JPWO2022076549A5

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Publication number: JPWO2022076549A5
Application number: JP2023521295A
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Publication date: 2024-03-06

Description

優先権
本出願は、２０２０年１０月７日に出願された米国特許第６３／０８８，８２６号、及び２０２１年２月９日に出願された米国特許第６３／１４７，５２７号の優先権の利益を主張するものであり、同出願はそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に援用される。

電子的に提出した配列表の参照
本出願では、２０２１年９月３０日に作成したファイル名「１２６５６－１４１－２２８＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」、ファイルサイズ１０７，１３３バイトのテキストファイルとして本出願と共に提出した配列表を、参照により援用する。

１．発明の背景
人間の眼は、極めて複雑で高度に発達した感覚器であり、多くの疾患及び障害を起こしやすい。世界では約２億８，５００万人が視覚障害を有し、そのうち３，９００万人が盲目であり、２億４，６００万人が中程度から重篤な視覚障害を有する（ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，２０１２，“ＧｌｏｂａｌＤａｔａＯｎＶｉｓｕａｌＩｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ２０１０，”Ｇｅｎｅｖａ：ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）。失明の主要な原因の一部は、白内障（４７％）、緑内障（１２％）、加齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）（９％）、及び糖尿病性網膜症（５％）である（ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，２００７，“ＧｌｏｂａｌＩｎｉｔｉａｔｉｖｅＦｏｒＴｈｅＥｌｉｍｉｎａｔｉｏｎＯｆＡｖｏｉｄａｂｌｅＢｌｉｎｄｎｅｓｓ：ＡｃｔｉｏｎＰｌａｎ２００６－２０１１，”Ｇｅｎｅｖａ：ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）。

特定の眼の疾患の治療に遺伝子治療が用いられている（例えば、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０２７６５０号（国際公開第ＷＯ２０１７／１８１０２１Ａ１号）参照）。アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）は、非病原性、分裂細胞及び非分裂細胞を含め、幅広い宿主及び細胞型への感染の指向性の範囲、ならびに長期的な導入遺伝子発現を確立できるという特性のために、遺伝子治療用として魅力的なツールである（例えば、Ｇｏｎｃａｌｖｅｓ，２００５，ＶｉｒｏｌｏｇｙＪｏｕｒｎａｌ，２：４３）。

眼の遺伝子治療のために使用される現在の方法（例えば、硝子体内投与または網膜下投与による）は侵襲的であり、例えば白内障、網膜剥離、及び中心窩内の網膜色素上皮（ＲＰＥ）からの光受容体剥離のリスク上昇など、重大な欠点を有する。現在の眼の遺伝子治療の欠点を改善した、または欠点を取り除いた治療法への、重要な満たされていない医療的ニーズが存在する。

パルボウイルス科ディペンドウイルス属のメンバーであるアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）は、約４．７キロベース（ｋｂ）～６ｋｂの一本鎖線状ＤＮＡゲノムを有する小型非エンベロープ正二十面体型ウイルスである。ＡＡＶの非病原性、分裂細胞及び非分裂細胞を含め、幅広い宿主及び細胞型への感染の指向性の範囲、ならびに長期的な導入遺伝子発現を確立できるという特性が、ＡＶＶを遺伝子治療用として魅力的なツールとしている（例えば、Ｇｏｎｃａｌｖｅｓ，２００５，ＶｉｒｏｌｏｇｙＪｏｕｒｎａｌ，２：４３）。

ＣｏｎｓｔｒｕｃｔＩＩは、脈絡膜上腔内に注射によって送達される治療として研究されている。脈絡膜上腔（ＳＣＳ）は、薬液の注入に応じて拡張する、強膜と脈絡膜との間の領域である（Ｈａｂｏｔ－Ｗｉｌｎｅｒ，２０１９）。注入された溶液が生理的プロセスによって消失するにつれ、ＳＣＳ腔は注射前の寸法に回復する。薬液はＳＣＳ内で拡散し、隣接組織に吸収される。脈絡膜内の毛細血管は、低分子量浸透圧調節物質に対して透過性である。本開示は、脈絡膜上腔での長い滞留時間をもたらし、その結果として医薬組成物の効能を向上させるという、満たされていないニーズに対処するものである。

２．発明の概要
一態様では、ヒト対象の眼の脈絡膜上腔（ＳＣＳ）への投与に好適な医薬組成物であって、導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターを含み、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約２５ｃＰ～約３×１０^６ｃＰの粘度を有する、医薬組成物が本明細書において提供される。

一態様では、ヒト対象の眼の脈絡膜上腔（ＳＣＳ）への投与に好適な医薬組成物であって、医薬組成物が、導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターを含み、導入遺伝子が抗ヒト血管内皮増殖因子（抗ＶＥＧＦ）抗体であり、医薬組成物が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約２５ｃＰ～約３×１０^６ｃＰの粘度を有する、医薬組成物が本明細書において提供される。

いくつかの実施形態では、医薬組成物の脈絡膜上投与後のクリアランス時間は、参照医薬組成物の脈絡膜上投与後のクリアランス時間に等しい、またはより大きく、参照医薬組成物は導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えＡＡＶを含み、医薬組成物または参照医薬組成物は脈絡膜上腔に投与される際の組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が同じであり、参照医薬組成物は、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、最大約２４ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物の脈絡膜上投与後の周辺への拡散は、参照医薬組成物の脈絡膜上投与後の周辺への拡散と比較して小さく、参照医薬組成物は導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えＡＡＶを含み、医薬組成物または参照医薬組成物は脈絡膜上腔に投与される際の組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が同じであり、参照医薬組成物は、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、最大約２４ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物の脈絡膜上投与後の注入部位の厚みは、参照医薬組成物の脈絡膜上投与後の注入部位の厚みと比較して等しい、または大きく、参照医薬組成物は導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えＡＡＶを含み、医薬組成物または参照医薬組成物は脈絡膜上腔に投与される際の組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が同じであり、参照医薬組成物は、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、最大約２４ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物の脈絡膜上投与後に、発現レベルの導入遺伝子が眼において検出される期間と比較して、より長期間にわたって、医薬組成物の脈絡膜上投与後に、発現レベルの導入遺伝子が眼において検出され、参照医薬組成物は導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えＡＡＶを含み、医薬組成物または参照医薬組成物は脈絡膜上腔に投与される際の組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が同じであり、参照医薬組成物は、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、最大約２４ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物の脈絡膜上投与後の眼における導入遺伝子の濃度は、参照医薬組成物の脈絡膜上投与後の眼における導入遺伝子の濃度と比較して等しい、またはより高く、参照医薬組成物は導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えＡＡＶを含み、医薬組成物または参照医薬組成物は脈絡膜上腔に投与される際の組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が同じであり、参照医薬組成物は、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、最大約２４ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物の脈絡膜上投与後の注入部位での形質導入率は、参照医薬組成物の脈絡膜上投与後の注入部位での形質導入率と比較して等しい、またはより高く、参照医薬組成物は導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えＡＡＶを含み、医薬組成物または参照医薬組成物は脈絡膜上腔に投与される際の組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が同じであり、参照医薬組成物は、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、最大約２４ｃＰの粘度を有する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物では、脈絡膜上投与後のＶＥＧＦ誘発の血管拡張及び／または血管漏出のレベルは、参照医薬組成物の脈絡膜上投与後のＶＥＧＦ誘発の血管拡張及び／または血管漏出のレベルと比較して等しい、または低減し、参照医薬組成物は導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えＡＡＶを含み、医薬組成物または参照医薬組成物は脈絡膜上腔に投与される際の組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が同じであり、参照医薬組成物は、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、最大約２４ｃＰの粘度を有する。

いくつかの実施形態では、組換えＡＡＶはＣｏｎｓｔｒｕｃｔＩＩである。いくつかの実施形態では、導入遺伝子は、抗ヒト血管内皮増殖因子（抗ＶＥＧＦ）抗体である。いくつかの実施形態では、組換えＡＡＶは、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ２ｔＹＦ、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶ．ｒｈ２０、ＡＡＶ．ｒｈ３９、ＡＡＶ．Ｒｈ７４、ＡＡＶ．ＲＨＭ４－１、ＡＡＶ．ｈｕ３７、ＡＡＶ．Ａｎｃ８０、ＡＡＶ．Ａｎｃ８０Ｌ６５、ｒＡＡＶ．７ｍ８、ＡＡＶ．ＰＨＰ．Ｂ、ＡＡＶ．ＰＨＰ．ｅＢ、ＡＡＶ２．５、ＡＡＶ２ｔＹＦ、ＡＡＶ３Ｂ、ＡＡＶ．ＬＫ０３、ＡＡＶ．ＨＳＣ１、ＡＡＶ．ＨＳＣ２、ＡＡＶ．ＨＳＣ３、ＡＡＶ．ＨＳＣ４、ＡＡＶ．ＨＳＣ５、ＡＡＶ．ＨＳＣ６、ＡＡＶ．ＨＳＣ７、ＡＡＶ．ＨＳＣ８、ＡＡＶ．ＨＳＣ９、ＡＡＶ．ＨＳＣ１０、ＡＡＶ．ＨＳＣ１１、ＡＡＶ．ＨＳＣ１２、ＡＡＶ．ＨＳＣ１３、ＡＡＶ．ＨＳＣ１４、ＡＡＶ．ＨＳＣ１５及びＡＡＶ．ＨＳＣ１６からなる群から選択される、１種以上のアデノ随伴ウイルス血清型からの構成成分を含む。いくつかの実施形態では、組換えＡＡＶはＡＡＶ８である。いくつかの実施形態では、組換えＡＡＶはＡＡＶ９である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約２５ｃＰ～約１００，０００ｃＰ、約２５ｃＰ～約５０，０００ｃＰ、約２５ｃＰ～約１×１０^４ｃＰ、約２５ｃＰ～約５，０００ｃＰ、約２５ｃＰ～約１×１０^３ｃＰ、約１００ｃＰ～約１００，０００ｃＰ、約１００ｃＰ～約１×１０^４ｃＰ、約１００ｃＰ～約５，０００ｃＰ、約１００ｃＰ～約１×１０^３ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、少なくとも約１００ｃＰ、少なくとも約４００ｃＰ、少なくとも約５００ｃＰ、少なくとも約９００ｃＰ、少なくとも約１０００ｃＰ、少なくとも約４０００ｃＰ、または少なくとも約１×１０^６ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約４０００ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約５００ｃＰ以上の粘度を有する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物はスクロースを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物はスクロースを含まない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、スクロース、４％のスクロース、６％のスクロース、１０％のスクロース、２％のカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、１％のカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、０．５％のＣＭＣ、１％のＣＭＣ、２％のＣＭＣ、４％のＣＭＣ、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのうち少なくとも１種を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、４％のスクロース、６％のスクロースまたは１０％のスクロースを含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物の脈絡膜上投与後の周辺への拡散は、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％小さい。いくつかの実施形態では、医薬組成物の脈絡膜上投与後のクリアランス時間は、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％大きい。いくつかの実施形態では、医薬組成物の脈絡膜上投与後のクリアランス時間は、約３０分～約２０時間、約２時間～約２０時間、約３０分～約２４時間、約１時間～約２時間、約３０分～約９０日、約３０分～約６０日、約３０分～約３０日、約３０分～約２１日、約３０分～約１４日、約３０分～約７日、約３０分～約３日、約３０分～約２日、約３０分～約１日、約４時間～約９０日、約４時間～約６０日、約４時間～約３０日、約４時間～約２１日、約４時間～約１４日間、約４時間～約７日、約４時間～約３日、約４時間～約２日、約４時間～約１日、約４時間～約８時間、約４時間～約１６時間、約４時間～約２０時間、約１日～約９０日、約１日～約６０日、約１日～約３０日、約１日～約２１日、約１日～約１４日、約１日～約７日、約１日～約３日、約２日～約９０日、約３日～約９０日、約３日～約６０日、約３日～約３０日、約３日～約２１日、約３日～約１４日、または約３日～約７日である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の脈絡膜上投与後のクリアランス時間は、約３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２３日、２５日、２７日、３０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、９０日、９５日、１００日、１２０日、１４０日、１６０日、１８０日、２００日、２２０日、２４０日、２６０日、２８０日、３００日、３２０日、３４０日、３６０日、３８０日または４００日を超える。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物の脈絡膜上投与後のクリアランス時間は、最大約３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日または１４日である。

いくつかの実施形態では、クリアランス時間は、ＳＣＳからの、または眼からのクリアランス時間である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の脈絡膜上投与後の注入部位の厚みは、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％大きい。いくつかの実施形態では、医薬組成物の脈絡膜上投与後の注入部位の厚みは、約５００μｍ～約３．０ｍｍ、７５０μｍ～約２．８ｍｍ、約７５０μｍ～約２．５ｍｍ、約７５０μｍ～約２ｍｍ、または約１ｍｍ～約２ｍｍである。いくつかの実施形態では、医薬組成物の脈絡膜上投与後の注入部位の厚みは、少なくとも約５０μｍ、１００μｍ、２００μｍ、３００μｍ、４００μｍ、５００μｍ、６００μｍ、７００μｍ、８００μｍ、９００μｍ、１０００μｍ、１ｍｍ、１．５ｍｍ、２ｍｍ、２．５ｍｍ、３ｍｍ、３．５ｍｍ、４ｍｍ、４．５ｍｍ、５ｍｍ、５．５ｍｍ、６ｍｍ、６．５ｍｍ、７ｍｍ、７．５ｍｍ、８ｍｍ、８．５ｍｍ、９ｍｍ、９．５ｍｍまたは１０ｍｍである。

いくつかの実施形態では、参照医薬組成物の脈絡膜上投与後の注入部位の厚みは、最大約１ｎｍ、５ｎｍ、１０ｎｍ、２５ｎｍ、５０ｎｍ、１００ｎｍ、２００ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、５００ｎｍ、６００ｎｍ、７００ｎｍ、８００ｎｍ、９００ｎｍ、１μｍ、５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、５０μｍ、１００μｍ、２００μｍ、３００μｍ、４００μｍ、５００μｍ、６００μｍ、７００μｍ、８００μｍ、９００μｍまたは１０００μｍである。

いくつかの実施形態では、医薬組成物の脈絡膜上投与後の注入部位の厚みは、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、少なくとも２４時間、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも５日、少なくとも１０日、少なくとも２１日、少なくとも１ヵ月、少なくとも６週間、少なくとも２ヵ月月、少なくとも３ヵ月、少なくとも４ヵ月、少なくとも５ヵ月、少なくとも６ヵ月、少なくとも９ヵ月、少なくとも１年、少なくとも３年または少なくとも５年持続する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物の脈絡膜上投与後の眼における導入遺伝子の濃度は、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％高い。いくつかの実施形態では、医薬組成物の脈絡膜上投与後の、より長期間は、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２３日、２５日、２７日、３０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、９０日、９５日、１００日、１２０日、１４０日、１６０日、１８０日、２００日、２２０日、２４０日、２６０日、２８０日、３００日、３２０日、３４０日、３６０日、３８０日または４００日長い。

いくつかの実施形態では、医薬組成物の脈絡膜上投与後の眼において、導入遺伝子は、少なくとも約１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２３日間、２５日間、２７日間、３０日間、３５日間、４０日間、５０日間、５５日間、６０日間、６５日間、７０日間、７５日間、８０日間、８５日間、９０日間、９５日間、１００日間、１２０日間、１４０日間、１６０日間、１８０日間、２００日間、２２０日間、２４０日間、２６０日間、２８０日間、３００日間、３２０日間、３４０日間、３６０日間、３８０日間または４００日間検出される。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物の脈絡膜上投与後の眼において、導入遺伝子は、最大約１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後、１５日後、１６日後、１７日後、１８日後、１９日後、２０日後、２１日後、２３日後、２５日後、２７日後、３０日後、３５日後、４０日後、５０日後、５５日後、６０日後、６５日後、７０日後、７５日後、８０日後、８５日後、９０日後、９５日後または１００日後、１２０日後、１４０日後、１６０日後、１８０日後、２００日後、２２０日後、２４０日後、２６０日後、２８０日後、３００日後、３２０日後、３４０日後、３６０日後、３８０日後または４００日後に検出される。

いくつかの実施形態では、医薬組成物の脈絡膜上投与後のＶＥＧＦ誘発の血管拡張及び／または血管漏出のレベルは、参照医薬組成物の脈絡膜上投与後のＶＥＧＦ誘発の血管拡張及び／または血管漏出のレベルと比較して等しい、または低減する。いくつかの実施形態では、医薬組成物の脈絡膜上投与後のＶＥＧＦ誘発の血管拡張及び／または血管漏出のレベルは、少なくとも約２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％低減する。いくつかの実施形態では、医薬組成物の脈絡膜上投与後の注入部位での形質導入率は、少なくとも約２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％高い。

いくつかの実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶの安定性は、参照医薬組成物中の組換えＡＡＶの安定性の、少なくとも約５０％である。いくつかの実施形態では、組換えＡＡＶの安定性は、組換えＡＡＶの感染力によって決定される。いくつかの実施形態では、組換えＡＡＶの安定性は、組換えＡＡＶの凝集レベルによって決定される。いくつかの実施形態では、組換えＡＡＶの安定性は、組換えＡＡＶによって放出される遊離ＤＮＡ濃度によって決定される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、参照医薬組成物中の遊離ＤＮＡ濃度と比較して、約５０％多い、約２５％多い、約１５％多い、約１０％多い、約５％多い、約４％多い、約３％多い、約２％多い、約１％多い、約０％多い、約１％少ない、約２％少ない、約５％少ない、約７％少ない、約１０％少ない、約２倍多い、約３倍多い、約２倍少ない、約３倍少ない遊離ＤＮＡを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、参照医薬組成物中の組換えＡＡＶの感染力と比較して、少なくとも２％、５％、７％、１０％、１２％、１５％、１７％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、１００％、２倍、３倍、５倍、１０倍、１００倍または１０００倍高い感染力を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、参照医薬組成物中の組換えＡＡＶ凝集レベルと比較して、少なくとも２％、５％、７％、１０％、１２％、１５％、１７％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、１００％、２倍、３倍、５倍、１０倍、１００倍または１０００倍低い組換えＡＡＶ凝集を含む。

いくつかの実施形態では、導入遺伝子は、対象となる疾患を治療する、それ以外の場合には改善する、予防する、または進行を遅らせるために好適な導入遺伝子である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ｎＡＭＤ（滲出型ＡＭＤ）、萎縮型ＡＭＤ、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）またはバッテン病と診断されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ムコ多糖症ＩＶＡ型（ＭＰＳＩＶＡ）、ムコ多糖症Ｉ型（ＭＰＳＩ）、ムコ多糖症ＩＩ型（ＭＰＳＩＩ）、家族性高コレステロール血症（ＦＨ）、ホモ接合体家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）、冠動脈疾患、脳血管疾患、デュシェンヌ筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー及び封入体筋炎、またはカリクレイン関連疾患と診断されている。いくつかの実施形態では、ＡＡＶは、パルミトイルタンパク質チオエステラーゼ１（ＰＰＴ１）またはトリペプチジルペプチダーゼ１（ＴＰＰ１）をコードする。

