HU221425B - Condensed pyrazine derivatives, process for their production and pharmaceutical preparations containing these compounds - Google Patents

Condensed pyrazine derivatives, process for their production and pharmaceutical preparations containing these compounds Download PDF

Info

Publication number
HU221425B
HU221425B HU9301298A HU129893A HU221425B HU 221425 B HU221425 B HU 221425B HU 9301298 A HU9301298 A HU 9301298A HU 129893 A HU129893 A HU 129893A HU 221425 B HU221425 B HU 221425B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
imidazolyl
dione
nitro
Prior art date
Application number
HU9301298A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9301298D0 (en
HUT64324A (en
Inventor
Kazuyuki Hidaka
Hirokazu Kubota
Jun-Ya Ohmori
Masamichi Okada
Shuichi Sakamoto
Masao Sasamata
Original Assignee
Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharma Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharma Co Ltd
Publication of HU9301298D0 publication Critical patent/HU9301298D0/hu
Publication of HUT64324A publication Critical patent/HUT64324A/hu
Publication of HU221425B publication Critical patent/HU221425B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

A találmány az (I) általános képletű pirazinszármazékokra – aképletben az A gyűrű egy benzolgyűrűt vagy egy piri- dingyűrűt jelent;R1 jelentése (d) általános képletű csoport, ahol X jelentésenitrogénatom, vagy –CR8 általános képletű csoport, R6 jelentésehidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és R7 és R8 jelentéseegymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport,nitrocsoport vagy fenilcsoport, vagy R7 és R8 együtt egybutadieniléncsoportot vagy 1,4-butiléncsoportot jelent; R2 és R3jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, cianocsoport,rövid szénláncú acilcsoport, nitrocsoport, szubsztituálatlan vagyfluoratommal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport,morfolinocsoport, vagy egy, az R1 jelentésére megadott csoport, amelyaz R1 jelentésével azonos vagy attól eltérő lehet; R4 és R5 jelentéseegymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1–10 szénatomosalkilcsoport, adott esetben ami- nocsoporttal szubsztituált 5–8szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben rövid szénláncúalkilcsoporttal szubszti- tuált és/vagy 1–3 metiléncsoporttaláthidalt, 5- vagy 6-tagú nitrogéntartalmú heterociklusos csoport,fenilcsoport vagy szubsztituált 1–6 szénatomos alkilcsoport –vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerkészítményekhatóanyagaként aggkori elmegyengeség, cerebrális ischemia,idegdegeneráció és mentális és motoros diszfunkciók megelőzésérealkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány kondenzált pirazinszármazékokra és sóikra vonatkozik, amelyek glutamátreceptort antagonizáló aktivitással, főleg NMDA-glicin-receptort antagonizáló aktivitással és AMPA-receptort antagonizáló aktivitással rendelkeznek.
Bizonyos aminosavakról, például az L-glutaminsavról és L-aszparaginsavról ismert, hogy ezek központi neurotranszmitterek. Kimutatták, hogy ezen ingerlő aminosavak felhalmozódása az idegek állandó túlstimulálását eredményezi, ami viszont neuronális degenerációt és mentális és motoros diszfunkciókat okoz, amint az a Huntington-féle choreában, Parkinson-kórban, epilepsziában és öregkori elmezavarban, vagy agyi ischemia, oxigénhiány vagy hipoglikémia után megfigyelhető.
Ezért feltételezhető, hogy azok a gyógyszerek, amelyek szabályozzák a fenti ingerlő aminosavak abnormális hatásait, hasznosak lehetnek a neuronális degeneráció és a mentális betegségek kezelésére.
Az ingerlő aminosavak hatásukat a poszt- és preszinaptikus régiókban lévő specifikus receptorokon fejtik ki. Ezek a receptorok elektrofiziológiai és neurokémiai tulajdonságaik alapján az alábbi öt csoportba oszthatók.
1. NMDA (N-metil-D-aszpartát)-receptor
2. AMPA [2-amino-3-(3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol)-propionsav]-receptor
3. Kainátreceptor
4. Metabotropikus glutamátreceptor
5. AP-4 (2-amino-4-foszfo-butánsav)-receptor.
Az L-glutaminsav és L-aszparaginsav a fent említett receptorokat aktiválja az ingerek átvitelére. Ha az NMDA, AMPA vagy kainát túlzott mennyiségben hat az idegekre, ez neuropátiához vezet. Kimutatták, hogy a 2-amino-5-foszfono-valeriánsav és 2-amino-7foszfono-heptánsav - amelyek az NMDA-receptor szelektív antagonistái - hatékonyak voltak NMDAindukált neuropátiában és epilepszia vagy agyi ischemia állati modelljeiben [JPET, 250, 100 (1989); JPET, 240, 737 (1987); Science, 226, 850 (1984)].
Bár kimutatták, hogy az NMDA-receptort a glicinreceptor alloszterikusan működteti [EJP, 126, 303 (1986)], a ΗΑ-966-ot - amely glicinreceptor-antagonista - hatásosnak találták agyi ischemia állati modelljében (1989 Congress of American Society of Neuroscientists).
Az NBQX (6-nitro-7-szulfamoil-benzo[f]kinoxalin) - amely szelektív AMPA-receptor-antagonista - szintén hatásosnak mutatkozott agyi ischemia állatmodelljében [Science, 247, 571 (1990)]. Másrészről azonban nincsenek irodalmi adatok a kainát-, metabotropikus glutamát - és ΑΡ-4-receptorok szelektív antagonistáira vonatkozóan.
A találmány glutamátreceptort antagonizáló aktivitással, főleg NMDA-glicin-receptort és/vagy AMPA-receptort antagonizáló aktivitással rendelkező diketokinoxalin vagy diketo-pirido-pirazin-származékokra vonatkozik. NMDA-glicin-receptort és/vagy AMPA-receptort antagonizáló aktivitással rendelkező diketokinoxalin-származékokat számos irodalmi helyen ismertetnek [63-83074, 63-258466, 1-153680, 2-48578, 2221263, 2-221264 számon közrebocsátott japán szabadalmi leírások). A találmány szerinti vegyületek azonban újak, mivel szerkezeti jellemzőjük, hogy a diketokinoxalin vagy diketo-pirido-pirazin-gyűrűn egy imidazolil- vagy triazolilcsoportot tartalmaznak.
A találmány közelebbről az (I) általános képletű pirazinszármazékokra - a képletben az
A gyűrű egy (a) képletű benzolgyűrűt vagy egy (b) vagy (c) képletű piridingyűrűt jelent;
R1 jelentése (d) általános képletű csoport, ahol
X jelentése nitrogénatom, vagy -CR8 általános képletű csoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidroténatom, rövid szénláncú alkilcsoport, nitrocsoport vagy fenilcsoport, vagy
R7 és R8 együtt egy butadieniléncsoportot (-CH=CH-CH=CH-) vagy 1,4-butiléncsoportot (-CH2-CH2-CH2-CH2-) jelent;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, cianocsoport, rövid szénláncú acilcsoport, nitrocsoport, szubsztituálatlan vagy fluoratommal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, morfolinocsoport, vagy egy, az R1 jelentésére megadott csoport, amely az R1 jelentésével azonos vagy attól eltérő lehet;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, adott esetben aminocsoporttal szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 5- vagy 6-tagú nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, amely rövid szénláncú alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, és amely 1-3 metiléncsoporttal lehet áthidalva, fenilcsoport vagy egy Y szubsztituenssel szubsztituált 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;
Y jelentése hidroxilcsoport, rövid szénláncú acil-oxicsoport, fluoratommal szubsztituált metilcsoport,
5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, tetrahidrofurilcsoport, karboxilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, vagy (e) általános képletű csoport, ahol
R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, vagy
R9 és R10 együtt egy 5- vagy 6-tagú, adott esetben oxigénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képez és sóikra vonatkozik.
Nitrogéntartalmú 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport alatt a fentiekben piperidinil- vagy pirrolidinilcsoportot vagy hasonlót értünk. Nitrogéntartalmú 5- vagy
6-tagú heterociklusos csoport alatt - amely 1-3 metiléncsoporttal lehet áthidalva - például kinuklidinilcsoportot értünk.
Az R9 és R10 együttes jelentésére megadott, 5vagy 6-tagú gyűrűs csoport alatt - amely adott eset2
HU 221 425 Bl ben oxigénatomot tartalmazhat - például morfolinocsoportot értünk.
Rövid szénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoportot értünk. A fenti csoportokra példaként említhetjük a metil-, etil-, butil-, izopropilcsoportot, stb. Rövid szénláncú acilcsoport alatt formil-, acetil-, propionil-, butanoilcsoportot, stb. értünk.
Az (I) általános képletű vegyületek a szubsztituensektől függően sztereoizomerek vagy tautomerek formájában is létezhetnek, a fenti izomerek izolált formában vagy izomerelegyekként szintén a találmány tárgykörébe tartoznak.
Az (I) általános képletű vegyületek sói szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval; szerves savakkal, például fumársavval, borkősavval, alkánszulfonsavakkal, arilszulfonsavakkal; szervetlen bázisokkal, például nátriumhidroxiddal, kálium-hidroxiddal, valamint szerves bázisokkal, dietil-aminnal, stb. képzett sók lehetnek.
A találmány szerinti vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A reakcióvázlat képleteiben
Y jelentése halogénatom;
az A gyűrű, X, R4, R2, R3, R7, R5 és R6 jelentése pedig a fent megadott.
