 정상이었으며, 비장조직도 정상이었다.
4) 혈액학적 검사
이 실험은 위 2)의 실험예와 동일하게 행하고, 본 발명의 조성물(AG60)투여중지 2일후에 혈액을 채취하여 혈액학적 검사를 하였으며 검사항목은 혜모글로빈(Hb), 헤마토크리트(HT), 적혈구(RBC) 및 백혈구(WBC)의 변동사항을 검사하였다.
검사결과는 다음 표 2 와 같이 대조군에 비하여, 본 발명의 조성물(AG60)투여군에서 헤모글로빈, 헤마토크리트, 적혈구 수가 현저히 증가하였고, 백혈구 수는 정상범위 내의 수치였다.
[실험예 3]
아크리플라빈 뉴트럴(An)과 구아노신 하이드레이트(Gh) 및 본 발명의 조성물(AG60)이 에를리히(Ehrlich) 고형암의 증식억제에 대한 비교실험
정상 ICR 마우스(♂, 20±1g) 20마리를 1개군 5마리씩 4개군으로 나누어, 에를리히 암세포 1×10 개를 서혜부 피하에 이식하고, 24시간 후부터 대조의 A군은 생리식염수 10㎖/kg 을 1일 1회×15회(15일간) 근육주사(i.m.) 하였다. 각 피검물에 대한 비교실험은 B군에 아크리플라빈 뉴트럴(An) 15㎎/kg, C군에 구아노신 하이드레이트(Gh) 15㎎/kg, 그리고 D군에는 본 발명의 조성물(AG60) 30㎎/kg 씩을 대조군과 동일한 실험방법에 의해 행하였고, 이들은 이식 제 15일까지의 고형암 증식에 대하여 각각 비교관찰하였다.
실험결과는 표 3, 제4도 그리고 제5도와 같고, 제4도에서 보는 바와같이 아크리플라빈 뉴트럴(An)군 (H)은 대조군에 비해 증식이 약간 억제되었으나, 구아노신 하이드레이트(Gh)군 (C) 및 대조군(A) 등은 비슷한 증식상을 보였다. 따라서, 본 발명의 조성물(AG60)을 투여한 D군은 고형암 증식이 현저하게 억제된 효과가 있음을 확인하였다. 즉, 아크리플라빈 뉴트럴(An) 또는 구아노신 하이드레이트(Gh) 단독투여에서는 항암효과가 뚜렷하지 않았으나, 이들 화합물을 배합하여 사용한 본 발명의 조성물(AG60) 투여군에서는 뚜렷한 제암효과가 발현되었다.
본 발명의 조성물(AG60)과 아크리플라빈 뉴트럴(An), 구아노신 하이드레이트(Gh)가 고형암 증식에 미치는 영향에 대한 결과는 다음 표 3 과 제5도와 같이, 대조군(A)과 아크리플라빈 뉴트럴 투여군(B), 구아노신 하이드레이트 투여군(C)에서 암조직의 크기를 이식후 5일째부터 시작하여 15일까지 매 2일 간격으로 체크한 바, 대조군(A)은 5.6mm 이었다. 이는 2일마다 평균 2.2mm 씩 증가되었고, 또한 구아노신 하이드레이트군(C) 보다는 아크리플라빈 뉴트럴군(B)은 암증식이 다소 억제되고 있으나, 본 발명의 조성물(AG60)을 투여한 D군은 이식 5일후의 증식억제된 암조직의 크기가 1.5mm 이고, 이후 매 2일마다 0.35mm 씩이 증가되어 대조군(A)이나 아크리플라빈 뉴트럴군(B), 구아노신 하이드레이트군(C)에 비하여 암 증식이 현저하게 억제되었다.
