KR0132903B1

KR0132903B1 - 축합 피자진 유도체

Info

Publication number: KR0132903B1
Application number: KR1019930701342A
Authority: KR
Inventors: 슈이치 사카모토; 쥰야 오모리; 히로카즈 구보타; 마사오 사사마타; 마사미치 오카다; 가즈유키 히다카
Original assignee: 오노다 마사요시; 야마노우치세이야쿠가부시키가이샤
Priority date: 1990-11-06
Filing date: 1993-05-04
Publication date: 1998-04-17
Also published as: ATE194985T1; DE69132340T2; HU9301298D0; DE69132340D1; RU2095352C1; JP2550456B2; EP0556393B1; EP0556393A4; US5283244A; CA2095444A1; HU221425B; EP0556393A1; DK0556393T3; GR3034629T3; HU211310A9; AU8766691A; CA2095444C; HUT64324A; ES2150417T3; AU656154B2

Abstract

본 발명은 글루타메이트 수용체 길항활성을 갖는 일반식 (Ⅰ)의 피라진 유도체에 관한 것이다:

상기식에서, Z는 C또는 N을 나타내고 (단, 두 Z가 동시에 N원자를 나타내지는 않는다), R¹은을 나타내며, 여기에서는또는을 나타내고, R⁶는 H 또는 알킬을 나타내며, R⁷및 R⁸은 각각 H, 알킬, 니트로 또는 페닐을 나타내거나, R⁷및 R⁸은 함께 부타디에닐렌 또는 1,4-부틸렌을 나타내고, R²및 R³는 각각 H, F, 시아노, 아실, 니트로, 알킬, 모르폴리노 또는 상기 R¹중의 하나를 나타내며, R⁴및 R⁵는 각각 H, 하이드록실, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 페닐 또는 Y-치환된 메틸, 사이클로알킬, 테트라하이드로푸릴, 카복실, 알콕시카보닐 또는을 나타내고, R⁹및 R¹⁰은 각각 H 또는 알킬을 나타내거나, R⁹및 R¹⁰은 함께 산소원자들를 함유할 수 있는 5 또는 6원 사이클릭 그룹을 나타낸다.

Description

[발명의 명칭]

축합 피자진 유도체

[발명의 상세한 설명]

[기술적 영역]

본 발명은 글루타메이트 수용체 길항 활성, 특히 NMDA-글라이신 수용체 길항 활성 및 AMPA 수용체 길항 활성을 갖는 축합 피라진 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다.

[배경기술]

L-글루탐산 및 L-아스파르트산과 같은 특정한 아미노산이 중추 신경 전달 물질인 것으로서 공지되어 있다. 이와 같은 자극성 아미노산의 축적은 지속적인 신경의 과잉 자극으로 나타나게 되며, 이는 다시, 헌팅톤의 무도병, 파킨슨 질환, 간질 및 노인성 치매 또는 이에 따른 뇌국소성 빈혈, 산소 결핍 또는 저혈당중에서 발견되는 신경 퇴행 및 정신 및 운동 기능부전증을 유발하게 된다. 따라서, 본 발명에 의해, 이들 자극성 아미노산의 비정상적인 작용을 조절하는 제제가 신경 퇴행 및 정신 질환의 치료에 유용한 것으로 고려되고 있다. 자극성 아미노산은 포스트-또는 프레시넵스 영역에 존재하는 특이적 수용체를 통해 이들의 효과를 나타낸다. 이들 수용체는 전기생리학적 및 신경화학적 근거에 기초하여 다음과 같은 5가지 그룹으로 분류한다.

1)NMDA(N-메틸-D-아스파르테이트)수용체

2)AMPA[2-아미노-3-(3-하이드록시-5-메틸-4-이소사졸)-프로피온 산]수용체

3)카이네이트 수용체

4)대사성 글루타메이트 수용체

5)AP-4(2-아미노-4-포스포부타노산)수용체

L-글루탐산 및 L-아스파르트산은 자극을 전달하기 위해 상기-언급한 수용체를 활성화시킨다. 신경에 과량의 NMDA, AMPA 또는 카이네이트 작용을 허용하는 것은 신경질환을 유발시킨다. 두가지 모두 NMDA 수용체의 선택적 길항제인 2-아미노- 5-포스포노발레리안산과 2-아미노-7-포스포노헵타노산은 NMDA- 유도된 신경질환 및 간질 또는 뇌 국소성 빈혈의 동물 모델에서 효과적인 것으로 보고된 바 있다.[참조: JPET 250, 100(1989);JPET, 240, 737(1987);Science, 226, 850(1984)].

NMDA 수용체가 글라이신 수용체에 의해 알로스테릭적으로 작용하는 것으로 보고되었으나 [참조: EJP,126,303(1986)], 글리이신 수용체 길항제인 HA-966은 동물의 뇌국소성 빈혈 모델에서 효과적인 것으로 밝혀졌다.[참조: Congress of American Society of Neuroscientists,1989].

AMPA 수용체의 선택적 길항제인 NBQX(6-니트로-7-설파 모일 벤조[f]퀴녹살린)은 또한 동물의 뇌국소성 빈혈 모델에서 효과적인 것으로 보고되었다[참조: Science, 247,571(1990)]. 한편, 카이네이트, 대사성 글루타메이트 및 AP-4 수용체의 선택적 길항제에 대한 보고는 없다.

[발명의 기술]

본 발명의 목적은 글루타메이트 수용체 길항 활성, 특히 NMDA-글라이신 수용체 및/또는 AMPA 수용체 길항 활성을 갖는 디케토퀴녹살린 또는 디케토피리도피라진 화합물을 제공하는 것이다. NMDA-글라이신 길항 및 /또는 AMPA 길항 활성을 갖는 몇몇 디케도퀴녹살린 유도체가 보고된 바 있다.[참조:JP-A-63 83074, JP-A -63-258466, JP-A-1-153680, JP-A-2-48678, JP-A-2-221263, 및 JP-A-2-221264; 본원에서 사용되는 JP-A는 심사 하지 않은 채로 공개된 일본국 특허원을 나타낸다]. 그러나, 본 발명의 화합물은 구조적 특성을 갖는 신규한 화합물로, 다시 말해서, 본 발명의 화합물은 디케토퀴녹살린 또는 디케토피리도 피라진 환에 이미다졸릴 또는 트리아졸릴 그룹을 갖는다.

따라서 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 피라진 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다.

상기식에서,

환 A는 일반식의 벤젠환 또는 일반식또는의 피리딘환을 나타내고, R¹은

[여기에서,Ⅹ는 질소원자 또는 R⁸에 의해 치환된 탄소원자를 나타내고, R⁶는 수소원자 또는 저급 알킬 그룹을 나타내며, R⁷및 R⁸은 동일하거나 상이하고 각각 수소, 저급 알킬, 니트로 또는 페닐을 나타내거나, R⁷및 R⁸은 함께 부타디에닐렌(-CH=CH-CH=CH-) 또는 1,4-부틸렌(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)을 나타낸다]을 나타내고, R²및 R³는 동일하거나 상이하고 각각 수소, 플루오로, 시아노, 저급 아실, 니트로, 비치환 또는 불소-치환된 저급 알킬, 모르폴리노 또는 R¹과 동일하거나 상이할 수 있는 전술한 R¹중의 하나를 나타내며, R⁴및 R⁵는 동일하거나 상이하고 각각 수소, 하이드록실, C_1-10직쇄 또는 측쇄 알킬, 아미노에 의해 치환될 수 있는 C_5-8사이클로알킬, 저급 알킬에 의해 치환될 수 있으며 1 내지 3개의 메틸렌 그룹(들)에 의해 브릿지를 형성할 수 있는 질소 함유 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹, 페닐 또는 Y-치환된 C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내고, Y는 하이드록실, 저급 아실옥시, 불소-치환된 메틸, C_5-8사이클로알킬, 테트라하이드로푸릴, 카복실, 저급 알콕시 카보닐 또는(여기에서, R⁹및 R¹⁰은 동일하거나 상이하며 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, R⁹및 R¹⁰은 함께 결합하여 산소를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 사이클릭 그룹을 나타내기 위해 결합할 수도 있다)을 나타낸다. 상기 정의에서의 질소-함유 5원 또는 6원 헤테로 사이클릭 그룹은 피페리디닐 및 피롤리디닐 등을 나타낸다. 1내지 3개의 메틸렌 그룹(들)에 의해 브릿지를 형성하는 질소-함유 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹은 퀴누클리디닐 등을 나타낸다. 서로 결합된 R⁹및 R¹⁰의 산소를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 사이클릭 그룹은 특히 모르폴리노를 나타낸다. 상기 정의에서 저급 알킬 그룹이란 직쇄 또는 측쇄 C_1-6탄화수소 그룹을 나타낸다. 이와 동일한 전형적인 그룹은 메틸, 에틸, 부틸, 이소프로필 등이다. 저급 아실 그룹이란 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일 등을 나타낸다. 상기 화합물(Ⅰ)의 치환체에 따라서 입체이성체 또는 토우토머로서 생성될 수 있으나, 이와 같은 분리된 형태의 이성체 뿐만 아니라 이의 혼합물 또한 본 발명의 화합물 범주내이다. 화합물(Ⅰ)의 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산과 같은 무기산과의 염, 푸마르산, 타르타르산, 알칸설폰산, 아릴설폰산 등과 같은 유기산과의 염 및 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기염기와의 염 및 디에틸아민 등과 같은 유기 염기와의 염 등이 있다.