A találmány szerinti eljárás értelmében egy (II) általános képletű halogenidet és egy (III) általános képletű imidazol- vagy triazolszármazékot sztöchiometrikus mennyiségekben reagáltatunk. A reakciót általában oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben, acetonban, tetrahidrofuránban vagy egyéb hasonló oldószerben játszatjuk le melegítés közben. A reakciót bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy hasonló hozzáadásával meggyorsíthatjuk.
A találmány szerinti vegyületeket a 2. reakció vázlat szerinti eljárással is előállíthatjuk.
A fenti eljárás értelmében egy (IV) általános képletű diaminoszármazékot ekvimoláris mennyiségű vagy feleslegben lévő oxálsavval vagy annak (V) általános képletű reakcióképes származékával reagáltatunk szobahőmérsékleten vagy melegítés közben. Az oxálsav reakcióképes származéka például a megfelelő só, észter, hidrát, anhidrid vagy savklorid lehet. A reakciót általában vizes oldószerben vagy alkoholos oldószerben játszatjuk le. A reakció meggyorsítására előnyösen egy savat, például hidrogén-kloridot vagy egyéb hasonló savat adhatunk a reakcióelegyhez.
Az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I”) általános képletű vegyületeket a 3. reakcióvázlat szerinti eljárással is előállíthatjuk. A reakcióvázlat képleteiben
R8 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport;
és a többi szubsztituens jelentése a fent megadott.
A fenti eljárás értelmében a (VI) általános képletű rövid szénláncú alkoxalil-amino-származék reduktív ciklizálását katalitikus redukálási eljárással hajthatjuk végre, Raney-nikkel vagy egyéb katalizátor alkalmazásával.
A találmány szerinti vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy, a fenti eljárások bármelyikével előállított vegyület A gyűrűjébe egy új szubsztituens csoportot vezetünk be, vagy egy szubsztituenst kicserélünk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket például, amelyek képletében R1 jelentése nitrocsoport, a megfelelő, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek nitrálásával állíthatjuk elő. A nitrálást úgy végezhetjük, hogy a nitrocsoportot nem tartalmazó vegyületet salétromsavval vagy annak sójával kezeljük savas körülmények között, kénsav vagy ecetsavanhidrid/ecetsav vagy kénsav/ecetsavanhidrid/ecetsav jelenlétében; vagy a kiindulási vegyületet nitrónium-tetrafluor-boráttal melegítjük szerves oldószerben, például szulfolánban.
A találmány szerinti vegyületek erős affinitást mutatnak NMDA-glicin-receptorral és/vagy AMPA-receptorral szemben. Az NMDA-receptorral szembeni hatást ([3H]-MK-8O1 kötődést gátló aktivitást) 1 pmol/l koncentrációnál észleltük. Az AMPA-receptorral való kötődést gátló aktivitás például a 8. példa szerint előállított vegyület esetében 1 pmol/l koncentrációnál 96% volt, és Kj értéke 21 nmol/1. A 9. és 15. példa szerint előállított vegyületek 3 mg/kg dózisban gátolták az audiogén görcsöket 15 perccel a hangstimulálás előtti adagolás esetén.
Ezenkívül abban az esetben, ha a találmány szerinti vegyületet, például a 15. példa szerint előállított vegyületet 60, 70 és 85 perccel adagoltuk egy 5 perces ischemiát követően, a vegyület 60%-os neuronvédő aktivitást fejtett ki, a lézió értéke 1,2 volt.
A találmány szerinti vegyületek aktivitását NMDAglicin-receptorokon ([3H]-MK-801 kötődést gátló aktivitás) és [3H]-AMPA kötődést gátló aktivitást, audiogén görcsgátló aktivitását és neuronvédő aktivitását az alábbi módszerekkel határoztuk meg.
NMDA-glicin-receptoron kifejtett hatás ([3H]-MK801 kötődést gátló aktivitás)
Az NMDA-glicin-receptorokkal való kötődési és antagonista aktivitást kötődési vizsgálattal határoztuk meg, ligandumként [3H]-MK-801-et alkalmazva.
[3H]-AMPA kötődés aktivitásának meghatározása
Mintegy 45 nmol/1 [3H]-AMPA [2-amino-3-(3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolil)-propionsav], mintegy 300 mg patkányból izolált cerebrális membrán és a vizsgálandó vegyület elegyét 0,5 ml végtérfogatban jeges fürdőn, 45 percen keresztül inkubáljuk. A [3H]AMPA kiszkvalinsav receptorokhoz való kötődésének mértékét szűrési módszerrel határozzuk meg. A teljes megkötött mennyiségből a 10 pmol/l kiszkvalinsav által helyettesített részt tekintettük specifikus kötődésnek. A vizsgált vegyület aktivitását a specifikus kötődés százalékos gátlásának meghatározásával értékeltük ki.
Audiogén görcsgátló aktivitás vizsgálata
DBA/2 egéren db 21-28 napos hím egeret hangszigetelt dobozba helyeztük és 1 percen keresztül 12 kHz és 120 dB intenzitású hangstimulusnak tettük ki addig, amíg az egerekben tónusos görcsök alakultak ki.
HU 221 425 Bl
A vizsgálandó vegyületet 0,5%-os metil-cellulóz-oldatban szuszpendáltuk, vagy fiziológiás sóoldatban oldottuk és intraperitoneálisan adagoltuk a hangstimulálás előtt 45 vagy 15 perccel.
A vizsgálandó vegyület hatását a görcsök fellépése szerint értékeltük ki, és meghatároztuk a minimális hatásos dózist (MED).
Neuoronvédő aktivitás a hippocampusban
A cerebrális ischemia okozta idegsejtelhalással szembeni védőhatást versenyegérben kísérletesen előidézett ischemiát alkalmazva határoztuk meg, amelyet a kétoldali közös nyaki verőér elzárásával idéztük elő.
A versenyegér kétoldali közös nyaki artériáit halotános altatás alatt 5 percre zártuk el, mialatt az állatot melegen tartottuk, hogy a hipotermiát elkerüljük, majd az állatot hagytuk felébredni. 4 nap múlva az agyat izoláltuk, és a hippocampus CA 1-ben a neuronális károsodás mértékének hisztológiai vizsgálatára metszeteket készítettünk.
A vizsgálandó vegyületeket 0,5%-os metil-cellulózoldatban szuszpendálva vagy fiziológiás sóoldatban oldva intraperitoneálisan adagoltuk. Kétféle dozírozást végeztünk. Az első dozírozási rend esetén a vizsgálandó vegyületet 30 mg/kg/dózisban 45 és 15 perccel az ischemia előtt és 5 perccel és 1, 2, 3, 6 és 24 órával az artéria újra megnyitása után adagoltuk az állatnak. A második dozírozási rend szerint a vizsgálandó vegyületeket 30 mg/kg dózisban adagoltuk az artéria újra megnyitása után 60, 70 és 85 perccel.
A hisztopatológiai vizsgálatot fénymikroszkóp segítségével végeztük. Az idegsejtek károsodásának mértékét a hippocampus CA1 területen egy 4 fokozatú skála szerint értékeltük ki az alábbiak szerint: nincs lézió (0 pont), enyhe nekrózis (1 pont), közepes nekrózis (2 pont) és teljes nekrózis (3 pont).
A találmány szerinti vegyületek és sóik glutamátreceptor-antagonizáló aktivitással, főleg NMDA-glicinés/vagy AMPA-receptorokkal szembeni antagonista aktivitással, az ingerlő aminosavak neurotoxikus hatása elleni gátló aktivitással és görcsoldó aktivitással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek ezért különösen alkalmasak az idegi degenerációk és mentális és motoros diszfunkciók megelőzésére Huntington-féle chorea, Parkinson-kór, epilepszia és aggkori elmegyengeség esetén, vagy celebrális ischemiát, oxigénhiányt, hipoglikémiát vagy görcsöt követően.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat rendszerint szisztemikusan vagy helyileg, például orálisan vagy parenterálisan adagoljuk. A dózis a kezelendő alany korától, testtömegétől, klinikai állapotától, terápiás válaszától, az adagolás módjától, a kezelés időtartamától, stb. függően változhat. Orális adagolás esetén a napi dózis általában felnőttek esetén 1-1000 mg, előnyösen 50-200 mg, amelyet egyetlen dózisban, vagy néhány dózisra osztva adhatunk. Parenterális adagolás esetén 1-500 mg vegyületet adagolunk intravénásán egyetlen dózisban, vagy néhány osztott dózisban, vagy intravénás infúziót alkalmazunk 1-24 órán keresztül. A dózis nagysága természetesen az említett körülményektől függően változhat és kielégítő hatás érhető el a megadott dózistartomány alsó határánál kisebb dózisokkal is.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. A példákban kiindulási anyagként használt főbb kiindulási anyagok előállítását referenciapéldákban ismertetjük.
A fizikai-kémiai adatok ismertetésénél NMR magmágneses rezonanciaspektrumot és MS tömegspektrumot jelent.
1. referenciapélda
2-Amino-6-(l-imidazolil)-3-nitro-piridin [(1) képletű vegyület]
4,00 g 2-amino-6-klór-3-nitro-piridint és 15,69 g imidazolt 80 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot 120 °C-on 1 éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd 100 ml vizet adunk hozzá, és a kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük. A kristályos anyagot kevés vízzel öblítjük, és vákuumban szárítjuk. 3,76 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
NMR (DMSO-d6; δ TMS-ben): 7,16 (d, IH), 7,16 (q,
IH), 7,95 (t, IH), 8,18 (széles, 2H), 8,56 (d, IH),
8,57 (d, IH)
MS (El): 205 (M+).
