KR0150445B1 - 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀘놀린-4-아민을 함유하는 국소제제 및 경피투여시스템 - Google Patents

1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀘놀린-4-아민을 함유하는 국소제제 및 경피투여시스템

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KR0150445B1 KR1019890018506A KR890018506A KR0150445B1 KR 0150445 B1 KR0150445 B1 KR 0150445B1 KR 1019890018506 A KR1019890018506 A KR 1019890018506A KR 890018506 A KR890018506 A KR 890018506A KR 0150445 B1 KR0150445 B1 KR 0150445B1
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젠슨 슐츠 헬렌
토이 넬슨 그레고리
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더블유. 조오지 미어디트
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Abstract

내용없음.

Description

1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c] 퀴놀린-4-아민을 함유하는 국소제제 및 경피투여 시스템
첨부된 도면은 포유동물의 피부에 대한 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c] 퀴놀린-4-아민의 침투성을 측정하기 위한 확산셀의 등척도
본 발명은 약제의 국소 또는 경피투여용 약학제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 약제의 피부침투를 향상시키는 화합물을 함유하는 크리임, 연고, 압감접착피복물 및 접착제피목시이트 물질에 관한 것이다.
1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-4-아민은 미합중국 특허 제 4,689,338호에 개시되어 있으며, 항비루스제 및 인터페론 유도제로서 기술되어 있다. 상기 화합물의 각종 국소 투여용 제제도 제시되어 있다.
미합중국 특허 제 4,751,087 호에는 니트로글리세린의 피부 침투항상제로서 에틸올레이트 및 글리세릴 모노라우레이트의 혼용방법과, 상기 세성분 모두가 경피 패취의 접착제층에 함유된다고 개되어 있다.
미합중국 특허 제 4,411,893 호에는 수성시스템중의 피부침투 향상제로서의 N,N-디메틸도데실아민-N -옥사이드의 사용방법이 개시되어 있다.
미합중국 특허 제 4,722,941 호에는 6내지 12의 탄소원자를 함유하는 흡수향상성분량의 적어도 하나의 지방산과 경우에 따라서 지방산 모노글리세라이드로 이루어진 용매중에 분산된 약리적 활성제를 포함하는 흡수가 용이한 약학조성물이 개시되어 있다. 이러한 조성물들은 약리적 활성기제의 흡수를 증가시키는데 특히 유용하다고 기술되어 있다.
미합중국 특허 제 4,746,515 호에는 상처나지 않은 피부를 통한 경피부여약제의 경피침투성을 향상시키기 위한 글리세릴 모노라우레이트의 사용방법이 개시되어 있다.
본, 발명은,
a) 제제의 총중량에 대하여 약 0.5% 내지 약 90% 분량의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 및
b) 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 위한 약학적 허용 부형제를 포함하고, 상기 부형제가 제제의 총중량에 대하여 약 3% 내지 약 45% 분량의 이소스테아린산, 올레인산 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 지방산을 포함하는 거의 비자극성인 국소 및/ 또는 경피투여용 약학제제를 제공한다. 본 발명의 제제는 털없는 생쥐의 피부에 시험했을 때, 제제중에 함유된 약제총량의 적어도 약 10%(바람직하게는 약 15%)의 약제가 24시간내에 침투되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 약학제제의 주요성분은 (a)1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-4-아민 및(b) 지방산, 즉 이소스테아린산 및/ 또는 올레인산이다. 본 발명의 약학제제는 크리임, 연고 또는 압감접착제조성물과 같은 공지의 제형으로 할 수 있으며, 각 제형은 특정량의 필수성분을 함유하며 여러 가지 부가성분을 부가로 함유한다.
본 발명의 크리임은 크리임 총종량에 대하여 약 1 중량% 내지 약 5 중량 %의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 크리임 총중량에 대하여 약 5중량% 내지 약 25%중량의 지방산 및 완화제, 유탁제, 농축제 및/ 또는 방부제와 같은 선택적 성분을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 연고는 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 지방산과 더불어 연고기제를 함유한다. 본 발명의 연고는 연고의 총중량에 대하여 바람직하게는 0.5 내지 약 9중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 약 5중량 %의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 약 3내지 약 45중량 %, 더욱 바람직하게는 약 3내지 약 25중량 %의 지방산, 및 약 60내지 약 95중량 %의 연고기제를 함유한다. 선택적으로, 본 발명의 연고는 유탁제, 완화제 및 농축제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 압감접착제 조성물은 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 지방산 및 접착제를 함유한다. 본 발명의 압감접착제 조성물에 이용되는 접착제는 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민에 대하여 화학적으로 거의 불활성인 것이 바람직하다. 본 발명의 압감접착제 조성물은 압감접착제 조성물의 총중량에 대하여 바람직하게는 약 0.5내지 약 9중량 %, 더욱 바람직하게는 약 3내지 약 7중량 %의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 약 10 내지 약 40중량 %, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 약 30중량 %, 가장 바람직하게는 약 20 내지 약 30 중량%의 지방산을 함유한다.
선택적으로, 본 발명의 압감접착제 조성물은 하나이상의 피부 침투향상제를 함유할 수도 있다. 본 발명의 압감접착제 조성물에 존재하는 피부침투향상제(들)의 총량은 압감접착제조성물의 총중량에 대하여 바람직하게는 약 3내지 약 25중량%, 더욱 바람직하게는 약 3내지 약 10중량% 이다.
본 발명의 압갑접착제 피복시이트 물질은 본 발명의 압감접착제 조성물로부터 테이프, 패취, 시이트 또는 드레싱과 같은 물품형태로 만들 수 있다.
본 발명의 제제는 비루스감염증, 예를 들면 Ⅰ형 Ⅱ형 단순 헤르페스 감염증의 치료를 위한 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 국소 및/또는 경피투여제에 사용할 수 있다.
본 발명의 상세한 설명 및 특허청구의 범위에서 사용된 거의 비자극성 제제란 용어는 문헌[미합중국 식품 및 약품 관리국연합회(Topeka, Kansas)에 의해 1959년에 최초 발생된 것으로 식품 및 약품투여약리학과에 의해 작성된 Draize등의 식품, 약품 및 화장품에서의 화학약품의 안정성평가(제2판,(1965)]에 기술된 바와 같은 피부 색소 결핍토끼에 대한 종래의 반복피부자극시험에서 허용불가능한 피부 자극을 일으키지 않는 제제를 의미한다.
본 발명은 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 이소스테아린산 및/또는 올레인산과 같은 지방산을 함유하는 크리임, 연고 및 접착제피복물과 같은 약학제제를 제공한다. 본 발명의 제제는 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 바람직한 피부침투성을 제공한다.
화합물 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민은 공지된 항비루스제이며, 인터페론 생합성을 유도하는 것으로도 공지되어 있다. 미합중국 특허 제 4,689,338호에 개시된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 상기 화합물은 Ⅰ형 Ⅱ형 단순 헤르페스감염증 및 생식기의 사마귀와 같은 비루스 감염증을 치료하는데 사용할 수 있다. 또한 상기 화합물이 인터페론 유도제라는 사실은 상기 화합물을 함유하는 제제와 류머티스성 관절염, 사마귀, 습진, B형간염, 건선, 경화증, 혈소판혈병과 같은 각종 질병과, 기저세포암과 같은 종양 및 기타 신생질병을 치료하는데 유용함을 나타내는 것이다. 본 발명의 제제중에 존재하는 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 양은 표적질병상태를 치료하여 질병의 재발을 예방하거나 질병에 대한 면역성을 촉진시키는데 유효한 분량이다. 이 양은 제제의 총중량에 대하여 약 0.5 내지 약 9 중량 %가 바람직하다.