[실험예 4]
본 발명의 조성물(AG60)의 P388 백혈병 세포의 증식억제 또는 암세포 소실에 대한 최적 유효량 조사
정상 CDF마우스(. 20±1g) 15마리를 1개군 3마리씩 5개군으로 나누어, P388 백혈병 세포 1×106개를 각각 복강내에 이식하고, 이식한 24시간 후에 대조군(A)에게는 생리식염수 10㎖/kg 을 복강내에 1일 1회 × 3회 투여하였다. 다른 군에게는 본 발명의 조성물(AG60)을 B군에 10㎎/kg, C군 20㎎/kg, D군 30㎎/kg그리고 E군에 40mg/㎏ 을 A군과 같은 방법으로 투여하였다. 투여 중지한 2일후에 각군을 도살하여 복강내 장막을 도말한 다음, 김사(Gimsa) 염색후 도말표본을 만들어, P388 백혈병 세포의 증식억제 또는 암세포 손실에 대한 본 발명의 조성물(AG60)의 투여량에 따른 효과를 조사하였다.
검정결과는 다음 표 4 및 제6도와 같이, 대조군(A)은 P로보 백혈병 세포가 계속적인 증식을 나타내고 있는데, 본 발명의 조성물(AG60)을 10㎎/kg 투여한 B군은 본 발명의 조성물(AG60)의 효과로 P388 백혈병 세포가 경도의 증식(+)을 보였고, 20㎎/kg 을 투여한 C군은 본 발명의 조성물(AG60)의 항암효과로 인하여 P388 백혈병 세포의 증식이 억제된 (++) 성상을 보였다. 30㎎/kg 을 투여한 군과 40㎎/kg 을 투여한 E군은 본 발명의 조성물(AG60)의 적합한 투여량에 의해 마우스 복강내에서 P388 백혈병 세포가 관찰되지 않았다(+++). 따라서 본 발명의 조성물(AG60)의 최적 유효량은 30㎎/kg 인 것으로 측정되었다.
[실험예 5]
본 발명의 조성물(AG60)의 에를리히(Ehrlich) 복수암에 대한 항암실험
1) 본 발명의 조성물(AG60)이 에를리히 암세포에 미치는 영향
정상 ICR 마우스(, 20±1g) 14마리를 1개군 7마리씩 2개군으로 나누어, 각각 에를리히 암세포 1×107개를 복강내에 이식하였다. 이식한 24시간 후부터 대조군(A)은 생리식염수 10㎎/kg 을 1일 1회 × 7회를 복강내(i.p)에 투여하였고, B군은 본 발명의 조성물(AG60) 30㎎/kg 을 A군과 같은 방법에 의해 투여하였다.
투여중지 2일후에 각 군에서 2마리씩 도살하여 개복후, 장막도말을 행한다음, 김사(Gimsa) 염색을 실시하여 도말표본을 만들어 복수암 증식여부를 검경하였다.
검경한 결과는 제7도 및 제8도와 같이, 대조군(제7도)은 에를리히 암이 계속적인 증식상을 나타냈으나. 본 발명의 조성물(AG60)을 투여한 B군(제8도)에서는 정상 조직구만 나타나고 있을 뿐 암세포는 보이지 않았다.
2) 본 발명의 조성물(AG60)의 에를리히 암세포를 이식한 마우스에 대한 연명효과 암세포를 이식한 마우스 연명효과를 보기 위하여, 상기 1) 의 실험후에 남은 각 군의 5 마리씩의 실험동물에게 다시 3일간 1) 에서와 동일한 방법으로 계속 실험을 행하여 대조군과 비교관찰하였다.
관찰결과는 제9도에서와 같이 대조군(A) 는 이식 후 26 내지 33 일에 모두 암으로 사망하였으나, 본 발명의 조성물(AG60)을 투여한 B 군에서는 관찰기간(60일 이상) 동안 모두 연명되는 효과를 나타냈다.