2. referenciapélda
7-Fluor-l-hidroxi-kinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion [(2) képletű vegyület]
5,6 g 2-(etoxalil-amino)-5-fluor-l-nitro-benzol és 170 ml dimetil-formamid elegyéhez 0,3 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és a hidrogénezést szobahőmérsékleten és légköri nyomáson végezzük. A reakcióelegyet ezután szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk. 3,68 g (85%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
NMR (DMSO-d6; δ TMS-ben): 6,93-7,31 (m, 3H),
11,83 (s, IH), 12,1 (s, IH)
MS(FAB): 197 (M+l)
Olvadáspont: 138-140 °C (bomlás közben) (etanolból)
Elemanalízis-eredmények a C8H5N2O3F összegképlet alapján :
számított: C=48,99% H=2,57% N= 14,28%; talált: C=48,79% H=2,68% N=14,16%.
3. referenciapélda
7-Fluor-l-hidroxi-6-nitro-kinoxalin-2,3-(IH, 4H)dion [(3) képletű vegyület]
1,34 g 7-fluor-l-hidroxi-kinoxalin-2,3-(lH,4H)diont 20 ml kénsavban oldunk, majd hozzáadunk 0,76 g kálium-nitrátot jeges hűtés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 1 óra elteltével jeges vízbe öntjük. A kapott kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel átmossuk és etanol/víz elegy4
HU 221 425 Bl bői átkristályosítjuk. 0,82 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 50%.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
NMR (DMSO-d^; δ TMS-ben): 7,50 (d, 1H), 7,91 (d,
1H), 12,20 (1H), 12,32 (1H)
MS (El): 241 (M+)
Olvadáspont: 202 °C (bomlás közben) (etanol/víz elegyből)
Elemanalízis-eredmények a CgH4N3O5F összegképlet alapján:
számított: C=39,85% H=l,67% N = 17,43%; talált: C=40,24% H=l,80% N=17,18%.
4. referenciapélda
4-(l-Imidazolil)-2-nitro-5-(trifluor-metil)-anilin [(4) képletű vegyület] ml dimetil-formamidban feloldunk 1,00 g 4-fluor2-nitro-5-(trifluor-metil)-acetanilidet és 2,56 g imidazolt, majd az oldatot 150 °C-on 3 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet ezután 30 ml vízzel hígítjuk, és a kapott kristályos anyagot szüljük, majd oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 20:1 térfogatarányú kloroform/metanol eleggyel végezzük. 0,53 g (52%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
NMR (DMSO-d6; δ TMS-ben): 7,05 (s, 1H), 7,31 (s,
1H), 7,61 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 8,04 (s,
1H)
MS (El): 272 (M+)
5. referenciapélda
4-Amino-2-(l-imidazolil)-5-nitro-acetofenon [(5) képletű vegyület] ml dimetil-formamidban feloldunk 0,70 g 4-amino-2-fluor-5-nitro-acetofenont és 1,20 g imidazolt, majd az elegyet 130 °C-on 1 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd 60 ml vízzel hígítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást 3:1 térfogatarányú kloroform/metanol eleggyel végezzük. 0,28 g (32%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
NMR (DMSO-d6; δ TMS-ben): 2,18 (s, 3H), 6,98 (s,
1H), 7,08 (s, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,03 (széles, 2H), 8,52 (s, 1H)
MS (El) 246 (M+).
6. referenciapélda
4-AmÍno-2-(l-ÍmidazolÍl)-5-nitro-benzonitril [(6) képletű vegyület] ml dimetil-formamidban feloldunk 1 g 4-amino-2fluor-5-nitro-benzonitrilt és 1,1 g imidazolt, és a reakcióelegyet 100 °C-on 1 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk és a kivált csapadékot szűrjük. 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
NMR (DMSO-d6; δ TMS-ben): 7,11 (s, 1H), 7,18 (s,
1H), 7,61 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 8,64 (s,
1H)
MS (El): 229 (M+).
7. referenciapélda
6-Fluor-l-hidroxi-kinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion
6,2 g (2-(etoxalil-amino)-4-fluor-l-nitro-benzol és 124 ml dimetil-formamid elegyéhez hozzáadjuk 5,64 g ammónium-klorid 40 ml vízzel készült oldatát. A kapott elegyhez több részletben hozzáadunk 5,7 g cinkport. A reakcióelegyet addig keverjük, amíg vékonyréteg-kromatográfiás kimutatás szerint (5% metanol/kloroform) a kiindulási anyag eltűnik. Az elegyet ezután celiten szűrjük, és forró dimetil-formamiddal mossuk. Az elegyet 3 órán keresztül 100 °C-on melegítjük, majd jéggel hűtjük és a kristályos formában kivált szervetlen sót leszűrjük. A szerves fázishoz metanolt adunk, és a kapott kristályokat szűrjük. 2,73 g cím szerinti vegyületet kapunk.
8. referenciapélda
6-Fluor-l-hidroxi-7-nitro-kinoxalin-2,3-(lH,4H)dion ml kénsavban feloldunk 1,6 g 6-fluor-l-hidroxikinoxalin-2,3-(lH,4H)-diont, majd hozzáadunk 0,9 g kálium-nitrátot. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd jeges vízbe öntjük. A kivált kristályokat szűrjük. 310 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
1. példa
6-(l-lmidazolil)-pirido[2,3-b]pirazin-2,3-dion-hidrogén-klorid-monohidrát [(7) képletű vegyület] ml metanol és 2 ml ecetsav elegyében 3,68 g 2amino-6-imidazolil-3-nitro-piridint szuszpendálunk. Ezután hozzáadunk 0,20 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort, és a hidrogénezést atmoszferikus nyomáson elvégezzük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékhoz 24 ml 4 n sósavoldatot, és 1,61 g oxálsavat adunk, és a reakcióelegyet 1 éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, a kapott kristályokat szűrjük, és Ν,Ν-dimetil-formamidból átkristályosítjuk. 2,30 g cím szerinti vegyületet kapunk,
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
NMR (DMSO-d^; δ TMS-ben): 7,80 (s, 2H), 7,88 (q,
1H), 8,24 (t, 1H), 9,75 (t, 1H), 12,43 (s, 1H), 12,67 (s, 1H)
MS (FAB): 230 (M+ + 1)
Olvadáspont: >300 °C (dimetil-formamidból) Elemanalízis-eredmények a
C10H7N5O2.HCl.H2O.0,lMe2NCHO összegképlet alapján:
számított: C=42,52% H=3,71% N=24,55%
Cl=12,18% talált: C=42,46% H=3,52% N=24,84%
Cl=12,02%.
2. példa
6-(l-Irmdazolil)-7-nitro-pirido[2,3-b]pirazin-2,3dion-hidrogén-klorid [(8) képletű vegyület] ml szulfolánban feloldunk 1,01 g 6-(l-imidazolil)-pirido[2,3-b]pirazin-2,3-dion-hidrogén-klorid-monohidrátot, majd hozzáadunk 1,35 g nitrónium-tetrafluor5
HU 221 425 Bl borátot, és a reakcióelegyet 120 °C-on 4 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, 10 ml vízzel hígítjuk, és 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A kapott kristályos anyagot szüljük, és kevés vízzel mossuk. A kapott kristályos anyagot 2 ml vízben szuszpendáljuk, majd hozzáadunk sztöchiometrikus mennyiségű 1 normál sósavoldatot és 5 ml etanolt. A kristályokat szüljük, és vákuumban szárítjuk. 0,63 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
NMR (DMSO-dg; δ TMS-ben): 7,87 (m, 1H), 8,07 (m,
1H), 8,46 (s, 1H), 9,53 (m, 1H), 12,74 (s, 1H), 13,16 (széles, 1H)
MS(FAB): 275 (M+ + 1)
Olvadáspont: >300 °C (etanol/víz elegyből) Elemanalízis-eredmények a CioH6N604.HC1.0,2H20 összegképlet alapján:
számított: C=38,22% H=2,37% N=26,74%
Cl=11,28% talált: C=38,33%H=2,34% N=26,63%
0=11,40%.
3. példa
6-(2-Metil-l-imidazolil)-7-nitro-kinoxalin-2,3(lH,4H)-dion [(9) képletű vegyület] g 6-fluor-7-nitro-kinoxalin-2,3-(lH,4H)-diont és
1,8 g 2-metil-imidazolt dimetil-formamidban 130 °Con 8 órán keresztül keverünk. A reakcióelegyet koncentráljuk, és vízzel hígítjuk, a kivált kristályokat szűrjük, majd dimetil-formamid/víz elegyből átkristályosítjuk. 540 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
NMR (DMSO-d6; δ TMS-ben): 2,09 (s, 3H), 6,93 (1H), 7,12 (s, 1H), 7,19 (1H), 7,95 (s, 1H), 12,42 (2H)
MS(FAB): 288 (M+ + 1)
Olvadáspont: >300 °C (dimetil-formamid/víz elegyből)
Elemanalízis-eredmények a C12H9N5O4.H2O összegképlet alapján:
számított: C=47,22% H=3,63% N=22,94% talált: C=46,64% H=3,57% N=22,59%.
4. példa
6-(2-Etil-l-imidazolil)-7-nitro-kinoxalin-2,3(lH,4H)-dion [(10) képletű vegyület]
A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-metil-imidazol helyett 2-etil-imidazolt alkalmazunk. 450 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
NMR (DMSO-d6; δ TMS-ben): 1,10 (t, 3H), 2,38 (dd,
2H), 6,92 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,92 (s, 1H).