(제조방법)

본발명의 화합물은 다음과 같은 반응도식에 따라 제조할 수 있다.

상기식에서, Y는 할로겐 원자를 나타내고 환 A, X, R⁴, R², R³, R⁷, R⁵, 및 R⁶는 전술한 바와 같다.

상기의 반응을 수행하기 위해, 할라이드(Ⅱ)와 이미다졸 또는 트리아졸 화합물(Ⅲ)중 어느 하나를 화학정량적 양으로 반응시킨다. 이 반응은 일반적으로 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란 등의 용매중에서, 가온하에 수행한다. 이 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기를 가하여 촉진시킨다.

본 발명의 화합물은 또한 다음과 같은 반응도식에 따라 제조할 수 있다.

이와 같은 제조방법은 디아미노 화합물(Ⅳ)을 등몰량 또는 과량의 옥살산 또는 이의 반응성 유도체(Ⅴ)와 실온 또는 가온하에서 반응시켜 수행할 수 있다. 옥살산의 반응성 유도체는, 예를 들어, 상응하는 염, 에스테르, 수화물, 무수물 또는 산 클로라이드일 수 있다. 이 반응은 일반적으로 수성 용매 또는 알콜성 용매중에서 수행한다. 반응을 가속시키기 위해 염산 등의 산을 가하는 것이 바람직하다. 화합물(Ⅰ')을 제조하기 위해, 다음과 같은 다른 방법이 사용될 수 있다.

상기식에서, R⁸은 저급 알킬 그룹을 나타내고, 다른 부호는 상기 정의한 바와 같다. 저급 알콕스알릴아미노 화합물(Ⅵ)의 환원적 폐환을 포함 하는 이 반응은 촉매로서 라니 니켈 등을 사용하는 촉매적 환원 방법으로 수행한다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 또다른 방법은 신규한 치환체 그룹을 상기의 어떠한 방법이나 또는 치환체를 교환시켜 수득한 화합물의 환 A로 도입시킴을 포함한다. 예를 들어, R¹이 니트로 그룹인 본 발명의 화합물은 R¹이 수소인 상응하는 화합물을 질화시켜 수득할 수 있다. 이같은 질화반응은 니트로 그룹을 갖지 않는 화합물을, 황산 또는 아세트산-무수물-아세트산 또는 황산-아세트산 무수물-아세트산 존재하에 산성 조건하에서, 질산 또는 이의 염과 반응시킴을 포함하는 방법이나 또는 상기 화합물을 설폴란과 같은 유기 용매중에서 니트로늄 테트라플루오로 보레이트와 함께 가열시키는 방법으로 수행한다. 본 발명의 화합물은 NMDA-글라이신 수용체 및/또는 AMPA 수용체에 대해 강한 친화성을 갖는다. NMDA 수용체에 대한 활성([³H]-MK-801 결합 억제 활성)은 1μM의 농도에서 관찰한다. AMPA 수용체 결합 억제 활성, 예를 들어 실시예 8 화합물의 결합 억제 활성은 1μM에서 96%였으며, 이의 Ki값은 21nM이다. 실시예 9 및 15의 화합물은 음향 자극 15분전에 투여했을 때 3mg/kg에서 청각원성 경련(audiogenic convulsion)을 억제한다. 또한, 본 발명의 화합물, 예를 들어 실시예 15의 화합물을 5-분의 허혈후 60, 70 및 85분에 투여하면, 이는 1.2의 장해 스코어를 갖는 60%의 뉴런 보호 활성을 나타낸다.

[실험방법]

NMDA-글라이신 수용체에 대한 본 발명 화합물의 활성 ([³H]-MK-801 결합 억제 활성) 및 [³H]-AMPA 결합 억제 활성, 이 화합물의 청각원성 경련 억제 활성 및 뉴런 보호 활성은 다음과 같은 방법으로 측정한다.

NMDA-글라이신 수용체에 대한 영향([3H]-MK-801 결합 억제 활성의 분석):

NMDA-글라이신 수용체에 대한 결합 활성 및 길항 활성은 리간드로서 [³H]-MK-801을 사용하는 결합 분석으로 측정한다.

[³H]-AMPA 결합 활성의 측정

약 45nM [³H]-AMPA(2-아미노-3-(3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸)프로피온산), 약 300mg의 래트 뇌막 시료 및 시험 화합물의 혼합물(0.5㎖)을 빙수중에서 약 45분간 반응하게 한다. 퀴스쿠알산 수용체에 결합한 [³H]-AMPA의 양을 여과법으로 측정 한다. 결합물 총량중, 10μM퀴스쿠알산으로 대체된 분량을 고유 결합(specific binding)으로 간주하다. 이 고유 결합의 %억제를 측정함으로써 시험 화합물을 평가한다.

DBA/2 마우스에서 청각원성 경련 억제 활성의 측정:

21내지 28일된 10마리의 수컷 마우스를 방음상자에 넣고 12KHz 및 120dB의 음향 자극을 1분간 가하거나 또는 마우스가 강직성 경련을 나타낼때까지 가한다. 시험 화합물을 0.5% 메틸셀룰로스 용액에 현탁시키거나 생리학적 식염수증에 용해시킨 다음 음향 자극 45분 또는 15분 전에 복강내 투여한다. 시험 화합물의 효과는 경련 개시에 따라 평가하며 최소 유효 투여량(minimum effective does: MED)을 측정한다.

[해마에서의 뉴런-보호 작용]

뇌국소성 빈혈로 인한 신경세포 괴사에 대한 보호작용을 양측 총 경동맥 폐색 발생으로 나타난 허혈의 게르빌 모델(gerbil model)을 사용하여 시험하였다.

[방법]

게르빌을,체온 저하를 피하기 위해 보온시킨 상태로 할로탄 마취하에 양측 총 경동맥을 5분간 폐쇄시키고, 동물체를 마취에서 회복시킨다. 4일후에 뇌를 적출하여 절편을 작제하고, 해마 CAl에서 신경세포 손상의 정도를 조직학적으로 검사한다.

[투여방법]

0.5% 메틸 셀룰로스 용액에 현탁시켰거나 생리학적 염수중에 용해시킨 시험화합물을 복강내 투여한다. 두가지 투여 방법이 사용된다. 방법 1에서는, 30mg/kg/투여량을 허혈 45분 내지 15분전 및 재개통 5분 및 1, 2, 3, 6 및 24시간후에 투여하는 것이다. 방법 2에서는, 30mg/kg/투여량을 재개통후 60, 70 및 85분후에 투여하는 것이다.

[독성시험]

3시간 동안 정맥주사를 맞은 F344 래트를 사용하여 YM90K(실시예 15의 모노하이드로클로라이드)의 독성을 시험하였다. 0.01M 글리신을 함유하는 생리식염수에 YM90K를 용해시켜서 5래트/섹스/그룹에 0, 10, 20 및 40mg/kg/h의 용량으로 3시간동안 경부정맥에 꽂은 카테테르관을 통해 정맥주입하였다. 투여후 2주간 상기 래트에 대해 일반적 징후, 사망률 및 체중을 관찰하였다. 10mg/kg/h의 용량에서는 어떠한 이상징후도 관찰되지 않았다. 20 mg/kg/h 이상의 용량에서는 활동성 저하(hypoactivity)가 관찰되었으며, 40mg/kg/h의 용량에서는 호흡완서(bradypnea) 및 하수증(ptosis)도 관찰되었다. 이러한 징후는 주입후 1시간 이내에 사라졌으며, 언급된 모든 용량에 있어, 죽은 래트는 발견되지 않았으며, 체중에도 변화가 없었다.