[실험예 6]
본 발명의 조성물(AG60)의 P388 백혈병에 대한 항암실험
1) 본 발명의 조성물(AG60)이 P388 백혈병 세포에 미치는 영향
정상 CDF1마우스(♂, 20±1g) 14 마리를 1 개군에 7 마리씩 2 개군으로 나누어, P388 백혈병 세포 1×105개를 각각 복강내 이식하고 대조군(A)은 생리식염수 10㎎/kg 을 1 일 1회씩 7 회 복강내 투여하였고 B 군은 본 발명의 조성물(AG60) 30㎎/kg 을 대조군과 같은 투여방법에 의해 투여하였다. 투여중지후 제 2 일째에 각 군에서 2 마리씩을 도살하여 개복한 후, 장막을 도말하여 김사(Gimsa) 염색을 실시하고 도말표본을 만들어 P388 백혈병 세포에 대한 암세포의 증식 여부를 비교, 검경하였다.
검경 결과는 제19도 및 제11도에서와 같이 대조군(제10도)은 P388 백혈병 세포가 집락을 형성하여 계속 증식하고 있는데 반하여 본 발명의 조성물(AG60)을 투여한 B 군(제11도)은 P388 백혈병 세포가 거의 보이지 않고 정상조직구만 보였다.
2) 본 발명의 조성물(AG60)의 P388 세포를 이식한 마우스에 대한 연명효과 암세포를 이식한 마우스의 연명효과를 보기 위하여 상기 1) 의 실험을 행하고 남은 각 군의 5 마리의 마우스에 다시 3 일 동안 상기 1) 에서와 동일한 방법에 따라 계속 실험을 행하여 대조군과 비교 관찰하였다.
관찰결과는, 제12도에서와 같이 대조군(A)은 이식후 12∼15일에 모두 암에 의해 사망하였으나, 본 발명의 조성물(AG60)을 투여한 B군은 2마리가 이식후 40∼ 45일에 사망하고, 대조군(A)에 비하여 2∼2.5배의 연명효과가 있었고, 나머지 3마리는 모두 관찰기간(60일 이상)동안 연명되는 효과를 나타냈다.
[실험예 7]
본발명의 조성물(AG60)의 L1210 백혈병에 대한 항암실험
1) 본 발명의 조성물(AG60)이 L1210 백혈병 세포에 미치는 영향
정상 CDF1마우스(♂, 20±1g) 14마리를 7마리씩 2개군으로 나누어, L1210 백혈병 세포 1×105개를 각각 복강내에 이식하고, 대조군(A) 에는 생리식염수 10㎖/㎏씩을 1일 1회 × 7회(7일)를 복강내(i.p)에 투여하였고, B군은 본 발명의 조성물(AG60) 30㎎/㎏ 을 대조군과 동일한 방법에 의해 투여하였다. 투여중지후 2일째에 각 군에서 2마리씩을 도살하여. 장막도말을 행하여 김사(Gimsa)염색을 실시, 도말표본을 만들어 암세포 증식여부를 대조군과 비교, 검경하였다.
검경결과는 다음 제13도 및 제14도와 같이, 대조군(제13도)은 L1210 백혈병 세포의 연속적인 증식상을 나타냈고, 조직구는 보이지 않았으나, 본 발명의 조성물(AG60)을 투여한 B군(제14도)에서는 정상 조직구만 나타나 있을 뿐 암세포는 전혀 보이지 않았다.
2) 본 발명의 조성물(AG60)의 L1210 백혈병 세포를 이식한 마우스에 대한 연명효과 암세포를 이식한 마우스의 연명효과를 보기 위하여, 위 1)의 실험후 남은 각 군의 5마리에 다시 3일간 1)과 동일한 투여방법으로 계속실험을 행하여 대조군과 비교관찰하였다.
관찰결과는, 제15도에서와 같이, 대조군(A)은 이식후 26∼33일에 모두 암으로 인해 사망하였으나, 본 발명의 조성물(AG60)을 투여한 B군은 관찰기간(60일 이상)동안 모두 연명되는 효과를 나타냈다.
[실험예 8]
본 발명의 조성물(AG60)의 고형암에 대한 항암실험
정상 ICR 마우스(♂, 20±2g) 10마리를. 1개군 5마리씩 2개군으로 나누어, 각각 에를리히 암세포 1×107개를 마우스 서혜부 피하조직에 이식하였다.