MS(FAB): 302(M+ + l)
Olvadáspont: 249-250 °C (dimetil-formamid/víz elegyből)
Elemanalízis-eredmények a C13HtlN5O4.H2O összegképlet alapján:
számított: C=48,91% H=4,10% N=21,94% talált: C=48,61% H=4,00% N=21,75%.
5. példa
6-(4-Metil-l-imidazolil)-7-nitro-kinoxalin-2,3(lH,4H)-dion [(11) képletű vegyület] vagy
6-(5-metil-l-imidazolil)-7-nitro-kinoxalin-2,3(lH,4H)-dion [(12) képletű vegyület]
A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-metil-imidazol helyett 4-metil-imidazolt alkalmazunk. Magmágneses rezonanciaspektruma alapján egyetlen anyagként a cím szerinti vegyületek valamelyikét kapjuk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
NMR (DMSO-d6; δ TMS-ben): 2,16 (s, 3H), 7,04 (t,
1H), 7,08 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 12,39 (2H).
MS (FAB): 288 (M+ + 1)
Olvadáspont: >300 °C (dimetil-formamid/víz elegyből)
Elemanalízis-eredmények a C12H9N5O4 összegképlet alapján:
számított: C=50,l8% H=3,16% N=24,38% talált: C=49,55% H=3,3O% N=23,87%.
6. példa
6-Nitro-7-(4,5,6,7-tetrahidro-l-benzimidazolil)kinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion [(13) képletű vegyület] A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-metil-imidazol helyett 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazolt alkalmazunk. 450 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
NMR (DMSO-d6; δ TMS-ben): 1,70 (4H), 2,18 (2H),
2,50 (2H), 12,35 (2H).
MS (FAB): 328 (M+ + 1)
Olvadáspont: >300 °C
Elemanalízis-eredmények a C15H13N5O4.1,5H2O összegképlet alapján:
számított: C=50,85% H=4,55% N= 19,77% talált: C=50,58% H=4,54% N=19,57%.
7. példa
6-(Benzimidazol-l-il)-7-nitro-kinoxalin-2,3(lH,4H)-dion [(14) képletű vegyület]
1,2 g 6-fluor-7-nitro-kinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion, 740 mg porított kálium-hidroxid és 1,3 g benzimidazol vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatát 130 °Con, keverés közben 5,5 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, majd sósavoldatot adunk hozzá, és a körülbelül 9-es pH-jú oldatot szűréssel megtisztítjuk az oldhatatlan anyagoktól. A szűrlet pH-ját ezután sósavoldattal körülbelül 7-re állítjuk, újra kristályos anyagok válnak ki. Ezeket a kristályokat szűréssel összegyűjtve 210 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
NMR (DMSO-d6; Ő TMS-ben): 7,12-7,39 (4H),
7,73-7,84 (1H), 8,05 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 12,37 (2H).
MS (FAB): 324 (M+ + 1)
Olvadáspont: >300 °C (vizes kálium-hidroxid/vizes
HC1 elegyből)
HU 221 425 Bl
Elemanalízis-eredmények a C15H9N5O4.H2O összegképlet alapján:
számított: C=52,79% H=3,25% N=20,52% talált: C=52,20% H=3,37% N=20,12%.
8. példa
1-Hidroxi- 7-(l-imidazolil)-6-nitro-kinoxalin-2,3(lH,4H)-dion [(15) képletű vegyület] ml dimetil-formamidban feloldunk 0,5 g Ίfluor-l-hidroxi-6-nitro-kinoxalin-2,3-(lH,4H)-diont és 0,7 g imidazolt, majd a reakcióelegyet keverés közben 1,5 órán keresztül 120 °C-on melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd vízzel hígítjuk, és pH-ját 1 n sósavoldattal 6-ra állítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel átöblítjük, és etanollal mossuk. 0,33 g szilárd anyagot kapunk, amelyet dimetil-formamidból átkristályosítunk. A kapott kristályokat etanollal mossuk. 0,12 g (20%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
NMR (DMSO-d6; δ TMS-ben): 3,5 (1H), 7,10 (s, 1H),
7,42 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,97 (s, 1H),
12,5 (1H).
MS (FAB): 290(M+ + l)
Olvadáspont: 235 °C (bomlás közben) (dimetil-formamidból)
Elemanalízis-eredmények a
C11H7N5O5.0,5DMF.0,5H2O összegképlet alapján: számított: C=44,85% H=3,46% N=23,01% talált: C=45,05% H=3,51% N=22,99%.
9. példa
6-(l -lm idazolil)-7-(trifluor-metil)-kinoxalin-2,3(lH,4H)-dion-hidrogén-klorid-hidrát [(16) képletű vegyület]
0,50 g 4-(l-imidazolil)-2-nitro-5-(trifluor-metil)anilin 10 ml etanollal készült oldatához 0,05 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és a hidrogénezést szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 30 percen keresztül végrehajtjuk. A reakcióelegyet ezután szűrjük, és a szűrletet koncentráljuk. A maradékhoz 0,17 g oxálsavat és 15 ml 4 n sósavoldatot adunk, és a reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet hűlni hagyjuk, a kivált kristályokat szűrjük, és kevés vízzel öblítjük. A kristályokat ezután vákuumban szárítjuk. 0,14 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
NMR (DMSO-d6; δ TMS-ben): 7,49 (s, 1H), 7,69 (s,
1H), 7,86 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 12,41 (s, 1H), 12,60 (s, 1H).
MS (FAB): 297 (M+ + 1)
Olvadáspont: >300 °C.
Elemanalízis-eredmények a C12H7N4O3F3.HC1.H2O összegképlet alapján:
számított: C=41,10% H=2,87% N=15,98%
F=16,25% Cl = 10,ll% talált: C=41,14% H=2,95% N= 15,96%
F = 16,22% Cl=10,28%.
10. példa
6-Acetil-7-(l-imidazolil)-kinoxalin-2,3-(lH,4H)dion-hidrogén-klorid-1,5-hidrát [(17) képletű vegyület] ml etanolban feloldunk 0,27 g 4-amino-2-(l-imidazolil)-5-nitro-acetofenont, majd hozzáadunk 0,27 g Raney-nikkelt és a hidrogénezést szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 30 percen keresztül végrehajtjuk. A reakcióelegyet ezután szüljük és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékhoz 0,10 g oxálsavat és 12 ml 4 n sósavoldatot adunk, és az elegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. A kristályokat kevés sósavoldattal mossuk, és vákuumban szárítjuk. 0,08 g (23%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
NMR (DMSO-d6; δ TMS-ben): 2,45 (s, 3H), 7,34 (s,
1H), 7,84-7,92 (m, 3H), 9,39 (t, 1H), 12,34 (s, 1H),
12,56 (s, 1H).
MS(FAB): 271 (M+ + 1)
Olvadáspont: 285 °C (bomlás közben) Elemanalízis-eredmények a C13Hi0N4O3.HC1.1,70H2O összegképlet alapján:
számított: C=46,29% H=4,30% N= 16,61% = 10,51% talált: 0=46,22% H=4,20% N=16,52% = 10,69%.
11. példa
6-(l-Imidazolil)-7-ciano-kinoxalin-2,3-dion-hidrogén-klorid [(18) képletű vegyület] ml 1 n sósavoldatot 1,6 g 4-amino-2-(l-imidazolil)-5-nitro-benzonitrillel keverünk, majd hozzáadunk 0,2 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort és a reakcióelegyet hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután szüljük, és vákuumban koncentráljuk. A maradékhoz 20 ml 4 n sósavoldatot és 0,9 g oxálsavat adunk, és a reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és a kivált kristályokat szűrjük, majd 4 n sósavoldatból átkristályosítjuk. 760 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
NMR (DMSO-d6; δ TMS-ben): 7,52 (s, 1H), 7,73 (s,
1H), 7,90 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 12,48 (s, 1H), 12,69 (s, 1H)
MS (FAB): 254 (M+ + 1)
Olvadáspont: >300 °C (4n HCl-ból) Elemanalízis-eredmények a Ci2H7N5O2.HC1 összegképlet alapján:
számított: C=49,76% H=2,78% N=24,18%
Cl = 12,24% talált: 49,40% H=2,85% N=23,95%
Cl =12,32%.
HU 221 425 Β1
12. példa
6-[l-(4-Metil-imidazolil)-]-7-(trifluor-metil)kinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion-hidrogén-klorid-dihidrát [(19) képletű vegyület] ml etanol és 1 ml tömény sósavoldat elegyében feloldunk 0,60 g 4-[l-(4-metil-imidazolil)-]-2-nitro-5(trifluor-metil)-anilint, amelyet 4-fluor-2-nitro-5-(trifluor-metil)-acetanilidből és 4 metil-imidazolból állítunk eló a 4. referenciapéldában ismertetett eljárással. A kapott oldathoz 0,06 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és a hidrogénezést szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 3 órán keresztül végrehajtjuk. A reakcióelegyet szüljük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékhoz 0,20 g oxálsavat és 12 ml 4 n sósavoldatot adunk, és a reakcióelegyet 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet hűlni hagyjuk, a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, kevés sósavoldattal mossuk, és vákuumban szárítjuk. 0,28 g (37%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
NMR (DMSO-d6; δ TMS-ben): 2,37 (s, 3H), 7,51 (s,
1H), 7,74 (s, 2H), 9,42 (s, 1H), 12,49 (s, 1H), 12,69 (s, 1H),
MS (FAB): 311 (M+ + 1)
Olvadáspont: >300 °C
Elemanalízis-eredmények a C|3H9N4O2F3.HC1.2,1H2O összegképlet alapján:
számított: C=40,61% H=3,72% N= 14,57%
F=14,82% Cl=9,22% talált: C=40,60% H=3,42% N= 14,51%
F=14,45% 0=9,60%.