이소스테아린산, 올레인산 또는 이들의 혼합물과 같은 지방산이 본 발명의 제제에 첨가된다. 제제중에 존재하는 지방산의 총량은 제제의 총중량에 대하여 약 3내지 약 45중량 %가 바람직하다.
본 발명의 약학제제는 크리임, 연고, 압갑접착제조성물과 같은 제형 또는 공지되어 있는 기타제형으로 할 수 있으며, 각 특정제형은 특정량의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 지방산과 선택적으로 각종 부가성분들을 함유한다. 본 발명의 제제에 사용되는 약제 및 지방산의 바람직한 분량 및 선택적 성분들의 분량 및 종류는 크리임, 연고 및 접착제 조성물과 관련하여 하기에 설명한다.
본 발명에 의한 크리임은 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 지방산을 함유한다.
크리임중에 존재하는 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-]퀴놀린-4-아민의 양은 크리임의 총중량에 대하여 바람직하게는 약 0.5 내지 약 9중량 %, 더욱 바람직하게는 약 1내지 약 5중량 %이다.
본 발명의 크리임중에 존재하는 지방산의 총량은 크리임의 총중량에 대하여 바람직하게는 약 3내지 약 45중량 %, 더욱 바람직하게는 약 5내지 약 25중량 %이다.
선택적으로, 본 발명의 크리임은 완화제, 유탁제, 농축제 및/ 또는 방부제를 함유할 수 있다.
세틸 알코올, 스테아릴 알코올 및 세테아릴 알코올등의 장쇄알코올, 와셀린 및 경광유등의 탄화수소 또는 아세틸화 라놀린과 같은 완화제는 본 발명의 크리임에 포함될 수 있다. 크리임은 상기한 완화제 하나이상을 함유할 수 있다. 본 발명의 크리임중의 완화제의 총량은 크리임의 총중량에 대하여 바람직하게는 약 5내지 약 30중량 %, 더욱 바람직하게는 약 5내지 약 10중량 %이다.
폴리소르베이트 (ICI Americas제품), 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리글리셀-4-올레이트 및 폴리옥시에틸렌(4)라우릴에테르 등의 비이온성 계면활성제와 같은 유탁제 또는 알루미늄 스테아레이트등의 3가 양이온성 유탁제가 본 발명의 크리임에 포함될 수 있다. 크리임은 하나이상의 유탁제를 함유할 수 있다. 일반적으로 유탁제의 총량은 크리임의 총중량에 대하여 바람직하게는 약 2내지 약 14중량 %, 더욱 바람직하게는 약 2내지 약 6중량 %이다.
Veegum™ K(R.T. Vanderbilt Company, Inc. 제품) 및 장쇄 알코올(즉, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올 또는 세테아릴 알코올)과 같은 약학적허용 농축제를 사용 할 수 있다. 크리임은 하나 이상의 농축제를 함유할 수 있다. 농축제의 총존재량은 크리임의 총중량에 대하여 약 3내지 약 12중량 %가 바람직하다.
메틸파라벤, 프로필파라벤 및 벤질알코올과 같은 방부제가 본 발명의 크리임 중에 존재할 수 있다. 이러한 방주제(들)의 적합한 양은 공지되어 있다.
선택적으로, 본 발명의 크리임에는 벤질알코올, 락트산, 아세트산, 스테아린산 또는 염산과 같은 부가의 용매화제가 포함될 수 있다. 부가의 용매화제가 사용되는 경우, 존재량은 크리임의 충중량에 대하여 약 1내지 약 12 중량 %가 바람직하다.
선택적으로, 본 발명의 크리임은 글리세린과 같은 연석제, 부틸 스테아레이트 같은 피부침투향상제 및 부가의 용매화제를 함유할 수 있다.
크리임중에서는 한성분이 하나이상의 기능을 수행할 수 있는 것으로 알려져 있는 바, 즉 세틸 알코올은 완화제 및 농축제로서 작용할 수 있다.
일반적으로, 크리임은 함께 혼합되어 유탁액을 형성하는 유상과 수상으로 구성된다.
본 발명의 크리임중에 존재하는 수분의 양은 크리임의 총중량에 대하여 약 45 내지 약 85중량 %인 것이 바람직하다.
본 발명의 크리임중에 유상은 우선 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민과 지방산을 혼합하고 (크리임이 벤질알코올을 함유하는 경우 이 단계에서 첨가할 수 있다)이따금씩 교반하면서 약 50℃ 내지 85℃의 온도로 가열하여 제조할 수 있다. 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민이 완전히 용해되었을 때, 나머지 유상성분을 첨가하고 완전히 용해될때까지 가열을 계속한다.
수상은 다른 모든성분들을 혼합하고 완전히 용해될때까지 교반하에 가열하여 제조할 수 있다.
본 발명의 크리임은 일반적으로 65℃ 내지 75℃의 온도에서 유상에 수상을 첨가하여 제조한다. 수득되는 유탁액을 적합한 혼합기로 혼합하여 원하는 크리임을 얻는다.
본 발명의 연고는 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 지방산과 더불어 연고기제를 함유한다.
본 발명의 연고중에 존재하는 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민은 연고의 총중량에 대하여 바람직하게는 약 0.5 내지 약 9 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5중량 %이다.
본 발명의 연고중에 존재하는 지방산의 총량은 연고의 총중량에 대하여 바람직하게는 약 3내지 약 45중량 %, 더욱 바람직하게는 약 3내지 약 25 중량% 이다. 와셀린 또는 폴리에틸렌 글리코올 400(Union Carbide제품)과 함께 폴리에틸렌 글리코올 3350(Union Carbide제품)과 같은 약학적허용연고기제를 사용할 수 있다. 본 발명의 연고에 존재하는 연고기제의 양은 연고의 총중량에 대하여 약 60내지 약 95중량 %가 바람직하다.
선택적으로, 본 발명의 연고는 완화제, 유탁제, 농축제를 함유할 수도 있다. 크리임과 관련하여 설명한 완화제, 유탁제 및 농축제와 이들의 바람직한 분량은 본 발명의 연고에 사용하기에도 적합하다.
본 발명에 의한 연고는 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 지방산과 혼합하고 이따금씩 교반하면서 약 65℃의 온도로 가열하여 제조할 수 있다. 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민이 완전히 용해되었을 때, 나머지 성분들을 첨가하고 약 65℃로 가열한다. 얻어지는 혼합물을 실온으로 냉각시키면서 적합한 혼합기로 혼합한다.
본 발명의 압감접착제 조성물은 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 지방산 및 압감적찹제 중합체를 함유한다.
본 발명의 압감접착제 조성물중에 존재하는 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 양은 접착제 조성물의 총중량에 대하여 바람직하게는 약 0.5 내지 약 9중량 %, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 7 중량 %이다.
지방산의 존재량은 접착제 조성물의 총중량에 대하여 바람직하게는 약 10내지 약 40 중량%, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 약 30 중량 %, 및 가장 바람직하게는 약 20 내지 약 30 중량 % 이다.