いくつかの実施形態では、組換えＡＡＶのゲノムコピーの量は、ベクターゲノム濃度を基準とする。いくつかの実施形態では、組換えＡＡＶのゲノムコピーの量は、投与当たりのゲノムコピーを基準とする。いくつかの実施形態では、組換えＡＡＶのゲノムコピーの量は、ヒト対象に投与される全ゲノムコピーを基準とする。いくつかの実施形態では、投与当たりのゲノムコピーは、脈絡膜上投与当たりの組換えＡＡＶのゲノムコピーである。いくつかの実施形態では、投与される全ゲノムコピーは、脈絡膜上に投与される組換えＡＡＶの全ゲノムコピーである。いくつかの実施形態では、ベクターゲノム濃度（ＶＧＣ）は、約３×１０^９ＧＣ／ｍＬ、約１×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約１．２×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約１．６×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約４×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約６×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約２×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約２．４×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約２．５×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約３×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約６．２×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約１×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約２．５×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約３×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約５×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約１．５×１０^１３ＧＣ／ｍＬ、約２×１０^１３ＧＣ／ｍＬ、または約３×１０^１３ＧＣ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与される全ゲノムコピーは、約６．０×１０^１０個のゲノムコピー、約１．６×１０^１１個のゲノムコピー、約２．５×１０^１１個のゲノムコピー、約５．０×１０^１１個のゲノムコピー、約１．５×１０^１２個のゲノムコピー、約３×１０^１２個のゲノムコピー、約１．０×１０^１２個のゲノムコピー、約２．５×１０^１２個のゲノムコピー、または約３．０×１０^１３のゲノムコピーである。いくつかの実施形態では、投与当たりのゲノムコピーは、約６．０×１０^１０個のゲノムコピー、約１．６×１０^１１個のゲノムコピー、約２．５×１０^１１個のゲノムコピー、約５．０×１０^１１個のゲノムコピー、約１．５×１０^１２個のゲノムコピー、約３×１０^１２個のゲノムコピー、約１．０×１０^１２個のゲノムコピー、約２．５×１０^１２個のゲノムコピー、または約３．０×１０^１３個のゲノムコピーである。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１５回、２０回、２５回または３０回投与される。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物は、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１５回、２０回、２５回または３０回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、１日に６回または１日に７回投与される。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物は、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、１日に６回または１日に７回投与される。