13. példa
6-Nitro-7-(l,2,4-triazol-l-il)-kinoxalin-2,3(lH,4H)-dion [(20) képletű vegyület] ml szulfolánban feloldunk 0,5 g 6-fluor-7-nitrokinoxalin-2,3-(lH,4H)-diont és 0,65 g nátrium-triazolt, és a reakcióelegyet 180 °C-on 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízzel hígítjuk, és sósavoldattal semlegesítjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és vízzel, majd alkohollal mossuk. 470 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
NMR (DMSO-d6; δ TMS-ben): 7,30 (s, 1H), 7,88 (s,
1H), 8,24 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 12,40 (2H)
MS (FAB): 275 (M+ + 1)
Olvadáspont: >300 °C
Elemanalízis-eredmények a C10H6N6O4.0,5H2O összegképlet alapján:
számított: C=42,41% H=2,49% N=29,68% talált: C=42,85% H=2,50% N=29,74%.
14. példa
6-(l-Imidazolil)-kinoxalin-2,3-(lH,4H)-dionhemiszulfát-monohidrát [(21) képletű vegyület]
1,4 g 4-(l-imidazolil)-l,2-diamino-benzolt és 0,9 g oxálsavat 4 n sósavoldatban oldunk, és az oldatot 1 éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és kénsavban oldjuk.
Az oldatot jeges vízbe öntjük, eközben kristályok képződnek. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. 0,65 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
NMR (DMSO-de; δ TMS-ben): 7,22-7,36 (2H), 7,42 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,90 (s, 1H)
MS (El): 228 (M+)
Olvadáspont: >300 °C (H2SO4/H2O elegyből) Elemanalízis-eredmények a ChH6N4O2.0,5H2SO.H2O összegképlet alapján:
számított: C =44,75% H=3,76% N=18,98%
S=5,43% talált: C=44,85% H=3,77% N = 19,07%
S=5,38%.
75. példa
6- (l-Imidazolil)-7-nitro-kinoxalin-2,3-(1Η, 4H)dion [(22) képletű vegyület] ml kénsavban feloldunk 0,5 g 6-(l-imidazolil)kinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion-hidrogén-kloridot, majd hozzáadunk 0,21 g kálium-nitrátot és a kapott elegyet 5 percen keresztül 70 °C-on melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd jeges vízbe öntjük, és pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldattal 4-5-re állítjuk. Eközben kristályok válnak ki. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük és dimetil-formamid/víz elegyből átkristályosítjuk. 0,27 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
NMR (DMSO-d6; δ TMS-ben): 7,28 (s, 1H), 7,50 (s,
1H), 7,82 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,68 (s, 1H)
MS (El): 272 (M+ + 1)
Olvadáspont: >300 °C (dimetil-formamid/víz elegyből)
Elemanalízis-eredmények a CUH7N5O4 összegképlet alapján:
számított: C=48,36% H=2,58% N=25,63% talált: C=48,36% H=2,68% N=25,66%.
16-1. példa
7- (l-Imidazolil)-l-(n-propil)-kinoxalin-2,3(lH,4H)-dion-hidrogén-klorid [(23) képletű vegyület]
4,2 g 4-(l-imidazolil)-2-[(n-propil)-amino]-l-nitrobenzol, 0,8 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor és 60 ml 1 n sósavoldat elegyét hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékhoz 20 ml 4 n sósavoldatot és 3 g oxálsavat adunk, és az elegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és 4 n sósavoldatból átkristályosítjuk. 3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi 162 - 16-12. példák szerinti vegyületeket is:
16-2. l-(hidroxi-etil)-7-(l-imidazolil)-kinoxalin-2,3(lH,4H)-dion-hidrogén-klorid-hidrát
16-3. 7-(l-imÍdazolil)-l-[N-morfolino)-etil]kinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion-di(hidrogén-klorid)-2,5-hidrát
HU 221 425 BI
16-4. 7-(l-imidazolil)-l-[(2-tetrahidrofuranil)-metil]kinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion-hidrogén-kloridhidrát
16-5. l-deciT7-(l-imidazolil)-kinoxalin-2,3-(lH,4H)dion-hidrogén-klorid-l,5-hidrát
16-6. l-[(dimetil-amino)-etil]-7-(1 -imidazolil)kinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion-di(hidrogén-klorid)-l ,5-hidrát
16-7. 1 -(2-amino-ciklohexil)-7-(1 -imidazolil)kinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion-di(hidrogén-klorid)-dihidrát
16-8. 7-(1-imidazolil)-1 -(2,2,6,6-tetrametil-piperidin4-il)-kinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion-di(hidrogénklorid)-trihidrát
16-9. 7-(l-imidazolil)-l-metil-kinoxalin-2,3-(1Η,4H)dion-hidrogén-klorid
16-10. 7-(l-imidazolil)-l-ciklohexil-kinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion-hidrogén-klorid-hidrát
16-11. 7-(l-imidazolil)-l-(ciklohexil-metil)-kinoxalin2,3-(lH,4H)-dion-hidrogén-klorid-l,5-hidrát
16- 12. 7-(1-imidazolil)-l-izopentil-kinoxalin-2,3(lH,4H)-dion-hidrogén-klorid-l,5-hidrát
17-1. példa
7-(l-Imidazolil)-6-nitro-l-(n-propil)-kinoxalin-2,3(lH,4H)-dion-hidrogén-klorid [(24) képletű vegyület] g 7-(l-imidazolil)-l-(n-propil)-kinoxalin-2,3(lH,4H)-dion-hidrogén-klorid 8 ml kénsawal készült oldatához 0,4 g kálium-nitrátot adunk, és az elegyet 1 éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és pH-ját 7-re állítjuk. A kapott kristályokat 1 n sósavoldatból átkristályosítjuk. 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi
17- 2-17-3. példa szerinti vegyületeket is:
17-2. 1-(hidroxi-etil)-7-( 1-imidazolil)-5-nitr okinoxalin-2,3-(l H, 4H)-dion-hidrát
Yl-3. 7-(l-imidazolil)-l-[(N-morfolino)-etil]-6-nitrokinoxalin-2,3-(l H, 4H)-dion-hidrát
17-4. 7-(l-imidazolil)-l-[(N-morfolino)-etil]-5-nitrokinoxalin-2,3-(l H, 4H)-dion-dihidrát
17-5. 7-(l-imidazolil)-6-nitro-l-(3-kinuklidinil)kinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion-dihidrát
17-6. l-decil-7-(l-imidazolil)-6-nitro-kinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion-hidrogén-klorid
17-7. l-[2-(dimetil-amino)-etil]-7-(l-imidazolil)-6-nitro-kinoxalin-2,3-(lH, 4H)-dion-di(hidrogén-klorid)
17-8. l-(2-amino-ciklohexil)-7-(l-imidazolil)-6-nitrokinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion-di(hidrogén-klorid)-l, 0-izopropanol
17-9. 7-(l-imidazolil)-6-nitro-l-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-kinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion
17-10. 7-(l-imidazolil)-6-nitro-1 -ciklohexilkinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion-szulfát-hidrát 17-11. 7-(l-imidazolil)-6-nitro-l-metil-kinoxalin-2,3(lH,4H)-dion-nátriumsó-dihidrát
17-12. 7-(1 -imidazolil)-6-nitro-1 -ciklohexil-metilkinoxalin-2,3-(lH, 4H)-dion-0,5-hidrát
17-13. 7-(l-imidazolil)-6-nitro-l-izopentil-kinoxalin2,3-(lH, 4H)-dion-nátriumsó
17- 14.1 -(2-acetoxi-etil)-7-(l-imidazolil)-6-nitrokinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion-hidrát
17-15. példa l-(2-Hidroxi-etil)-7-(l-imidazolil)-6-nitrokinoxalin-2,3-(lH, 4H)-dion-hidrogén-klorid 5 ml 4 n sósavoldatban feloldunk 250 mg l-(2-acetoxi-etil)-7-(l-imidazolil)-6-nitro-kinoxalon-2,3(lH,4H)-diont (amelyet a 17-14. példa szerint állítunk elő) és az oldatot 3 órán keresztül 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet koncentráljuk, majd metanolt adunk hozzá. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 200 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
17- 16. példa
7-(l-Imidazolil)-6-nitro-l-(3-pirrolidinil)kinoxalin-2,3-(lH, 4H)-dion
18- 1. példa
6-Ciano-7-(l-imidazolil)-l-fenil-kinoxalin-2,3(lH,4H)-dion-hidrát [(25) képletű vegyület]
680 mg 2-(l-imidazolil)-5-nitro-4-(fenil-amino)-benzonitril, 200 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor és 10 ml 1 n sósavoldat elegyét hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékhoz 8 ml 4 n sósavoldatot és 420 mg oxálsavat adunk, és az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és 4 n sósavoldatból átkristályosítjuk. A kristályokat nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, vízzel öblítjük. 186 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Az alábbi 18-2-18-3. példa szerinti vegyületeket a fentiek szerint eljárva állítjuk elő:
18- 2. 6-ciano- 7-(l-imidazolil)-l-(2-karboxi-etil)kinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion-hidrát
18-3. 6-ciano-7-(l-imidazolil)-l-(2,2,2-trifluor-etil)kinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion-hidrogén-klorid-dihidrát
19. példa
5,7-Di(l-imidazolil)-kinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion [(26) képletű vegyület]