본 발명의 압감접착제 조성물에 사용되는 접착중합체는 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민에 거의 화학적으로 불활성인 것이 바람직하다. 접착중합체는 조성물의 총 중량에 대하여 약 55내지 약 85 중량%의 분량이 존재하는 것이 바람직하다. 적합한 접착중합체는 주성분 (즉, 중합체의 총단량체의 적어도 약 80%)으로서 4내지 10의 탄소원자를 함유하는 알킬알코올의 소수성 단량체 아크릴산 에스테르 또는 메타크릴산 에스테르를 함유하는 아크릴접착제를 포함한다. 적합한 단량체의 예는 A 단량체와 관련하여 하기에 기술된 것들이다. 이러한 접착중합체는 하기에 기술된 B 단량체와 같은 미량의 다른 단량체도 부가로 함유할 수 있다.
바람직한 접착제에는 하기와 같은 A 및 B 단량체를 함유하는 아크릴압감접착제 공중합체가 포함된다; 단량체 A는 4내지 10의 탄소원자, 바람직하게는 6내지 10의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 6내지 8의 탄소원자, 및 가장 바람직하게는 8의 탄소원자를 함유하는 알킬알코올의 소수성 단량체 아크릴산 에스테르 또는 메타크릴산 에스테르이다. 적합한 A 단량체의 예는 n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소헵틸, n-노닐, n-데실, 이소헥실, 2-에틸옥틸, 이소옥틸 및 2-에틸헥실 아크릴레이트이다. 가장 바람직한 A단량체는 이소옥틸 아크릴레이트이다.
B 단량체는 아크릴산; 메타크릴산 ; 알킬기에는 1 내지 3의 탄소원자를 함유하는 알킬 아크릴레이트 및 메타크릴레이트; 아크릴아미드; 메타크릴아미드; t-부틸아크릴아미드와 같은 저급알킬치환 아크릴아미드(즉, 1 내지 4의 탄소원자를 함유하는 알킬기); 디아세톤 아크릴아미드; n-비닐-2-피롤리돈; 비닐 t-부틸에테르와 같은 비닐에테르; 말레인산 무수물, 디메틸 이타코네이트 및 모노에틸 및 모노에틸 포르메이트의 유도체와 같은 치환 에틸렌 및 비닐 퍼플루오로-n-부티레이트로 이루어지는 군에서 선택된 보강단량체이다. 바람직한 B 단량체는 아크릴산, 전술한 알킬 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드 및 전술한 저급알킬 치환아크릴아미드이다. 가장 바람직한 B단량체는 아크릴아미드이다.
본 발명의 압감적찹제 조성물의 일실시태양에서, 전술한 바와 가은 A 및 B단량체를 함유하는 압감접착제 공중합체는 공중합체중의 단량체 총중량의 약 80내지 약 98중량 % 분량을 함유하는 것이 바람직하다. A 단량체의 존재량은 더욱 바람직하게는 약 88내지 약 98중량 %, 가장 바람직하게는 약 91 내지 약 98 중량 %이다. 이러한 공중합체중의 B 단량체는 바람직하게는 공중합체중의 단량체 총중량의 약 2 내지 약 20중량%, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 12중량 %, 가장 바람직하게는 2 내지 9중량 %가 압감접착 공중합체중에 존재한다.
본 발명의 압감접착제 조성물의 다른 실시태양에서, 접착공중합체는 공중합체중의 단량체 총중량에 대하여, 약 60내지 약 80중량 %(바람직하게는 약 70내지 약 80중량%)의 전술한 알킬알코올의 소수성 단량체 아크릴산 에스테르 또는 메타크릴산 에스테르, 아크릴산, 메타크릴산, 알킬기에 1내지 3의 탄소원자를 함유하는 알킬 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 저급알킬치환 아크릴아미드, 디아세톤 아크릴아미드 및 N-비닐-2-피롤리돈으로 이루어지는 군에서 선택된 보강 단량체 약 4내지 약 9중량%, 약 15내지 약 35중량 %(바람직하게는 약 15내지 약 25중량%)의 비닐아세테이트를 포함한다. 본 실시태앙에서, 바람직한 아크릴산 에스테르 또는 메타크릴산 에스테르는 이소옥틸 아크릴레이트이고 바람직한 보강 단량체는 아크릴아미드이다.
전술한 접착제 공중합체 및 이들의 제조 방법은 공지되어 있는 바, 예를 들면 미합중국 특허 제 RE 24,904gh(Ulrich)에 개시되어 있다. 중합반응은 유기과산화물(예를 들면, 벤조일퍼옥사이드)또는 유기 아조화합물(예를 들면, 2,2'-아조비스(2,4-디메틸펜탄나트릴), 상품명 Vazo 52하에 판매되는 DuPont제품)과 같은 자유 라디칼 개시제를 사용하여 실시할 수 있다.
전술한 것들과 같은 압감접착제는 본래 고무상의 점성이고, 열과 빛에 적당히 안정하기 때문에, 농축제 또는 안정화제를 첨가할 필요가 없다. 그러나, 필요한 경우에는 첨가할 수 있다.
선택적으로, 본 발명의 압감접착제 조성물은 글리세릴 모노라우레이트, 에틸올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 디이소프로필 아디페이트 및 N,N-디메틸도데실아민-N-옥사이드와 같은 하나 이상의 피부침투향상제를 단일 성분으로서 또는 2 이상의 성분의 혼합물로서 함유할 수 있다. 피부 침투향상제(들)은 압감접착 중합체 또는 공중합체와 대략 균질한 혼합물을 형성하는 것이 바람직하다. 본 발명의 압감접착제 조성물에 존재하는 피부 침투향상제(들)의 총량은 접착제 조성물에 대하여 바람직하게는 약 3내지 약 25중량%, 더욱 바람직하게는 약 3내지 약 10중량%이다.
피부침투향상제가 단일성분인 경우, 이소프로필 미리스테이트, 디이소프로필아디페이트, 에틸 올레이트, 또는 글리세릴 모노 라우레이트와 같은 피부침투향상제가 바람직하다.
피부침투향상제가 사용되는 경우, 에틸올레이트와 글리세릴 모노라우레이트, 에틸올레이트와 N,N-디메틸도데실아민-N-옥사이드, 글리세릴 모노라우레이트와 N,N-디메틸도데실아민-N-옥사이드 및 에틸 올레이트와 글리세릴 모노라우레이트 및 N,N-옥사이드와 같은 혼합물이 바람직하다.
본 발명의 압감접착제조성물은 무수접착제, 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 지방산 및 피부침투향상제(들)을 유기 용매와 혼합하여 제조할 수 있다. 바람직한 유기 용매는 메탄올 및 에틸 아세테이트이다. 접착피복물의 총고형물 함량은 접착피복물의 총중량에 대하여 바람직하게는 약 15내지 약 40중량 %, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 35중량 % 범위이다. 얻어지는 혼합물은 약 20내지 72시간 동안 진탕 또는 혼합한다. 이 방법이 사용될 때, 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민은 미세형태 (즉, 1-2μ의 입경)인 것이 바람직하다. 선택적으로, 혼합물은 진탕중에 가열할 수 있다.
바람직한 방법에서는, 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 지방산고 혼합하여 완전용해될때까지 40℃에서 진탕한다. 나머지 성분들을 첨가하고 혼합물을 약 20내지 72시간동안 진탕한다.