[평가 방법]

광학 현미경을 사용하여 조직병리학적 시험을 수행한다. 해마 CAl 부분의 신경세포 손상 정도를, 손상 없음(스코어 0), 경미한 괴사(스코어 1), 중정도의 괴사(스코어 2) 및 완전하 괴사(스코어 3)의 4단계 등급으로 평가한다. 본 발명의 화합물 및 이의 염은 글루타메이트 수용체 길항 활성, 특히 NMDA-글리이신 및/ 또는 AMPA 수용체중 하나 또는 둘에 대한 길항활성, 자극성 아미노산의 신경 독성 작용에 대한 억제활성 및 진경 활성을 갖는다. 따라서, 이들의 특히 헌팅톤의 무도병, 파킨슨 질환, 간질 및 노인성 치매 또는 이에 따른 뇌국소성 빈혈, 산소 결핍, 저혈당증 또는 경직 등에서 신경 퇴행 및 정신 및 운동 기능 부전증을 예방하는데 특히 유용하다. 일반식(Ⅰ)로 나타낸 화합물 또는 이의 염은 일반적으로 전신적으로 또는 국소적으로, 예를 들어 경구 또는 비경구적으로 투여한다. 투여량은 체중, 임상적 증상, 치료적 반응, 투여 경로, 치료 기간 등에 따라 다양할 수 있다. 경구 투여의 경우, 성인에 대한 일반적 일일 투여량은 1 내지 1000mg, 바람직하게는 50 내지 200mg이며, 1회 투여하거나 또는 수회 투여로 혈관내 투여한다. 비경구투여의 경우, 1mg내지 500mg의 화합물이 1회 또는 수회 투여로 혈관내 투여되거나 또는 1내지 24시간 이상에 걸쳐 혈관내 주입된다. 물론, 상기 언급한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 다양해야 하며, 상기 범위보다 낮은 투여량으로도 충분한 효과가 수득될 수 있다.

[실시예]

본 발명은 실시예를 참조로 보다 상세하게 기술될 것이나, 이것이 제한하려는 의도인 것은 아니다. 실시예중에서 사용하기 위한 주요 출발물질의 제조를 위한 방법의 실시예들은 다음에 참조실시예로서 기술되고 있다. 물리화학적 데이터 나열에서 사용되는 부호중, NMR은 핵자기공명 스펙트럼을, MS는 질량 스펙트럼을, m.p.는 융점을 E.A.는 원소분석을 나타낸다.

[참조실시예1]

80㎖의 N,N-디메틸포름아미드중에 4.00g의 2-아미노-6-클로로-3-니트로피리딘 및 15.69g의 이미다졸을 용해시키고 이 용액을 120℃에서 밤새 교반시킨다. 자발적으로 실온까지 냉각 시킨후, 100㎖의 물을 가한후 생성된 결정을 여과시켜 수거한다. 결정을 소량의 물로 세정시키고 감압하에 건조시켜 3.76g의 2-아미노-6-이미다졸릴-3-니트로피리딘을 수득한다.

물리화학적 특성:

NMR(DMSO-d₆:TMS로부터의 δ):7.16(d,1H), 7.16(7q, lH) .95(t,1H), 8.18(br,2H), 8.56(d,1H), 8.57(d,1H) MS(EI):205(M⁺)

[참조실시예 2]

5.6g의 2-에톡스알릴아미노-5-플루오로니트로벤젠 및 170㎖의 DMF 혼합물중에 0.3g의 10% Pd-C를 가하고, 일반적인 온도 및 압력에서 수소화반응을 수행한다. 그후 이 반응 혼합물을 여과시키고 감압하에 농축한다.

생성된 잔사를 에탄올 로부터 재결정하여 3.68g(85%)의 7-플루오로-1-하이드록시 퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온을 수득한다.

물리화학적 특성:

NMR(DMSO-d₆: TMS로부터의 δ): 6.93-7.31(m,3H), 11.83(s,1H), 12.1(s,1H) MS(FAB):197(M+1)

융점:138 내지 140℃(분해)(EtOH)

C₈H₅N₂O₃F에 대한 원소 분석:

C H N

계산치(%) 48.99 2.57 14.28

실측치(%) 48.79 2.68 14.16

[참조실시예 3]

20㎖의 황산에 1.34g의 7-플루오로-1-하이드록시퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온을 용해시키고 이어서 빙냉하에 0.76g의 질산 칼륨을 가한다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 1시간후, 반응 혼합물을 빙수중에 붓는다. 생성된 결정을 여과시켜 회수 하고 물로 세정하며 에탄올-물로부터 재결정하여 0.82g(50%)의 7-플루오로-1-하이드록시-6-니트로퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온을 수득한다.

물리학적 특성:

NMR(DMSO-d₆:TMS로부터의 δ):7.50(d,1H), 7.91(d,1H), 12.20(1H), 12.32(1H)

MS(EI):241(M⁺)

융점:202℃(분해)(EtOH-H₂O)

C₈H₄N₃O₅F에 대한 원소분석:

C H N

계산치(%) 39.85 1.67 17.43

실측치(%) 40.24 1.80 17.18

[참조실시예 4]

10㎖의 DMF중에 1.00g의 4-플루오로-2-니트로-5-트리 플루오로메틸아세트아닐리드 및 2.56g의 이미다졸을 용해시키고 이 용액을 150℃에서 3시간 교반한다. 그후 이 반응 혼합물을 30㎖의 물로 희석시키고 생성된 결정을 여과시켜 수거하며 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=20:1)로 정제하여 0.53g(52%)의 4-(1-이미다졸릴)-2-티느로-5-트리플루오로메틸아닐린을 수득한다.

물리화학적 특성:

NMR(DMSO-d₆:TMS로부터의 δ):7.05(s,1H), 7.31(s,1H), 7.61(s,1H), 7.75(s,1H), 7.95(s,2H),8.04(s,1H)

MS(EI):272(M⁺)

[참조실시예 5]

20㎖의 DMF중에 0.70g의 4-아미노-2-플루오로-5-니트로 아세토페논 및 1.20g의 이미다졸을 용해시키고 이 혼합물을 130℃에서 1시간 교반시킨다. 자연적으로 냉각된후, 반응 혼합물을 60㎖의물로 희석시킨다. 생성된 결정을 여과시켜 수거하고 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메틴올=3:1)로 정제하여 0.28g(32%)의 4-아미노-2-(1-이미다졸릴)-5-니트로아세토페논을 수득한다.

물리학적특징

NMR(DMSO-d₆:TMS로부터의δ):2.18(s,3H),6.98(s,1H),7.08(s,1H),7.37(t,1H),7.84(s,1H), 8.03(br,2H), 8.52(s,1H)

MS(EI):246(M⁺)

[참조실시예 6]

5㎖의 DMF중에 1g의 4-아미노-2-플루오로-5-니트로벤조 니트릴 및 1.1g의 이미다졸을 용해시키고 혼합물을 100℃에서 1시간 교반시킨다. 그후 반응 혼합물을 물로 희석시키고 생성된 결정을 여과시켜 수거하여 1.2g의 4-아미노-2-(1-이미다졸릴)-5-니트로벤조니트릴을 수득한다.

물리학적 특성:

NMR(DMSO-d₆:TMS로부터의δ):7.11(s,1H),7.18(s,1H),7.61(s,1H),8.10(s,1H),8.21(s,2H), 8.64(s,1H)

MS(EI):229(M⁺)

[실시예 1]

40㎖의 메탄올 및 2㎖의 아세트산 혼합 용액에 3.68g의 2-아미노-6-이미다졸릴-3-니트로피리딘을 현탁시킨다. 그후 0.20g의 10% 탄소상-팔라듐을 가하고 대기압하에서 수소화를 수행한다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 감압하에 농축시킨다. 이 잔사에 24㎖의 4N-염산 및 1.61g의 옥살산을 가하고 이 혼합물을 밤새 환류시킨다. 실온까지 자연적으로 냉각시킨후, 생성된 결정을 여과시켜 수거하고 N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정하여 2.30g의 6-이미다졸릴피리도[2,3-b]피라진-2,3-디온 하이드로클로라이드 일수화물을 수득한다.