いくつかの実施形態では、参照医薬組成物は、ＤＰＢＳ及びスクロースを含む。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物は、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約１ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１％のカルボキシメチルセルロース高粘度グレードを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．２～１５％の、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）高粘度グレード、すなわちＣＭＣ高粘度グレード、ＣＭＣ中程度粘度グレード、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、すなわちＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＳ）、ＣＭＣ低粘度グレード、及び／またはポロキサマー４０７を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物の粘度は、０ｓ^－１のせん断速度で測定される。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物の粘度は、０ｓ^－１のせん断速度で測定される。いくつかの実施形態では、医薬組成物の粘度及び参照医薬組成物の粘度は、同一のせん断速度で測定される。いくつかの実施形態では、医薬組成物の粘度はせん断減粘性である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物の粘度は、少なくとも約１，０００ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約０．１ｃＰ、０．２ｃＰ、０．３ｃＰ、０．４ｃＰ、０．５ｃＰ、０．６ｃＰ、０．７ｃＰ、０．８ｃＰ、０．９ｃＰ、１ｃＰ、２ｃＰ、３ｃＰ、４ｃＰ、５ｃＰ、１０ｃＰ、２０ｃＰ、２５ｃＰ、３０ｃＰ、３５ｃＰ、４０ｃＰ、５０ｃＰ、６０ｃＰ、７０ｃＰ、８０ｃＰ、９０ｃＰ、１００ｃＰ、１５０ｃＰ、２００ｃＰ、２５０ｃＰ、３００ｃＰ、３５０ｃＰ、４００ｃＰ、４５０ｃＰ、５００ｃＰ、５５０ｃＰ、６００ｃＰ、６５０ｃＰ、７００ｃＰ、７５０ｃＰ、８００ｃＰ、８５０ｃＰ、９００ｃＰ、９５０ｃＰ、１０００ｃＰ、１５００ｃＰ、２０００ｃＰ、２５００ｃＰ、３０００ｃＰ、３５００ｃＰ、４０００ｃＰ、４５００ｃＰ、５０００ｃＰもしくは１００００ｃＰである、最大で、または少なくとも約０．１ｃＰ、０．２ｃＰ、０．３ｃＰ、０．４ｃＰ、０．５ｃＰ、０．６ｃＰ、０．７ｃＰ、０．８ｃＰ、０．９ｃＰ、１ｃＰ、２ｃＰ、３ｃＰ、４ｃＰ、５ｃＰ、１０ｃＰ、２０ｃＰ、２５ｃＰ、３０ｃＰ、３５ｃＰ、４０ｃＰ、５０ｃＰ、６０ｃＰ、７０ｃＰ、８０ｃＰ、９０ｃＰ、１００ｃＰ、１５０ｃＰ、２００ｃＰ、２５０ｃＰ、３００ｃＰ、３５０ｃＰ、４００ｃＰ、４５０ｃＰ、５００ｃＰ、５５０ｃＰ、６００ｃＰ、６５０ｃＰ、７００ｃＰ、７５０ｃＰ、８００ｃＰ、８５０ｃＰ、９００ｃＰ、９５０ｃＰ、１０００ｃＰ、１５００ｃＰ、２０００ｃＰ、２５００ｃＰ、３０００ｃＰ、３５００ｃＰ、４０００ｃＰ、４５００ｃＰ、５０００ｃＰもしくは１００００ｃＰである。いくつかの実施形態では、医薬組成物の粘度は、少なくとも約１，０００ｓ^－１、２，０００ｓ^－１、３，０００ｓ^－１、４，０００ｓ^－１、５，０００ｓ^－１、６，０００ｓ^－１、７，０００ｓ^－１、８，０００ｓ^－１、９，０００ｓ^－１、１０，０００ｓ^－１、１５，０００ｓ^－１、２０，０００ｓ^－１または３０，０００ｓ^－１のせん断速度で測定される。いくつかの実施形態では、医薬組成物の粘度は、約５，０００ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約３５ｃＰ以下である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の粘度は、約１０，０００ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約２５ｃＰ以下である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の粘度は、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約５００ｃＰ以上である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の粘度は、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約１５００ｃＰ以上である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の粘度は、少なくとも約１０００ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約３６２ｃＰ以下である。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物の粘度は、少なくとも約１０００ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約０．１ｃＰ、０．２ｃＰ、０．３ｃＰ、０．４ｃＰ、０．５ｃＰ、０．６ｃＰ、０．７ｃＰ、０．８ｃＰ、０．９ｃＰ、１ｃＰ、１．１ｃＰ、１．２ｃＰ、１．３ｃＰ、１．４ｃＰ、１．５ｃＰ、１．６ｃＰ、１．７ｃＰ、１．８ｃＰ、１．９ｃＰ、２ｃＰ、２．１ｃＰ、２．２ｃＰ、２．３ｃＰ、２．４ｃＰ、２．５ｃＰ、２．６ｃＰ、２．７ｃＰ、２．８ｃＰ、２．９ｃＰ、３ｃＰ、３．１ｃＰ、３．２ｃＰ、３．３ｃＰ、３．４ｃＰ、３．５ｃＰ、３．６ｃＰ、３．７ｃＰ、３．８ｃＰ、３．９ｃＰ、４ｃＰ、４．１ｃＰ、４．２ｃＰ、４．３ｃＰ、４．４ｃＰ、４．５ｃＰ、４．６ｃＰ、４．７ｃＰ、４．８ｃＰ、４．９ｃＰまたは５ｃＰ以下である。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物の粘度は、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約０．１ｃＰ、０．２ｃＰ、０．３ｃＰ、０．４ｃＰ、０．５ｃＰ、０．６ｃＰ、０．７ｃＰ、０．８ｃＰ、０．９ｃＰ、１ｃＰ、１．１ｃＰ、１．２ｃＰ、１．３ｃＰ、１．４ｃＰ、１．５ｃＰ、１．６ｃＰ、１．７ｃＰ、１．８ｃＰ、１．９ｃＰ、２ｃＰ、２．１ｃＰ、２．２ｃＰ、２．３ｃＰ、２．４ｃＰ、２．５ｃＰ、２．６ｃＰ、２．７ｃＰ、２．８ｃＰ、２．９ｃＰ、３ｃＰ、３．１ｃＰ、３．２ｃＰ、３．３ｃＰ、３．４ｃＰ、３．５ｃＰ、３．６ｃＰ、３．７ｃＰ、３．８ｃＰ、３．９ｃＰ、４ｃＰ、４．１ｃＰ、４．２ｃＰ、４．３ｃＰ、４．４ｃＰ、４．５ｃＰ、４．６ｃＰ、４．７ｃＰ、４．８ｃＰ、４．９ｃＰまたは５ｃＰ以下である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の粘度は、少なくとも約１０００ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約０．５ｃＰ～約４００ｃＰである。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、改変ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、及び所望により界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポロキサマー１８８、ポリソルベート２０及び／またはポリソルベート８０である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、塩化カリウム、一塩基性リン酸カリウム、塩化ナトリウム、二塩基性無水リン酸ナトリウム、スクロース、及び所望により界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．２ｍｇ／ｍＬの塩化カリウム、０．２ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸カリウム、５．８４ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、１．１５ｍｇ／ｍＬの二塩基性無水リン酸ナトリウム、４０．０ｍｇ／ｍＬ（４ｗ／ｖ％）のスクロース、及び所望により界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、塩化カリウム、一塩基性リン酸カリウム、塩化ナトリウム、二塩基性無水リン酸ナトリウム、スクロース、所望によりポロキサマー１８８、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０から選択される１種以上の界面活性剤、ならびに所望によりＣＭＣ高粘度グレード、ＣＭＣ中程度粘度グレード、ＣＭＣ低粘度グレード、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＳ）、及びポロキサマー４０７から選択される１種以上の粘度調整剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、塩化カリウム、一塩基性リン酸カリウム、塩化ナトリウム、二塩基性無水リン酸ナトリウム、スクロース、所望によりポロキサマー１８８、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０から選択される１種以上の界面活性剤、ならびに所望により０．５％のＣＭＣ高粘度グレード、１％のＣＭＣ高粘度グレード、０．５％のＣＭＣ中程度粘度グレード、ＣＭＣ低粘度グレード、０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、０．２％のＨＰＭＣ、２％のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＳ）、及び１５％のポロキサマー４０７から選択される１種以上の粘度調整剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、塩化カリウム、一塩基性リン酸カリウム、塩化ナトリウム、二塩基性無水リン酸ナトリウム、スクロース、ならびにポロキサマー１８８、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０から選択される１種以上の界面活性剤、ならびにＣＭＣ、ＨＰＭＣ及びＨＥＳから選択される１種以上の多糖類を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．２ｍｇ／ｍＬの塩化カリウム、０．２ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸カリウム、５．８４ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、１．１５ｍｇ／ｍＬの二塩基性無水リン酸ナトリウム、４０．０ｍｇ／ｍＬ（４ｗ／ｖ％）のスクロース、０．００１％（０．０１ｍｇ／ｍＬ）のポロキサマー１８８、及び１％のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）高粘度グレードを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ほぼ室温、２０℃、４℃または－８０℃で保管される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ヒト対象への投与前に保管される。
２．１例示的実施形態
１．ヒト対象の眼の脈絡膜上腔（ＳＣＳ）への投与に好適な医薬組成物であって、導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターを含み、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約２５ｃＰ～約３×１０^６ｃＰの粘度を有する、医薬組成物。
２．ヒト対象の眼の脈絡膜上腔（ＳＣＳ）への投与に好適な医薬組成物であって、医薬組成物が、導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターを含み、導入遺伝子が抗ヒト血管内皮増殖因子（抗ＶＥＧＦ）抗体であり、医薬組成物が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約２５ｃＰ～約３×１０^６ｃＰの粘度を有する、医薬組成物。
３．脈絡膜上投与後のクリアランス時間が、参照医薬組成物の脈絡膜上投与後のクリアランス時間に等しい、またはより大きく、参照医薬組成物が導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えＡＡＶを含み、医薬組成物または参照医薬組成物が脈絡膜上腔に投与される際の組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が同じであり、参照医薬組成物が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、最大約２４ｃＰの粘度を有する、段落１または２の医薬組成物。
４．脈絡膜上投与後の周辺への拡散が、参照医薬組成物の脈絡膜上投与後の周辺への拡散と比較して小さく、参照医薬組成物が導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えＡＡＶを含み、医薬組成物または参照医薬組成物が脈絡膜上腔に投与される際の組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が同じであり、参照医薬組成物が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、最大約２４ｃＰの粘度を有する、段落１または２の医薬組成物。
５．脈絡膜上投与後の注入部位の厚みが、参照医薬組成物の脈絡膜上投与後の注入部位の厚みと比較して等しい、またはより大きく、参照医薬組成物が導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えＡＡＶを含み、医薬組成物または参照医薬組成物が脈絡膜上腔に投与される際の組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が同じであり、参照医薬組成物が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、最大約２４ｃＰの粘度を有する、段落１または２の医薬組成物。
６．参照医薬組成物の脈絡膜上投与後に、発現レベルの導入遺伝子が眼において検出される期間と比較して、より長期間にわたって、脈絡膜上投与後に発現レベルの導入遺伝子が眼において検出され、参照医薬組成物が導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えＡＡＶを含み、医薬組成物または参照医薬組成物が脈絡膜上腔に投与される際の組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が同じであり、参照医薬組成物が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、最大約２４ｃＰの粘度を有する、段落１または２の医薬組成物。
７．脈絡膜上投与後の眼における導入遺伝子の濃度が、参照医薬組成物の脈絡膜上投与後の眼における導入遺伝子の濃度と比較して等しい、またはより高く、参照医薬組成物が導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えＡＡＶを含み、医薬組成物または参照医薬組成物が脈絡膜上腔に投与される際の組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が同じであり、参照医薬組成物が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、最大約２４ｃＰの粘度を有する、段落１または２の医薬組成物。
８．脈絡膜上投与後の注入部位での形質導入率が、参照医薬組成物の脈絡膜上投与後の注入部位での形質導入率と比較して等しい、またはより高く、参照医薬組成物が導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えＡＡＶを含み、医薬組成物または参照医薬組成物が脈絡膜上腔に投与される際の組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が同じであり、参照医薬組成物が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、最大約２４ｃＰの粘度を有する、段落１または２の医薬組成物。
９．脈絡膜上投与後のＶＥＧＦ誘発の血管拡張及び／または血管漏出のレベルが、参照医薬組成物の脈絡膜上投与後のＶＥＧＦ誘発の血管拡張及び／または血管漏出のレベルと比較して等しい、または低減し、参照医薬組成物が導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えＡＡＶを含み、医薬組成物または参照医薬組成物が脈絡膜上腔に投与される際の組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が同じであり、参照医薬組成物が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、最大約２４ｃＰの粘度を有する、段落２の医薬組成物。
１０．組換えＡＡＶがＣｏｎｓｔｒｕｃｔＩＩである、段落１～９のいずれか１項の医薬組成物。
１１．導入遺伝子が、抗ヒト血管内皮増殖因子（抗ＶＥＧＦ）抗体である、段落１、３～８及び１０のいずれか１項の医薬組成物。
１２．組換えＡＡＶが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ２ｔＹＦ、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶ．ｒｈ２０、ＡＡＶ．ｒｈ３９、ＡＡＶ．Ｒｈ７４、ＡＡＶ．ＲＨＭ４－１、ＡＡＶ．ｈｕ３７、ＡＡＶ．Ａｎｃ８０、ＡＡＶ．Ａｎｃ８０Ｌ６５、ｒＡＡＶ．７ｍ８、ＡＡＶ．ＰＨＰ．Ｂ、ＡＡＶ．ＰＨＰ．ｅＢ、ＡＡＶ２．５、ＡＡＶ２ｔＹＦ、ＡＡＶ３Ｂ、ＡＡＶ．ＬＫ０３、ＡＡＶ．ＨＳＣ１、ＡＡＶ．ＨＳＣ２、ＡＡＶ．ＨＳＣ３、ＡＡＶ．ＨＳＣ４、ＡＡＶ．ＨＳＣ５、ＡＡＶ．ＨＳＣ６、ＡＡＶ．ＨＳＣ７、ＡＡＶ．ＨＳＣ８、ＡＡＶ．ＨＳＣ９、ＡＡＶ．ＨＳＣ１０、ＡＡＶ．ＨＳＣ１１、ＡＡＶ．ＨＳＣ１２、ＡＡＶ．ＨＳＣ１３、ＡＡＶ．ＨＳＣ１４、ＡＡＶ．ＨＳＣ１５及びＡＡＶ．ＨＳＣ１６からなる群から選択される、１種以上のアデノ随伴ウイルス血清型からの構成成分を含む、段落１～１１のいずれか１項の医薬組成物。
１３．組換えＡＡＶがＡＡＶ８である、段落１～１２のいずれか１項の医薬組成物。
１４．組換えＡＡＶがＡＡＶ９である、段落１～９及び１１～１２のいずれか１項の医薬組成物。
１５．医薬組成物が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約２５ｃＰ～約１００，０００ｃＰ、約２５ｃＰ～約５０，０００ｃＰ、約２５ｃＰ～約１×１０^４ｃＰ、約２５ｃＰ～約５，０００ｃＰ、約２５ｃＰ～約１×１０^３ｃＰ、約１００ｃＰ～約１００，０００ｃＰ、約１００ｃＰ～約１×１０^４ｃＰ、約１００ｃＰ～約５，０００ｃＰ、約１００ｃＰ～約１×１０^３ｃＰの粘度を有する、段落１～１４のいずれか１項の医薬組成物。
１６．医薬組成物が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、少なくとも約１００ｃＰ、少なくとも約４００ｃＰ、少なくとも約５００ｃＰ、少なくとも約９００ｃＰ、少なくとも約１０００ｃＰ、少なくとも約４０００ｃＰ、または少なくとも約１×１０^６ｃＰの粘度を有する、段落１～１５のいずれか１項の医薬組成物。
１７．医薬組成物が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約５００ｃＰ以上の粘度を有する、段落１～１６のいずれか１項の医薬組成物。
１８．医薬組成物がスクロースを含む、段落１～１７のいずれか１項の医薬組成物。
１９．医薬組成物がスクロースを含まない、段落１～１７のいずれか１項の医薬組成物。
２０．医薬組成物が、スクロース、４％のスクロース、６％のスクロース、１０％のスクロース、２％のカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、１％のカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、０．５％のＣＭＣ、１％のＣＭＣ、２％のＣＭＣ、４％のＣＭＣ、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのうち少なくとも１種を含む、段落１～１９のいずれか１項の医薬組成物。
２１．医薬組成物が、４％のスクロース、６％のスクロースまたは１０％のスクロースを含む、段落１～１８及び２０のいずれか１項の医薬組成物。
２２．医薬組成物の脈絡膜上投与後の周辺への拡散が、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％小さい、段落４及び１０～２１のいずれか１項の医薬組成物。
２３．医薬組成物の脈絡膜上投与後のクリアランス時間が、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％大きい、段落３及び１０～２２のいずれか１項の医薬組成物。
２４．医薬組成物の脈絡膜上投与後のクリアランス時間が、約３０分～約２０時間、約２時間～約２０時間、約３０分～約２４時間、約１時間～約２時間、約３０分～約９０日、約３０分～約６０日、約３０分～約３０日、約３０分～約２１日、約３０分～約１４日、約３０分～約７日、約３０分～約３日、約３０分～約２日、約３０分～約１日、約４時間～約９０日、約４時間～約６０日、約４時間～約３０日、約４時間～約２１日、約４時間～約１４日間、約４時間～約７日、約４時間～約３日、約４時間～約２日、約４時間～約１日、約４時間～約８時間、約４時間～約１６時間、約４時間～約２０時間、約１日～約９０日、約１日～約６０日、約１日～約３０日、約１日～約２１日、約１日～約１４日、約１日～約７日、約１日～約３日、約２日～約９０日、約３日～約９０日、約３日～約６０日、約３日～約３０日、約３日～約２１日、約３日～約１４日、または約３日～約７日である、段落１～２３のいずれか１項の医薬組成物。
２５．医薬組成物の脈絡膜上投与後のクリアランス時間が、約３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２３日、２５日、２７日、３０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、９０日、９５日、１００日、１２０日、１４０日、１６０日、１８０日、２００日、２２０日、２４０日、２６０日、２８０日、３００日、３２０日、３４０日、３６０日、３８０日または４００日を超える、段落１～２４のいずれか１項の医薬組成物。
２６．参照医薬組成物の脈絡膜上投与後のクリアランス時間が、最大約３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日または１４日である、段落３～２５のいずれか１項の医薬組成物。
２７．クリアランス時間が、ＳＣＳからの、または眼からのクリアランス時間である、段落１～２６のいずれか１項の医薬組成物。
２８．医薬組成物の脈絡膜上投与後の注入部位の厚みが、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％大きい、段落５及び１０～２７のいずれか１項の医薬組成物。
２９．医薬組成物の脈絡膜上投与後の注入部位の厚みが、約５００μｍ～約３．０ｍｍ、７５０μｍ～約２．８ｍｍ、約７５０μｍ～約２．５ｍｍ、約７５０μｍ～約２ｍｍ、または約１ｍｍ～約２ｍｍである、段落５及び１０～２８のいずれか１項の医薬組成物。
３０．医薬組成物の脈絡膜上投与後の注入部位の厚みが、少なくとも約５０μｍ、１００μｍ、２００μｍ、３００μｍ、４００μｍ、５００μｍ、６００μｍ、７００μｍ、８００μｍ、９００μｍ、１０００μｍ、１ｍｍ、１．５ｍｍ、２ｍｍ、２．５ｍｍ、３ｍｍ、３．５ｍｍ、４ｍｍ、４．５ｍｍ、５ｍｍ、５．５ｍｍ、６ｍｍ、６．５ｍｍ、７ｍｍ、７．５ｍｍ、８ｍｍ、８．５ｍｍ、９ｍｍ、９．５ｍｍまたは１０ｍｍである、段落５及び１０～２９のいずれか１項の医薬組成物。
３１．参照医薬組成物の脈絡膜上投与後の注入部位の厚みが、最大約１ｎｍ、５ｎｍ、１０ｎｍ、２５ｎｍ、５０ｎｍ、１００ｎｍ、２００ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、５００ｎｍ、６００ｎｍ、７００ｎｍ、８００ｎｍ、９００ｎｍ、１μｍ、５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、５０μｍ、１００μｍ、２００μｍ、３００μｍ、４００μｍ、５００μｍ、６００μｍ、７００μｍ、８００μｍ、９００μｍまたは１０００μｍである、段落５及び１０～３０のいずれか１項の医薬組成物。
３２．医薬組成物の脈絡膜上投与後の注入部位の厚みが、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、少なくとも２４時間、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも５日、少なくとも１０日、少なくとも２１日、少なくとも１ヵ月、少なくとも６週間、少なくとも２ヵ月月、少なくとも３ヵ月、少なくとも４ヵ月、少なくとも５ヵ月、少なくとも６ヵ月、少なくとも９ヵ月、少なくとも１年、少なくとも３年または少なくとも５年持続する、段落５及び１０～３１のいずれか１項の医薬組成物。
３３．医薬組成物の脈絡膜上投与後の眼における導入遺伝子の濃度が、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％高い、段落７及び１０～３２のいずれか１項の医薬組成物。
３４．医薬組成物の脈絡膜上投与後のより長期間が、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２３日、２５日、２７日、３０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、９０日、９５日、１００日、１２０日、１４０日、１６０日、１８０日、２００日、２２０日、２４０日、２６０日、２８０日、３００日、３２０日、３４０日、３６０日、３８０日または４００日長い、段落６及び１０～３３のいずれか１項の医薬組成物。
３５．医薬組成物の脈絡膜上投与後の眼において、導入遺伝子が、少なくとも約１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２３日間、２５日間、２７日間、３０日間、３５日間、４０日間、５０日間、５５日間、６０日間、６５日間、７０日間、７５日間、８０日間、８５日間、９０日間、９５日間、１００日間、１２０日間、１４０日間、１６０日間、１８０日間、２００日間、２２０日間、２４０日間、２６０日間、２８０日間、３００日間、３２０日間、３４０日間、３６０日間、３８０日間または４００日間検出される、段落１～３４のいずれか１項の医薬組成物。
３６．参照医薬組成物の脈絡膜上投与後の眼において、導入遺伝子が、最大約１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後、１５日後、１６日後、１７日後、１８日後、１９日後、２０日後、２１日後、２３日後、２５日後、２７日後、３０日後、３５日後、４０日後、５０日後、５５日後、６０日後、６５日後、７０日後、７５日後、８０日後、８５日後、９０日後、９５日後または１００日後、１２０日後、１４０日後、１６０日後、１８０日後、２００日後、２２０日後、２４０日後、２６０日後、２８０日後、３００日後、３２０日後、３４０日後、３６０日後、３８０日後または４００日後に検出される、段落３～３５のいずれか１項の医薬組成物。
３７．医薬組成物の脈絡膜上投与後のＶＥＧＦ誘発の血管拡張及び／または血管漏出のレベルが、参照医薬組成物の脈絡膜上投与後のＶＥＧＦ誘発の血管拡張及び／または血管漏出のレベルと比較して等しい、または低減する、段落１１の医薬組成物。
３８．医薬組成物の脈絡膜上投与後のＶＥＧＦ誘発の血管拡張及び／または血管漏出のレベルが、少なくとも約２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％低減する、段落９～３７のいずれか１項の医薬組成物。
３９．医薬組成物の脈絡膜上投与後の注入部位での形質導入率が、少なくとも約２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％高い、段落８及び１０～３８のいずれか１項の医薬組成物。
４０．医薬組成物中の組換えＡＡＶの安定性が、参照医薬組成物中の組換えＡＡＶの安定性の、少なくとも約５０％である、段落１～３９のいずれか１項の医薬組成物。
４１．組換えＡＡＶの安定性が、組換えＡＡＶの感染力によって決定される、段落４０の医薬組成物。
４２．組換えＡＡＶの安定性が、組換えＡＡＶの凝集レベルによって決定される、段落４０の医薬組成物。
４３．組換えＡＡＶの安定性が、組換えＡＡＶによって放出される遊離ＤＮＡ濃度によって決定される、段落４０の医薬組成物。
４４．医薬組成物が、参照医薬組成物中の遊離ＤＮＡ濃度と比較して、約５０％多い、約２５％多い、約１５％多い、約１０％多い、約５％多い、約４％多い、約３％多い、約２％多い、約１％多い、約０％多い、約１％少ない、約２％少ない、約５％少ない、約７％少ない、約１０％少ない、約２倍多い、約３倍多い、約２倍少ない、約３倍少ない遊離ＤＮＡを含む、段落４３の医薬組成物。
４５．医薬組成物中の組換えＡＡＶが、参照医薬組成物中の組換えＡＡＶの感染力と比較して、少なくとも２％、５％、７％、１０％、１２％、１５％、１７％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、１００％、２倍、３倍、５倍、１０倍、１００倍または１０００倍高い感染力を有する、段落４１の医薬組成物。
４６．医薬組成物が、参照医薬組成物中の組換えＡＡＶ凝集レベルと比較して、少なくとも２％、５％、７％、１０％、１２％、１５％、１７％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、１００％、２倍、３倍、５倍、１０倍、１００倍または１０００倍低い組換えＡＡＶ凝集を含む、段落４２の医薬組成物。
４７．導入遺伝子が、対象となる疾患を治療する、それ以外の場合には改善する、予防する、または進行を遅らせるために好適な導入遺伝子である、段落１～４６のいずれか１項の医薬組成物。
４８．ヒト対象が、ｎＡＭＤ（滲出型ＡＭＤ）、萎縮型ＡＭＤ、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、バッテン病、緑内障、または非感染性ブドウ膜炎と診断されている、段落１～４７のいずれか１項の医薬組成物。
４９．ヒト対象が、ムコ多糖症ＩＶＡ型（ＭＰＳＩＶＡ）、ムコ多糖症Ｉ型（ＭＰＳＩ）、ムコ多糖症ＩＩ型（ＭＰＳＩＩ）、家族性高コレステロール血症（ＦＨ）、ホモ接合体家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）、冠動脈疾患、脳血管疾患、デュシェンヌ筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー及び封入体筋炎、またはカリクレイン関連疾患と診断されている、段落１～４７のいずれか１項の医薬組成物。
５０．ＡＡＶが、パルミトイルタンパク質チオエステラーゼ１（ＰＰＴ１）、トリペプチジルペプチダーゼ１（ＴＰＰ１）、抗ＶＥＧＦ抗体もしくはその抗原結合フラグメント、抗カリクレイン抗体もしくは抗原結合フラグメント、抗ＴＮＦ抗体もしくは抗原結合フラグメント、抗Ｃ３抗体もしくは抗原結合フラグメント、または抗Ｃ５抗体もしくは抗原結合フラグメントをコードする、段落１、３～８及び１０～４９のいずれか１項の医薬組成物。
５１．組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が、ベクターゲノム濃度を基準とする、段落３～５０のいずれか１項の医薬組成物。
５２．組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が、投与当たりのゲノムコピーを基準とする、段落３～５０のいずれか１項の医薬組成物。
５３．組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が、ヒト対象に投与される全ゲノムコピーを基準とする、段落３～５０のいずれか１項の医薬組成物。
５４．投与当たりのゲノムコピーが、脈絡膜上投与当たりの組換えＡＡＶのゲノムコピーである、段落５２の医薬組成物。
５５．投与される全ゲノムコピーが、脈絡膜上に投与される組換えＡＡＶの全ゲノムコピーである、段落５３の医薬組成物。
５６．ベクターゲノム濃度（ＶＧＣ）が、約３×１０^９ＧＣ／ｍＬ、約１×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約１．２×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約１．６×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約４×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約６×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約２×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約２．４×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約２．５×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約３×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約６．２×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約１×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約２．５×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約３×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約５×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約６×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約１．５×１０^１３ＧＣ／ｍＬ、約２×１０^１３ＧＣ／ｍＬ、または約３×１０^１３ＧＣ／ｍＬである、段落５１の医薬組成物。
５７．投与される全ゲノムコピーが、約６．０×１０^１０個のゲノムコピー、約１．６×１０^１１個のゲノムコピー、約２．５×１０^１１個のゲノムコピー、約３×１０^１１個のゲノムコピー、約５．０×１０^１１個のゲノムコピー、約６×１０^１１個のゲノムコピー、約３×１０^１２個のゲノムコピー、約１．０×１０^１２個のゲノムコピー、約１．５×１０^１２個のゲノムコピー、約２．５×１０^１２個のゲノムコピー、または約３．０×１０^１３個のゲノムコピーである、段落５３及び５５のいずれか１項の医薬組成物。
５８．投与当たりのゲノムコピーが、約６．０×１０^１０個のゲノムコピー、約１．６×１０^１１個のゲノムコピー、約２．５×１０^１１個のゲノムコピー、約３×１０^１１個のゲノムコピー、約５．０×１０^１１個のゲノムコピー、約３×１０^１２個のゲノムコピー、約１．０×１０^１２個のゲノムコピー、約１．５×１０^１２個のゲノムコピー、約２．５×１０^１２個のゲノムコピー、または約３．０×１０^１３個のゲノムコピーである、段落５２及び５４のいずれか１項の医薬組成物。
５９．医薬組成物が、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１５回、２０回、２５回または３０回投与される、段落１～５８のいずれか１項の医薬組成物。
６０．参照医薬組成物が、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１５回、２０回、２５回または３０回投与される、段落３～５９のいずれか１項の医薬組成物。
６１．医薬組成物が、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、１日に６回または１日に７回投与される、段落１～６０のいずれか１項の医薬組成物。
６２．参照医薬組成物が、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、１日に６回、または１日に７回投与される、段落３～６０のいずれか１項の医薬組成物。
６３．参照医薬組成物がＤＰＢＳ及びスクロースを含む、段落１～６０のいずれか１項の医薬組成物。
６４．参照医薬組成物が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約１ｃＰの粘度を有する、段落３～６０のいずれか１項の医薬組成物。
６５．医薬組成物が、０．２～１５％の、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）高粘度グレード、すなわちＣＭＣ高粘度グレード、ＣＭＣ中程度粘度グレード、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、すなわちＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＳ）、ＣＭＣ低粘度グレード、及び／またはポロキサマー４０７を含む、段落１～６４のいずれか１項の医薬組成物。
６６．医薬組成物の粘度が、０ｓ^－１のせん断速度で測定される、段落１～６５のいずれか１項の医薬組成物。
６７．参照医薬組成物の粘度が、０ｓ^－１のせん断速度で測定される、段落３～６６のいずれか１項の医薬組成物。
６８．医薬組成物の粘度及び参照医薬組成物の粘度が、同一のせん断速度で測定される、段落１～６７のいずれか１項の医薬組成物。
６９．医薬組成物の粘度がせん断減粘性である、段落１～６８のいずれか１項の医薬組成物。
７０．医薬組成物の粘度が、少なくとも約１，０００ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約０．１ｃＰ、０．２ｃＰ、０．３ｃＰ、０．４ｃＰ、０．５ｃＰ、０．６ｃＰ、０．７ｃＰ、０．８ｃＰ、０．９ｃＰ、１ｃＰ、２ｃＰ、３ｃＰ、４ｃＰ、５ｃＰ、１０ｃＰ、２０ｃＰ、２５ｃＰ、３０ｃＰ、３５ｃＰ、４０ｃＰ、５０ｃＰ、６０ｃＰ、７０ｃＰ、８０ｃＰ、９０ｃＰ、１００ｃＰ、１５０ｃＰ、２００ｃＰ、２５０ｃＰ、３００ｃＰ、３５０ｃＰ、４００ｃＰ、４５０ｃＰ、５００ｃＰ、５５０ｃＰ、６００ｃＰ、６５０ｃＰ、７００ｃＰ、７５０ｃＰ、８００ｃＰ、８５０ｃＰ、９００ｃＰ、９５０ｃＰ、１０００ｃＰ、１５００ｃＰ、２０００ｃＰ、２５００ｃＰ、３０００ｃＰ、３５００ｃＰ、４０００ｃＰ、４５００ｃＰ、５０００ｃＰもしくは１００００ｃＰである、最大で、または少なくとも約０．１ｃＰ、０．２ｃＰ、０．３ｃＰ、０．４ｃＰ、０．５ｃＰ、０．６ｃＰ、０．７ｃＰ、０．８ｃＰ、０．９ｃＰ、１ｃＰ、２ｃＰ、３ｃＰ、４ｃＰ、５ｃＰ、１０ｃＰ、２０ｃＰ、２５ｃＰ、３０ｃＰ、３５ｃＰ、４０ｃＰ、５０ｃＰ、６０ｃＰ、７０ｃＰ、８０ｃＰ、９０ｃＰ、１００ｃＰ、１５０ｃＰ、２００ｃＰ、２５０ｃＰ、３００ｃＰ、３５０ｃＰ、４００ｃＰ、４５０ｃＰ、５００ｃＰ、５５０ｃＰ、６００ｃＰ、６５０ｃＰ、７００ｃＰ、７５０ｃＰ、８００ｃＰ、８５０ｃＰ、９００ｃＰ、９５０ｃＰ、１０００ｃＰ、１５００ｃＰ、２０００ｃＰ、２５００ｃＰ、３０００ｃＰ、３５００ｃＰ、４０００ｃＰ、４５００ｃＰ、５０００ｃＰもしくは１００００ｃＰである、段落１～６９のいずれか１項の医薬組成物。
７１．医薬組成物の粘度が、少なくとも約１，０００ｓ^－１、２，０００ｓ^－１、３，０００ｓ^－１、４，０００ｓ^－１、５，０００ｓ^－１、６，０００ｓ^－１、７，０００ｓ^－１、８，０００ｓ^－１、９，０００ｓ^－１、１０，０００ｓ^－１、１５，０００ｓ^－１、２０，０００ｓ^－１または３０，０００ｓ^－１のせん断速度で測定される、段落７０の医薬組成物。
７２．医薬組成物の粘度が、約５，０００ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約３５ｃＰ以下である、段落１～７１のいずれか１項の医薬組成物。
７３．医薬組成物の粘度が、約１０，０００ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約２５ｃＰ以下である、段落１～７１のいずれか１項の医薬組成物。
７４．医薬組成物の粘度が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約５００ｃＰ以上である、段落１～７１のいずれか１項の医薬組成物。
７５．医薬組成物の粘度が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約１５００ｃＰ以上である、段落１～７１のいずれか１項の医薬組成物。
７６．医薬組成物の粘度が、少なくとも約１０００ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約３６２ｃＰ以下である、段落１～７１のいずれか１項の医薬組成物。
７７．参照医薬組成物の粘度が、少なくとも約１０００ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約０．１ｃＰ、０．２ｃＰ、０．３ｃＰ、０．４ｃＰ、０．５ｃＰ、０．６ｃＰ、０．７ｃＰ、０．８ｃＰ、０．９ｃＰ、１ｃＰ、１．１ｃＰ、１．２ｃＰ、１．３ｃＰ、１．４ｃＰ、１．５ｃＰ、１．６ｃＰ、１．７ｃＰ、１．８ｃＰ、１．９ｃＰ、２ｃＰ、２．１ｃＰ、２．２ｃＰ、２．３ｃＰ、２．４ｃＰ、２．５ｃＰ、２．６ｃＰ、２．７ｃＰ、２．８ｃＰ、２．９ｃＰ、３ｃＰ、３．１ｃＰ、３．２ｃＰ、３．３ｃＰ、３．４ｃＰ、３．５ｃＰ、３．６ｃＰ、３．７ｃＰ、３．８ｃＰ、３．９ｃＰ、４ｃＰ、４．１ｃＰ、４．２ｃＰ、４．３ｃＰ、４．４ｃＰ、４．５ｃＰ、４．６ｃＰ、４．７ｃＰ、４．８ｃＰ、４．９ｃＰまたは５ｃＰ以下である、段落３～７６のいずれか１項の医薬組成物。
７８．参照医薬組成物の粘度が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約０．１ｃＰ、０．２ｃＰ、０．３ｃＰ、０．４ｃＰ、０．５ｃＰ、０．６ｃＰ、０．７ｃＰ、０．８ｃＰ、０．９ｃＰ、１ｃＰ、１．１ｃＰ、１．２ｃＰ、１．３ｃＰ、１．４ｃＰ、１．５ｃＰ、１．６ｃＰ、１．７ｃＰ、１．８ｃＰ、１．９ｃＰ、２ｃＰ、２．１ｃＰ、２．２ｃＰ、２．３ｃＰ、２．４ｃＰ、２．５ｃＰ、２．６ｃＰ、２．７ｃＰ、２．８ｃＰ、２．９ｃＰ、３ｃＰ、３．１ｃＰ、３．２ｃＰ、３．３ｃＰ、３．４ｃＰ、３．５ｃＰ、３．６ｃＰ、３．７ｃＰ、３．８ｃＰ、３．９ｃＰ、４ｃＰ、４．１ｃＰ、４．２ｃＰ、４．３ｃＰ、４．４ｃＰ、４．５ｃＰ、４．６ｃＰ、４．７ｃＰ、４．８ｃＰ、４．９ｃＰまたは５ｃＰ以下である、段落３～７７のいずれか１項の医薬組成物。
７９．医薬組成物の粘度が、少なくとも約１０００ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約０．５ｃＰ～約４００ｃＰである、段落１～７８のいずれか１項の医薬組成物。
８０．医薬組成物が、改変ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、及び所望により界面活性剤を含む、段落１～７９のいずれか１項の医薬組成物。
８１．医薬組成物が、塩化カリウム、一塩基性リン酸カリウム、塩化ナトリウム、二塩基性無水リン酸ナトリウム、スクロース、ならびに所望によりポロキサマー１８８、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０から選択される１種以上の界面活性剤を含む、段落１～８０のいずれか１項の医薬組成物。
８２．医薬組成物が、０．２ｍｇ／ｍＬの塩化カリウム、０．２ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸カリウム、５．８４ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、１．１５ｍｇ／ｍＬの二塩基性無水リン酸ナトリウム、４０．０ｍｇ／ｍＬ（４ｗ／ｖ％）のスクロース、及び所望により界面活性剤を含む、段落１～８１のいずれか１項の医薬組成物。
８３．医薬組成物が、塩化カリウム、一塩基性リン酸カリウム、塩化ナトリウム、二塩基性無水リン酸ナトリウム、スクロース、所望によりポロキサマー１８８、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０から選択される１種以上の界面活性剤、ならびに所望によりＣＭＣ高粘度グレード、ＣＭＣ中程度粘度グレード、ＣＭＣ低粘度グレード、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＳ）、及びポロキサマー４０７から選択される１種以上の粘度調整剤を含む、段落１～８２のいずれか１項の医薬組成物。
８４．医薬組成物が、塩化カリウム、一塩基性リン酸カリウム、塩化ナトリウム、二塩基性無水リン酸ナトリウム、スクロース、所望によりポロキサマー１８８、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０から選択される１種以上の界面活性剤、ならびに所望により０．５％のＣＭＣ高粘度グレード、１％のＣＭＣ高粘度グレード、０．５％のＣＭＣ中程度粘度グレード、ＣＭＣ低粘度グレード、０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、０．２％のＨＰＭＣ、２％のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＳ）、及び１５％のポロキサマー４０７から選択される１種以上の粘度調整剤を含む、段落１～８３のいずれか１項の医薬組成物。
８５．医薬組成物が、塩化カリウム、一塩基性リン酸カリウム、塩化ナトリウム、二塩基性無水リン酸ナトリウム、スクロース、ならびにポロキサマー１８８、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０から選択される１種以上の界面活性剤、ならびにＣＭＣ、ＨＰＭＣ及びＨＥＳから選択される１種以上の多糖類を含む、段落１～８４のいずれか１項の医薬組成物。
８６．医薬組成物が、０．２ｍｇ／ｍＬの塩化カリウム、０．２ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸カリウム、５．８４ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、１．１５ｍｇ／ｍＬの二塩基性無水リン酸ナトリウム、４０．０ｍｇ／ｍＬ（４ｗ／ｖ％）のスクロース、０．００１％（０．０１ｍｇ／ｍＬ）のポロキサマー１８８、及び１％のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）高粘度グレードを含む、段落１～８５のいずれか１項の医薬組成物。
８７．医薬組成物が、ほぼ室温、２０℃、４℃または－８０℃で保管される、段落１～８６のいずれか１項の医薬組成物。
８８．医薬組成物が、ヒト対象への投与前に保管される、段落１～８７のいずれか１項の医薬組成物。