전술한 압감접착제 조성물은 필름과 같은 시이트 물질의 적합한 배킹의 일면에 피복하여 압감접착제 피복시이트 물질을 형성시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 압감접착제 피복사이트 물질은 습윤접착제제를 소정의 균일두께의 접학한 릴리이즈 라이너를 나이프피복하여 제조할 수 있다. 이 접착제 피복 릴리이즈 라이너를 건조시켜서 종래방법으로 배킹상에 라미네이팅한다. 적합한 릴리이즈라이너에는 폴리에스테르웨브, 폴리에틸렌웨브 또는 폴리스티렌웨브와 같은 공지의 시이트물질 또는 Daubert co. 상품명 Daubert 1642 시판되는 것과 같은 적합한 실리콘형 피복물로 피복된 폴리에틸렌 피복지를 비롯한 종래의 릴리이즈 라이너가 포함된다. 배킹은 필요에 따라서 폐쇄성, 비폐쇄성 또는 호흡가능한 필름으로 할수 있다. 배킹은 폴리에틸렌, 특히 저밀도 폴리에틸렌, 선형저밀도 폴리에틸렌, 고밀도 폴리에틸렌, 무질서 배열된 나일론섬유, 폴리프로필렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 폴리우레탄, 레이온등과 같은 종래의 압감접착제테이프용 물질중 어느것을 사용하여도 된다. 폴리에틸렌-알루미늄-폴리에틸렌 합성물과 같은 적층된 배킹도 사용할 수 있다. 배킹은 접착제 피복물의 성분들과 거의 비반응성이어야 한다. 현실적으로 바람직한 배킹은 저밀도 폴리에틸렌이다.
본 발명의 압감접착제 피복시이트 물질은 테이프, 패취, 시이트, 드레싱과 같은 물품형태로 또는 기타공지의 형태로 만들 수 있다.
패취 형태의 물품은 본 발명의 접착제 피복시이트 물질로부터 제조되어 포유동물의 피부에 부착하는 것이 바람직하다. 패취는 필요에 따러서 새로운 패취로 대체하여 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 소정치료 효과를 유지시킬 수 있다.
후술하는 실시예에서는 하기의 시험방법을 이용하였다.
시험관내 시험방법
동물피부는 인체피부에 비해 약제 침투성면에서 상당한 약적 차이가 있는 것으로 알려져 있으나, 여러 약제에 대한 순위관계가 밝혀졌다. (M.J. Bartek and J.A.Labudde in Animal Modes in Dermatology, H. Maibach, ed., Churchill Livingstone, New York, 1975, pp. 103-119). 털이 없는 생쥐의 피부는 스테로이드 및 기타 작은 분자들과 함께 확산셀에 사용하기 위한 구입이 용이한 동물 피부로서 제안된바 있다. (R.B. Stoughto, Arch. Derm., 99, 753 (1969), J.L. Cohen and R.B. Storghton, J. Invest. Derm, 62, 507 (1974), R.B. Stougton in Animal Modes in Dermatology, pp. 121-131). 본 발명에서 사용한 특정 시험 공정에 있어서, 생후 40-80 일된 털없는 암컷쥐에서 분리된 털없는 생쥐의 피부 (Hackson Laboatory로부터 구입, Strain HRS/J)를 사용하였다. 피부를 사용할 때까지 얼음에 보관하고, 죽인 뒤 8시간내에 사용하는 것이 바람직하다. 생쥐의 피부를 도면에 도시된 형태의 확산 셀에 장착하였다. 상기 셀은 문헌 [예를 들면, J.L. Cohen, R.B. Stoughton, J.Invest. Derm., 62, 507(1974) 및 R.B. Stoughton. arch. Derm., 99, 753(1964)]에 기술된 내용에 따라 설계되었다. 도면에 도시된 바와 같이, 생쥐의 피부(20)을 셀(21)과 (22)의 상부 및 하부간의 표피에 장착하여 볼접합클램프(23)에 의해 함께 파지시켰다. 장착된 피부 아래의 셀 부분을 0.1N 염산으로 완전히 충진시켜서 수용유체를 피부와 접촉시켰다. 자기 교반 봉(24)와 가지 교반기 (도시하지 않음)를 사용하여 수용유체를 교반하였다. 샘플링 포트(25)는 사용할 때를 제외하고는 ParafilmR과 같은 물질로 커버하였다.
크리임 또는 연고를 평가할때는 약 100mg의 제제를 피부의 경피에 도포하여 피부가 확산 셀에 장착될 때 수용유체와 접촉되는 피부 부분만을 층형태로 커버하였다. 접착제 피복 시이트 물질을 평가할 때는 피부를 확산 셀에 장착하고 2.056㎠ 패취를 피부에 부착한 후 가압하여 피부와 균일하게 접촉시켰다. 일반적으로, 크리임 또는 패취는 수용유체가 피부 아래의 셀에 첨가되기 전에 피부에 도포된다.
이어서, 셀을 일정 온도(32±2℃) 쳄버에 놓았다. 일정 온도를 유지시키기 위해, 챔버는 공기를 순환시키는 팬과 함께 일정 온도의 배스(bath)에 결합된 열교환기를 사용하였다. 수용유체는 시험중 내내 자기 교반 봉을 교반하여 샘플을 균일화시키고 피부의 경피상에서 확산 베리어 층을 감소시켰다. 수용유체의 샘플은 특정시간에 회수하였다. 회수된 수용유체는 하기와 같은 종래의 고압액체 크로마토그래피에 의해 약제의 함량을 분석하였다.
5μ 입경의 Zorbax™C8(옥틸실란, E.I. DuPont de Nemours Company로부터 구입)을 함유하는 15㎝ 칼럼을 사용하였다. 이동상은 0.2%의 수산화 테트라메틸암모늄 및 0.2%의 1-도데칸설폰산 나트륨을 함유하는 35% 아세토니트릴 /65%물(부피/부피)를 사용하고, 이동상의 pH는 인산에 의해 2.0으로 조절하였다. 유속은2m/분이었다. 254m에서의 자외선 검출을 이용하였다. 특정 시간동안에 피부를 침투하는 약제의 분량을 피부에 도포한 투약량의 %로서 산출하였다.
이 시험관내 시험방법은 특허청구의 범위에는 털없는 생쥐의 피부모델로서 인용한다. 특허청구의 범위에서 상기 모델을 피부 침투치로 인용하기 위해서 매측 정시 다른 생쥐의 피부를 사용하여 평균 4회의 개별측정을 한다.
생체내 시험 방법
본 발명의 제제에 대해서 단순헤르페스 Ⅱ형 비루스로 감염된 기니아피그에서의 병변 형성 억제능력과 기니아피그에서의 인터페론 생성 유도 능력을 생체내 평가할 수 있다.
본 발명에서 사용한 특정 시험 방법에 있어서, 제제를 도포하기 전에 약세제로 기니아피그의 등을 세정하여 제제의 최적 침투가 이루어지도록 주의하였다. 1회 처리한 후 24시간 째에 예비감염시켰다. 크리임 또는 연고를 평가할 때는, 200㎕의 제제를 기니아피그의 등에 국소도포하고, 문지른 후 Hill-top Chamber로 커버하여 Medipore™ 브랜드 테이프로 포장하였다. 접착제 피복 시이트 물질을 평가할 때는, 특정 크기의 패취 형태의 물품을 기니아피그의 등에 부착하고 Medipore™ 브랜드 테이프로 포장하였다. 패취를 24시간 동안 부착한 후에, 제거하고 기니아피그를 후술하는 바와 같이 비루스로 감염시켰다.