물리화학적 특성

NMR(DMSO-d₆: TMS로부터의δ):7.80(s,2H),7.88(q,1H),8.24(t,1H),9.75(t,1H),12.43(s,1H), 12.67(s,1H)

MS(FAB):230(M+1)

융점:300℃(DMF)

C₁₀H₇N₅O₂·HCl·H₂O·O·1Me₂NCHO에 대한 원소분석:

C H N Cl

계산치(%) 42.52 3.71 24.55 12.18

실측치(%) 42.46 3.52 24.84 12.02

[실시예 2]

10㎖의 설폴란중에 1.01g의 6-이미다졸릴피리도[2,3-b] 피라진-2, 3-디온하이드로클로라이드 일수화물을 용해시키고, 이어서 1.35g의 니트로늄 테트라플루오로보레이트를 가하고, 이 혼합물을 120℃에서 4시간 교반시킨다. 그후 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 10㎖의 물로 희석시키며 1N 수성 수산화 나트륨 용액으로 중화시킨다. 생성된 결정을 여과시켜 수거하고 소량의 물로 세정한다. 생성된 결정을 2㎖의 물중에 현탁시키고 이어서 화학적량의 1N-염산 및 추가로 5㎖의 에탄올을 가한다. 결정을 여과하여 수거하고 감압하에 건조시켜 0.63g의 6-이미다졸릴-7-니트로피리도[2,3-b]피라진-2, 3-디온 하이드로클로라이드를 수득한다.

물리화학적 특성:

NMR(DMSO-d₆:TMS로부터의δ):7.87(m,1H),8.07(m,1H),8.46(s,1H),9.53(m,1H),12.74(s,1H), 13.16(br,1H)

MS(FAB):275(M+1)

융점:300℃(EtOH-H₂O)

C₁₀H₆N₆O₄·HCl·0.2H₂O에 대한 원소분석

C H N Cl

계산치(%) 38.22 2.37 26.74 11.28

실측치(%) 38.33 2.34 26.63 11.40

[실시예 3]

DMF 중에서, 1g의 6-플루오로-7-니트로퀴녹살린-2, 3-(1H,4H)-디온 및 1.8g의 2-메틸이미다졸을 130℃에서 가열과 함께 8시간 교반한다. 그 후 반응 혼합물을 농축시키고 물로 희석시켜 결정을 분리시킨다. 결정을 DMF-물로부터 재결정시켜 540mg의 6-(2-메틸이미다졸릴)-7-니트로퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온을 수득한다.

물리화학적 특성

NMR(DMSO-d₆:TMS로부터의δ):2.09(s,3H),6.93(1H),7.12(s,1H),7.19(1H),7.95(s,1H), 12.42(2H)

MS(FAB):288(M⁺+1)

융점:300℃(DMF-H₂O)

C₁₂H₉N₅O₄·H₂O에 대한 원소분석

C H N

계산치(%) 47.22 3.63 22.94

실측치(%) 46.64 3.57 22.59

[실시예 4]

2-메틸이미다졸 대신에 2-에틸이미다졸을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 3과 동일한 방법을 반복한다. 그 결과 450ml의 6-(2-에틸이미다졸릴)-7-니트로퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온을 수득 한다.

물리화학적 특성

NMR(DMSO-d₆:TMS로부터의δ):1.10(t,3H),2.38(dd,2H),6.92(d,1H),7.09(s,1H),7.15(d,1H), 7.92(s,1H)

MS(FAB):302(M⁺+1)

융점:249 내지 250℃(DMF-H₂O)

C₁₃H₁₁N₅O₄·H₂O에 대한 원소분석

C H N

계산치(%) 48.91 4.10 21.94

실측치(%) 48.61 4.00 21.75

[실시예 5]

2-메틸이미다졸 대신에 4-메틸이미다졸을 사용하는 것을 제외하고 실시예 3과 동일한 방법을 반복한다. 그 결과, 핵자기 공명 스펙트럼(NMR)에 대해 단일 물질로서 6-(4-메틸-1-이미다졸릴)-7-니트로퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 또는 6-(5-메틸-1-이미다졸릴)-7-니트로퀴녹살린-2, 3-(1H, 4H)디온을 수득한다.

물리화학적 특성:

NMR(DMSO-d₆:TMS로부터의δ):2.16(s,3H),7.04(t,1H),7.08(s,1H),7.72(d,1H),7.85(s,1H), 12.39(2H)

MS(FAB):288(M⁺+1)

융점:300℃(DMF-H₂O)

C₁₂H₉N₅O₄에 대한 원소분석

C H N

계산치(%) 50.18 3.16 24.38

실측치(%) 49.55 3.30 23.87

[실시예 6]

2-메틸이미다졸 대신에 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈 이미다졸을 사용하는 것을 제외하고 실시예 3에서와 동일한 방법을 반복한다. 그 결과, 450mg의 6-니트로-7-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤즈이미다졸릴)퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온을 수득한다.

물리화학적 특성:

NMR(DMSO-d₆:TMS로부터의δ):1.70(4H),2.18(2H),2.50(2H),12.35(2H),MS(FAB):328(M⁺+1)

융점:300℃

C₁₅H₁₃N₅O₄·1.5H₂O에 대한 원소분석

C H N

계산치(%) 50.85 4.55 19.77

실측치(%) 50.58 4.54 19.57

[실시예 7]

1.2g의 6-플루오로-7-니트로퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온, 740mg의 수산화칼륨 분말 및 1.3g의 벤즈이미다졸을 함유하는 무수 DMSO용액을 130℃에서 가열과 함께 5.5시간 동안 교반시킨다. 그후 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고 이어서 염산을 가하며, 이 혼합물을 pH 약 9에서 여과하여 불용성 물질을 분리 시킨다. 그후 여과물을 염산을 써서 pH약 7로 조정하고 이렇게 하여 결정을 다시 분리시킨다. 이들 결정을 수거하여 210mg의 6-(벤즈이미다졸-1-일)-7-니트로퀴녹살린-2, 3-(1H,4H)-디온을 수득한다.

물리화학적 특성:

NMR(DMSO-d₆:TMS로부터의δ):7.12-7.39(4H),7.73-7.84(1H),8.05(s,1H),8.45(s,1H),12.37(2H)

MS(FAB):324(M⁺+1)

융점:300℃(KOH 수성-HCl 수성)

C₁₅H₉N₅O₄·H₂O에 대한 원소분석

C H N

계산치(%) 52.79 3.25 20.52

실측치(%) 52.20 3.37 20.12

[실시예 8]

5㎖의 DMF중에 0.5g의 7-플루오로-1-하이드록시-6-니트로 퀴녹살린-2, 3-(1H ,4H)-디온 및 0.7g의 이미다졸을 용해시키고, 이 혼합물을 가열과 함께 120℃에서 1.5시간 교반한다. 실온까지 냉각시킨후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 1N-염산을 써서 pH 6으로 조정한다. 생성된 결정을 여과시켜 수거하고 물로 세정한 후 에탄올로 세척하여 0.33g의 고형물을 수득한다. 이 고체를 DMF로부터 재결정하고 생성된 결정을 에탄올로 세척하여 0.12g(20%)의 1-하이드록시-7-이미다졸릴-6-니트로퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온을 수득한다.

물리화학적 특성:

NMR(DMSO-d₆:TMS로부터의δ):3.5(1H),7.10(s,1H),7.42(s,1H),7.45(s,1H),7.91(s,1H), 7.97(s,1H), 12.5(1H)

MS(FAB):290(M⁺+1)

융점:235℃(분해)(DMF)

C₁₁H₇N₅O₅·0.5DMF·0.5H₂O에 대한 원소분석

C H N

계산치(%) 44.85 3.46 23.01

실측치(%) 45.05 3.51 22.99

[실시예 9]

10㎖ 에탄올중의 0.50g 4-(1-이미다졸릴)-2-니트로-5-트리플루오로메틸아닐린 용액에 0.05g의 10% 탄소상 팔라듐을 가하고 일반적인 온도 및 압력하에서 30분간 수소화를 수행한다. 그후 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시킨다. 이잔사에 0.17g의 옥살산 및 15㎖의 4N-염산을 가하고 이 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다.

자연적으로 냉각시킨후, 생성된 결정을 여과시켜 수거하고 소량의 물로 세척한다. 그후 결정을 감압하에 건조시켜 0.14g의 6-(1-이미다졸릴)-7-트리플루오로메틸퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 하이드로클로라이드 수화물을 수득한다.