이식한 24시간후 부터 대조군(A)은 생리식염수 10㎖/kg 씩을 1일 1회×20회(20일) 계속 근육주사(i.m.)하면서, 이식 5일째부터 매 2일에 1회씩 고형암 증식상을 육안으로 관찰, 체크하였고, 체중측정은 이식 전과 이식 후 6일에 1회씩 시행하였다.
B군은 본 발명의 조성물(AG60) 30㎎/㎏ 을 A군과 같은 투여방법으로 행하면서, 암 증식상 및 체중측정 등을 A군과 같은방법으로 실시하였다. 이들은 암세포 이식후 21일째에 각 군을 모두 도살하여 고형암 조직만을 적출하고 대조군과 비교하였으며, 종양괴(26.3mm× 20mm) 표본을 만들어 병리조직학적으로 검사를 실시하였다.
또 좌측 액와부의 서혜부 림프절(7mm×5mm)을 적출하여 HE 염색(Hematoxylin and eosin stain)으로 조직표본을 만들어 병리조직학적 검사를 시행하였다.
1) 체중측정 결과는 다음 표 5와 제16도에서와 같이, 암 이식 제 18일째의 체중증가가 대조군(A)은 이식 후 약 12.0g 이었는데 대하여, 본 발명의 조성물(AG60)을 투여한 B군은 약 3.3g 만이 증가되었다. 따라서, 체중의 증가가 암조직의 증식과 비례한다고 할 수 있다. 즉, 대조군의 암조직이 급격한 증가로 인해 마우스 체중이 증가되었다고 할 수 있으며, 본 발명의 조성물(AG60)을 투여한 B군에는 암 증식이 억제되었기 때문에 체중증가도 완만하였다고 본다.
2) 암조직 증식상에 대한 결과는 제17도, 제18도, 제19도 그리고 제20도에서와 같다. 제17도 및 제18도에서와 같이 대조군(A) 은 직경 15∼26.5mm 이었는데 비해, 본 발명의 조성물(AG60)을 투여한 B군에서는 불과 3.2∼6.2mm 이었다. 이식 21일째의 암조직 중량을 측정한 결과는 다음 제19도와 같이, 대조군(A)은 평균 11.7g 이 증식되었는데 대하여, 본 발명의 조성물(AG60)의 B군은 불과 1.1g 이었다. 조직검경의 결과는 제20도에서 보는 바와 같이, 대조군 (A)은 암세포의 연속적인 증식에 의해 서혜부 주위 근육까지 암세포가 성장되었으나, 본 발명의 조성물(AG60)을 투여한 B군은 암세포 증식력이 억제되어 크기가 감소되었을 뿐만 아니라. 중량도 대조군의 1/10정도로 낮은 값을 나타냈다.
3) 암조직의 조직학적 검사결과는 다음 제21도 및 제22-1도, 제22-2도와 같이 대조군(제21도)의 상피층은 부분적으로 괴사를 동반하였고, 진피층과 근육층에 이르기까지 광범위하게 암세포 침윤이 관찰되었다. 암세포는 대부분 핵소체가 뚜렷하고 크로마틴을 소유한 상피성 암세포로서 핵분열과 암 거대세포 등으로 구성되어 있었다. 부분적으로 암조직 주변은 염증세포의 침윤과 괴사대를 동반하고 있었으나 암조직괴 중앙부에서는 괴사 소견이 발견되지 않았다.
본 발명의 조성물(AG60) 30mg/kg 을 투여한 군(제22-1도 및 제22-2도)에서는 상피층의 광범위한 괴사와 진피층의 광범위한 염증세포 침윤이 관찰되었으며, 암조직괴는 소엽으로 분할되었고 암조직의 소엽간과 주위는 괴사대를 형성하였다,
종양괴의 중심부에서는 진행성의 암세포 사멸이 관찰되었을 뿐만 아니라 상당부분이 괴사되었다. 특히, 사멸 암세포는 생존 암세포의 외측에서 시작하여 내부로 진행되고 있었으며, 암조직의 소멸부위는 광범위하게 괴사대를 형성하였고, 정상 진피층과의 경계면에서는 염증세포 주로 림프구 층의 침윤이 관찰되었다.