암컷 Hertley 기니아피그(150-200g)의 질을 건조된 면솜으로 문질렀다. 이어서 기니아피그를 HSV-2(1X10-5플라그 형성 유닛/㎖)로 포화시킨 면솜으로 질내감염시켰다. 본 발명의 제제에 대하여 처리 및 미처리 동물의 병변 전개를 비교하여 평가하였다. 특별한 언급이 없는 한 하기와 같은 등급을 사용하여 10일 동안 매일 외부 병변을 평가하였다; 0, 병변없음; 1, 적색화 및 팽윤화됨; 2, 소수의 작은 소낭이 생김; 3, 다수의 큰 소낭이 생김; 4, 큰 궤양 및 회사(necrosis)가 생김; 5, 마비됨. 병변억제율을 다음과 같이 산출하였다:
100-[(치료군의 최대병변수의 합 ÷ 감염 대조군의 최대 병변수의 합) X 100].
기니아피그의 인터페론치는 투약 17내지 24시간 후에 마취시킨 기니아피그의 심장에 구멍을 뚫어 방혈시켜서 인터페론치를 측정하였다. 각 동물의 혈청에 대하여 하기와 같이 인터페론 활성을 개별적으로 분석하였다:
혈청을 희석하고 기니아피그 섬유아세포와 함께 96월 미세 적정 플레이트에서 37℃로 하룻밤 동안 배양하였다. 이어서 배양된 세포를 미처리 세포를 2일내에 사멸시키기에 충분한 멘고 비루스 배양물로 감염시켰다. 감염 2일후에, 세포를 현미경 관찰하고 결정 바이올렛으로 염색시킨후에 세포가 완전한 상태로 남아있는지의 여부를 조사하였다. 그 결과는 활성/㎖로서 기록하였다. 활성/㎖ 비루스 감염으로부터 세포를 보호하는 혈청의 최고 희석도를 나타낸다. 미처리한 기니아피그 대조군은 약 100미만의 활성/㎖를 발휘하나, 활성/㎖는 100이상의 것으로 관찰되었다.
고유점도 측정
하기의 실시예에 기록한 고유점도 값은 당분야에 공지되어 있는 종래방법을 사용하여 얻은 것이다. 접착제 희석 용액의 점도 측정은, 동일 조건하에서 실시한 대조군과 비교할 때, 상대적 분자량을 명백히 알 수 있다. 비교값만으로도 충분하며, 절대 수치는 필요하지 않다. 본 실시예에서, 고유점도 값은 중합체 용액 10㎖의 유동시간 (25℃로 조절된 수조내에서, 0.2g 중합체/㎗ 테트라히드로푸란)을 측정하기 위해 Cannon-Fenske #50 점도계를 사용하여 얻었다. 실시예 및 대조예는 동일 조건하에서 수행하였다. 하기의 시험공정 및 사용된 장치는 문헌 (Textvook of Polymer Science, F.W. Billmeyer, Wiley-Interscience, 2nd Edition, 1971 under: Polymer Chains and their Characterization, D. Solution Viscosity and Molecular Size, pp 84-85)에 상세히 설명되어 있다.
하기의 실시에는 본 발명의 설명을 목적으로 하는 것이며, 본 발명을 한정하고자 하는 것이 아니다. 특별한 언급이 없는 한 부 및 % 는 중량에 대한 것이다.
[제조 방법 1]
아소옥틸아크릴레이트/아크릴아미드 공중합체의 실험적 규모의 제조
입구가 좁은 114g들이 유리병에 이소옥틸 아크릴레이트 18.6g, 아크릴 아미드 1.4g, 벤조일퍼옥사이드 0.04g, 에틸 아세테이트 27.0g 및 메탄올 3.0g을 첨가하였다. 용액을 유속 1ℓ/분의 질소로 35초 동안 정화시켰다. 유리병을 밀봉하고 24시간 동안 55℃의 회전 수조에 놓아두어 거의 완전한 중합이 일어나도록 하였다. 중합체를 에틸 아세테이트/메탄올(90/10)에 의해 고형물 함량이 23.2%가 되도록 희석하고 측정한 결과 에틸아세테이트 중에서의 고유 점도가 1.26㎗/g이었다.
[제조 방법 2]
이소옥틸아크릴레이트/아크릴아미드 공중합체의 시험용 공장 규모의 제조
이소옥틸아크릴레이트 155kg, 아크릴아미드 11.6kg, 에틸아세테이트 209.1kg 및 메탄올 23.2kg을 깨끗한 건조 반응기에 장입하였다. 중간 정도로 교반했다. 55℃의 유도 온도로 가열하면서 배치를 질소로 탈산소화시켰다. 에틸 아세테이트 2.3kg과 혼합된 Lucidol™70 개시제(Pennwalt Corp.) 114g을 반응기에 장입하였다. 온도를 반응중 내내 55℃로 유지시켰다. 5.5시간 동안 반응시킨 후, 에틸 아세테이트 2.3kg과 혼합된 Lucidol™70 개시제 114g을 반응기에 장입하였다. 전환율이 잔류 단량체 농도를 기체 크로마토그래피에 의해 측정했을 때 98% 이상이 될 때까지 반응을 지속시켰다. 얻어진 중합체 용액을 에틸 아세테이트/메탄올(90/10)에 의해 고형물 함량이 25-28%가 될 때까지 희석하고 12rpm에서 스핀들 #4를 사용하여 측정한 Brookfield 점도는 17,000-21,00cps 이었다. 이 중합체는 에틸 아세테이트 중의 고유점도가 1.3-4㎗/g이었다.
상기 공정은 본 발명을 실시함에 있어서 제조 방법 1에 따라 제조한 압감 접착제와 동일한 압감 접착제를 제공하는 것으로 나타났다.
에틸아세테이트/메탄올 (90:10)중의 이소옥틸 아크릴레이트: 아크릴아미드 (93:7) 접착제 공중합체의 고형물 함량 25-30% 용액을 나이프-피복기를 사용하여 0.5mm의 피복 두께로 양면 릴리이즈 라이너에 피복하였다. 접착제 피복 라미네이트를 82℃에서 3분 동안 건조시켰다. 건조된 접찹제 피복층을 릴리이즈라이너로부터 분리하여 유리병에 넣었다. 상기 공정으로 인하여 접착제 공중합체 중의 잔류 단량체의 양이 감소되었다.
[제조 방법 3]
이소옥틸아크릴레이트 : 아크릴아미드 : 비닐아세테이트 (75:5:20) 공중합체의 제조
이소옥틸아크릴레이트 120.0g, 아크릴아미드 8.0g, 비닐 아세테이트 32.0g, 벤조일퍼옥사이드 0.32g, 에틸아세테이트 216.0g 및 메틸알코올 24.0g을 사용하여 상기 제조 방법 1의 공정을 반복하였다. 얻어진 중합체를 에틸아세테이트/메틸 알코올 혼합물로 희석하여 고체 함량 21.52%로 만들었다. 0.15g/㎗ 농도의 접착 중합체는 에틸아세테이트 중에서의 고유 점도가 1.40㎗/g 이었다. 이것의 Brookfield 점도는 2,300cps이었다.