물리화학적 특성:

NMR(DMSO-d₆:TMS로부터의δ):7.49(s,1H),7.69(s,1H),7.86(s,1H),8.00(s,1H),9.43(s,1H),12.41(s,1H), 12.60(s,1H)

MS(FAB):297(M⁺+1)

융점:300℃

C₁₂H₇N₄O₃F₃·HCl·H₂O에 대한 원소분석

C H N F Cl

계산치(%) 41.10 2.87 15.98 16.25 10.11

실측치(%) 41.14 2.95 15.96 16.22 10.28

[실시예 10]

30ml의 에탄올중에 0.27g의 4-아미노-2-(1-이미다졸릴)-5-니트로아세토페논을 용해시키고, 이어서 0.27g의 라니니켈을 가하며 일반적인 온도와 압력하에서 30분간 수소화를 수행한다. 그후 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 감압하에 농축시킨다. 이 잔사에 0.10g의 옥살산 및 12㎖의 4N-염산을 가하고 이 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 이 반응 혼합물을 냉각되도록 하고 생성된 결정을 여과하여 수거한다 결정을 소량의 염산으로 세척하고 감압하에 건조시켜 0.08g(23%)의 6-아세틸-7-(1-이미다 졸릴)퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 하이드로클로라이드 1.5 수화물을 수득한다.

물리화학적 특성:

NMR(DMSO-d6:TMS로부터의δ):2.45(s,3H),7.34(s,1H),7.84-7.92(m,3H),9.39(t,1H),12.34(s,1H), 12.56(s,1H) MS(FAB):271(M⁺+1)

융점:285℃(분해)

C₁₃H₁₀N₄O₃·HCl·1.70H₂O에 대한 원소분석

C H N Cl

계산치(%) 46.29 4.30 16.61 10.51

실측치(%) 46.22 4.20 16.52 10.69

[실시예 11]

20㎖의 1N-염산에 1.6g의 4-아미노-2-(1-이미다졸릴)-5-니트로벤조니트릴을 혼합한 후 이어서 0.2g의 10% 탄소상 팔라듐을 가하며 수소화를 수행한다. 이 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축시킨다. 잔사에 20㎖의 4N-염산 및 0.9g으 옥살산을 가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 그후 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 생성된 결정을 여과시켜 수거하고 4N-염산으로부터 재결정하여 760mg의 6-(1-이미다졸릴)-7-시아노퀴녹살린-2,3-디온 하이드로클로라이드를 수득한다.

물리화학적 특성:

NMR(DMSO-d₆:TMS로부터의δ):7.52(s,1H),7.73(s,1H),7.90(s,1H),8.14(s,1H),9.54(s,1H),12.48(s,1H), 12.69(s,1H)

MS(FAB):254(M⁺+1)

융점:300℃(4N-HCl)

C₁₂H₇N₅O₂·1HCl에 대한 원소 분석:

C H N Cl

계산치(%) 49.76 2.78 24.18 12.24

실측치(%) 49.40 2.85 23.95 12.32

[실시예 12]

10㎖의 에탄올 및 1㎖의 농염산 혼합물중에 참조 실시에 4에 기술된 방법과 같이 4-플루오로-2니트로-5-트리플루오로 메틸아세트아닐리드 및 4-메틸이미다졸로부터 합성한 0.60g의 4-[1-(4-메틸이미다졸릴)]-2-니트로-5-트리플루오로메틸아닐린을 용해시킨다. 이 용액에 0.06g의 10% 탄소상 팔라듐을 가하고 일반적인 온도 및 압력에서 3시간 동안 수소화를 수행한다. 그후 이 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 감압하에 농축시킨다. 이 잔사에 0.20g의 옥살산 및 12㎖의 4N-염산을 가하고 이 혼합물을 6시간동안 환류시킨다. 자연적으로 냉각된후, 생성된 결정을 여과하여 수거하고 소량의 염산으로 세척하며 감압하에 건조시켜 0.28g(37%)의 6-[1-(4-메틸이미다졸릴)]-7-트리플루오로 메틸퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 하이드로클로라이드 이수화물을 수득한다.

물리화학적 특성:

NMR(DMSO-d₆:TMS로부터의δ):2.37(s,1H),7.51(s,1H),7.74(s,2H),9.42(s,1H),12.49(s,1H), 12.69(s,1H)

MS(FAB):311(M⁺+1)

융점:300℃

C₁₃H₉N₄O₂F₃·HCl·2.1H₂O에 대한 원소분석

C H N F Cl

계산치(%) 40.61 3.72 14.57 14.82 9.22

실측치(%) 40.60 3.42 14.51 14.45 9.60

[실시예 13]

5㎖의 설폴란중에 0.5g의 6-플루오로-7-니트로퀴녹살린-2, 3-(1H,4H)-디온 및 0.65g의 나트륨 트리아졸을 용해시키고, 이 혼합물을 180℃에서 2시간 교반시킨다. 그후 이 반응 혼합물을 빙수로 희석시킨후 염산으로 중화시킨다. 생성된 결정을 여과 시켜 수거하고 물로 세척한후 알콜로 세척하여 470㎎의6-니트로-7-(1,2,4-트리아졸-1-일)퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온을 수득한다.

물리화학적 특성:

NMR(DMSO-d₆:TMS로부터의δ):7.30(s,1H),7.88(s,1H),8.24(s,1H),9.02(s,1H),12.40(2H)

MS(FAB):275(M⁺+1)

융점:300℃

C₁₀H₆N₆O₄·0.5H₂O에 대한 원소 분석:

C H N

계산치(%) 42.41 2.49 29.68

실측치(%) 42.85 2.50 29.74

[실시예 14]

4N-염산중에 1.4g의 4-이미다졸릴-1, 2-디아미노벤젠 및 0.9g의 옥살산을 용해시키고 이 용액을 밤새 환류시킨다. 실온까지 냉각시킨후, 생성된 결정을 여과시켜 수거하고 황산에 용해시킨다. 용액을 빙수중에 부으면, 이로부터 결정이 재형성된다. 이 결정을 여과시켜 수거하고 건조시켜 0.65g의 6-이미다졸릴 퀴녹살린-2, 3-(1H,4H)-디온 반설페이트 일수화물을 수득한다.

물리화학적 특성:

NMR(DMSO-d₆:TMS로부터의δ):7.22-7.36(2H),7.42(d,1H),7.52(s,1H),7.90(s,1H),8.90(s,1H)

MS(EI):228(M⁺)

융점:300℃(H₂SO₄-H₂O)

C₁₁H₆N₄O₂·1/2H₂SO·H₂O에 대한 원소 분석

C H N N

계산치(%) 44.75 3.76 18.98 5.43

실측치(%) 44.85 3.77 19.07 5.38

[실시예 15]

5㎖의 황산중에 0.5g의 6-이미다졸릴퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온하이드로클로라이드를 용해시키고 이어서 0.21g의 질산 칼륨을 가하며 생성된 혼합물을 70℃에서 5분간 가열한다. 실온까지 자연적으로 냉각되게 한후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 수성 수산화나트륨 용액을 써서 pH 4내지 5로 조정하면 이로부터 결정이 분리된다. 이들 결정을 여과시켜 수거하고 DMF-물로부터 재결정하여 0.27g의 6-이미다졸릴-7-니트로퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온을 수득한다.

물리화학적 특성:

NMR(DMSO-d₆:TMS로부터의δ):7.28(s,1H),7.50(s,1H),7.82(s,1H),8.02(s,1H),8.68(s,1H)

MS(EI):272(M⁺+1)

융점:300℃(DMF-H₂O)

C₁₁H₇N₅O₄에 대한 원소 분석:

C H N

계산치(%) 48.36 2.58 25.63

실측치(%) 48.36 2.68 25.66

[실시예 16-1]

4.2g의 4-(1-이미다졸릴)-2-n-프로필아미노니트로벤젠, 0.8g의 10% 탄소상팔라듐 및 60㎖의 1N-염산 혼합물을 수소화 반응시킨다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시킨다. 이 잔사에 20㎖의 4N-염산 및 3g의 옥살산을 가하고, 이 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 실온까지 자연적으로 냉각되게 한후, 생성된 결정을 여과하여 수거하고 4N-염산으로부터 재결정하여 3g의 7-(1-이미다졸릴)-1-n-프로필퀴녹살린-2, 3-(1H,4H)-디온 하이드로클로라이드를 수득한다.

다음의 화합물을 동일한 방법으로 합성한다. (실시에 16-2 내지 16-12).