３．図面の簡単な説明
異なる粘度値を有する溶液を脈絡膜上投与した後の、エクスビボの眼内における青色色素または蛍光色素の拡散領域の例である。Ａは、青色色素を含有する水溶液を脈絡膜上投与した後の、青色色素の拡散領域を示す図である。Ｂは、青色色素を含有する１％のＣＭＣ中程度粘度溶液を脈絡膜上投与した後の、青色色素の拡散領域を示す図である。Ｃは、蛍光色素を含有する１％のＣＭＣ中程度粘度溶液を脈絡膜上投与した後の、蛍光色素の拡散領域を示す図である。

ＳＣＳ内に、異なる粘度値を有する溶液を注入したときに得られた圧力を示すグラフである。Ａは、ＳＣＳ内に、約１ｃＰの粘度を有する水溶液を注入するときに得られる圧力を示すグラフである。Ｂは、ＳＣＳ内に、約４０００ｃｐの粘度を有する２％のヒプロメロース溶液を注入するときに得られる圧力を示すグラフである。

様々な粘度値（ｍＰａｓ）を有する異なる溶液を、３０ゲージ針を用いて、異なる注入速度でＳＣＳ内に注入する場合の、算出した圧力値（ＰＳＩ）を示すグラフである。

異なる３０ゲージ針及び２９ゲージ針の、算出した注射圧力を、粘度の関数として示すグラフである。グラフを１００ＰＳＩの上限にスケーリングしたものである。異なる３０ゲージ針及び２９ゲージ針の、算出した注射圧力を、粘度の関数として示すグラフである。グラフを６５ＰＳＩの上限にスケーリングしたものである。異なる３０ゲージ針及び２９ゲージ針の、算出した注射圧力を、粘度の関数として示すグラフである。グラフを４５ＰＳＩの上限にスケーリングしたものである。

様々な粘度値（ｍＰａｓ）を有する異なる溶液を、異なるゲージ寸法を有する針、すなわち３０ゲージ（ＧＡ）針、３０ＧＡＳＴＷ針、及び２９ＧＡＳＴＷ針を用いて、ＳＣＳ内に注入したときの、算出した圧力値（ＰＳＩ）を示すグラフである。

異なる粘度値を有する溶液で得られる、拡散データを示すグラフである。ＡＡＶ（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター）を含有する６種の溶液について、初日（Ｔ０）及び３７℃で４日後の拡散データを得た。溶液には、スクロースを含むＤＰＢＳ（対照）、０．５％のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）中程度粘度溶液、０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、０．２％のＨＰＭＣ、２％のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＳ）、及び１％のＣＭＣ低粘度溶液が含まれた。

異なる粘度値を有する溶液で得られる、遊離ＤＮＡのパーセンテージを示すグラフである。ＡＡＶ（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター）を含有する６種の溶液について、初日（Ｔ０）及び３７℃で４日後の遊離ＤＮＡのパーセンテージを得た。溶液は、スクロースを含むＤＰＢＳ（対照）、０．５％のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）中程度粘度溶液、０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、０．２％のＨＰＭＣ、２％のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＳ）、または１％のＣＭＣ低粘度溶液であった。

異なる粘度値を有する溶液で得られる、ＤＬＳ熱的ランピング（ＤＬＳ－融解物）を示すグラフである。溶液には、スクロースを含むＤＰＢＳ（対照）、０．５％のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）中程度粘度溶液、０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、０．２％のＨＰＭＣ、２％のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＳ）、及び１％のＣＭＣ低粘度溶液が含まれた。

異なる粘度値を有する溶液についての示差走査蛍光分析熱的ランプデータを示すグラフである。上から下（Ｓ－０Ｃ０ＶからＳ－０Ｃ１２）に、溶液には、スクロースを含むＤＰＢＳ（対照）、０．５％のカルボキシメチルセルロース中程度粘度グレード（ＣＭＣ）、０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、０．２％のＨＰＭＣ、２％のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＳ）、及び１％のＣＭＣ低粘度、１５％のポロキサマー４０７、及び０．５％のカルボキシメチルセルロース高粘度が含まれた。上部パネル：未加工の融解曲線シグナル。中央パネル：ピークを特定するためのデータ派生物。下部パネル：凝集またはゲル形成を示す光散乱データ。２種のヒプロメロース製剤では、約５５℃において、濁ったゲル形成に起因する光散乱の増大が観察された。上部パネルの垂直線及び中央パネルのピークによって示される融解温度開始及び中央値は全ての製剤で類似しており、キャプシドが異なる製剤中で類似の熱安定性を有することを示した。

２０℃での１％のＣＭＣ高粘度グレード製剤の粘度（Ｐａｓ）対せん断速度を示す。

ＣＭＣ中程度粘度グレード製剤の、摘出されたブタの眼への注射圧力対濃度を示す。

ＣＭＣ高粘度グレード製剤の、摘出されたブタの眼への注射圧力対濃度を示す。

オートクレーブ滅菌による臨床用製剤の調製例を示す。

Ｃｌｅａｒｓｉｄｅデバイス及び３０ゲージ針（１６０μｍ針）を用いた、１％のカルボキシメチルセルロース製剤の注射圧力測定値を示す。

対照（Ｓ－０ＤＧＮ）及び１％のカルボキシメチルセルロース製剤（Ｓ－０ＤＧＲ）の示差走査蛍光分析プロファイルを示す。

４．発明の詳細な説明
本明細書において、導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターを含む、対象の眼の脈絡膜上腔（ＳＣＳ）への投与に好適な医薬組成物が提供される。対象は、セクション４．５に記載される１種以上の疾患と診断される対象であることができる。ＡＡＶベクターはセクション４．４に記載され、このようなベクターの投与量はセクション４．３に記載される。いくつかの実施形態では、セクション４．１で提供される医薬組成物は、セクション４．２に記載される１つ以上の機能特性を有するように調製される。特定の実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、各種利点、例えば、より長い、またはより遅いクリアランス時間（セクション４．２．１）、周辺への拡散の低減（セクション４．２．２）、ＳＣＳの厚みの増大（セクション４．２．３）、血管拡張及び／または血管漏出の減少（セクション４．２．４）、注入部位におけるＡＡＶレベルの上昇及び形質導入率の上昇（セクション４．２．５）、ならびに医薬組成物投与後の、ＳＣＳにおける導入遺伝子の濃度上昇、を有する。理論に束縛されるものではないが、機能特性は、セクション４．１に開示されるような高粘度製剤を用いて達成できる。本明細書においては、関連する研究（セクション４．６）に使用され得るアッセイもまた提供される。

４．１医薬組成物の調製
本開示は、導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターを含む、脈絡膜上投与に好適な医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、異なる粘度値を有するいくつかの医薬組成物（例えば、液体製剤）を使用して、導入遺伝子をコードするＡＡＶを投与する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、同等の医薬組成物（参照医薬組成物）より粘性が高い。いくつかの実施形態では、医薬組成物及び参照医薬組成物は、導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物及び参照医薬組成物は、同一のベクターゲノム濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物及び参照医薬組成物は、同量のゲノムコピーを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、水の粘度よりも高い粘度値を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、対照の粘度よりも高い粘度値を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、網膜下注射に通常使用される溶液の粘度よりも高い粘度値を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＰＢＳまたはｄＰＢＳの粘度よりも高い粘度値を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ハンクス液（ＨＢＳＳ）の粘度よりも高い粘度値を有する。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物は、医薬組成物よりも低い粘度を有する。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物は、医薬組成物と同一のまたは類似した粘度を有する。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物は、対照溶液（例えば、ＰＢＳ、水またはＨＢＳＳ）である。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物はスクロースを含む。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物は、ＡＡＶの網膜下注射に一般に使用される医薬組成物である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、低いせん断粘度（例えば、１ｓ^－１以下で測定したとき、または最大１０，０００ｃＰの外挿されたゼロせん断粘度）における増加（大きな増加）を特徴とする。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、高いせん断粘度（例えば、約１０００／ｓ～約５０００／ｓのせん断速度、または１０，０００／ｓもしくは２０，０００／ｓに外挿した、約５００、４００、３００、２００、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０もしくは１０ｃＰ未満の粘度として定義される）における増加（小さな増加）を特徴とする。いくつかの実施形態では、医薬組成物の粘度は、少なくとも約１，０００ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約５ｃＰ、１０ｃＰ、２０ｃＰ、２５ｃＰ、３０ｃＰ、３５ｃＰ、４０ｃＰ、５０ｃＰ、６０ｃＰ、７０ｃＰ、８０ｃＰ、９０ｃＰ、１００ｃＰ、１１０ｃＰ、１２０ｃＰ、１２５ｃＰ、１３０ｃＰ、１３５ｃＰ、１４０ｃＰ、１５０ｃＰ、１６０ｃＰ、１７０ｃＰ、１８０ｃＰ、１９０ｃＰ、２００ｃＰ、２１０ｃＰ、２２０ｃＰ、２２５ｃＰ、２３０ｃＰ、２３５ｃＰ、２４０ｃＰ、２５０ｃＰ、２６０ｃＰ、２７０ｃＰ、２８０ｃＰ、２９０ｃＰ、３００ｃＰ、３１０ｃＰ、３２０ｃＰ、３２５ｃＰ、３３０ｃＰ、３３５ｃＰ、３４０ｃＰ、３５０ｃＰ、３６０ｃＰ、３７０ｃＰ、３８０ｃＰ、３９０ｃＰ、４００ｃＰ、４１０ｃＰ、４２０ｃＰ、４２５ｃＰ、４３０ｃＰ、４３５ｃＰ、４４０ｃＰ、４５０ｃＰ、４６０ｃＰ、４７０ｃＰ、４８０ｃＰ、４９０ｃＰ、５００ｃＰ、５５０ｃＰ、６００ｃＰ、６５０ｃＰ、７００ｃＰ、７５０ｃＰ、８００ｃＰ、８５０ｃＰ、９００ｃＰ、９５０ｃＰ、１０００ｃＰ、１５００ｃＰ、２０００ｃＰ、２５００ｃＰ、３０００ｃＰ、３５００ｃＰ、４０００ｃＰ、４５００ｃＰ、５０００ｃＰもしくは１００００ｃＰである、最大で、または少なくとも約５ｃＰ、１０ｃＰ、２０ｃＰ、２５ｃＰ、３０ｃＰ、３５ｃＰ、４０ｃＰ、５０ｃＰ、６０ｃＰ、７０ｃＰ、８０ｃＰ、９０ｃＰ、１００ｃＰ、１１０ｃＰ、１２０ｃＰ、１２５ｃＰ、１３０ｃＰ、１３５ｃＰ、１４０ｃＰ、１５０ｃＰ、１６０ｃＰ、１７０ｃＰ、１８０ｃＰ、１９０ｃＰ、２００ｃＰ、２１０ｃＰ、２２０ｃＰ、２２５ｃＰ、２３０ｃＰ、２３５ｃＰ、２４０ｃＰ、２５０ｃＰ、２６０ｃＰ、２７０ｃＰ、２８０ｃＰ、２９０ｃＰ、３００ｃＰ、３１０ｃＰ、３２０ｃＰ、３２５ｃＰ、３３０ｃＰ、３３５ｃＰ、３４０ｃＰ、３５０ｃＰ、３６０ｃＰ、３７０ｃＰ、３８０ｃＰ、３９０ｃＰ、４００ｃＰ、４１０ｃＰ、４２０ｃＰ、４２５ｃＰ、４３０ｃＰ、４３５ｃＰ、４４０ｃＰ、４５０ｃＰ、４６０ｃＰ、４７０ｃＰ、４８０ｃＰ、４９０ｃＰ、５００ｃＰ、５５０ｃＰ、６００ｃＰ、６５０ｃＰ、７００ｃＰ、７５０ｃＰ、８００ｃＰ、８５０ｃＰ、９００ｃＰ、９５０ｃＰ、１０００ｃＰ、１５００ｃＰ、２０００ｃＰ、２５００ｃＰ、３０００ｃＰ、３５００ｃＰ、４０００ｃＰ、４５００ｃＰ、５０００ｃＰもしくは１００００ｃＰである。いくつかの実施形態では、せん断速度は、少なくとも約１，０００ｓ^－１、２，０００ｓ^－１、３，０００ｓ^－１、４，０００ｓ^－１、５，０００ｓ^－１、６，０００ｓ^－１、７，０００ｓ^－１、８，０００ｓ^－１、９，０００ｓ^－１、１０，０００ｓ^－１、１５，０００ｓ^－１、２０，０００ｓ^－１または３０，０００ｓ^－１である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の粘度は、少なくとも約１，０００ｓ^－１のせん断速度（例えば、１，０００ｓ^－１、２，０００ｓ^－１、５，０００ｓ^－１、１０，０００ｓ^－１または２０，０００ｓ^－１）で測定したとき、約０．１ｃＰ～約２ｃＰ、約０．１ｃＰ～約５ｃＰ、約０．１ｃＰ～約１０ｃＰ、約０．１ｃＰ～約１．５ｃＰ、約５ｃＰ～約１５０ｃＰ、約５ｃＰ～約５００ｃＰ、約５ｃＰ～約３００ｃＰ、約２０ｃＰ～約４０ｃＰ、約１５ｃＰ～約２００ｃＰ、約１５ｃＰ～約５０ｃＰ、約２０ｃＰ～約２００ｃＰ、約２０ｃＰ～約４００ｃＰ、約３０ｃＰ～約４０ｃＰ、約３０ｃＰ～約５００ｃＰ、約３０ｃＰ～約１０００ｃＰ、約２０ｃＰ～約１０００ｃＰである。いくつかの実施形態では、医薬組成物の粘度は、約５，０００ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約３４ｃＰ以下である。いくつかの実施形態では、医薬組成物の粘度は、約１０，０００ｓ^－１で測定、または外挿したとき、約２４ｃＰ以下である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２，０００ｓ^－１以上のせん断速度で、約３６５ｃＰ以下の粘度を有する（例えば、約２，１００ｓ^－１以上のせん断速度で、約３６２ｃＰ以下の粘度）。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０，０００ｓ^－１以上のせん断速度で、約３５ｃＰ以下の粘度を有する（例えば、約１６，０００ｓ^－１のせん断速度で、約３４ｃＰ以下の粘度）。いくつかの実施形態では、医薬組成物の脈絡膜上投与は、高せん断（例えば、少なくとも約１，０００ｓ^－１のせん断速度、または約２，０００ｓ^－１～約２０，０００ｓ^－１）で実施される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約１，０００ｓ^－１のせん断速度（例えば、約５，０００ｓ^－１）で、約１０５ｃＰ以下の粘度を有し、さらに所望により約４３ＰＳＩ以下の圧力をもたらす。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約１，０００ｓ^－１のせん断速度（例えば、約２，１００ｓ^－１）で、約３６５ｃＰ以下の粘度を有し、さらに所望により約４３ＰＳＩ以下の圧力をもたらす。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約１，０００ｓ^－１のせん断速度（例えば、約６，３００ｓ^－１）で、約１２１ｃＰ以下の粘度を有し、さらに所望により約４３ＰＳＩ以下の圧力をもたらす。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約１，０００ｓ^－１のせん断速度（例えば、約１６，０００ｓ^－１）で、約３５ｃＰ以下の粘度を有し、さらに所望により約４３ＰＳＩ以下の圧力をもたらす。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約１ｓ^－１のせん断速度で、約５００ｃＰ以上の粘度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最大約１ｓ^－１のせん断速度で、約１５００ｃＰ以上の粘度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約１０００ｓ^－１のせん断速度で、約３６２ｃＰ以下の粘度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約１０００ｓ^－１のせん断速度で、約０．１ｃＰ～約４００ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物は、少なくとも約１ｓ^－１のせん断速度で、約０．５ｃＰ～約１０ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物は、少なくとも約１０００ｓ^－１のせん断速度で、約０．５ｃＰ～約１０ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物は、せん断減粘性でない、またはわずかにせん断減粘性である。いくつかの実施形態では、医薬組成物はせん断減粘性である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えば、０、０．００１、０．０１、０．１もしくは１ｓ^－１のせん断速度、すなわち約１ｓ^－１以下のせん断速度で、約２ｃＰ、３ｃＰ、４ｃＰ、５ｃＰ、１０ｃＰ、１５ｃＰ、２０ｃＰ、２５ｃＰ、３０ｃＰ、３５ｃＰ、４０ｃＰ、４５ｃＰ、５０ｃＰ、６０ｃＰ、７０ｃＰ、８０ｃＰ、９０ｃＰ、１００ｃＰ、１５０ｃＰ、２００ｃＰ、２５０ｃＰ、３００ｃＰ、３５０ｃＰ、４００ｃＰ、４５０ｃＰ、５００ｃＰ、５５０ｃＰ、６００ｃＰ、６５０ｃＰ、７００ｃＰ、８００ｃＰ、９００ｃＰ、１０００ｃＰ、１、５００ｃＰ、２、０００ｃＰ、３、０００ｃＰ、４、０００ｃＰ、５、０００ｃＰ、６、０００ｃＰ、７、０００ｃＰ、８、０００ｃ、９、０００ｃＰ、１０、０００ｃＰ、１２、０００ｃＰもしくは１５、０００ｃＰ、少なくともまたは最大約２ｃＰ、３ｃＰ、４ｃＰ、５ｃＰ、１０ｃＰ、１５ｃＰ、２０ｃＰ、２５ｃＰ、３０ｃＰ、３５ｃＰ、４０ｃＰ、４５ｃＰ、５０ｃＰ、６０ｃＰ、７０ｃＰ、８０ｃＰ、９０ｃＰ、１００ｃＰ、１５０ｃＰ、２００ｃＰ、２５０ｃＰ、３００ｃＰ、３５０ｃＰ、４００ｃＰ、４５０ｃＰ、５００ｃＰ、５５０ｃＰ、６００ｃＰ、６５０ｃＰ、７００ｃＰ、８００ｃＰ、９００ｃＰ、１０００ｃＰ、１、５００ｃＰ、２、０００ｃＰ、３、０００ｃＰ、４、０００ｃＰ、５、０００ｃＰ、６、０００ｃＰ、７、０００ｃＰ、８、０００ｃ、９、０００ｃＰ、１０、０００ｃＰ、１２、０００ｃＰもしくは１５、０００ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、せん断速度は、約１００ｓ^－１、５０ｓ^－１、１０ｓ^－１、１ｓ^－１、０．１ｓ^－１、０．０１ｓ^－１、０．００１ｓ^－１または０．０００１ｓ^－１以下である。いくつかの実施形態では、医薬組成物または参照医薬組成物の粘度は、例えば約１００ｓ^－１、５０ｓ^－１、１０ｓ^－１、１ｓ^－１、０．０１ｓ^－１、０．００１ｓ^－１または０．０００１ｓ^－１以下のせん断速度で、本明細書にて開示される任意の粘度である。いくつかの実施形態では、医薬組成物または参照医薬組成物は、注入中、せん断減粘を経る。