2,5 g 3,5-di(l-imidazolil)-2-nitro-anilin-di(hidrogén-klorid), 300 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor és 25 ml 1 n sósavoldat elegyét hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékhoz 15 ml 4 n sósavoldatot és 900 mg oxálsavat adunk, és a reakcióelegyet keverés közben 10 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban koncentráljuk, a maradékot vízben oldjuk, és nátrium-hidroxiddal semlegesítjük. A kivált kristályokat etanol/víz eleggyel mossuk. 870 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
HU 221 425 BI
20. példa
5,7-Di(l-imidazolil)-6-nitro-kinoxalin-2,3(lH,4H)-dion [(27) képletű vegyület] ml tömény kénsavoldatban feloldunk 290 mg
5,7-di(l-imidazolil)-kinoxalin-2,3-(lH,4H)-dionhidrátot, jeges hűtés közben hozzáadunk 220 mg kálium-nitrátot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd 80 °C-on 30 percen keresztül tovább keverjük. Szobahőmérsékletre való hűlés után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és pH-ját nátriumhidroxiddal 7-re állítjuk. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és vízzel mossuk. 124 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
21. példa
6- (l-Imidazolil)-7-metil-kinoxalin-2,3-(lH,4H)dion-hidrogén-klorid [(28) képletű vegyület] ml metanol és 1 ml 1 n sósavoldat elegyében feloldunk 0,16 g 4-(l-imidazolil)-3-metil-6-nitroanilint, és az oldatot 16 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 3 órán keresztül hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet koncentráljuk. A maradékhoz 46 mg oxálsavat és 9 ml 4 n sósavoldatot adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd a kapott kristályokat szűrjük, és víz/dimetil-formamid elegyből átkristályosítjuk. 25 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
22-1. példa
7- (l-Imidazolil)-5-(N-morfolino)-kinoxalin-2,3(lH,4H)-dion-di(hidrogén-klorid)-l,5-hidrát ml 4 n sósavoldatban 2 g 5-(l-imidazolil)-3(N-morfolino)-2-nitro-benzacetamidot 1 órán keresztül melegítünk, majd a reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk. A maradékot 20 ml 1 n sósavoldatban oldjuk, majd hozzáadunk 1 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort és végrehajtjuk a hidrogénezést. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékhoz 1 g oxálsavat adunk, és az elegyet 12 ml 4 n sósavoldatban oldjuk. A reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és a kivált kristályokat szűrjük. 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
22-2. példa
6-(l-Imidazolil)-8-(N-morfolino)-5-nitro-kinoxalin2,3-(lH, 4H)-dion-hidrát ml ecetsavanhidrid, 3 ml ecetsav és 2 ml kénsav elegyében feloldunk 1,5 g 7-(l-imidazolil)-5-(N-morfolino)-kinoxalin-2,3-(lH,4H)-diont, 10 °C alatti hőmérsékleten hozzáadunk 0,33 ml füstölgő salétromsavat. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül állni hagyjuk, majd koncentráljuk. A maradékot jeges vízzel hígítjuk, és lúgos oldattal pH 7-re állítjuk. Az elegyet HP20 gyantán tisztítjuk. 600 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
23. példa
6,7-di-(1 -Imidazolil)-kinoxalin-2,3-(lH, 4H)-diondi(hidrogén-klorid)-dihidrát g 4,5-di(l-imidazolil)-2-nitro-anilin-di(hidrogén-klorid), 5 ml ecetsav, 5 ml metanol és 0,1 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor elegyét hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet sósavoldattal mossuk, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 350 mg oxálsav és 6 ml 4 n sósavoldat elegyében oldjuk, és az oldatot egy éjszakán keresztül száraz desztillációnak vetjük alá. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és 4 n sósavoldatból átkristályosítjuk. 170 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
24. példa
6-Fluor-7-(l-imidazolil)-kinoxalin-2,3-(lH,4H)dion-hidrogén-klorid-hidrát
1,3 g 4-fluor-5-(l-imidazolil)-2-nitro-anilin-hidrogénklorid, 20 ml etanol, 75 mg platina-oxid és 0,5 ml tömény sósavoldat elegyét hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, és sósav/etanol eleggyel mossuk. A szűrletet vákuumban koncentráljuk, a maradékot 1 g oxálsav/20 ml 4 n hidrogén-klorid elegyben oldjuk, és az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és 1 n sósavoldatból átkristályosítjuk. 900 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
25. példa l-Hidroxi-6-(l-imidazolil)-7-nitro-kinoxalin-2,3(1H, 4H)-dion-0,5-hidrát
370 mg 6-fluor-l-hidroxi-7-nitro-kinoxalin-2,3 (lH,4H)-dion, 320 mg imidazol és 37 ml dimetil-formamid elegyét 100 °C-on 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet koncentráljuk, majd vízzel hígítjuk. A vizes fázist sósavoldattal semlegesítjük, a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és vízzel mossuk. 214 g cím szerinti vegyületet kapunk.
26. példa
6-(1 -lmidazolil)-l -propil- 7-(trifluor-metil)kinoxalin-2,3-(lH,4H)-dion-hidrát
0,5 g 4-(l-imidazolil)-2-nitro-5-(trifluor-metil)-Npropil-anilint 10 ml 1 n sósavoldatban oldunk, majd hozzáadunk 50 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort és az elegyet hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vízzel mossuk, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 250 mg oxálsav/6 ml 4 n hidrogén-klorid elegyben oldjuk, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott kristályokat szűrjük, és az anyalúgot 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
27. példa
6-Nitro-7-(4-fenil-imidazol-l-il)-kinoxalin-2,3(lH,4H)-dion-hidrát
A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-metil-imidazol helyett 4-fenil-imidazolt alkalmazunk. 270 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
HU 221 425 Bl
28. példa
6-Nitro-7-(4-nitro-imidazol-l-il)-kinoxalin-2,3(lH,4H)-dion
A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-metil-imidazol helyett 4-nitro-imidazolt alkalmazunk. 100 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
29. példa
Liofilizált készítmény
Az egyes ampullák összetétele az alábbi:
5. vagy 9. példa szerinti vegyület 50 mg (0,5%) citromsav 210 mg (2,1%)
D-mannit 100 mg (1,0%) ml
800 ml vízben egymás után feloldunk 5 g 15. vagy 9. példa szerinti vegyületet, 21 g citromsavat és 10 g D-mannitot, majd vízzel 1000 ml-re töltjük. A kapott oldatot aszeptikus körülmények között szűrjük, és a szűrletet 10 ml-enként borostyánszínű ampullákba töltjük, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon alkalmazás előtt rekonstituálható injekciós készítményt kapunk.
A) referenciapélda
N-Etoxalil-4-(lH-imidazol-l-il)-2-nitro-5-(trifluormetil)-anilid
230 mg nátrium-hidridet hexánnal mosunk és 10 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk. Jeges hűtés közben hozzáadunk 1,30 g 4-(lH-imidazol-l-il)2-nitro-5-(trifluor-metil)-anilint és 5 perc múlva 0,84 ml dietil-oxalátot.
A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és koncentráljuk. A kapott olajos anyagot kromatográfiásan tisztítjuk. 1,29 g (72%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
MS (m/z): 372 (M)
NMR-spektrum (CDC13; δ TMS-ben): 1,43 (3H, t),
4,50 (2H, q), 7,14 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,65 (1H, s),
8,34 (1H, s), 9,43 (1H, s), 11,96 (1H, s).
B) referenciapélda
N-Etoxalil-4-(lH-4-metil-imidazol-l-il)-2-nitro-5(trifluor-metil)-anilid
Az A) referenciapéldában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 4-(lH-imidazol-l-il)-2-nitro-5-(trifluor-metil)-anilin helyett 4-(lH-4-metil-imidazol-1 -il)-2-nitro-5-(trifluor-metil)-anilint alkalmazunk. Cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
MS (m/z): 386 (M)
NMR-spektrum (CDC13; TMS-ben): 1,48 (3H, t), 2,31 (3H, s), 4,50 (2H, q), 6,84 (1H, s), 7,53 (1H, s), 8,30 (1H, s), 9,41 (1H, s), 11,94 (1H, s).
A) példa
-Hidroxi- 7-(lH-2-metil-imidazol-l-il)-6-nitro-2,3(lH,4H)-kinoxalindion-hidrogén-klorid [(29) képletű vegyület]
1,0 g (41 mmol) 7-fluor-l-hidroxi-6-nitro-2,3(lH,4H)-kinoxalindion, 1,7 g 2-metil-imidazol és 5 ml dimetil-formamid elegyét 120 °C-on, 2 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet koncentráljuk és vizet adunk hozzá. A kivált kristályokat leszűijük, és 1 n sósavoldatból átkristályosítjuk. 0,6 g (42%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
MS (m/z): 304 (M+l);
Olvadáspont: 279-285 °C (bomlás közben); NMR-spektrum (DMSO-d6; δ TMS-ben): 2,46 (3H, s),
7,77 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,26 (1H, s),
12,36 (1H, s), 12,81 (1H, s), körülbelül 15,2 (1H, széles s).