16-2:1-하이드록시에틸-7-(1-이미다졸릴)퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 하이드로클로라이드 수화물

16-3: 7-(1-이미다졸릴)-1-(N-모르폴리노)에틸퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 디하이드로클로라이드 2.5수화물

16-4: 7-(1-이미다졸릴)-1-(2-테트라하이드로푸라닐)-메틸 퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 하이드로클로라이드 수화물

16-5: 1-데실-7-(1-이미다졸릴)퀴녹살린-2, 3-(1H,4H)-디온 하이드로클로라이드 1.5수화물

16-6: 1-(디메틸아미노)에틸-7-(1-이미다졸릴)퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 디하이드로클로라이드 1.5수화물

16-7:1-(2-아미노사이클로헥실)-7-(1-이미다졸릴)퀴녹살린-2,3- (1H,4H)-디온 하이드로클로라이드 이수화물

16-8: 7-(1-이미다졸릴)-1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일) 퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 디하이드로클로라이드 삼수화물

16-9: 7-(1-이미다졸릴)-1-메틸퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 하이드로클로라이드

16-10: 7-(1-이미다졸릴)-1-사이클로핵실퀴톡살린-2,3-(1H,4H)- 디온 하이드로클로라이드 수화물

16-11: 7-(1-이미다졸릴)-1-사이클로헥실매틸퀴녹살린-2,3-(1H,4H)- 디온 하이드로클로라이드 1.5수화물

16-12: 7-(1-이미다졸릴)-1-이소펜틸퀴녹살린-2, 3-(1H,4H)-디온 하이드로클로라이드 1.5수화물

[실시예 17]

8㎖의 황산중의 1g의 7-(1-이미다졸릴)-1-n-프로필퀴녹살린-2, 3-(1H, 4H)-디온하이드로클로라이드 용액에 0.4g의 질산나트륨을 가하고 이 혼합물을 밤새 교반한다. 이 반응 혼합물을 빙수중에 붓고 pH 7로 조정한다.

생성된 결정을 1N-염산으로부터 재결정하여 0.9g의 7-(1-이미다졸릴)-6-니트로-1-n-프로필퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 하이드로클로라이드를 수득한다.

유사한 방법으로 다음의 화합물을 수득한다. (실시예 17-2 내지 17-13)

17-2 :1-하이드록시에틸-7-(1-이미다졸릴)-5-니트로퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 수화물

17-3: 7-(1-이미다졸릴)-1-(N-모르폴리노)에틸-6-니트로퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 수화물

17-4: 7-(1-이미다졸릴)-1-(N-모르폴리노)에틸-5-니트로퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 이수화물

17-5: 7-(1-이미다졸릴)-6-니트로-1-(3-퀴누클리디닐)-퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 이수화물

17-6: 1-데실-7-(1-이미다졸릴)-6-니트로퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 디하이드로클로라이드

17-7: 1-(2-디메틸아미노)에틸-7-(1-이미다졸릴)-6-니트로 퀴녹살린-2,3- (1H,4H)-디온 하이드로클로라이드

17-8: 1-(2-아미노사이클로헥실)-7-(1-이미다졸릴)-6-니트로 퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 디하이드로클로라이드 1 이소 프로필 알콜

17-9: 7-(1-이미다졸릴)-6-니트로-1-(2,2,6,6 -테트라메틸피페리딘-4-일)퀴녹살린-2,3-(1H,4H)디온

17-10: 7-(1-이미다졸릴)-6-니트로-1-사이클로핵실퀴녹살린-2, 3-(1H,4H)- 디온 설페이트 수화물

17-11: 7-(1-이미다졸릴)-6-니트로-1-메틸퀴녹살린-2,3-(1H,4H)- 디온 나트륨 이수화물

17-12: 7-(1-이미다졸릴)-6-니트로-1-사이클로헥실메틸-퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 0.5수화물

17-13: 7-(1-이미다졸릴)-6-니트로-1이소펜틸퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 나트륨염

[실시예 18]

680㎎의 2-(1-이미다졸릴)-5-니트로-4-페닐아미노벤조 니트릴, 200㎎의 10% 탄소상 팔라듐 및 10㎖의 1N-염산 혼합물을 수소화반응시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고 여과물을 감압하에서 농축시킨다. 이 잔사에 8㎖의 4N-염산 및 420㎎의 옥살산을 가하고 이 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 실온까지 자연적으로 냉각시킨후, 생성된 결정을 여과하여 수거하고 4N-염산으로부터 재결정화한다. 결정을 수산화나트륨으로 중화시키고 물로 세정하고 186㎎의 6-시아노-7-(1-이미다졸릴)-1-페닐퀴녹살린-2, 3-(1H,4H)-디온 수화물을 수득한다.

동일한 방법으로 다음 화합물을 합성한다.

6-시아노-7-(1-이미다졸릴)-1-(2-카복시에틸)-퀴녹살린-2,3-(1H,4H)디온 수화물,

6-시아노-7-(1-이미다졸릴)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 하이드로클로라이드 이수화물

[실시예 19]

2.5g 3, 5-디-(1-이미다졸릴)-2-니트로아닐린 디하이드로 클로라이드, 300㎎의 10% 탄소상 팔라듐 및 25㎖의 1N-염산을 수소화 반응시킨다. 그후 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 감압하에 농축시킨다. 잔사에 15㎖의 4N-염산과 900㎎의 옥살산을 가하고 혼합물을 교반과 함께 10시간 환류시킨다. 그후 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 물중에 용해시키며 수산화 나트륨으로 중화시킨다. 생성된 결정을 에탄올-물로 세척하여 870㎎의 5,7-디-(1-이미다졸릴)퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온을 수득한다.

[실시예 20]

3㎖의 농환산중에 290㎎의 5,7-디-(1-이미다졸릴) 퀴녹살린-2, 3-(1H,4H)-디온 수화물을 용해시키고 이어서 빙냉 시키면서 220㎎의 질산칼륨을 가한다. 실온까지 냉각시킨후, 반응 혼합물을 빙수중에 붓고 수산화나트륨을 써서 pH 7로 조정한다. 생성된 결정을 여과시켜 수거하고 물로 세척하여 124㎎의 5,7-디-(1-이미다졸릴)-6-니트로퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온을 수득한다.

[실시예 21]

2㎖ 메탄올 및 1㎖ 1N-염산 혼합물중에 0.16g의 4-(1-이미다졸릴)-3-메틸-6-니트로아닐린을 용해시키고, 이 용액을 일반적인 온도 및 압력하에 3시간동안 10%의 Pd-C 16㎎ 존재하에 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시킨다. 잔사에 46㎎의 옥살산 및 9㎖의 4N-염산을 가하고 혼합물을 밤새 환류시킨다. 반응 혼합물을 신온까지 냉각시킨후, 생성된 결정을 여과시켜 수거하고 물-DMF로부터 재결정하여 25㎎의 6-(1-이미다졸릴)-7-메틸퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 하이드로클로라이드를 수득한다.

[실시예 22-1]

40㎖의 4N-염산중에서 2g의 5-(1-이미다졸릴)-3-(N- 모르폴리노)-2-니트로벤즈아세트아미드를 1시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 농축물을 20㎖의 1N-염산 중에 용해시키고 1g의 10% 탄소상 팔라듐을 가하며 수소화 반응을 수행한다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 감압하에 농축시킨다. 이 잔사에 1g의 옥살산을 가하고 이 혼합물을 12㎖의 4N-염산중에 용해시킨다. 반응 혼합물을 5시간 환류시키고, 이후 이를 실온까지 냉각시킨후 생성되는 결정을 여과시켜 수거하여 1.7g의 7-(1-이미다졸릴)-5-(N-모르폴리노)퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 하이드로클로라이드 1.5 수화물을 수득한다.

[실시예 22-2]

15㎖의 아세트산 무수물, 3㎖의 아세트산 및 2㎖의 황산 혼합물에 1.5g의 7-(1-이미다졸릴)-5-(N-모르폴리노)퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온을 용해시키고 이어서 10℃를 넘지 않는 온도에서 0.33㎖의 훈증성 질산을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 정치시킨후, 이를 농축시킨다. 농축물을 빙수로 희석하고 알칼리성 용액으로 pH 7로 조정한다. 이 혼합물을 HP-20 수지로 정제하여 600㎎의 6-(1-이미다졸릴)-8-(N-모르폴리노)-5-니트로 퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 수화물을 수득한다.

[참조 실시예 7]

6.2g의 2-에톡스알릴아미노-4-플루오로니트로벤젠 및 124㎖의 DMF 혼합물에 40㎖ 물중의 5.64g의 염화암모늄을 가한다. 그후 5.7g의 아연 분말을 상기 혼합물에 소량 가한다. 이 반응 혼합물을 TLC(5% 메탄올-클로로포름) 모니터링하에 교반시키고, 출발물질이 소멸되게 될 때 혼합물을 셀라이트(Celite)를 써서 여과하고 뜨거운 DMF를 써서 세척한다. 이 혼합물을 100℃에서 3시간 가열하고, 이후 이를 빙냉시키며 생성된 무기염 결정을 여과시켜 제거한다. 유기층에 메탄올을 가하고 생성된 결정을 여과시켜 수거하여 2.73g의 6-플루오로-1-하이드록시퀴녹살신-2,3-(1H,4H)-디온을 수득한다.