いくつかの実施形態では、参照医薬組成物は、少なくとも約１０００ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約０．１ｃＰ、０．２ｃＰ、０．３ｃＰ、０．４ｃＰ、０．５ｃＰ、０．６ｃＰ、０．７ｃＰ、０．８ｃＰ、０．９ｃＰ、１ｃＰ、１．１ｃＰ、１．２ｃＰ、１．３ｃＰ、１．４ｃＰ、１．５ｃＰ、１．６ｃＰ、１．７ｃＰ、１．８ｃＰ、１．９ｃＰ、２ｃＰ、２．１ｃＰ、２．２ｃＰ、２．３ｃＰ、２．４ｃＰ、２．５ｃＰ、２．６ｃＰ、２．７ｃＰ、２．８ｃＰ、２．９ｃＰ、３ｃＰ、３．１ｃＰ、３．２ｃＰ、３．３ｃＰ、３．４ｃＰ、３．５ｃＰ、３．６ｃＰ、３．７ｃＰ、３．８ｃＰ、３．９ｃＰ、４ｃＰ、４．１ｃＰ、４．２ｃＰ、４．３ｃＰ、４．４ｃＰ、４．５ｃＰ、４．６ｃＰ、４．７ｃＰ、４．８ｃＰ、４．９ｃＰまたは５ｃＰ以下の粘度を有する。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物は、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約０．１ｃＰ、０．２ｃＰ、０．３ｃＰ、０．４ｃＰ、０．５ｃＰ、０．６ｃＰ、０．７ｃＰ、０．８ｃＰ、０．９ｃＰ、１ｃＰ、１．１ｃＰ、１．２ｃＰ、１．３ｃＰ、１．４ｃＰ、１．５ｃＰ、１．６ｃＰ、１．７ｃＰ、１．８ｃＰ、１．９ｃＰ、２ｃＰ、２．１ｃＰ、２．２ｃＰ、２．３ｃＰ、２．４ｃＰ、２．５ｃＰ、２．６ｃＰ、２．７ｃＰ、２．８ｃＰ、２．９ｃＰ、３ｃＰ、３．１ｃＰ、３．２ｃＰ、３．３ｃＰ、３．４ｃＰ、３．５ｃＰ、３．６ｃＰ、３．７ｃＰ、３．８ｃＰ、３．９ｃＰ、４ｃＰ、４．１ｃＰ、４．２ｃＰ、４．３ｃＰ、４．４ｃＰ、４．５ｃＰ、４．６ｃＰ、４．７ｃＰ、４．８ｃＰ、４．９ｃＰまたは５ｃＰ以下の粘度を有する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）は、（例えば、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき）、約５ｃＰ以上、約１０ｃＰ以上、約１５ｃＰ以上、約２０ｃＰ以上、約２５ｃＰ以上、約３０ｃＰ以上、約３５ｃＰ以上、約４０ｃＰ以上、約４５ｃＰ以上、約５０ｃＰ以上、約６０ｃＰ以上、約７０ｃＰ以上、約８０ｃＰ以上、約９０ｃＰ以上、１００ｃＰ、約１１５ｃＰ以上、約１２０ｃＰ以上、約１２５ｃＰ以上、約１３０ｃＰ以上、約１３５ｃＰ以上、約１４０ｃＰ以上、約１４５ｃＰ以上、約１５０ｃＰ以上、約１６０ｃＰ以上、約１７０ｃＰ以上、約１８０ｃＰ以上、約１９０ｃＰ以上、約２００ｃＰ以上、約３００ｃＰ以上、約４００ｃＰ以上、約５００ｃＰ以上、約６００ｃＰ以上、約７００ｃＰ以上、約８００ｃＰ以上、約９００ｃＰ以上、約１０００ｃＰ以上、約１５００ｃＰ以上、約２０００ｃＰ以上、約２５００ｃＰ以上、約３０００ｃＰ以上、約３５００ｃＰ以上、約４０００ｃＰ以上、約４５００ｃＰ以上、約５０００ｃＰ以上、約５５００ｃＰ以上、約６０００ｃＰ以上、約６５００ｃＰ以上、約７０００ｃＰ以上、約７５００ｃＰ以上、約８０００ｃＰ以上、約９０００ｃＰ以上、約１００００ｃＰ以上、約１×１０^３ｃＰ以上、約３×１０^３ｃＰ以上、約１×１０^４ｃＰ以上、約３×１０^４ｃＰ以上、約１×１０^５ｃＰ以上、約１．７×１０^５ｃＰ以上、約３×１０^５ｃＰ以上、約１×１０^６ｃＰ以上、約３×１０^６ｃＰ以上、約１×１０^７ｃＰ以上、約３×１０^７ｃＰ以上、約１×１０^８ｃＰ以上、約３×１０^８ｃＰ以上の粘度（低せん断粘度、例えば約１ｓ^－１以下または速度ゼロで外挿されるせん断粘度）、またはせん断粘度を有する。いくつかの実施形態では、粘度は、約２５ｃＰ～約１×１０^６ｃＰ、約２５ｃＰ～約１×１０^４ｃＰ、約２５ｃＰ～約５，０００ｃＰ、約２５ｃＰ～約１×１０^３ｃＰ、約１００ｃＰ～約１×１０^６ｃＰ、約１００ｃＰ～約１×１０^４ｃＰ、約１００ｃＰ～約５，０００ｃＰ、約１００ｃＰ～約１×１０^３ｃＰである。いくつかの実施形態では、粘度は、約２５ｃＰ～約３×１０^６ｃＰ、約１０ｃＰ～約３×１０^８ｃＰ、約５０ｃＰ～約５０００ｃＰ、約１０ｃＰ～約１５０００ｃＰ、約２５ｃＰ～約１５００ｃＰ、約５０ｃＰ～約１５００ｃＰ、約２５ｃＰ～約３×１０^４ｃＰである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約２５ｃＰ～約３×１０^６ｃＰ、少なくとも約１０ｃＰ～約３×１０^８ｃＰ、少なくとも約５０ｃＰ～約５０００ｃＰ、少なくとも約１０ｃＰ～約１５０００ｃＰ、少なくとも約２５ｃＰ～約１５００ｃＰ、少なくとも約５０ｃＰ～約１５００ｃＰ、または少なくとも約２５ｃＰ～約３×１０^４ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、同等の医薬組成物、または参照医薬組成物、または対照は、（例えば、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき）約０．１ｃＰ以下、約０．２ｃＰ以下、約０．３ｃＰ以下、約０．４ｃＰ以下、約０．５ｃＰ以下、約０．６ｃＰ以下、約０．７ｃＰ以下、約０．８ｃＰ以下、約０．９ｃＰ以下、約１ｃＰ以下、約１．１ｃＰ以下、約１．２ｃＰ以下、約１．３ｃＰ以下、約１．４ｃＰ以下、約１．５ｃＰ以下、約１．６ｃＰ以下、約１．７ｃＰ以下、約１．８ｃＰ以下、約１．９ｃＰ以下、約２ｃＰ以下、約３ｃＰ以下、約４ｃＰ以下、約５ｃＰ以下、約６ｃＰ以下、約７ｃＰ以下、約８ｃＰ以下、約９ｃＰ以下、約１０ｃＰ以下、約１５ｃＰ以下、約２０ｃＰ以下、約２５ｃＰ以下、約３０ｃＰ以下、約３５ｃＰ以下、約４０ｃＰ以下、約４５ｃＰ以下、約５０ｃＰ以下、約５５ｃＰ以下、約６０ｃＰ以下、約６５ｃＰ以下、約７０ｃＰ以下、約７５ｃＰ以下、約８０ｃＰ以下、約８５ｃＰ以下、約９０ｃＰ以下、約９５ｃＰ以下、約１００ｃＰ以下、約２００ｃＰ以下、約３００ｃＰ以下、約４００ｃＰ以下、または約５００ｃＰ以下の粘度を有する。いくつかの実施形態では、同等の医薬組成物、または参照医薬組成物、または対照は、（例えば、少なくとも約１０００ｓ^－１のせん断速度で）約０．１ｃＰ、０．２ｃＰ、０．３ｃＰ、０．４ｃＰ、０．５ｃＰ、１ｃＰ、１．３ｃＰ、１．５ｃＰ、２ｃＰ、３ｃＰ、５ｃＰまたは１０ｃＰ以下の粘度を有する。いくつかの実施形態では、同等の医薬組成物、または参照医薬組成物、または対照は、（例えば、少なくとも約１０００ｓ^－１のせん断速度で）約２ｃＰ以下の粘度を有する。いくつかの実施形態では、同等の医薬組成物、または参照医薬組成物、または対照は、（例えば、少なくとも約１０００ｓ^－１のせん断速度で）約１．５ｃＰ以下の粘度を有する。いくつかの実施形態では、同等の医薬組成物、または参照医薬組成物、または対照は、（例えば、最大約１ｓ^－１のせん断速度で）約１．３ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、同等の医薬組成物、または参照医薬組成物、または対照は、約０．１ｃＰ～約３ｃＰ、約０．１ｃＰ～約２ｃＰ、０．１ｃＰ～約１．５ｃＰ、０．１ｃＰ～約５ｃＰ、１ｃＰ～約２０ｃＰ、約１ｃＰ～約２４ｃＰ、約１ｃＰ～約２５ｃＰ、約１ｃＰ～約１０ｃＰ、約１ｃＰ～約５０ｃＰ、約１ｃＰ～約１００ｃＰ、約５ｃＰ～約５０ｃＰ、約１ｃＰ～約５ｃＰ、または約１ｃＰ～約２００ｃＰの粘度を有する。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物は、（例えば、最大約１ｓ^－１のせん断速度で）約１ｃＰ以下の粘度を有する。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物は、（例えば、少なくとも約１０００ｓ^－１のせん断速度で）約１ｃＰ未満の粘度を有する。粘度はせん断速度に依存するため、医薬組成物（例えば液体製剤）の「低せん断粘度、またはゼロせん断粘度」とは、０．０１ｓ^－１～１ｓ^－１のせん断速度の任意の値での粘度である。いくつかの実施形態では、粘度の単位は、ｃＰまたはｍＰａｓと定義できる。場合によっては、ｃＰ及びｍＰａｓは、同じ意味で用いられる。

いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）の粘度（または０もしくは１ｓ^－１でのせん断粘度）は、少なくとも約１０ｃＰ、または少なくとも約１００ｃＰ、または少なくとも約１０００ｃＰ、または少なくとも約１０，０００ｃＰ、または少なくとも約７０，０００ｃＰ、または最大約２００，０００ｃＰ、または最大約２５０，０００ｃＰ、または最大約３００，０００ｃＰ以上である。いくつかの実施形態では、せん断速度は、０．１／秒のせん断速度である。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも３００，０００ｍＰａｓのゼロせん断粘度を特徴とする。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１０００ｓ^－１のせん断速度での約４００ｍＰａｓ以下の粘度を特徴とする。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２５℃、約０．１／秒のせん断速度で、約１３０，０００ｃＰ～約３００，０００ｃＰの粘度を有することができる。いくつかの実施形態では、０または１ｓ^－１での粘度は、少なくとも１０００ｓ^－１のせん断速度（例えば、１，０００ｓ^－１、２，０００ｓ^－１、５，０００ｓ^－１、１０，０００ｓ^－１または２０，０００ｓ^－１）での粘度よりも、少なくとも約２、３、５、１０または２０（または２０を超える）倍小さい。いくつかの実施形態では、１００ｓ^－１での粘度は、５ｓ^－１のせん断速度での粘度よりも、少なくとも約２、３、５、１０または２０倍以上小さい。いくつかの実施形態では、せん断減粘が始まる応力は、降伏応力として知られる。いくつかの実施形態では、医薬組成物がすぐに流れ始める前に、一定のせん断応力（力）が必要とされる。この臨界せん断応力は、多くの場合、降伏応力と呼ばれる。この降伏応力は、応力制御レオメータによって測定した定常状態流動曲線から決定できる。適用したせん断応力の関数として粘度をプロットしたとき、臨界せん断応力を超えた後に、粘度の劇的な低下が見られる。いくつかの実施形態では、降伏応力は、約０．０００１Ｐａ、０．０００５Ｐａ、０．００１Ｐａ、０．００５Ｐａ、０．０１Ｐａ、０．０５Ｐａ、０．１Ｐａ、０．５Ｐａ、１Ｐａ、２Ｐａ、３Ｐａ、５Ｐａ、１０Ｐａ、１５Ｐａ、２０Ｐａ、２５Ｐａ、３０Ｐａ、３５Ｐａ、４０Ｐａ、４５Ｐａ、５０Ｐａ、５５Ｐａ、６０Ｐａ、６５Ｐａ、７０Ｐａ、７５Ｐａ、８０Ｐａ、８５Ｐａ、９０Ｐａ、１００Ｐａ、１１０Ｐａ、１２０Ｐａ、１３０Ｐａ、１４０Ｐａ、１５０Ｐａ、２００Ｐａ、２５０Ｐａ、３００Ｐａ、３５０Ｐａ、４００ＰＡ、４５０Ｐａ、５００Ｐａまたは５００Ｐａを超える、少なくとも、または最大約０．０００１Ｐａ、０．０００５Ｐａ、０．００１Ｐａ、０．００５Ｐａ、０．０１Ｐａ、０．０５Ｐａ、０．１Ｐａ、０．５Ｐａ、１Ｐａ、２Ｐａ、３Ｐａ、５Ｐａ、１０Ｐａ、１５Ｐａ、２０Ｐａ、２５Ｐａ、３０Ｐａ、３５Ｐａ、４０Ｐａ、４５Ｐａ、５０Ｐａ、５５Ｐａ、６０Ｐａ、６５Ｐａ、７０Ｐａ、７５Ｐａ、８０Ｐａ、８５Ｐａ、９０Ｐａ、１００Ｐａ、１１０Ｐａ、１２０Ｐａ、１３０Ｐａ、１４０Ｐａ、１５０Ｐａ、２００Ｐａ、２５０Ｐａ、３００Ｐａ、３５０Ｐａ、４００ＰＡ、４５０Ｐａ、５００Ｐａまたは５００Ｐａを超える。

いくつかの実施形態では、比較的高粘度の医薬組成物は、低粘度製剤またはより低粘度の製剤と比較して、注入後、より長期間にわたって、ＳＣＳ内（または眼内）に残留する（異なる時点で測定）。いくつかの実施形態では、より高粘度の医薬組成物は、（例えば、低粘度製剤またはより低粘度の製剤と比較して）、ＳＣＳまたは注入部位での厚みを拡張させる（セクション４．２．３参照）。

いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）は、少なくとも注入部位の一部（例えばＳＣＳ）を、投与後少なくとも２時間、少なくとも５００μｍ、または約５００μｍ～約３ｍｍの厚みに拡張するために十分な粘度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）の粘度は、注入部位（例えばＳＣＳ）を、約７５０μｍ～約２．８ｍｍ、約７５０μｍ～約２．５ｍｍ、約７５０μｍ～約２ｍｍ、または約１ｍｍ～約２ｍｍの厚みに拡張するために十分である。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）の粘度は、注入部位（例えばＳＣＳ）を、約５００μｍ～約３．０ｍｍの厚みに、投与後、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、少なくとも２４時間、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも５日、少なくとも１０日、少なくとも２１日、少なくとも１ヵ月、少なくとも６週間、少なくとも２ヵ月、少なくとも３ヵ月、少なくとも４ヵ月、少なくとも５ヵ月、少なくとも６ヵ月、少なくとも９ヵ月、少なくとも１年、少なくとも３年または少なくとも５年拡張するために十分である。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）の粘度は、注入部位（例えばＳＣＳ）を、約１ｍｍ～約３ｍｍの厚みに、投与後、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間または少なくとも２４時間拡張するために十分である。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）の粘度は、注入部位（例えばＳＣＳ）を、約１ｍｍ～約２ｍｍの厚みに、投与後、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、少なくとも２４時間、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも５日、少なくとも１０日、少なくとも２１日、少なくとも１ヵ月、少なくとも６週間、少なくとも２ヵ月、少なくとも３ヵ月、少なくとも４ヵ月、少なくとも５ヵ月、少なくとも６ヵ月、少なくとも９ヵ月、少なくとも１年、少なくとも３年または少なくとも５年拡張するために十分である。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）の粘度は、注入部位（例えばＳＣＳ）を、約２ｍｍ～約３ｍｍの厚みに、投与後、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、少なくとも２４時間、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも５日、少なくとも１０日、少なくとも２１日、少なくとも１ヵ月、少なくとも６週間、少なくとも２ヵ月、少なくとも３ヵ月、少なくとも４ヵ月、少なくとも５ヵ月、少なくとも６ヵ月、少なくとも９ヵ月、少なくとも１年、少なくとも３年または少なくとも５年拡張するために十分である。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）の粘度は、注入部位（例えばＳＣＳ）を、約７５０μｍ～約２．８ｍｍ、約７５０μｍ～約２．５ｍｍ、約７５０μｍ～約２ｍｍ、または約１ｍｍ～約２ｍｍの厚みに、無期限に拡張するために十分である。無期限は、少なくとも部分的には、注入部位（例えばＳＣＳ）における医薬組成物（例えば液体製剤）の安定性のために達成できる。