[제조방법 4]
이소옥틸아크릴레이트 : 아크릴아미드 :비닐아세테이트 (75:5:20) 공중합체의 제조
이소옥틸아크릴레이트 621.0g, 아크릴아미드 41.4g, 비닐아세테이느 165.6g, 2.2'-아조비스(2,4-디메틸펜탄니트릴) (Vaso™52로서 DuPont Company에서 시판) 1.656g, 에틸 아세테이트 884.52g 및 메탄올 87.48g을 혼합하여 마스터 배치를 제조하였다. 얻어진 용액중 400g을 갈색 사분병에 장입하였다. 병을 유속 1ℓ/분의 질소로 2분 동안 정화시켰다. 병을 밀봉하고 24시간 동안 45℃에서 회전 수조에 놓아 두어 거의 완전한 중합이 일어나도록 하였다. 공중합체를 250g의 에틸 아세테이트/ 메탄올 (90/10)으로 희석하여 고형물 함량이 26.05%가 되게 하고 농도 0.15g/㎗에서 측정한 결과 에틸아세테이트 중에서의 고유 점도는 1.27㎗/g이었다. 이것의 Brookfield 점도는 5580cps이었다.
[실시예 1]
본 발명에 의한 크리임을 하기의 성분들로부터 제조하였다.
유상 중량% 분량
1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 1.0 40.0g
이소스테아린산 10.0 400.0g
벤질알코올 2.0 80.0g
세틸알코올 2.2 88.0g
스테아릴알코올 3.1 124.0g
폴리소르베이트 60 2.55 102.0g
소르비탄 모노스테아레이트 0.45 18.0g
수상
글리세린 2.0 80.0g
메틸파라벤 0.2 8.0g
프로필파라벤 0.02 0.8g
정제수 76.48 3059.2g
상기 물질들을 하기 공정에 따라 혼합하였다.
글리세린, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 물을 평량하여 4ℓ들이 유리 비이커에 장입한 후 파라벤이 용해될 때까지 교반하면서 고온 플레이트 상에서 가열하였다 (온도가 80℃에 도달). 이소스테아린산과 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 평량하여 8ℓ들이 스테인레스 스틸비이커에 장입한 후 아민이 용해될 때까지 교반하면서 고온 플레이트 상에서 가열하였다. (온도가 69℃에 도달). 벤질알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 폴리소르베이르 60 및 소르비탄 모노스테아레이트를 상기 이소스테아린산 용액에 첨가하고 모든 물질들이 용해될 때까지 고온 플레이트 상에서 가열하였다. (온도가 75℃에 도달). 두상이 대략 동일한 온도 (65-75℃)를 가질 때, 수상을 유상에 첨가하였다. 혼합물을 13분동안 균질화 기로 혼합한 후 냉수조에 붓고 40분동안 3inch 프로펠러로 혼합하였다. (온도가 29℃로 되었다). 얻어진 크리임을 유리병에 장입하였다.
[실시예 2-9]
실시예 1의 일반적 방법을 이용하여 표 1 및 2에 요약된 크리임 제제를 제조하였다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
[실시예 10]
본 발명에 의한 크리임을 하기 성분들로부터 제조하였다:
유상 중량% 분량
1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 0.1 3.00g
이소스테아린산 5.0 15.0g
백색 와셀린 15.0 45.0g
경광유 12.8 38.4g
스테아린산 알루미늄 8.0 24.0g
세틸알코올 4.0 12.0g
Witconol™14 3.0 9.00g
아세틸화 라놀린 1.0 9.0g
프로필파라벤 0.063 0.19g
수상
Veegum™K 1.0 3.0g
메틸파라벤 0.12 0.36g
정제수 49.017 147.05g
Witconol™ 14(폴리글리세릴-4-올레이트)는 Witco Chemical Corp. Organics Division 제품이다.
Veegum™ K (콜로이드 마그네슘 알루미늄 실리케이트)는 R.T. Vanderbilt Company Inc. 제품이다.
상기 물질들을 하기 공정에 따라 혼합하였다:
1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민과 이소스테아린산을 평량하여 유리병에 장입한 후 아민이 용해될 때까지 교반하면서 고온 플레이트 상에서 가열하였다. (온도가 68℃에 도달). 이 용액에 와셀린, 광유, 스테아린산 알루미늄, 세틸알코올, Witchonol™ 14, 아세틸화 라놀린 및 프로필라벤을 첨가하였다. 이 혼합물을 75℃로 가열하였다. 다른 비이커에서 메틸 파라벤과 혼합하고, 파라벤이 용해 될 때까지 가열하였다 (온도가 61℃에서 도달). 이 수용액에 Veegum™ K를 첨가하고 균일화기로 혼합하면서 30분 동안 75℃로 가열하였다. 두상이 75℃가 되었을 때, 균일화기로 혼합하면서 수상을 유상에 서서히 첨가하였다. 약 80℃의 온도를 유지하면서 30분 동안 혼합을 계속하였다. 이어서, 유리병을 밀봉하고 제제를 냉각 시켰다.
[실시예 11]
본 발명에 의한 연고를 하기의 성분들로부터 제조하였다.
중량% 분량
1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 1.0 0.20g
이소스테아린산 5.0 1.00g
광유 12.8 2.56g
백색 와셀린 65.2 13.04g
세틸 알코올 4.0 0.80g
아세틸화 라놀린 1.0 0.20g
Witconol™ 14 3.0 0.60g
스테아린산 알루미늄 8.0 1.60g
상기 물질들을 하기의 공정에 따라 혼합하였다:
1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 이소스테아린산을 유리병에 장입하고 아민이 용해될 때까지 교반하며서 가열하였다. 나머지 성분들을 첨가하고 얻어진 혼합물을 65℃로 가열한 후 실온으로 냉각시키면서 혼합하였다.
[실시예 12]
실시예 11의 일반공정을 이용하여 하기 성분들을 함유한 연고를 제조하였다.
중량% 분량
1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 1.0 0.20g
이소스테아린산 6.0 1.20g
폴리에틸렌 글리코올 400 55.8 11.16g
폴리에틸렌 글리코올 3350 32.6 6.52g
스테아린 알코올 4.6 0.92g
[실시예 13-15]
본 발명의 크리임은 표3에 요약한 성분들을 사용하여 제조하였다. 벤질 알코올을 이소스테아린산과 함께 사용하여 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 용해시킨 것을 제외하고는 실시예 1의 방법을 이용하여 제제를 제조 하였다.
Figure kpo00004
[실시예 16]
본 발명에 의한 크리임을 하기의 성분들로부터 제조하였다.
유상 중량% 분량
1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 4.0 0.80g
이소스테아린산 20.0 4.00g
벤질알코올 2.0 0.40g
세틸알코올 2.2 0.49g
스테아린알코올 3.1 0.62g
폴리소르베이트 60 3.4 0.68g
소르비탄 모노스테아레이트 0.6 0.12g
수상
1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 1.0 0.2g
글리세린 2.0 0.4g
85% 락트산 1.0 0.22g
메틸파라벤 0.2 0.04g
프로필파라벤 0.02 0.004g
정제수 69.48 12.0g
상기 물질들을 하기의 공정에 따라 혼합하였다:
이소스테아린산과 0.8g의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 유리병중에서 혼합하고 아민이 용해될 때까지 교반하면서 가열하였다. 이 용액에 나머지 유상 성분을 첨가하고 이 혼합물을 약 70℃로 가열하였다. 수상 성분을 평량하여 다른 비이커에 장입하고 아민 및 파라벤이 용해될 때까지 교반하면서 가열 하였다. 두상이 약 70℃가 되었을 때 수상을 유상에 첨가하고 혼합물이 실온으로 냉각될 때까지 프로펠러로 혼합하였다.