[[참조 실시예 8]

22㎖의 황산에 1.6g의 6-플루오로-1-하이드록시퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온을 용해시키고 이어서 0.9g의 KNO₃를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 반응시킨후 이를 빙수에 붓는다. 생성된 결정을 여과시켜 수거하여 310㎎의 6-플루오로-1-하이드록시-7-니트로퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온을 수득한다.

[실시예 23]

1g의 4,5-디-(1-이미다졸릴)-2-니트로아닐린 디하이드로 클로라이드, 5㎖의 아세트산, 5㎖메탄올 및 0.1g의 10% 탄소상 팔라듐을 수소화반응시킨다. 이 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 염산으로 세척하여 감압하에 농축시킨다. 농축물을 350㎖의 옥살산-6㎖의 4N-염산에 용해시키고 이 용액을 밤새 건조 증류시킨다. 생성된 결정을 여과시켜 수거하고 4N-염산으로부터 재결정하여 170㎎의 6,7-디-(1-이미다졸릴)퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 디하이드로클로라이드 이수화물을 수득한다.

[실시예 24]

1.3g의 4-플루오로-5-(1-이미다졸릴)-2-니트로아닐린 하이드로클로라이드 20㎖ 에탄올, 75㎎의 산화백금 및 0.5㎖의 농염산 혼합물을 수소화반응시킨다. 이 반응 혼합물을 여과하고 염산-에탄올로 세척한다. 여과물을 감압하에 농축시키고 농축물을 1g 옥살산-20㎖ 4N-염산중에 용해시키고, 이 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 생성된 결정을 여과시켜 수거하고 1N-염산으로부터 재결정하여 900㎎의 6-플루오로-7-(1-이미다졸릴)-퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 하이드로클로라이드 수화물을 수득한다.

[실시예 25]

370㎎의 6-플루오로-1-하이드록시-7-니트로퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온, 320㎎의 이미다졸 및 37㎖의 DMF 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시킨후 물로 희석시킨다. 수성층을 염산으로 중화시키고, 생성된 결정을 여과시켜 수거하고 물로 세척하여 214㎎의 1-하이드록시-6-(1-이미다졸릴)-7-니트로퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 반수화물을 수득한다.

[실시예 26]

10㎖의 1N-염산중에 0.5g의 4-(1-이미다졸릴)-2-니트로-5-트리플루오로메틸-N-프로필아닐린을 용해시키고, 이어서 50㎎의 10%탄소상 팔라듐을 가하며 수소화 반응을 수행한다. 반응 혼합물을 여과시키고 여과물을 물로 세척하며 감압하에 농축한다. 잔사를 250㎎의 옥살산-6㎖ 4N-염산중에 용해시키고 , 이 용액을 환류시킨다. 생성된 결정을 여과시켜 수거하여 110㎎의 6-(1-이미다졸릴)-1-프로필-7-트리플루오로메틸 퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 수화물을 수득한다.

[실시예 27]

2-메틸이미다졸 대신에 4-페닐이미다졸을 사용하는 것을 제외하고 실시예 3과 동일한 방법을 반복한다. 그 결과, 270㎎의 6-니트로-7(4-페닐이미다졸-1-일)퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 수화물을 수득한다.

[실시예 17-14]

1-(2-아세톡시에틸)-7-(1-이미다졸릴)-6-니트로퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 수화물

[실시예 17-15]

5㎖의 4N-염산중에 실시예 17-14의 1-(2-아세톡시에틸)-7-(1-이미다졸릴)-6-니트로퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 250㎎을 용해시키고 이 용액을 100℃에서 3시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고 이어서 메탄올을 가하면, 결정이 분리된다. 결정을 여과시켜 수거하여 200㎎의 1-(2-하이드록시에틸)-7-(1-이미다졸릴)-6-니트로퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 하이드로 클로라이드를 수득한다.

[실시예 17-16]

7-(-1이미다졸릴)-6-니트로-1-(3-피롤리디닐)-퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온

[실시예 28]

2-메틸이미다졸 대신에 4-니트로이미다졸을 사용하는 것을 제외하고 실시예 3의 방법을 반복한다. 그 결과, 100㎎의 6-니트로-7-(4-니트로이미다졸-1-일)퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온을 수득한다.

[실시예 29]

냉동-건조 제제

각 용기 중에 :

실시예 15 또는 9의 화합물 50㎎(0.5%)

시트르산 210㎎(2.1%)

D-만니톨 100㎎(1.0%)

10㎖

800㎖ 물중에 실시예 15 또는 9의 화합물 5g, 21g의 시트르산 및 10g의 D-만니톨을 연속적으로 용해시키고, 이어서 총분량의 물을 가하여 용액을 1000㎖로 만든다. 이 용액을 무균적으로 여과하고, 여과물을 10㎖ 분량씩 갈색병에 채우고, 사용할때 재조성시키는, 주사용 제제를 제공하기 위해 냉동 건조시킨다.

[참조실시예 A]

230㎎의 소소화나트륨을 헥산으로 세척하고 10㎖의 DMF에 현탁시킨다. 빙-냉하에, 1.30g의 4-(1H-이미다졸-1-일)-2- 니트로 -5-트리플루오로메틸아닐린을 가하고, 5분후 여기에 0.84㎖의 디에틸 옥살레이트를 가한다.

실온에서 밤새 교반한 후 , 반응 혼합물을 빙수중에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조 및 농축시킨다. 이로써 수득된 유성 물질을 크로마토그래피로 정제하여 1.29g(72%)의 N-에톡살릴-4-(1H-아미다졸-1-일)-니트로-5-트리풀루오로메틸 아닐린을 수득한다.

물리화학적 특성:

MS(m/Z): 372(M)

NMR(CDCl₃; TMS로부터의 δ) :

1.43 (3H, t), 4.50 (2H, q),7.14(1H, s)

7.24 (1H, s), 7.65(1H, s),8.34(1H, s)

9.43 (1H, s), 11.96(1H, s)

[참조실시예 B]

4-(1H-이미다졸-1-일)-2-니트로-5-트리플루오로메틸 아닐린 대신에 4-(1H-4-메틸이미다졸-1-일)-2-니트로-5-트리 플루오로메틸아닐린을 사용함을 제외하고는, 참조실시예 A와 동일한 방법을 반복한다. 그 결과, N-에톡살릴-4-(1H-4-메틸이미다졸-1-일)-2-니트로-5-트리플루오로메틸아닐리드를 수득한다.

물리화학적 특성:

NMR(m/z): 386(M)

NMR(CDCl₃; TMX로부터의 δ):

1.48 (3H, t), 2.31 (3H, s), 4.50 (2H, q),

6.84 (1H, s), 7.53 (1H, s), 8.30 (1H, s),

9.41 (1H, s), 11.94 (1H, s)

[실시예 A]

7-플루오르-1-하이드록시-6-니트로-2,3-(1H,4H)-퀴녹살린디온(1.0g,41mml), 2-메틸이미다졸(1.7g) 및 DMF(5㎖)의 혼합 용액을 120℃에서 2시간 교반한다. 반응 용액을 농축시키고 물을 가한다. 생성된 결정을 여과제거하고 1N 염산으로부터 재결정화하여 1-하이드록시-7-(1H-2-메틸이미다졸-1-일)-6-니트로-2,3-(1H,4H)-퀴녹살린디온 하이드로클로라이드 (0.6g, 42%)를 수득한다.

물리화학적 특성:

MS(m/Z): 304(M+1)

융점:279-285℃(분해)

NMR(DMSO-d₆: TMS로부터의 δ) :

2.46 (3H, s), 7.77 (1H, s),7.81(1H, s),

8.01 (1H, s), 8.26 (1H, s),12.36(1H, s),

12.81 (1H, s), ca.15.2(1H,br s)

[실시예 B]

2-메틸이미다졸 대신에 2-에틸이미다졸을 사용함을 제외하고는, 실시예 A와 동일한 방법을 반복한다. 그 결과 1-하이드록시-7-(1H-2-에틸이미다졸-1-일)-6-니트로, 2,3-(1H,4H)-퀴녹살린디온 하이드로클로라이드를 수득한다.