B) példa l-Hidroxi-7-(lH-2-etil-imidazol-l-il)-6-nitro-2,3(lH,4H)-kinoxalindion-hidrogén-klorid [(30) képletű vegyület]
Az A) példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 2-metil-imidazol helyett 2-etil-imidazolt alkalmazunk. Cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
MS (m/z): 318 (M + l);
Olvadáspont: 235 °C (bomlás közben);
NMR-spektrum (DMSO-d6; δ TMS-ben): 1,19 (3H, t),
2,84 (2H, q), 7,81 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,03 (1H, s),
8,28 (1H, s), körülbelül 12,4 (1H, s), 12,86 (1H, s), körülbelül 15,3 (1H, széles).
C) példa l-Hidroxi-7-(lH-2-propil-imidazol-l-il)-6-nitro2,3-(lH,4H)-kinoxalindion-hidrogén-klorid [(31) képletű vegyület]
Az A) példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 2-metil-imidazol helyett 2-propil-imidazolt alkalmazunk. Cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
MS(m/z): 332 (M+l);
Olvadáspont: 235 °C (bomlás közben);
NMR-spektrum (DMSO-d6; δ TMS-ben): 0,83 (3H, t),
1,62 (2H, m), 2,76 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,28 (1H, s), 12,37 (1H, s), 12,86 (1H, s).
D) példa l-Hidroxi-7-(lH-4-metil-imidazol-l-il)-6-nitro-2,3(lH,4H)-kinoxalindion-hidrogén-klorid [(32) képletű vegyület]
Az A) példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 2-metil-imidazol helyett 4-metil-imidazolt alkalmazunk. Cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
MS (m/z): 304 (M+l);
Olvadáspont: 300 °C felett;
HU 221 425 Β1
NMR-spektrum (DMSO-d6; δ TMS-ben): 2,37 (3H, s),
7,73 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,25 (1H, s), 9,40 (1H, s),
12,39 (1H, s), 12,85 (1H, s).
E) példa
7-(lH-Imidazol-l-il)-l-hidroxi-6-(trifluor-metil)2,3-(lH,4H)-kinoxalindion-hidrogén-klorid [(33) képletű vegyület]
1,2 g N-etoxalil-4-(lH-imidazol-l-il)-2-nitro-5-(trifluor-metil)-anilid 18 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,12 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós iridiumkatalizátort adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután szűqük és a szűrletet koncentráljuk. A kapott kristályokat 1 n sósavoldatból átkristályosítjuk. 820 mg (69%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
MS(m/z): 313 (M+l);
Olvadáspont: 256-262 °C (bomlás közben); NMR-spektrum (DMSO-d6; δ TMS-ben): 7,86 (1H, s),
7,91 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,04 (1H, s), 9,56 (1H, s), körülbelül 12,2 (1H, széles s), 12,84 (1H, s).
F) példa
7-(lH-4-Metil-imidazol-l-il)-l-hidroxi-6-(trifluormetil)-2,3-(l H, 4H)-kinoxalindion-hidrogén-klorid [(34) képletű vegyület]
Az E) példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy N-etoxalil-4-(lH-imidazol-l-il)-2-nitro-5-(trifluor-metil)-anilid helyett N-etoxalil-4-(lH-4metil-imidazol-l-il)-2-nitro-5-(trifluor-metil)-anilidet alkalmazunk. Cím szerinti vegyületet kapunk.
Fizikai-kémiai tulajdonságok:
MS(m/z): 327 (M+l);
Olvadáspont: 280-285 °C (bomlás közben); NMR-spektrum (DMSO-d6; δ TMS-ben): 2,37 (3H, s),
7,74 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,94 (1H, s), 9,45 (1H, s),
12,25 (1H, s), 12,82 (1H, s).
G) példa
Liofilizált készítmények
Az egyes ampullák összetétele az alábbi:
D) példa szerinti vegyület 50 mg (0,5%) citromsav 210 mg (2,1 %)
D-mannit 100 mg (1,0%) ml
800 ml vízben egymás után feloldunk 5 g D) példa szerinti vegyületet, 21 g citromsavat és 10 g D-mannitot, majd a térfogatot vízzel 1000 ml-re töltjük. Az oldatot aszeptikus körülmények között szűrjük, és a szűrletet 10 ml-es adagokban borostyánsárga színű ampullákba töltjük, és fagyasztva szárítjuk. Ily módon alkalmazás előtt rekonstituálható injekciós készítményt kapunk.

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű pirazinszármazékok - a képletben az
    A gyűrű egy (a) képletű benzolgyűrűt vagy egy (b) vagy (c) képletű piridingyűrűt jelent;
    R1 jelentése (d) általános képletű csoport, ahol
    X jelentése nitrogénatom, vagy -CR8 általános képletű csoport,
    R6 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és
    R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, nitrocsoport vagy fenilcsoport, vagy
    R7 és R8 együtt egy butadieniléncsoportot (-CH=CH-CH=CH-) vagy 1,4-butiléncsoportot (-CH2-CH2-CH2-CH2-) jelent;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, cianocsoport, rövid szénláncú acilcsoport, nitrocsoport, szubsztituálatlan vagy fluoratommal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, morfolinocsoport, vagy egy, az R1 jelentésére megadott csoport, amely az R1 jelentésével azonos vagy attól eltérő lehet;
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, adott esetben aminocsoporttal szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 5- vagy 6-tagú nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, amely rövid szénláncú alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, és amely 1-3 metiléncsoporttal lehet áthidalva, fenilcsoport vagy egy Y szubsztituenssel szubsztituált 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;
    Y jelentése hidroxilcsoport, rövid szénláncú acil-oxicsoport, fluoratommal szubsztituált metilcsoport,
    5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, tetrahidrofurilcsoport, karboxilcsoport, rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoport, vagy (e) általános képletű csoport, ahol
    R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, vagy
    R9 és R10 együtt egy 5- vagy 6-tagú, adott esetben oxigénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képez és gyógyászatilag elfogadható sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti pirazinszármazékok, amelyek (I) általános képletében R2 és R3 egyékének jelentése hidrogénatom és a másik jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-, ciano-, rövid szénláncú alkil- vagy nitrocsoport;
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; és
    HU 221 425 Bl
    R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, vagy
    R7 és R8 együtt butadienilén- (-CH=CH-CH=CH-) vagy 1,4-butilén- (-CH2-CH2-CH2-CH2-) csoportot alkotnak.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti pirazinszármazékok, amelyek képletében
    X jelentése -CR8- csoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti pirazinszármazékok, amelyek képletében
    R2 és R3 egyikének jelentése hidrogénatom és a másik jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport, és
    R4 és R5 jelentése hidrogénatom.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti pirazinszármazékok, amelyek képletében az
    A gyűrű jelentése (a) képletű benzolcsoport, és R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom.
  6. 6. A 3. igénypont szerinti pirazinszármazék, amely l-hidroxi-7-(l-imidazolil)-6-nitro-kinoxalin-2,3(lH,4H)-dion.
  7. 7. A 3. igénypont szerinti pirazinszármazék, amely
    6-(l-imidazolil)-7-(trifluor-metil)-kinoxalin-2,3(lH,4H)-dion.
  8. 8. Az 5. igénypont szerinti pirazinszármazék, amely 6-(l-imidazolil)-7-nitro-kinoxalin-2,3-(lH,4H)dion.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti pirazinszármazékok sztereoizomerjei vagy tautomerjei.
  10. 10. Gyógyászati készítmények, amelyek gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal kombinálva egy 1. igénypont szerinti pirazinszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazzák.
  11. 11. Eljárás az (Γ) általános képletű vegyületek előál lítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
    R2, R3, R4, R5 és az A gyűrű jelentése az 1. igénypontban megadott, és
    Z jelentése halogénatom egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R6, R7 és X jelentése az 1. igénypontban megadott reagáltatunk.
  12. 12. Eljárás az (Γ) általános képletű vegyületek előál lítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képle tű vegyületet - a képletben
    R2, R3, R4, R5, R6, R7, X és az A gyűrű jelentése az 1 igénypontban megadott oxálsavval vagy annak valamely reakcióképes szárma zékával reagáltatunk.
  13. 13. Eljárás az (I”) általános képletű vegyületek elő állítására, azzaljellemezve, hogy egy (VI) általános kép letű vegyületet - a képletben
    R2, R3, R6, R7 és az A gyűrű jelentése az 1. igénypont bán megadott, és
    R8 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport reduktív körülmények között ciklizálunk.
HU9301298A 1990-11-06 1991-11-01 Condensed pyrazine derivatives, process for their production and pharmaceutical preparations containing these compounds HU221425B (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP30087990 1990-11-06
JP6959291 1991-01-11
JP13382891 1991-03-29
JP18324891 1991-06-27
PCT/JP1991/001498 WO1992007847A1 (en) 1990-11-06 1991-11-01 Fused pyrazine derivative

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9301298D0 HU9301298D0 (en) 1993-09-28
HUT64324A HUT64324A (en) 1993-12-28
HU221425B true HU221425B (en) 2002-10-28

Family

ID=27465151

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301298A HU221425B (en) 1990-11-06 1991-11-01 Condensed pyrazine derivatives, process for their production and pharmaceutical preparations containing these compounds
HU95P/P00644P HU211310A9 (en) 1990-11-06 1995-06-30 Fused pyrazine derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00644P HU211310A9 (en) 1990-11-06 1995-06-30 Fused pyrazine derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5283244A (hu)
EP (1) EP0556393B1 (hu)
JP (1) JP2550456B2 (hu)
KR (1) KR0132903B1 (hu)
AT (1) ATE194985T1 (hu)
AU (1) AU656154B2 (hu)
CA (1) CA2095444C (hu)
DE (1) DE69132340T2 (hu)
DK (1) DK0556393T3 (hu)
ES (1) ES2150417T3 (hu)
GR (1) GR3034629T3 (hu)
HU (2) HU221425B (hu)
RU (1) RU2095352C1 (hu)
WO (1) WO1992007847A1 (hu)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK162491D0 (da) * 1991-09-20 1991-09-20 Novo Nordisk As Heterocycliske forbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne
US6057304A (en) 1992-10-26 2000-05-02 Schering Aktiengesellschaft Quinoxaline-phosphonic acid derivatives
DE4217952A1 (de) * 1992-05-30 1993-12-02 Basf Ag Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione
WO1994000124A1 (en) * 1992-06-22 1994-01-06 Eckard Weber Glycine receptor antagonists and the use thereof
EP0664807B1 (en) 1992-10-13 1997-09-10 Warner-Lambert Company Quinoxalinedione derivatives as eaa antagonists
PH31122A (en) * 1993-03-31 1998-02-23 Eisai Co Ltd Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds.