[실시예 17]
본 발명의 실시예 1-16의 제제는 전술한 털없는 생쥐의 피부 모델로 시험하였다. 결과는 표 4에 요약한다.
Figure kpo00005
상기에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 제제는 활성제의 현저한 침투율을 제공한다.
본 발명의 다수의 제제에 대하여 저술한 기니아피그 모델로 시험하였다. 그 결과는 표 5에 요약한다.
Figure kpo00006
실시예 1의 제제에 대하여 질내 기니아피그 모델로 재시험하였다. 동물들은 감염 6시간 후에 개시하여 4일동안 1일 2회 처리한 것을 제외하고는 공정은 전술한 바와 같이 하였다. 그 결과는 표 6에 요약한다.
Figure kpo00007
[실시예 18]
상기 제조 방법2에서 제조한 93:7 이소옥틸 아크릴레이트: 아크릴아미드 접착 공중합체 5.9415g, 이소스테아린산 1.5126g, 에틸올레이트 2.0075g, 글리세릴 모노라우레이트 0.3021g, 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(미세화) 0.2936g 및 90:10 에틸아세테이트 :메탄올 23.7g 의 혼합물을 작은 유리병에 장입하였다. 유리병을 수평진탕기에 놓고 실온에서 약 13시간 동안 진탕하였다. 제제를 20mil의 두께로 5mil의 Daubert 164Z 라이너에 피복하였다. 라미네에트를 105˚F에서 3분동안, 185˚F에서 2분동안, 및 210˚F에서 2분동안 오븐 건조시켰다. 제조된 접착제 피복물은 59.1%의 93:7 이소옥틸 아크릴레이트 : 아크릴아미드 접착 공중합체, 15.0%의 이소스테아린산, 20.0%의 에틸 올레이트 3.0%의 글리세릴 모노라우레이트 및 2.9%의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 함유하였다. 이 물질은 3mil의 저밀도 폴리에틸렌배킹에 라미네이트하고, 2.056㎠ 패취로 다이절단하였다. 확산 장치 및 저술한 방법을 이용하여 털없는 생쥐의 피부에 대한 침투율을 측정하였다. 3회씩 측정을 수행하였다. 24시간 평균 투과율은 도포투약량의 46.5%이었다.
[실시예 19 및 비교예 20]
실시예 18에서 설명한 방법을 이용하여 하기의 제제를 제조하고 털없는 생쥐의 피부에 대한 침투율을 측정하였다. 사용한 접착제는 이소옥틸 아크릴레이트 : 아크릴산 (94:6)이었고 에틸 아세테이트 중에서의 고유 점도는 1.45-1.60dl/g이었다. 사용한 용매는 헵탄 : 이소프로판올(70:30)이었다. 2.056㎠의 패취를 사용하였다. 3회씩 측정을 수행하고 결과는 평균을 내었다.
제제 24시간 평균 침투율
[실시예 19]
3.0% 1-이소부틸-1H -이미다조
[4,5-c]-퀴놀린-4-아민
(미세화)
15% 이소스테아린산
82% 접착제 20.5±6.4
[비교예 20]
3.1% 1-이소부틸-1H-이미다조
[4,5-c]-퀴놀린-4-아민
(미세화)
96.9% 접착제 4.0±1.5
본 실시예는 본 발명의 압감 접착제 피복 시이트 물질이 지방산을 함유하지 않는 것과 비교할때 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 탁월한 침투율을 발휘함을 나타낸다.
[실시예 21-45]
실시예 18에서 설명한 방법을 이용하여, 하기 표 7에 요약한 제제를 제조하고 털없는 생쥐의 피부에 대한 침투율을 측정하였다. 사용한 접착제는 상기 제조방법 1에서 제조한 이소옥틸 아크릴레이트 : 아크릴아미드 (93:7)의 공중합체이었다. 용매는 90:10 에틸 아세테이트 :메탄올이었다. 사용한 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민은 미세화된 것이었다. 특별한 언급이 없는 한 모든 제제는 실온에서 혼합하였다. 2.056㎠의 패취를 사용하고 특별한 언급이 없는 한 각 제제에 대하여 4회씩 측정을 수행하였으며 그 결과는 평균을 내었다.
Figure kpo00008
OLEIC=올레인산
EO=에틸올레이트
GML=글리세릴모노라우레이트 (상표명 Lauricidin 으로서 Lauricidin, Inc. (Monroe, Michigan)로부터 판매)
HMS=털없는 생쥐의 피부모델에서의 24시간 침투율 %
a. 수평진탕기를 40℃ 정온실에 둠
b. N,N-이메틸도데실아민-N-옥사이드
c. 이소프로필미리스테이트
d. 디이소프로필 아디페이트
e. 3회씩 측정
[실시예 46-48]
미세화 하지 않은 3-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 사용하여 제조한 압감접착제 피복시이트 물질
실시예 18의 일반적 방법을 이용하여 하기에 요약한 제제를 제조하였다. 유발 및 유봉으로 분쇄한 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 사용하였다. 접착제는 상기 제조 방법 1에서 제조한 93:7 이소옥틸 아크릴레이트 : 아크릴아미드 공중합체이다. 용매는 90:10 에틸아세테이트 : 메탄올이었다. 모든 제제는 실온에서 제조하였다.
실 시 예
46 47 48
1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 5.0 3.0 3.0
에틸 올레이트 5.1 5.0 8.0
이소스테아린산 10.0 10.0 6.0
올레인산 20.0 20.0 13.0
글리세릴 모노라우레이트 1.5 1.5 1.5
N,N-디메틸도데실아민-N-옥사이드 1.0 1.1 3.0
접착제 57.4 59.3 65.4
실시예 46,47 및 48의 제제는 털없는 생쥐의 피부 모델(각 제제당 4회씩 측정) 및 기니아피그 모델로 시험하였다. 특별한 언급이 없는 한, 2.056㎠의 패취를 사용하였다. 실시예 1의 크리임을 패취와 병령 배열하여 기니아피그 모델로 시험하였다. 결과는 표 8에 요약한다.
Figure kpo00009
[실시예 49-51]
입경의 효과를 나타내는 실시예
실시예 18의 일반적 방법을 이용하여 하기에 요약한 다른 입경의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 함유하는 제제를 제조하고 털없는 생쥐의 피부에 대한 침투율을 측정하였다. 사용한 접착제는 상기 제조 방법 1에서 제조한 93:7 이소옥틸 아크릴레이트 : 아크릴아미드 공중합체이고, 사용한 용매는 90:10 에틸아세테이트 :메탄올이며, 제조시에 제제들은 40℃에서 72시간 동안 진탕하였다. 2.056㎠의 패취를 사용하고 각 제제에 대하여 4회씩 측정을 수행하였다.