4) 림프절의 조직학적 검사결과는 제23도 및 제24도와 같이 대조군(제23도)에서는 림프여포는 소실되고 반응성 과증식(reactive hyperplasia)이 관찰되었으나 암세포의 전이는 관찰되지 않았다. 본 발명의 조성물(AG60) 30㎎/kg 을 투여한 군(제24도)에서는 부분적으로 정상 림프여포의 보존과 반응성 과증식이 공존하고 있었으나 암세포의 전이는 없었다.
상기의 모든 실험결과로 부터 알 수 있는 바와같이, 본 발명의 조성물(AG60)인 아크리플라빈 뉴트럴(Acriflavine neutral)과 아크리플라빈 뉴트럴의 약효를 증강시키는 구아노신 하이드레이트(Guanosine hydrate)의 배합물은 아크리플라빈 뉴트럴과 구아노신 하이드레이트 단독 투여시 보다 독성이 경감되고 항암효과는 증가되었다. 항암조성물인 본 발명의 조성물(AG60)은 DNA 에 대해 높은 친화력을 가지고 DNA 및 RNA 합성을 저해함과 동시에, 세포표면을 변화시켜 렉틴(lectin)에 의한 세포응집을 증가시키는 효과를 가진다. 또한 본 발명의 조성물(AG60)은 핵막을 소실시키는 한편 염색체를 느슨하게 푸는 경향이 있고, 핵내 인에서도 불규칙한 조각들이 생겨, rRNA 합성도 감소시킨다. 또한 본 발명의 조성물(AG60)은 Ca 과 Mg 등의 이온(ion)들과 경쟁적으로 작용하여 다른 양이온들이 인지질과 결합하는 것을 방해하며, 인지질과의 상호작용에 의해 세포막의 결합력(membrane integrity)에 영향을 미치고 이온운반(ion transfer)을 방해하여 세포막의 기능을 저해 함으로써 항암작용을 발휘하는 것으로 추정된다.
따라서. 본 발명의 조성물(AG60)은 수용성 형광발색 및 핵산의 친화력을 가지는 화합물로서, 정상세포에는 손상을 주지않고 악성종양의 퓨린대사에 대하여 강력한 길항작용을 나타내며, 그 대사기구에 변화를 주어 종양발육을 저지하고 암세포의 증식을 억제 또는 소실시키는 효과를 가지고 있다.
Claims (7)
- 아크리플라빈 뉴트럴 또는 그의 염과 구아소신 화합물을 함유하는 항암제 조성물.
- 제1항에 있어서, 아크리플라빈 뉴트럴 또는 그의 염과 구아노신 화합물의 조성비가 1:0.1-5.0 임을 특징으로 하는 항암제 조성물.
- 제2항에 있어서, 아크리플라빈 뉴트럴 또는 그의 염과 구아노신 화합물의 조성비가 1:0.3-3.0 임을 특징으로 하는 항암제 조성물.
- 제3항에 있어서, 아크리플라빈 뉴트럴 또는 그의 염과 구아노신 화합물의 조성비가 1:0.5-1.5 임을 특징으로 하는 항암제 조성물.
- 제1항 내지 4항 중의 어느 하나에 있어서, 구아노신 화합물이 구아노신 하이드레이트임을 특징으로 하는 항암제 조성물.
- 제1항에 있어서, 추가로 다른 면역조절제, 항암제 또는 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 항암제 조성물.
- 제6항에 있어서, 면역조절제 또는 항암제가 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 타목시펜, 아드리아마이신, 마이토마이신, 메토트렉세이트, 피시바닐, 렉틴류, 인터페론, 인터루킨, 모노클로날 항체 및 인간 면역글로부린으로 구성된 그룹중에서 선택되는 1 또는 2 이상의 성분임을 특징으로 하는 항암제 조성물.
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