물리화학적 특성:

MS(m/Z): 318(M+1)

융점:235℃(분해)

NMR(DMSO-d₆: TMS로부터의 δ) :

1.19 (3H, t), 2.84 (2H, q),7.81(1H, s),

7.83 (1H, s), 8.03 (1H, s),8.28(1H, s),

ca.12.4 (1H, s), 12.86(1H, s),

ca.15.3 (1H,br s),

[실시예 C]

2-메틸이미다졸 대신에 2-프로필이미다졸을 사용함을 제외하고는 실시예 A의 방법을 반복한다. 그 결과, 1-하이드록시- 7-(1H-2-프로필이미다졸-1-일)-6-니트로-2.3-(1H,4H)- 퀴녹살린디온 하이드로클로라이드를 수득한다.

물리화학적 특성 :

MS(m/Z): 332(M+1)

융점:235℃(분해)

NMR(DMSO-d₆: TMS로부터의 δ) :

0.83 (3H, t), 1.62 (2H, m),2.76(2H, m),

7.80 (1H, s), 7.84 (1H, s),8.03(1H, s),

8.28 (1H, s), 12.37 (1H, s),

12.86 (1H, s),

[실시예 D]

2-메틸이미다졸 대신에 4-메틸이미다졸을 사용함을 제외하고는, 실시예 A와 동일한 방법을 반복한다. 그 결과 1-하이드록시-7-(1H-4-메틸이미다졸-1-일)-6-니트로, 2,3-(1H,4H)-퀴녹살린디온 하이드로클로라이드를 수득한다.

물리화학적 특성 :

MS(m/Z): 304(M+1)

융점:300℃이상

NMR(DMSO-d₆: TMS로부터의 δ) :

2.37 (3H, s), 7.73 (1H, s),7.89 (1H, s),

8.25 (1H, s), 9.40 (1H, s),12.39 (1H, s),

12.85 (1H, s),

[실시예 E]

18㎖의 DMF중의 1.2g의 N-에톡살릴-4-(1H-이미다졸-1- 일)-2-니트로-5-트리플루오로메틸아닐리드 용액에 0.12g의 5% 이리듐-카본을 가하고, 이어서 일상적 온도 및 압력하에서 수소화반응시킨다. 그후 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축한다. 생성된 결정을 1N 염산으로부터 재결정하여 820mg (69%)의 7-(1H-이미다졸-1-일)-1-하이드록시-6-트리플루오루오로 메틸-2,3-(1H,4H)-퀴녹살린디온 하이드로클로라이드를 수득한다.

물리화학적 특성 :

MS(m/Z): 313(M+1)

융점:256-262℃(분해)

NMR(DMSO-d₆: TMS로부터의 δ) :

7.86 (1H, s), 7.91 (1H, s),7.99 (1H, s),

8.04 (1H, s), 9.56 (1H, s),

ca. 12.2 (1H, s), 12.84 (1H, s)

[실시예 F]

N-에톡살릴-4-(1H-4-메틸이미다졸-1-일)-2-니트로-5-트리플루오로아닐리드를 사용함을 제외하고 실시예 E의 방법을 반복한다. 그 결과 7-(1H-메틸이미다졸-1-일)-1-하이드록시-6-트리플루오로 메틸-2,3-(1H,4H)-퀴녹살린디온 하이드로클로라이드를 수득한다.

물리화학적 특성 :

MS(m/Z): 327(M+1)

융점:280-285℃(분해)

NMR(DMSO-d₆: TMS로부터의 δ) :

2.37 (3H, s), 7.74 (1H, s),7.86 (1H, s),

7.94 (1H, s), 9.45 (1H, s),12,25 (1H, s),

12.82 (1H, s),

[실시예 G]

동결건조 제제

각각의 용기중에 :

실시예 D의 화합물 50㎎ (0.05%)

시트르산 210㎎(2.1%)

D-만니톨 100㎎(1.0%)

10㎖

800㎖의 물에, 연속적으로 5g의 실시예 D의 화합물, 21gDML 시트르산 및 10g의 D-만니톨을 용해시키고, 이어서 충분한 양의 물을 가하여 용액을 1000㎖로 만든다. 이 용액을 무균적으로 여과하고, 여과물을 10㎖ 소분량씩 앰버색 병에 충전시키고 동결건조시켜 주사용 제제를 수득하여 이는 사용을 위해 재조성시킨다.

Claims

일반식(Ⅰ)의 피라진 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.

상기식에서, 환 A는 일반식의 벤젠환 또는 일반식또는의 피리딘환을 나타내고,R¹은 [여기에서, X는 질소원자 또는 R⁸에 의해 치환된 탄소원자를 나타내고 R⁶은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹을 나타내며, R⁷및 R⁸은 동일하거나 상이하고 각각 수소, 저급 알킬, 니트로 또는 페닐을 나타내거나, R⁷및 R⁸은 함께 부타디네닐렌(-CH=CH=CH=CH-)또는 1,4-부틸렌(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)을 나타낸다]을 나타내고, R²및 R^S는 동일하거나 상이하고 각각 수소, 플루오르, 시아노, 저급 아실, 니트로, 비치환 또는 불소-치환된 저급 알킬, 모르폴리노, 또는 R¹과 동일하거나 상이할 수 있는 전술한 R¹중의 하나를 나타내며, R₄및 R⁵는 동일하거나 상이하고 각각 수소, 하이드록실, C_1-10직쇄 또는 측쇄 알킬, 아미노에 의해 치환될 수 있는 C_5-8사이클로알킬, 저급 알킬에 의해 치환 될 수 있으며 1 내지 3개의 메틸렌 그룹(들)에 의해 브릿지를 형성할 수 있는 질소 함유 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹, 페닐 또는 Y-치환된 C_1-6직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내고, Y는 하이드록실, 저급 아실옥시, 불소-치환된 메틸, C_5-8사이클로알킬, 테트라하이드로푸릴, 카복실, 저급 알콕시카보닐 또는(여기에서 R⁹및 R¹⁰은 동일하거나 상이하며 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, R⁹및 R¹⁰은 함께 결합하여 산소를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 사이클릭 그룹을 나타낸다)을 나타낸다.
제1항에 있어서, R²및 R중의 하나가 수소이고 다른 그룹이 수소, 트리플루오로메틸, 시아노, 저급알킬 또는 니트로이며; R⁴및 R⁵가 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 하이드록실이며; R⁷및 R⁸이 동일하거나 상이하며 각각 수소 또는 저급알킬이거나 R⁷및 R⁸이 함께 부타디에닐렌 (-CH=CH-CH=CH-) 또는 1,4부틸렌(-CH=CH-CH=CH-) 또는 1,4부틸렌(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)을 나타내는 피라진 유도체.
제2항에 있어서 X가 R⁸에 의해 치환된 탄소원자인 피라진 유도체.
제3항에 있어서,R²및 R^S중의 하나가 수소이며 다른 그룹이 수소 또는 니트로이고, R⁴및 R⁵가 각각 수소인 피라진 유도체.
제4항에 있어서 A가 일반식의 벤젠 그룹이고, R⁶, R⁷및 R⁸이 각각 수소인 피라진 유도체.
제3항에 있어서 1-하이드록시-7-이미다졸릴-6-니트로퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온인 피라진 유도체.
제3항에 있어서, 6-(1-이미다졸릴)-7-트리플루오로메틸퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온인 피라진 유도체.
제5항에 있어서, 6-이미다졸릴-7-니트로 퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온인 피라진 유도체.
제1항에 따르는 피라진 유도체의 입체이성체 또는 토우토머
치료 유효량의 제1항에 따르는 피라진 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 헌팅톤의 무도병, 파킨슨 질환, 간질 및 노인성 치매 또는 이에 따른 뇌국소성 빈혈, 산소 결핍, 저혈당증 또는 경직에서의 신경퇴행 및 정신 및 운동 기능 부전증을 예방한는데 유용한 약제학적 조성물.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시킴을 포함하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, 환, A,X 및 R²내지 R⁷은 제1항에서 정의한 바와같고, Z는 할로겐 원자이다.
일반식 (Ⅳ)의 화합물과 옥살산 또는 이의 반응성 유도체를 반응시킴을 포함하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, 환, A,X 및 R²내지 R⁷은 제1항에서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅳ)의 화합물을 환원적 폐환시킴을 포함하여, 일반식(Ⅰ')의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, 환 A, X, R², R³, R⁶및 R⁷은 제 1항에서 정의한 바와 같고 R⁸은 저급 알킬 그룹이다.