실 시 예
49a 50b 51c
1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 5.0 5.0 5.0
에틸 올레이트 5.0 5.2 5.1
이소스테아린산 10.1 9.9 10.1
올레인산 20.0 20.0 20.0
글리세릴 모노라우레이트 1.5 1.5 1.5
N,N-디메틸도데실아민-N-옥사이드 1.0 1.0 1.0
접착제 57.4 57.3 57.4
24시간 침투율 % 40.5±1.99 20.1±0.79 67.0±1.33
a. 평균 입경 26.8μ
b. 평균 입경 32.9μ
c. 평균 입경 1.7μ
[실시예 52]
실시예 49와 동일한 비율의 동일 성분을 갖는 제제를 다른 방법을 이용하여 제조하였다. 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 올레인산 및 이소스테아린산과 혼합하고 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민이 완전용해될 때까지 40℃에서 진탕하였다. 나머지 성분들을 첨가하고 40℃에서 72시간 동안 진탕하였다. 실시예 18의 일반적 방법에 의해 2.056㎠의 패취를 제조하였다. 각 3회씩 측정한 결과 24시간 평균 침투율은 도포된 투약량의 69.7±1.24%인 것으로 밝혀졌다.
[실시예 53]
1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 2.4734g 이소스테아린산 3.3315g 및 올레인산 6.6763g의 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물 1.8738g에 상기 제조 방법 2에서 제조한 93:7 이소옥틸 아크릴레이트 : 아크릴아미드 접착 공중합체 2.8750g 에틸 올레이트 0.2548g, N,N-디메틸-도데실아민-N-옥사이드 0.0510g, 글리세릴 모노라우레이트 (Lauricidin, Inc. 제품) 0.0820g 및 90:10 에틸아세테이트/메탄올 14.0457g을 첨가하였다. 이 혼합물을 수평 진탕기로 실온에서 30시간 동안 진탕하였다. 이어서 경피 패취를 실시예 18의 공정에 따라 제조하였다.

Claims (9)

1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 약제의 국소, 경피, 또는 국소 와 경피 투여를 위한 비자극성의 약학 제제에 있어서, 상기 제제가 (a) 제제의 총중량에 대하여 0.5내지 9중량% 분량의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민과 (b) 상기 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 위한 약학적 허용 부형제를 포함하고, 상기 부형제는 이소스테아린산, 올레인산 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 지방산을 제제의 총중량에 대하여 3내지 45중량% 분량으로 포함하며, 상기 제제는 털없는 생쥐의 피부 모델에 따라 시험할 때 제제중에 함유된 약제 총중량의 10% 이상이 24시간 내에 침투하는 약학 제제.
제 1항에 있어서, 상기 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민이 상기 제제 총중량에 대하여 1 내지 7중량%의 분량으로 존재하는 약학 제제.
제 1항에 있어서, 유상과 수상의 혼합물을 포함하는 크리임 형태이고, 상기 유상이 (a) 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, (b) 상기 지방산 또는 상기 지방산의 혼합물, (c) 상기 제제 총중량에 대하여 5 내지 30중량% 분량의 하나 이상의 완화제, (d) 상기 제제 총중량에 대하여 2 내지 14중량% 분량의 비이온성 계면활성제 및 3가 양이온성 유탁제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유탁제, 및 (e) 상기 제제 총중량에 대하여 3 내지 12중량% 분량의 하나 이상의 농축제를 포함하고, 상기 수상이 상기 제제 총중량에 대하여 45 내지 85중량% 분량의 물을 포함하는 약학 제제.
제 1항에 있어서, (a) 상기 제제 총중량에 대하여 0.5 내지 5중량% 분량의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,(b) 상기 제제 총중량에 대하여 3 내지 25중량% 분량의, 이소스테아린산, 올레인산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 지방산, 및 (c) 상기 제제 총중량에 대하여 60 내지 95중량% 분량의 약학적 허용 연고 기제를 포함하고 연고 형태의 약학 제제.
제 1항에 있어서, 상기 약학적 허용 부형제가 주성분으로서 4내지 10의 탄소원자를 함유하는 알킬 알코올의 소수성 단량체 아크릴 또는 메타크릴산 에스테르를 포함하는 압감 아크릴 접착 공중합체를 부가로 포함하고, 상기 공중합체가 상기 제제 총중량에 대하여 55내지 85중량% 분량으로 존재하는 약학 제제.
제 5항에 있어서, (a) 가요성 배킹, 및 (b) 상기 배킹의 일면에 접착된 압감 접착제 피복물을 포함하는 압감 접착제 피복 시이트 물질의 형태이고, 상기 압감 접착제 피복물이 ⅰ) 주성분으로서 4 내지 10의 탄소원자를 함유하는 알킬 알코올의 소수성 단량체 아크릴 또는 메타크릴산 에스테르를 포함하는 아크릴 공중합체.
ⅱ) 상기 접착제 피복물의 총중량에 대하여 0.5 내지 9중량% 분량의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c] 퀴놀린-4-아민, 및 iii) 상기 접착제 피복물의 총중량에 대하여 10내지 40중량% 분량으로 존재하는, 이소스테아린산, 올레인산 또는 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택 된 지방산의 혼합물을 포함하는 약학 제제.
제 6항에 있어서, 상기 아크릴 공중합체가 A 단량체 및 B 단량체를 포함하고, 상기 A 단량체는 4 내지 10의 탄소원자를 함유하는 알킬 알코올의 소수성 단량체 아크릴 또는 메타크릴산 에스테르이며, 상기 A 단량체는 상기 공중합체중의 단량체 충중량에 대하여 80 내지 98중량 % 분량이 존재하고, 상기 B 단량체는 아크릴산, 메타크릴산, 알킬기에 1 내지 3의 탄소원자를 함유하는 알킬 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 저급 알킬 치환 아크릴 아미드, 디아세톤 아크릴아미드, N-비닐-2-피롤리돈, 비닐에테르, 치환된 에틸렌 및 비닐 에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 보강 단량체이고, 상기 B 단량체는 상기 공중합체중의 단량체 총중량에 대하여 2 내지 20중량% 분량이 존재하는 약학 제제.
제 1항에 있어서,상기 약학적 허용 부형제가 압감 아크릴 접착 공중합체를 부가로 포함하고, 상기 압감 아크릴 접착 공중합체는,상기 공중합체의 단량체 총중량에 대하여 60내지 80중량% 분량의 4 내지 10의 탄소원자를 함유하는 알킬 알코올의 소수성 단량체 아크릴 또는 메타크릴산 에스테르, 상기 공중합체중의 단량체 총중량에 대하여 4 내지 9중량 % 분량의, 아크릴산, 메타크릴산, 알킬기에 1 내지 3의 탄소원자를 함유하는 알킬 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 저급알킬 치환 아크릴아미드, 디아세톤 아크릴아미드 및 N-비닐-2-피롤리돈으로 이루어진 군에서 선택된 보강 단량체 및 상기 공중합체중의 단량체 총중량에 대하여 15 내지 35중량%의 비닐아세테이트를 포함하며,상기 공중합체는 상기 제제 총중량에 대하여 55 내지 85중량% 분량이 존재하는 약학 제제.
제 6항에 있어서, 상기 접착제 피복물이 이소프로필 미리스테이트, 디이소프로필 아디페이트, 에틸올레이느, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노라우레이트와 혼합된 에틸 올레이트, N,N-디메틸도데실아민-N-옥사이드와 혼합된 에틸 올레이트, N,N-디메틸도데실아민-N-옥사이드와 혼합된 글리세릴 모노라우레이트, 및 글리세릴 모노라우레이트, 및 N,N-디메틸도데실아민-N-옥사이드와 혼합된 에틸올레이트로 이루어진 군에서 선택된 피부 침투향상제를 포함하고, 상기 피부 침투 향상제는 상기 접착제 피복물 총 중량에 대하여 3 내지 25중량% 분량이 존재하는 약학 제제.
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