いくつかの実施形態では、注入部位（例えばＳＣＳ）を、少なくとも５００μｍ、または約５００μｍ～約３ｍｍの厚みに拡張するために十分な粘度を有する医薬組成物（例えば液体製剤）は、水の粘度（すなわち約１ｃＰ）を超える粘度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）は、注入部位（例えばＳＣＳ）を、少なくとも約５０μｍ、１００μｍ、２００μｍ、３００μｍ、４００μｍ、５００μｍ、６００μｍ、７００μｍ、８００μｍ、９００μｍ、１０００μｍ、１ｍｍ、１．５ｍｍ、２ｍｍ、２．５ｍｍ、３ｍｍ、３．５ｍｍ、４ｍｍ、４．５ｍｍ、５ｍｍ、５．５ｍｍ、６ｍｍ、６．５ｍｍ、７ｍｍ、７．５ｍｍ、８ｍｍ、８．５ｍｍ、９ｍｍ、９．５ｍｍ、１０ｍｍ、または１０ｍｍを超える厚みに拡張するために十分な粘度を有する。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物は、注入部位を、最大約１ｎｍ、５ｎｍ、１０ｎｍ、２５ｎｍ、５０ｎｍ、１００ｎｍ、２００ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、５００ｎｍ、６００ｎｍ、７００ｎｍ、８００ｎｍ、９００ｎｍ、１μｍ、５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、５０μｍ、１００μｍ、２００μｍ、３００μｍ、４００μｍ、５００μｍ、６００μｍ、７００μｍ、８００μｍ、９００μｍ、１０００μｍ、１ｍｍ、１．５ｍｍ、２ｍｍ、２．５ｍｍ、３ｍｍ、３．５ｍｍ、４ｍｍ、４．５ｍｍ、５ｍｍ、５．５ｍｍ、６ｍｍ、６．５ｍｍ、７ｍｍ、７．５ｍｍ、８ｍｍ、８．５ｍｍ、９ｍｍ、９．５ｍｍまたは１０ｍｍの厚みに拡張するために十分な粘度を有する。

いくつかの実施形態では、注入部位（例えばＳＣＳ）を、少なくとも５００μｍ、または約５００μｍ～約３ｍｍの厚みに拡張するために十分な粘度を有する医薬組成物（例えば液体製剤）は、多糖類を含む（例えば、セクション４．１．１に記載される多糖類参照）。

本明細書においては、本明細書にて開示される医薬組成物を用いて、セクション４．５に記載される疾患（例えば、眼の疾患）を治療する方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、眼の疾患を治療する方法は、有効量の医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター）を、対象（例えばヒト）に投与することを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、対象の眼の脈絡膜上腔（ＳＣＳ）内に投与される。いくつかの実施形態では、ＳＣＳに投与されるときの、治療応答性を引き出すために十分な医薬組成物の有効量は、網膜下投与されるときの、治療応答性を引き出すために十分な医薬組成物の有効量よりも少ない。いくつかの実施形態では、ＳＣＳに投与されるときの、治療応答性を引き出すために十分な医薬組成物の有効量は、硝子体内投与されるときの、治療応答性を引き出すために十分な医薬組成物の有効量よりも少ない。いくつかの実施形態では、ＳＣＳに投与されるときの医薬組成物は、網膜下投与を介して、または硝子体内投与を介して投与される場合と同一のベクターゲノム濃度を有する。いくつかの実施形態では、ＳＣＳに投与されるときの医薬組成物は、網膜下投与を介して、または硝子体内投与を介して投与される場合と同量のゲノムコピーを有する。いくつかの実施形態では、対象において治療応答性を引き出すために十分な医薬組成物の有効量は、ＳＣＳに投与されるとき、対象において治療応答性を引き出すために十分な参照医薬組成物の有効量と比較して少ない。いくつかの実施形態では、ＳＣＳに投与されるときの、治療応答性を引き出すために十分な医薬組成物の有効量は、網膜下投与されるときの、治療応答性を引き出すために十分な参照医薬組成物の有効量よりも少ない。いくつかの実施形態では、ＳＣＳに投与されるときの、治療応答性を引き出すために十分な医薬組成物の有効量は、硝子体内投与されるときの、治療応答性を引き出すために十分な参照医薬組成物の有効量よりも少ない。いくつかの実施形態では、医薬組成物及び参照医薬組成物は、同一のベクターゲノム濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物及び参照医薬組成物は、同量のゲノムコピーを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、参照医薬組成物の粘度よりも高い粘度を有する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、挿入部位の近くで実質的に局在化される（セクション４．２．１及びセクション４．２．２参照）。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＳＣＳ内に投与されるとき、網膜下または硝子体内に投与されるときと比較して、より高レベル（濃度）の導入遺伝子発現をもたらす（セクション４．２．６参照）。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物がＳＣＳ内に投与されるとき、参照医薬組成物が網膜下、硝子体内、またはＳＣＳ内に投与されるときと比較して、より高レベル（濃度）の導入遺伝子発現をもたらす（セクション４．２．６参照）。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＳＣＳ内に投与されるとき、網膜下または硝子体内に投与されるときと比較して、より高レベルのＡＡＶをもたらす（セクション４．２．５参照）。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物がＳＣＳ内に投与されるとき、参照医薬組成が物網膜下、硝子体内、ＳＣＳ内に投与されるときと比較して、より高レベルのＡＡＶをもたらす（セクション４．２．５参照）。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＳＣＳ内に投与されるとき、網膜下または硝子体内に投与されるときと比較して、注入部位でのより高い形質導入率（すなわち感染率）をもたらす（セクション４．２．５参照）。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物がＳＣＳ内に投与されるとき、参照医薬組成物が網膜下、硝子体内、またはＳＣＳ内に投与されるときと比較して、注入部位でのより高い形質導入率（すなわち感染率）をもたらす（セクション４．２．５参照）。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＳＣＳ内に投与されるとき、網膜下または硝子体内に投与されるときと比較して、血管拡張及び／または血管漏出の低減をもたらす（セクション４．２．４参照）。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬組成物がＳＣＳ内に投与されるとき、参照医薬組成物が網膜下、硝子体内、またはＳＣＳ内に投与されるときと比較して、血管拡張及び／または血管漏出の低減をもたらす（セクション４．２．４参照）。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物は、導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、参照医薬組成物よりも高い粘度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物及び参照医薬組成物は、同一のベクターゲノム濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物及び参照医薬組成物は、同量のゲノムコピーを有する。

４．１．１粘度の操作
いくつかの実施形態では、粘度誘導成分（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ－ｉｎｄｕｃｉｎｇｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）が、医薬組成物（例えば液体製剤）の粘度を上昇させる量で存在する。いくつかの実施形態では、製剤の粘度を、水の粘度を十分に上回る値、例えば０．１／秒～１／秒のせん断速度で、少なくとも約１００ｃＰに上昇させることで、配置、例えば対象の眼のＳＣＳ内への注入のために極めて有効な製剤となる。いくつかの実施形態では、製剤の比較的高い粘度は、製剤中の実質的に均質な懸濁液において、より長期間にわたって、このような製剤の治療的構成成分（例えば、導入遺伝子を含む発現カセットを含むＡＡＶ）を維持する能力を増強し、また製剤の保存安定性を補助することができる。

いくつかの実施形態では、低粘度の医薬組成物（例えば液体製剤）を使用して、導入遺伝子をコードするＡＡＶを投与する。いくつかの実施形態では、中程度の粘度を有する医薬組成物（例えば液体製剤）を使用して、導入遺伝子をコードするＡＡＶを投与する。いくつかの実施形態では、高粘度の医薬組成物（例えば液体製剤）を使用して、導入遺伝子をコードするＡＡＶを投与する。いくつかの実施形態では、対照溶液と比較して、またはＰＢＳと比較して、または網膜下注射に一般的に使用される医薬組成物（例えば液体製剤）と比較して、より高粘度を有する医薬組成物（例えば液体製剤）を使用して、導入遺伝子をコードするＡＡＶを投与する。低粘度を有し、本開示の医薬組成物において使用可能な溶液の非限定例としては、スクロース（例えば、１００ｍＭＮａＣｌ及び４％のスクロース、６％のスクロースまたは１０％のスクロース（約１．３ｃＰの粘度））、ＰＥＧ３３５０、デキストラン４０ｋ、ＰＥＧ１２０００及び／またはカルボキシメチルセルロースナトリウム塩（１０～５０ｃＰの粘度、２％のＨ_２Ｏ、２５℃）を含有する溶液が挙げられる。中程度の粘度を有し、本開示の医薬組成物において使用可能な溶液の非限定例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（２％＝４００～８００ｃＰ）、ポリビニルアルコール２６－８８（４％＝２５ｃＰ）（すなわちＭｏｗｉｏｌ（登録商標））、及び／またはヒドロキシエチルセルロース（１００ｃＰの粘度、ＮＦ）（すなわちヒドロキシエチルデンプン）が挙げられる。高いまたは極めて高い粘度を有し、本開示の医薬組成物において使用可能な溶液の非限定例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（１５００～３０００ｃＰの高粘度）（１％のＨ_２Ｏ、２５℃）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）（４０００ｍＰａｓの高粘度、２９１０タイプ）、及び／またはポリビニルピロリドン（ポビドンＫ－９０）（分子量約３６０，０００のＫ－９０、極めて高粘度）が挙げられる。

いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）は、多糖類を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）は、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）は、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（１０～５０ｃＰの粘度、２％のＨ_２Ｏ、２５℃）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）は、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（２％＝４００～８００ｃＰ）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）は、ヒドロキシエチルセルロース（１００ｃＰの粘度、ＮＦ）（すなわちヒドロキシエチルデンプン）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）は、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（１５００～３０００ｃＰの高粘度）（１％のＨ_２Ｏ、２５℃）を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）（４０００ｍＰａｓの高粘度、２９１０タイプ）を含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）は、医薬組成物（例えば液体製剤）の重量を基準として、約０．２％～約５０重量％の濃度で、多糖類を含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）は、医薬組成物（例えば液体製剤）の重量を基準として、約０．５％～約２重量％の濃度で、多糖類を含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）は、医薬組成物（例えば液体製剤）の重量を基準として、約０．２％～約４０重量％の濃度で、多糖類を含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）は、医薬組成物（例えば液体製剤）の重量を基準として、約０．２％～約３０重量％の濃度で、多糖類を含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）は、医薬組成物（例えば液体製剤）の重量を基準として、約０．２％～約２０重量％の濃度で、多糖類を含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）は、医薬組成物（例えば液体製剤）の重量を基準として、約０．２％～約１０重量％の濃度で、多糖類を含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）は、医薬組成物（例えば液体製剤）の重量を基準として、約０．２％～約５重量％の濃度で、多糖類を含有する。多糖類は、任意の生体適合性多糖類、例えばカルボキシメチルセルロース、デキストラン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸またはこれらの組み合わせから選択できる。いくつかの実施形態では、非ニュートンせん断減粘性挙動を示す医薬組成物（例えば液体製剤）が、針を介する挿入の間、高せん断の下で粘度が低くなるため望ましい。医薬組成物（例えば液体製剤）はまた、注入部位（例えばＳＣＳ）内に１種以上の眼の流体の一部を引き込むために十分な濃度で添加剤を含有できる。注入部位（例えばＳＣＳ）内に１種以上の眼の流体を引き込むことで、注入部位（例えばＳＣＳ）を拡張する助けとなり得る。いくつかの実施形態では、１種以上の添加剤としては、多糖類が挙げられる。いくつかの実施形態では、粘度誘導成分（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ－ｉｎｄｕｃｉｎｇｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）は、製剤の約０．５重量％、または約１．０重量％～約５重量％、または約１０重量％、または約２０重量％の範囲の量で存在する。

いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）の粘度を上昇させるために、粘度誘導剤（例えば粘度調整剤）を使用する。粘度誘導成分の例としては、ヒアルロン酸、カルボマー、ポリアクリル酸、セルロース誘導体、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デキストリン、多糖類、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、これらの誘導体及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ポリマー構成成分を含む。ポリマー構成成分としては、天然原料に由来するか、合成であるかに関わらず、哺乳動物の身体において有用な任意のポリマー材料が挙げられる。製剤中で使用できるポリマー材料の例としては、炭水化物ベースのポリマー、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、デキストリン、シクロデキストリン、アルギナート、ヒアルロン酸及びキトサン、タンパク質ベースのポリマー、例えばゼラチン、コラーゲン及び糖タンパク質、ならびにヒドロキシ酸ポリエステル、例えば生体分解可能なポリ乳酸－グリコリド共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコリド、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリホスファゼン及びポリオルトエステルが挙げられる。またポリマーは、製剤中で、架橋される、混合される、またはコポリマーとして使用されることができる。その他のポリマーキャリアとしては、アルブミン、ポリ無水物、ポリエチレングリコール、ポリビニルポリヒドロキシアルキルメタクリレート、ピロリドン及びポリビニルアルコールが挙げられる。

医薬組成物中で使用できる非浸食性ポリマーのいくつかの例としては、シリコーン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ポリスルホン、ポリビニルアセテート、ポリウレタン、エチルビニルアセテート誘導体、アクリレート樹脂、架橋ポリビニルアルコール及び架橋ポリビニルピロリドン、ポリスチレンならびに酢酸セルロース誘導体が挙げられる。

いくつかの実施形態では、粘度誘導成分の分子量は、最大約２，０００，０００ダルトン、例えば約１０，０００ダルトン以下～約２，０００，０００ダルトン以上の範囲である。いくつかの実施形態では、粘度誘導成分の分子量は、約１００，０００ダルトンまたは約２００，０００ダルトン～約１，０００，０００ダルトンまたは約１，５００，０００ダルトンの範囲である。いくつかの実施形態では、粘度誘導成分は、重合性ヒアルロン酸塩成分、例えばヒアルロン酸金属塩成分、例えばヒアルロン酸アルカリ金属塩、ヒアルロン酸アルカリ土類金属塩及びこれらの混合物、ヒアルロン酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物である。いくつかの実施形態では、このようなヒアルロン酸塩成分の分子量は、約５０，０００ダルトンまたは約１００，０００ダルトン～約１，３００，０００ダルトンまたは約２，０００，０００ダルトンの範囲である。

４．１．２製剤の他の構成成分
いくつかの実施形態では、本開示は、組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）と、一塩基性リン酸カリウム、塩化ナトリウム、二塩基性無水リン酸ナトリウム、スクロース及び界面活性剤の少なくとも１つと、を含む医薬組成物（例えば液体製剤）を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）はスクロースを含まない。

いくつかの実施形態では、本開示は、組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）と、イオン性塩の賦形剤または緩衝剤、スクロース及び界面活性剤の少なくとも１つと、を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、イオン性塩の賦形剤または緩衝剤は、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウム、二塩基性無水リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム六水和物、塩基性リン酸ナトリウム一水和物、トロメタミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩（トリス－ＨＣｌ）、アミノ酸、ヒスチジン、塩酸ヒスチジン（ヒスチジン－ＨＣｌ）、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、及び（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム六水和物、硫酸カルシウム、塩化カリウム、塩化カルシウムならびにクエン酸カルシウムからなる群からの１種以上の構成成分であることができる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポロキサマー１８８、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０からなる群からの１種以上の構成成分であることができる。いくつかの実施形態では、本開示は、組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）と、１種以上の粘度調整剤と、を含む医薬組成物を提供する。粘度調整剤の例としては、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）高粘度グレード、ＣＭＣ中程度粘度グレード、ＣＭＣ低粘度グレード、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＳ）及びポロキサマー４０７が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示は、組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）と、ＣＭＣ、ＨＰＭＣ及びＨＥＳなどのセルロースまたはデンプンの任意の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない１種以上の多糖類と、を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、０．２～１５％の、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）高粘度グレード、すなわちＣＭＣ高粘度グレード、ＣＭＣ中程度粘度グレード、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、すなわちＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＳ）、ＣＭＣ低粘度グレード、及び／またはポロキサマー４０７を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、０．２～１０％の、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）高粘度グレード、すなわちＣＭＣ高粘度グレード、ＣＭＣ中程度粘度グレード、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、すなわちＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＳ）、またはＣＭＣ低粘度グレードと、１５％のポロキサマー４０７とを含む医薬組成物を提供する。

特定の実施形態では、医薬組成物は、約６０ｍＭ～約１１５ｍＭのイオン強度を有する。特定の実施形態では、医薬組成物は、約６０ｍＭ～約１００ｍＭのイオン強度を有する。特定の実施形態では、医薬組成物は、約６５ｍＭ～約９５ｍＭのイオン強度を有する。特定の実施形態では、医薬組成物は、約７０ｍＭ～約９０ｍＭのイオン強度を有する。特定の実施形態では、医薬組成物は、約７５ｍＭ～約８５ｍＭのイオン強度を有する。

特定の実施形態では、医薬組成物は、約３０ｍＭ～約１００ｍＭのイオン強度を有する。特定の実施形態では、医薬組成物は、約３５ｍＭ～約９５ｍＭのイオン強度を有する。特定の実施形態では、医薬組成物は、約４０ｍＭ～約９０ｍＭのイオン強度を有する。特定の実施形態では、医薬組成物は、約４５ｍＭ～約８５ｍＭのイオン強度を有する。特定の実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍＭ～約８０ｍＭのイオン強度を有する。特定の実施形態では、医薬組成物は、約５５ｍＭ～約７５ｍＭのイオン強度を有する。特定の実施形態では、医薬組成物は、約６０ｍＭ～約７０ｍＭのイオン強度を有する。

特定の実施形態では、医薬組成物は、塩化カリウム（例えば０．２ｇ／Ｌの濃度で）を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、一塩基性リン酸カリウム（例えば０．２ｇ／Ｌの濃度で）を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、塩化ナトリウム（例えば５．８４ｇ／Ｌの濃度で）を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、二塩基性無水リン酸ナトリウム（例えば１．１５ｇ／Ｌの濃度で）を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、塩化カリウム、一塩基性リン酸カリウム、塩化ナトリウム及び二塩基性無水リン酸ナトリウムを含む。