IL109397A0 (en) * 1993-04-28 1994-07-31 Schering Ag Quinoxalinedione derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5631373A (en) * 1993-11-05 1997-05-20 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones
DE4340045A1 (de) * 1993-11-24 1995-06-01 Basf Ag Neue Chinoxaline und Arzneimittel daraus
US5620978A (en) * 1994-01-03 1997-04-15 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/NMDA receptor
AU688459B2 (en) * 1994-04-08 1998-03-12 Shionogi & Co., Ltd. Oxopyridinylquinoxaline derivative
DE4428152A1 (de) * 1994-06-22 1996-01-04 Basf Ag Neue Amido-chinoxalindione, ihrer Herstellung und Verwendung
GB9419318D0 (en) * 1994-09-24 1994-11-09 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6096743A (en) * 1994-09-27 2000-08-01 Yamanouchi Pharmaceuticals Co., Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalinedione derivative
DE4436852A1 (de) * 1994-10-14 1996-04-18 Basf Ag Pyrrolyl-tetrahydrobenzochinoxalindione, ihre Herstellung und Verwendung
US5801183A (en) * 1995-01-27 1998-09-01 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Aza and aza (N-oxy) analogs of glycine/NMDA receptor antagonists
US6110911A (en) * 1995-06-07 2000-08-29 Warner-Lambert Company Cyclic amine derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists
DE19521058A1 (de) * 1995-06-09 1996-12-12 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Aromaten enthaltenden Polyetherpolyolen
DE19532050A1 (de) * 1995-08-31 1997-03-06 Basf Ag Pyrrolyl-tetrahydrochinoxalindione, ihre Herstellung und Verwendung zur Bekämpfung von Krankheiten
GB9605027D0 (en) * 1996-03-09 1996-05-08 Pfizer Ltd Quinoxalinediones
ZA973884B (en) 1996-05-23 1998-11-06 Du Pont Merck Pharma Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders
TW448171B (en) * 1996-06-06 2001-08-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives
US5824662A (en) * 1996-09-27 1998-10-20 Guilford Pharmaceuticals Inc. Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors
US6017903A (en) 1996-09-27 2000-01-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors
DE19624808A1 (de) 1996-06-21 1998-01-02 Basf Ag Pyrrolylchinoxalindione, ihre Herstellung und Verwendung
HUP0001062A3 (en) 1996-09-27 2001-09-28 Guilford Pharmaceuticals Inc B Pharmaceutical compositions of phosphinic acid derivatives having naaladase inhibitor acivity
PT934326E (pt) * 1996-10-24 2006-08-31 Novartis Ag Acidos aminoalcanofosfonicos substituidos
AP982A (en) * 1997-02-27 2001-07-16 Pfizer Quinoxalinediones.
CA2281580C (en) * 1997-02-27 2003-04-22 Pfizer Inc. Quinoxalinediones
TW403740B (en) 1997-06-10 2000-09-01 Novartis Ag Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide
US6015800A (en) * 1997-09-03 2000-01-18 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists
AU9651198A (en) 1997-11-11 1999-05-31 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Fused pyrazine compounds
WO2001055110A1 (en) * 2000-01-24 2001-08-02 Neurosearch A/S Isatine derivatives with neurotrophic activity
JP5237798B2 (ja) 2005-06-23 2013-07-17 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ベンズイミダゾール化合物の調製方法
ATE513831T1 (de) * 2006-04-21 2011-07-15 Pfizer Prod Inc Pyridinä3,4-büpyrazinone
US7601716B2 (en) * 2006-05-01 2009-10-13 Cephalon, Inc. Pyridopyrazines and derivatives thereof as ALK and c-Met inhibitors
CN101595100B (zh) 2007-01-16 2014-06-11 普渡制药公司 作为orl-1配体的杂环取代的哌啶
EP2150248A4 (en) 2007-01-16 2011-06-29 Univ Johns Hopkins GLUTAMATE RECEPTOR ANTAGONISTS AND METHODS OF USE
EP3564240B1 (en) * 2007-08-31 2022-04-06 Purdue Pharma L.P. Piperidine intermediates
WO2010053757A1 (en) 2008-10-29 2010-05-14 Gilead Palo Alto, Inc. 2 -oxoquinoxalin blockers of the late sodium channel
WO2010074807A1 (en) 2008-10-30 2010-07-01 Gilead Palo Alto, Inc. 3, 4-dihydroquinolin-2 ( 1h ) -one derivatives as sodium channel modulators
EP2338492A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of alzheimer
WO2023042888A1 (ja) 2021-09-15 2023-03-23 国立大学法人 琉球大学 認知機能低下、または過体重もしくは肥満症を処置することに用いるための医薬組成物
WO2023042887A1 (ja) 2021-09-15 2023-03-23 国立大学法人 琉球大学 認知機能低下、または過体重もしくは肥満症を処置することに用いるための医薬組成物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE66149B1 (en) * 1986-09-16 1995-12-13 Novo Nordisk As Quinoxaline compounds and their preparation and use
NO179551C (no) * 1987-11-10 1996-10-30 Novo Nordisk As Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser
CA2002864C (en) * 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
GB8827822D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
DK715888D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse

Also Published As

Publication number Publication date
KR0132903B1 (ko) 1998-04-17
ATE194985T1 (de) 2000-08-15
DE69132340T2 (de) 2001-02-08
HU9301298D0 (en) 1993-09-28
DE69132340D1 (de) 2000-08-31
RU2095352C1 (ru) 1997-11-10
JP2550456B2 (ja) 1996-11-06
EP0556393B1 (en) 2000-07-26
EP0556393A4 (en) 1994-04-13
US5283244A (en) 1994-02-01
CA2095444A1 (en) 1992-05-07
EP0556393A1 (en) 1993-08-25
DK0556393T3 (da) 2000-10-16
GR3034629T3 (en) 2001-01-31
HU211310A9 (en) 1995-11-28
AU8766691A (en) 1992-05-26
CA2095444C (en) 2001-06-19
HUT64324A (en) 1993-12-28
ES2150417T3 (es) 2000-12-01
AU656154B2 (en) 1995-01-27
WO1992007847A1 (en) 1992-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221425B (en) Condensed pyrazine derivatives, process for their production and pharmaceutical preparations containing these compounds
US5124336A (en) Azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists
US5128359A (en) Benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation
JPH0314579A (ja) 新規ベンゾイミダゾールとアザベンゾイミダゾール誘導体、それらの製造方法、合成中間体、およびこれらを含有する心臓血管系疾患および十二指腸潰瘍の治療にとくに有効な医薬組成物
HU223945B1 (hu) 1,2,3,4-Tetrahidro-kinoxalin-dion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU184727B (en) Process for preparing 3-/1-imidazolyl-alkyl/-indole derivatives
US5151421A (en) (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoxaline derivatives
JPH04506222A (ja) Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法
CZ283018B6 (cs) Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
CZ282895A3 (en) Quinoxalinedione derivatives process of their preparation and their use in medicaments
JP2599557B2 (ja) ４−置換１，２，４−トリアゾール誘導体
WO1993020077A1 (en) Fused quinoxalinone derivative and pharmaceutical composition containing the same
US4870095A (en) 1H-pyrazole-1-alkanamides, antiarrhythmic compositions and use
EP0627434A1 (en) Tricyclic quinoxalinedione derivatives
HU201312B (en) Process for producing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US6121264A (en) Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives
SI9520108A (en) New heterocyclic substituted imidazoloquinoxalinones, their preparation and their use
FI80024C (fi) Foerfarande foer framstaellning av heteroaryloxipropanolaminer avsedda till anvaendning vid behandling och foerebyggande av hjaert- och blodomloppssjukdomar.
US5902819A (en) Triazole derivatives
Hassan et al. Design and synthesis of'some new 1H-1, 2, 4-triazoles of potential anti-inflammatory and analgesic activities
US4581460A (en) Substituted 1-benzoyl-2-phenyliminoimidazolidine derivatives
IL99434A (en) H) -3-Indazol-3-yl (-4-pyridinamines Process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US3864359A (en) 5-amino-3-ethyl-1-phenyl-4-pyrazolecarboxamides and method of preparation thereof
US3849557A (en) Pharmaceutical compositions containing 1,1-azo bis-(1h-imidazo(1,2-a)pyridinium)dibromide compounds and the use thereof
US6150391A (en) Diazabicyclo-octane derivatives as 5-HT receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ASTELLAS PHARMA INC., JP