いくつかの実施形態では、参照医薬組成物は、医薬組成物と同一の構成成分を含む。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物は、医薬組成物と同一の構成成分を含むが、医薬組成物より低い粘度値を有する。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物は、組成物または溶液の粘度に作用する、または上昇させる１種以上の成分を除いて、医薬組成物と同一の構成成分を含む。

特定の実施形態では、医薬組成物は、３％（重量／体積、３０ｇ／Ｌ）～１８％（重量／体積、１８０ｇ／Ｌ）の濃度でスクロースを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、４％（重量／体積、４０ｇ／Ｌ）の濃度でスクロースを含む。

特定の実施形態では、医薬組成物は、０．００１％（重量／体積、０．０１ｇ／Ｌ）の濃度でポロキサマー１８８を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、０．０００５％（重量／体積、０．００５ｇ／Ｌ）～０．０５％（重量／体積、０．５ｇ／Ｌ）の濃度でポロキサマー１８８を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、０．００１％（重量／体積、０．０１ｇ／Ｌ）の濃度でポロキサマー１８８を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、０．０００５％（重量／体積、０．０５ｇ／Ｌ）～０．０５％（重量／体積、０．５ｇ／Ｌ）の濃度でポリソルベート２０を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、０．０００５％（重量／体積、０．０５ｇ／Ｌ）～０．０５％（重量／体積、０．５ｇ／Ｌ）の濃度でポリソルベート８０を含む。

特定の実施形態では、医薬組成物のｐＨは約７．４である。特定の実施形態では、医薬組成物のｐＨは、約６．０～９．０である。特定の実施形態では、医薬組成物のｐＨは７．４である。特定の実施形態では、医薬組成物のｐＨは６．０～９．０である。

特定の実施形態では、医薬組成物は、疎水性コーティングガラスバイアル瓶中にある。特定の実施形態では、医薬組成物は、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）バイアル瓶中にある。特定の実施形態では、医薬組成物は、ＤａｉｋｙｏＣｒｙｓｔａｌＺｅｎｉｔｈ（登録商標）（ＣＺ）バイアル瓶中にある。特定の実施形態では、医薬組成物は、ＴｏｐＬｙｏコーティングバイアル瓶中にある。

特定の実施形態では、組換えＡＡＶと、（ａ）０．２ｇ／Ｌの濃度の塩化カリウム、（ｂ）０．２ｇ／Ｌの濃度の一塩基性リン酸カリウム、（ｃ）５．８４ｇ／Ｌの濃度の塩化ナトリウム、（ｄ）１．１５ｇ／Ｌの濃度の二塩基性無水リン酸ナトリウム、（ｅ）４％（重量／体積、４０ｇ／Ｌ）の濃度のスクロース、（ｆ）０．００１％（重量／体積、０．０１ｇ／Ｌ）の濃度のポロキサマー１８８、及び（ｇ）水の少なくとも１つと、を含む医薬組成物であって、組換えＡＡＶがＡＡＶ８である医薬組成物が、本明細書にて開示される。いくつかの実施形態では、医薬組成物はスクロースを含まない。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）抗ヒト血管内皮増殖因子（ｈＶＥＧＦ）抗体をコードするＣｏｎｓｔｒｕｃｔＩＩと、（ｂ）０．２ｇ／Ｌの濃度の塩化カリウム、（ｃ）０．２ｇ／Ｌの濃度の一塩基性リン酸カリウム、（ｄ）５．８４ｇ／Ｌの濃度の塩化ナトリウム、（ｅ）１．１５ｇ／Ｌの濃度の二塩基性無水リン酸ナトリウム、（ｆ）４％（重量／体積、４０ｇ／Ｌ）の濃度のスクロース、（ｇ）０．００１％（重量／体積、０．０１ｇ／Ｌ）の濃度のポロキサマー１８８、及び（ｈ）水の少なくとも１つと、を含み、抗ｈＶＥＧＦ抗体は、配列番号２または配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１または配列番号３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物はスクロースを含まない。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）トリペプチジルペプチダーゼ１をコードするＡＡＶ８またはＡＡＶ９と、（ｂ）０．２ｇ／Ｌの濃度の塩化カリウム、（ｃ）０．２ｇ／Ｌの濃度の一塩基性リン酸カリウム、（ｄ）５．８４ｇ／Ｌの濃度の塩化ナトリウム、（ｅ）１．１５ｇ／Ｌの濃度の二塩基性無水リン酸ナトリウム、（ｆ）４％（重量／体積、４０ｇ／Ｌ）の濃度のスクロース、（ｇ）０．００１％（重量／体積、０．０１ｇ／Ｌ）の濃度のポロキサマー１８８、及び（ｈ）水の少なくとも１つと、を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物はスクロースを含まない。いくつかの実施形態では、医薬組成物の粘度は、バッテン病－ＣＬＮ２関連の視力障害に影響を与える。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脈絡膜上への注射（例えば、マイクロニードルを備えたマイクロインジェクターなどの、脈絡膜上への薬物送達デバイスを介して）に好適な、所望の粘度、密度、及び／または浸透圧を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、液体組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、凍結組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書にて開示される液体組成物からの凍結乾燥組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、溶液調製された凍結乾燥製剤である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１％～約７％の残留水分含有量を含む凍結乾燥組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２％～約６％の残留水分含有量を含む凍結乾燥組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３％～約４％の残留水分含有量を含む凍結乾燥組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５％の残留水分含有量を含む凍結乾燥組成物である。

特定の実施形態では、医薬組成物は、２００ｍＯｓｍ／Ｌ～６６０ｍＯｓｍ／Ｌの範囲の浸透圧を有する。特定の実施形態では、医薬組成物は、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ、２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、３００ｍＯｓｍ／Ｌ、３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、４００ｍＯｓｍ／Ｌ、４５０ｍＯｓｍ／Ｌ、５００ｍＯｓｍ／Ｌ、５５０ｍＯｓｍ／Ｌ、６００ｍＯｓｍ／Ｌ、６５０ｍＯｓｍ／Ｌまたは６６０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも、または最大約２００ｍＯｓｍ／Ｌ、２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、３００ｍＯｓｍ／Ｌ、３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、４００ｍＯｓｍ／Ｌ、４５０ｍＯｓｍ／Ｌ、５００ｍＯｓｍ／Ｌ、５５０ｍＯｓｍ／Ｌ、６００ｍＯｓｍ／Ｌ、６５０ｍＯｓｍ／Ｌまたは６６０ｍＯｓｍ／Ｌの浸透圧を有する。

特定の実施形態では、遺伝子治療構造体は、製剤緩衝液中にあるＡＡＶベクター有効成分の、単回使用する凍結無菌溶液として供給される。特定の実施形態では、網膜下投与に好適な医薬組成物は、生理的に適合性の水性緩衝液、界面活性剤及び所望により賦形剤を含む製剤緩衝液中にある、組換え（例えば、ｒＨｕＧｌｙＦａｂＶＥＧＦｉ）ベクターの懸濁液を含む。いくつかの実施形態では、構造体は、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、及び０．００１％のポロキサマー１８８、ｐＨ＝７．４、中で調製される。

４．２機能特性
４．２．１クリアランス時間
本開示は、ＳＣＳからのクリアランス時間が遅くなった医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む液体製剤）を提供する。いくつかの実施形態では、粘性（またはより粘性が高い）医薬組成物は、非粘性または低粘度医薬組成物と比較して、ＳＣＳからのクリアランス時間が遅くなっている。いくつかの実施形態では、粘性（またはより粘性が高い）医薬組成物は、非粘性または低粘度医薬組成物と比較して、眼からのクリアランス時間が遅くなっている。いくつかの実施形態では、より粘性が高い医薬組成物は、より粘性が低い医薬組成物と比較して、眼からのクリアランス時間が遅くなっている。いくつかの実施形態では、より粘性が高い医薬組成物は、水の粘度よりも高い粘度値を有する。いくつかの実施形態では、より粘性が高い医薬組成物は、網膜下注射に通常使用される溶液の粘度よりも高い粘度値を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物をＳＣＳ内に投与した後の医薬組成物のクリアランス時間は、参照医薬組成物を網膜下または硝子体内に投与した後の参照医薬組成物のクリアランス時間に等しい、またはより長い。いくつかの実施形態では、医薬組成物をＳＣＳに投与した後の医薬組成物のクリアランス時間は、参照医薬組成物をＳＣＳ内に投与した後の参照医薬組成物のクリアランス時間に等しい、またはより長い。

いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む液体製剤）は、ＳＣＳからの、約３０分～約２０時間、約２時間～約２０時間、約３０分～約２４時間、約１時間～約２時間、約３０分～約９０日、約３０分～約６０日、約３０分～約３０日、約３０分～約２１日、約３０分～約１４日、約３０分～約７日、約３０分～約３日、約３０分～約２日、約３０分～約１日、約４時間～約９０日、約４時間～約６０日、約４時間～約３０日、約４時間～約２１日、約４時間～約１４日、約４時間～約７日、約４時間～約３日、約４時間～約２日、約４時間～約１日、約４時間～約８時間、約４時間～約１６時間、約４時間～約２０時間、約１日～約９０日、約１日～約６０日、約１日～約３０日、約１日～約２１日、約１日～約１４日、約１日～約７日、約１日～約３日、約２日～約９０日、約３日～約９０日、約３日～約６０日、約３日～約３０日、約３日～約２１日、約３日～約１４日、または約３日～約７日のクリアランス時間をもたらす。いくつかの実施形態では、ＳＣＳからのクリアランス時間は、約３日～約３６５日、約３日～約３００日、約３日～約２００日、約３日～約１５０日、約３日～約１２５日、約７日～約３６５日、約７日～約３００日、約７日～約２００日、約７日～約１５０日、約７日～約１２５日である。「ＳＣＳからのクリアランス時間」は、実質的に全ての医薬組成物、医薬品またはＡＡＶが、ＳＣＳから排出されるために必要となる時間である。いくつかの実施形態では、「ＳＣＳからのクリアランス時間」は、医薬組成物、医薬品またはＡＡＶが、任意の標準的な方法（セクション４．６及びセクション５に記載されるよう方法）によって、ＳＣＳ内で検出されなくなるために必要となる時間である。いくつかの実施形態では、「ＳＣＳからのクリアランス時間」は、任意の標準的な方法（セクション４．６及びセクション５に記載されるよう方法）によって検出されるとき、最大約２％または最大約５％の量で、ＳＣＳ内に医薬組成物、医薬品またはＡＡＶが存在するときの時間である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む液体製剤）は、眼からの、約３０分～約２０時間、約２時間～約２０時間、約３０分～約２４時間、約１時間～約２時間、約３０分～約９０日、約３０分～約６０日、約３０分～約３０日、約３０分～約２１日、約３０分～約１４日、約３０分～約７日、約３０分～約３日、約３０分～約２日、約３０分～約１日、約４時間～約９０日、約４時間～約６０日、約４時間～約３０日、約４時間～約２１日、約４時間～約１４日、約４時間～約７日、約４時間～約３日、約４時間～約２日、約４時間～約１日、約４時間～約８時間、約４時間～約１６時間、約４時間～約２０時間、約１日～約９０日、約１日～約６０日、約１日～約３０日、約１日～約２１日、約１日～約１４日、約１日～約７日、約１日～約３日、約２日～約９０日、約３日～約９０日、約３日～約６０日、約３日～約３０日、約３日～約２１日、約３日～約１４日、または約３日～約７日のクリアランス時間をもたらす。いくつかの実施形態では、眼からのクリアランス時間は、約３日～約３６５日、約３日～約３００日、約３日～約２００日、約３日～約１５０日、約３日～約１２５日、約７日～約３６５日、約７日～約３００日、約７日～約２００日、約７日～約１５０日、約７日～約１２５日である。「眼からのクリアランス時間」は、実質的に全ての医薬組成物、医薬品またはＡＡＶが、眼から排出されるために必要となる時間である。いくつかの実施形態では、「眼からのクリアランス時間」は、医薬組成物、医薬品またはＡＡＶが、任意の方法（セクション４．６及びセクション５に記載されるよう方法）によって、眼内で検出されなくなるために必要となる時間である。いくつかの実施形態では、「眼からのクリアランス時間」は、任意の標準的な方法（セクション４．６及びセクション５に記載されるよう方法）によって検出されるとき、最大約２％または最大約５％の量で、眼内に医薬組成物、医薬品またはＡＡＶが存在するときの時間である。

いくつかの実施形態では、クリアランス時間は、医薬組成物（例えば液体製剤）の投与後、約３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２３日、２５日、２７日、３０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、９０日、９５日、１００日、１２０日、１４０日、１６０日、１８０日、２００日、２２０日、２４０日、２６０日、２８０日、３００日、３２０日、３４０日、３６０日、３８０日または４００日の前ではない（例えば、ＳＣＳまたは眼からのクリアランス時間は、この期間が過ぎるまで発生しない）。いくつかの実施形態では、クリアランス時間は、医薬組成物（例えば液体製剤）の投与後、約３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２３日、２５日、２７日、３０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、９０日、９５日、１００日、１２０日、１４０日、１６０日、１８０日、２００日、２２０日、２４０日、２６０日、２８０日、３００日、３２０日、３４０日、３６０日、３８０日または４００日である。

いくつかの実施形態では、より粘性が高い医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む液体製剤）は、より粘性が低い医薬組成物（参照医薬組成物）を使用して、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを投与する（例えば、網膜下投与、硝子体内投与、またはＳＣＳへの投与を介して）場合よりも、少なくとも約２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％長いクリアランス時間をもたらす。

いくつかの実施形態では、より粘性が高い医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む液体製剤）の脈絡膜上投与は、より粘性が低い医薬組成物（参照医薬組成物）を使用して、例えば導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを脈絡膜上に投与する場合よりも、少なくとも約２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％長いクリアランス時間をもたらす。

いくつかの実施形態では、より粘性が高い医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む液体製剤）の脈絡膜上投与は、より粘性が低い医薬組成物を使用して、例えば導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを、網膜下投与によって、または硝子体内投与によって投与する場合よりも、少なくとも約２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％長いクリアランス時間をもたらす。

いくつかの実施形態では、粘性（例えば、比較的高粘性、中程度～超高粘性、または水より高粘性、または対照溶液より高粘性、または網膜下投与に一般的に使用される溶液より高粘性）の医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む液体製剤）の脈絡膜上投与は、同一の医薬組成物を使用して、例えば導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを、網膜下投与を介して、または硝子体内投与を介して投与する場合よりも、少なくとも約２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％長いクリアランス時間をもたらす。

いくつかの実施形態では、脈絡膜上注射によって投与される比較的高粘性医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む医薬組成物）のクリアランス時間は、網膜下投与を介して、または硝子体内投与を介して投与される同一の医薬組成物のクリアランス時間よりも長い。いくつかの実施形態では、脈絡膜上注射によって投与されるより粘性が高い医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む医薬組成物）のクリアランス時間は、脈絡膜上注射によって投与される同等のより粘性が低い医薬組成物のクリアランス時間よりも長い。いくつかの実施形態では、脈絡膜上注射によって投与されるより粘性が高い医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む医薬組成物）のクリアランス時間は、網膜下投与を介して、または硝子体内投与を介して投与される同等のより粘性が低い医薬組成物のクリアランス時間よりも長い。いくつかの実施形態では、脈絡膜上注射によって投与される粘性医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む医薬組成物）のクリアランス時間は、網膜下投与を介して、または硝子体内投与を介して投与される同等の粘性医薬組成物のクリアランス時間よりも長い。

いくつかの実施形態では、脈絡膜上注射によって投与される粘性医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む医薬組成物）のクリアランス時間は、網膜下投与、または硝子体内投与を介して投与される同一の医薬組成物のクリアランス時間よりも、約３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２３日、２５日、２７日、３０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、９０日、９５日、１００日、１２０日、１４０日、１６０日、１８０日、２００日、２２０日、２４０日、２６０日、２８０日、３００日、３２０日、３４０日、３６０日、３８０日または４００日長い。

いくつかの実施形態では、脈絡膜上注射によって投与されるより粘性が高い医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む医薬組成物）のクリアランス時間は、脈絡膜上注射によって投与される同等のより粘性が低い医薬組成物（参照医薬組成物）のクリアランス時間よりも、約３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２３日、２５日、２７日、３０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、９０日、９５日、１００日、１２０日、１４０日、１６０日、１８０日、２００日、２２０日、２４０日、２６０日、２８０日、３００日、３２０日、３４０日、３６０日、３８０日または４００日長い。

いくつかの実施形態では、脈絡膜上注射によって投与されるより粘性が高い医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む医薬組成物）のクリアランス時間は、網膜下投与、または硝子体内投与を介して投与される同等のより粘性が低い医薬組成物のクリアランス時間よりも、約３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２３日、２５日、２７日、３０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、９０日、９５日、１００日、１２０日、１４０日、１６０日、１８０日、２００日、２２０日、２４０日、２６０日、２８０日、３００日、３２０日、３４０日、３６０日、３８０日または４００日長い。

いくつかの実施形態では、硝子体内注射、または網膜下注射を介して投与される医薬組成物のクリアランス時間は、投与後、最大約３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２３日、２５日、２７日、３０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、９０日、９５日、１００日、１２０日、１４０日、１６０日、１８０日、２００日、２２０日、２４０日、２６０日、２８０日、３００日、３２０日、３４０日、３６０日、３８０日または最大約４００日である。

いくつかの実施形態では、硝子体内注射、網膜下注射によって、またはＳＣＳに投与される参照医薬組成物のクリアランス時間は、投与後、最大約３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２３日、２５日、２７日、３０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、９０日、９５日、１００日、１２０日、１４０日、１６０日、１８０日、２００日、２２０日、２４０日、２６０日、２８０日、３００日、３２０日、３４０日、３６０日、３８０日または最大約４００日である。

いくつかの実施形態では、クリアランス時間は、眼からのクリアランス時間である。いくつかの実施形態では、クリアランス時間は、ＳＣＳからのクリアランス時間である。いくつかの実施形態では、クリアランス時間は、注入部位からのクリアランス時間である。

４．２．２周辺への拡散
いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）は、注入部位で局在化する。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）は、同等の低粘性医薬組成物よりも長期間にわたって、注入部位で局在化する。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）は、ＳＣＳ内に注入されるときに、医薬組成物が網膜下注射または硝子体内注射によって投与されるときと比較して、より長期間にわたって注入部位で局在化する。医薬組成物は、異なる粘度値を有することができる。いくつかの実施形態では、粘性（または、より粘性が高い）医薬組成物は、非粘性または低粘度医薬組成物と比較して、より長期間にわたってＳＣＳ内での局在化を維持する。

いくつかの実施形態では、局在化は、周辺への拡散（例えば、二次元の周辺への拡散）を評価することによって決定できる。いくつかの実施形態では、より粘性が高い医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む液体製剤）は、より粘性が低い医薬組成物を使用して、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを投与する（例えば、脈絡膜上注射によって、網膜下注射によって、または硝子体内注射によって）場合よりも、少なくとも約２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％小さい周辺への拡散をもたらす。

いくつかの実施形態では、より粘性が高い医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む液体製剤）の脈絡膜上投与は、より粘性が低い医薬組成物を使用して、例えば、脈絡膜上投与によって、網膜下投与によって、または硝子体内の投与によって導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを投与する場合よりも、少なくとも約２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％小さい周辺への拡散をもたらす。

いくつかの実施形態では、粘性（例えば、比較的高粘性、中程度～超高粘性、または水より高粘性、または対照溶液より高粘性、または網膜下投与に一般的に使用される溶液より高粘性）医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む液体製剤）の脈絡膜上投与は、同一の医薬組成物を使用して、例えば、網膜下投与によって、または硝子体内投与によって導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを投与する場合よりも、少なくとも約２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％小さい周辺への拡散をもたらす。

いくつかの実施形態では、周辺の拡散は、医薬組成物または参照医薬組成物の投与後、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２３日、２５日、２７日、３０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、９０日、９５日、１００日、１２０日、１４０日、１６０日、１８０日、２００日、２２０日、２４０日、２６０日、２８０日、３００日、３２０日、３４０日、３６０日、３８０日または４００日で決定できる。

４．２．３ＳＣＳの厚み
いくつかの実施形態では、局在化は、医薬組成物（例えば液体製剤）を対象に投与した後、ＳＣＳの厚みを評価することによって決定できる。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）は、ＳＣＳ内に注入された後に、ＳＣＳの厚みを増大させる。いくつかの実施形態では、ＳＣＳは、低粘度の医薬組成物（例えば液体製剤）の挿入を収容するために拡張する。いくつかの実施形態では、より大容量の低粘度の医薬組成物（例えば液体製剤）を挿入しても、ＳＣＳのさらなる拡張を引き起こされない。いくつかの実施形態では、より大容量の低粘度の流体製剤は、ＳＣＳがさらに拡張することなく、ＳＣＳ内の流体拡散の面積が増大されることによって収容される。いくつかの実施形態では、粘性医薬組成物（例えば液体製剤）のＳＣＳへの挿入は、低粘度の医薬組成物（例えば液体製剤）がＳＣＳ内に挿入されるときに達成されるＳＣＳの厚みを越えて、ＳＣＳの厚みを拡張できる。いくつかの実施形態では、粘性医薬組成物（例えば液体製剤）によってＳＣＳの厚みを増大することで、ＳＣＳへのアクセスが容易になり、それによってＳＣＳ内のデバイスの廃棄が容易となる、または可能となり得る。いくつかの実施形態では、ＳＣＳの厚みを拡大することで、医薬組成物（例えば液体製剤）及び／または導入遺伝子をコードしたＡＡＶが、より長期間にわたって注入部位に残留する（局在化）ことが可能となる。いくつかの実施形態では、粘性医薬組成物は、非粘性または低粘度医薬組成物と比較して、より長期間にわたって、注入部位またはその近くで、厚みを増大する。いくつかの実施形態では、より粘性の高い医薬組成物は、より粘性の低い医薬組成物と比較して、より長期間にわたって、注入部位またはその近くで、厚みを増大する。いくつかの実施形態では、医薬組成物をＳＣＳに投与した後の注入部位での厚みは、参照医薬組成物を網膜下または硝子体内に投与した後の、参照医薬組成物の注入部位での厚みに等しい、またはより大きい。いくつかの実施形態では、医薬組成物をＳＣＳに投与した後の注入部位での厚みは、参照医薬組成物をＳＣＳに投与した後の、参照医薬組成物の注入部位での厚みに等しい、またはより大きい。

いくつかの実施形態では、粘性（例えば、比較的高粘性、中程度～超高粘性、または水より高粘性、または対照溶液より高粘性、または網膜下投与に一般的に使用される溶液より高粘性）の医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む液体製剤）の脈絡膜上投与は、より粘性が低い医薬組成物を使用して、例えば導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを、脈絡膜上投与によって投与する場合よりも、少なくとも約２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％大きいＳＣＳの厚みの増大をもたらす。

いくつかの実施形態では、より粘性が高い医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む液体製剤）の脈絡膜上投与は、より粘性が低い医薬組成物を使用して、例えば導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを、網膜下投与によって、または硝子体内投与によって投与する場合よりも、少なくとも約２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％大きい、注入部位またはその近くでのＳＣＳの厚みの増大をもたらす。

いくつかの実施形態では、粘性（例えば、比較的高粘性、中程度～超高粘性、または水より高粘性、または対照溶液より高粘性、または網膜下投与に一般的に使用される溶液より高粘性）の医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む液体製剤）の脈絡膜上投与は、同一の医薬組成物を使用して、例えば導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを、網膜下投与を介して、または硝子体内投与を介して投与する場合よりも、少なくとも約２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％大きい、注入部位またはその近くでのＳＣＳの厚みの増大をもたらす。

いくつかの実施形態では、より粘性が高い医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む医薬組成物）を脈絡膜上注射によって投与した後に、注入部位で得られる厚みは、同等のより粘性が低い医薬組成物を脈絡膜上注射によって投与した後の厚みよりも大きい。いくつかの実施形態では、より粘性が高い医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む医薬組成物）を脈絡膜上注射によって投与した後に、注入部位で得られる厚みは、同等のより粘性が低い医薬組成物を網膜下注射または硝子体内注射よって投与した後の厚みよりも大きい。いくつかの実施形態では、粘性医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む医薬組成物）を脈絡膜上注射によって投与した後に、注入部位で得られる厚みは、同一の医薬組成物を網膜下投与または硝子体内投与によって投与した後の厚みよりも大きい。

いくつかの実施形態では、注入部位またはその近くでの厚み（例えば、ＳＣＳまたはその近くでの厚み）は、医薬組成物または参照医薬組成物の投与後、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２３日、２５日、２７日、３０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、９０日、９５日、１００日、１２０日、１４０日、１６０日、１８０日、２００日、２２０日、２４０日、２６０日、２８０日、３００日、３２０日、３４０日、３６０日、３８０日または４００日で決定できる。

４．２．４血管拡張及び血管漏出
いくつかの実施形態では、医薬組成物をＳＣＳに投与した後のＶＥＧＦ誘発の血管拡張及び／または血管漏出のレベルは、参照医薬組成物を網膜下または硝子体内に投与した後のＶＥＧＦ誘発の血管拡張及び／または血管漏出のレベルと比較して等しい、またはそれ未満である。いくつかの実施形態では、医薬組成物をＳＣＳに投与した後のＶＥＧＦ誘発の血管拡張及び／または血管漏出のレベルは、参照医薬組成物をＳＣＳに投与した後のＶＥＧＦ誘発の血管拡張及び／または血管漏出のレベルと比較して等しい、または低い。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む液体製剤）は、医薬組成物を網膜下投与、または硝子体内投与を介して投与した後と比較して、同一の医薬組成物をＳＣＳに投与した後の、ＶＥＧＦ誘発の血管拡張及び／または血管漏出のレベルの低下をもたらす。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）は、同等（より粘性が低い）の医薬組成物を網膜下投与、硝子体内投与を介して、またはＳＣＳに投与した後と比較して、医薬組成物をＳＣＳに投与した後の、ＶＥＧＦ誘発の血管拡張及び／または血管漏出のレベルの低下をもたらす。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦ誘発の血管拡張及び／または血管漏出は、少なくとも約２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％低減する。いくつかの実施形態では、導入遺伝子は、抗ヒト血管内皮増殖因子（抗ＶＥＧＦ）抗体である。

いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦ誘発の血管拡張及び／または血管漏出は、投与後、約３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１５時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２３日、２５日、２７日、３０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、９０日、９５日、１００日、１２０日、１４０日、１６０日、１８０日、２００日、２２０日、２４０日、２６０日、２８０日、３００日、３２０日、３４０日、３６０日、３８０日または最大約４００日で決定される。

４．２．５注入部位での形質導入率（すなわち感染率）
いくつかの実施形態では、医薬組成物をＳＣＳ内に投与した後の注入部位での形質導入率（すなわち感染率）は、同一の医薬組成物を網膜下投与、または静脈内投与を介して投与した後の注入部位での形質導入率（すなわち感染率）と比較して等しい、またはより高い。いくつかの実施形態では、医薬組成物をＳＣＳ内に投与した後の注入部位での形質導入率（すなわち感染率）は、同等の（例えば、より粘性が低い）医薬組成物（参照医薬組成物）を、網膜下投与、または静脈内投与を介して、またはＳＣＳに投与した後の注入部位での形質導入率（すなわち感染率）と比較して等しい、またはより高い。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、参照医薬組成物（同等の低粘性医薬組成物）よりも高い粘度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物及び参照医薬組成物は、同一のベクターゲノム濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物及び参照医薬組成物は、同量のゲノムコピーを有する。いくつかの実施形態では、注入部位での形質導入率（すなわち感染率）の上昇は、少なくとも約２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％の上昇である。

いくつかの実施形態では、医薬組成物を脈絡膜上に投与した後の注入部位でのＡＡＶの濃度は、同一の医薬組成物を網膜下投与、または静脈内投与を介して投与した後の注入部位でのＡＡＶの濃度と比較して等しい、またはより高い。いくつかの実施形態では、医薬組成物を脈絡膜上に投与した後の注入部位でのＡＡＶの濃度は、同等（例えば、より粘性が低い）の医薬組成物を網膜下投与、または静脈内投与を介して、またはＳＣＳに投与した後の注入部位でのＡＡＶの濃度と比較して等しい、またはより高い。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、参照医薬組成物よりも高い粘度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物及び参照医薬組成物（同等の低粘性医薬組成物）は、同一のベクターゲノム濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物及び参照医薬組成物は、同量のゲノムコピーを有する。いくつかの実施形態では、注入部位でのＡＡＶ濃度の上昇は、少なくとも約２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％の上昇である。

いくつかの実施形態では、ＡＡＶ濃度または形質導入率（すなわち感染率）は、投与後、約３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１５時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２３日、２５日、２７日、３０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、９０日、９５日、１００日、１２０日、１４０日、１６０日、１８０日、２００日、２２０日、２４０日、２６０日、２８０日、３００日、３２０日、３４０日、３６０日、３８０日または最大約４００日で決定される。

４．２．６導入遺伝子の発現
いくつかの実施形態では、医薬組成物をＳＣＳ内に注入した後の導入遺伝子産物の濃度は、参照（より粘性が低い）医薬組成物をＳＣＳ内に注入した後と比較して、少なくとも等しい、またはより高い。いくつかの実施形態では、医薬組成物をＳＣＳ内に注入した後の導入遺伝子産物の濃度は、参照（より粘性が低い）医薬組成物を網膜下注射、または硝子体内注射によって注入した後と比較して、少なくとも等しい、またはより高い。いくつかの実施形態では、医薬組成物をＳＣＳ内に注入した後の導入遺伝子産物の濃度は、同一の医薬組成物を網膜下注射、または硝子体内注射によって注入した後と比較して、少なくとも等しい、またはより高い。

いくつかの実施形態では、医薬組成物をＳＣＳ内に注入した後の導入遺伝子産物（例えば、導入遺伝子産物の濃度）は、同等（より粘性が低い）の医薬組成物をＳＣＳ内に注入した後と比較して、より長期間にわたって、眼（例えば、硝子体）内で検出される。いくつかの実施形態では、医薬組成物をＳＣＳ内に注入した後の導入遺伝子産物（例えば、導入遺伝子産物の濃度）は、参照（より粘性が低い）医薬組成物を網膜下注射によって、または硝子体内投与によって注入した後と比較して、より長期間にわたって、眼（例えば、硝子体）内で検出される。いくつかの実施形態では、医薬組成物をＳＣＳ内に注入した後の導入遺伝子産物（例えば、導入遺伝子産物の濃度）は、同一（同様の粘度）の医薬組成物を網膜下注射によって、または硝子体内注射によって注入した後と比較して、より長期間にわたって、眼（例えば、硝子体）内で検出される。

いくつかの実施形態では、より長期間とは、少なくとも約３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２３日、２５日、２７日、３０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、９０日、９５日、１００日、１２０日、１４０日、１６０日、１８０日、２００日、２２０日、２４０日、２６０日、２８０日、３００日、３２０日、３４０日、３６０日、３８０日または４００日以上である。いくつかの実施形態では、より長期間とは、約３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２３日、２５日、２７日、３０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、９０日、９５日、１００日、１２０日、１４０日、１６０日、１８０日、２００日、２２０日、２４０日、２６０日、２８０日、３００日、３２０日、３４０日、３６０日、３８０日または４００日以上である。

いくつかの実施形態では、導入遺伝子は、ＳＣＳ内に医薬組成物を投与した後、投与後、少なくとも約３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２３日、２５日、２７日、３０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、９０日、９５日、１００日、１２０日、１４０日、１６０日、１８０日、２００日、２２０日、２４０日、２６０日、２８０日、３００日、３２０日、３４０日、３６０日、３８０日または４００日、または約３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２３日、２５日、２７日、３０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、９０日、９５日、１００日、１２０日、１４０日、１６０日、１８０日、２００日、２２０日、２４０日、２６０日、２８０日、３００日、３２０日、３４０日、３６０日、３８０日または４００日の期間、眼（例えば硝子体）内で検出される。

いくつかの実施形態では、導入遺伝子は、最大約３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２３日、２５日、２７日、３０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、９０日、９５日または１００日の期間（例えば、参照医薬組成物を網膜下投与を介して、もしくは硝子体内投与を介して、もしくはＳＣＳに投与した後、または医薬組成物を網膜下投与または硝子体内投与を介して投与した後）、眼（例えば硝子体）内で検出される。

いくつかの実施形態では、眼（例えば硝子体）内の導入遺伝子産物の濃度は、医薬組成物または参照医薬組成物の投与後、約３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２３日、２５日、２７日、３０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、９０日、９５日、１００日、１２０日、１４０日、１６０日、１８０日、２００日、２２０日、２４０日、２６０日、２８０日、３００日、３２０日、３４０日、３６０日、３８０日または４００日で決定できる。

いくつかの実施形態では、粘性（例えば、比較的高粘性、中程度～超高粘性、または水より高粘性、または対照溶液より高粘性、または網膜下投与に一般的に使用される溶液より高粘性）の医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む液体製剤）の脈絡膜上投与は、同等のより粘性が低い医薬組成物（参照医薬組成物）を使用して、例えば導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを、脈絡膜上投与によって投与する後よりも、少なくとも約２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％高い導入遺伝子濃度をもたらす。

いくつかの実施形態では、より粘性が高い医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む液体製剤）の脈絡膜上投与は、同等のより粘性が低い医薬組成物（参照医薬組成物）を使用して、例えば導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを、網膜下投与によって、または硝子体内投与によって投与する場合よりも、少なくとも約２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％高い導入遺伝子濃度をもたらす。

いくつかの実施形態では、粘性（例えば、比較的高粘性、中程度～超高粘性、または水より高粘性、または対照溶液より高粘性、または網膜下投与に一般的に使用される溶液より高粘性）の医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む液体製剤）の脈絡膜上投与は、同一の医薬組成物を網膜下投与を介して、または硝子体内投与を介して投与する場合よりも、少なくとも約２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％または少なくとも２００％、少なくとも２５０％または少なくとも３００％、少なくとも４００％または少なくとも５００％高い導入遺伝子濃度をもたらす。

いくつかの実施形態では、より粘性が高い医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む医薬組成物）を脈絡膜上注射によって投与した後の導入遺伝子濃度は、同等のより粘性が低い医薬組成物を脈絡膜上注射によって投与した後よりも高い。いくつかの実施形態では、より粘性が高い医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む医薬組成物）を脈絡膜上注射によって投与した後の導入遺伝子濃度は、同等のより粘性が低い医薬組成物を網膜下投与によって、または硝子体内投与によって投与した後よりも高い。いくつかの実施形態では、粘性医薬組成物（例えば、導入遺伝子をコードする発現カセットを含むＡＡＶを含む医薬組成物）を脈絡膜上注射によって投与した後の導入遺伝子濃度は、同一の医薬組成物を網膜下投与によって、または硝子体内投与によって投与した後よりも高い。

４．２．７その他の機能特性
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、脈絡膜上注射に好適な所望の粘度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、参照医薬組成物（または同等な医薬組成物）中の組換えＡＡＶと、少なくとも同程度安定である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、参照医薬組成物（または同等な医薬組成物）中の組換えＡＡＶの、少なくとも５０％安定である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、参照医薬組成物中の組換えＡＡＶと少なくとも同一、または同等の凝集レベルを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、参照医薬組成物中の組換えＡＡＶと少なくとも同一、または同等の感染力レベルを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、参照医薬組成物中の組換えＡＡＶと少なくとも同一、または同等の遊離ＤＮＡレベルを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、参照医薬組成物中の組換えＡＡＶと少なくとも同一、または同等のインビトロ相対力価（ＩＶＲＰ）を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、参照医薬組成物中の組換えＡＡＶと少なくとも同一、または同等のサイズ変化のレベルを有する。

特定の実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、凍結／解凍サイクルに対して、参照医薬組成物中の同一の組換えＡＡＶよりも、少なくとも２％、５％、７％、１０％、１２％、１５％、１７％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、１００％、２倍、３倍、５倍、１０倍、１００倍または１０００倍より安定である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、凍結／解凍サイクルに対して、参照医薬組成物中の同一の組換えＡＡＶと比較して、少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％安定である。特定の実施形態では、組換えＡＡＶの安定性を、セクション４．６節及びセクション５に開示する１つ以上のアッセイによって決定する。

特定の実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、参照医薬組成物中の同一の組換えＡＡＶよりも、少なくとも２％、５％、７％、１０％、１２％、１５％、１７％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、１００％、２倍、３倍、５倍、１０倍、１００倍または１０００倍高い感染力を示す。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、参照医薬組成物中の同一の組換えＡＡＶの感染力の少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％を有する。特定の実施形態では、組換えＡＡＶのウイルス感染力を、本開示に開示する１つ以上のアッセイによって決定する。特定の実施形態では、組換えＡＡＶのサイズを、セクション４．６節及びセクション５に開示する１つ以上のアッセイによって決定する。特定の実施形態では、凍結／解凍サイクルの前、または後にサイズを測定する。

特定の実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、参照医薬組成物中の同一の組換えＡＡＶよりも、少なくとも２％、５％、７％、１０％、１２％、１５％、１７％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、１００％、２倍、３倍、５倍、１０倍、１００倍または１０００倍少ない凝集を示す。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、参照医薬組成物中の同じ組換えＡＡＶと比較して、一定の時間、少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％安定である。特定の実施形態では、組換えＡＡＶの凝集を、本開示に開示する１つ以上のアッセイによって決定する。特定の実施形態では、凍結／解凍サイクルの前、または後に凝集を測定する。特定の実施形態では、組換えＡＡＶの凝集を、セクション４．６に開示する１つ以上のアッセイによって決定する。

特定の実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、一定の時間（例えば、－２０℃または３７℃で保管するとき）、例えば少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヵ月、約２ヵ月、約３ヵ月、約４ヵ月、約５ヵ月、約６ヵ月、約７ヵ月、約８ヵ月、約９ヵ月、約１０ヵ月、約１１ヵ月、１２ヵ月、約１５ヵ月、約１８ヵ月、約２４ヵ月、約２年、約３年、約４年、参照医薬組成物中の同一の組換えＡＡＶよりも、少なくとも２％、５％、７％、１０％、１２％、１５％、１７％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、１００％、２倍、３倍、５倍、１０倍、１００倍または１０００倍より安定である。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、参照医薬組成物中の同一の組換えＡＡＶと比較して、一定の時間、少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％安定である。特定の実施形態では、組換えＡＡＶの一定の時間にわたる安定性を、本開示に開示する１つ以上のアッセイによって決定する。特定の実施形態では、組換えＡＡＶの一定の時間にわたる安定性を、セクション４．６及びセクション５に開示する１つ以上のアッセイによって決定する。

特定の実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、参照医薬組成物中の同一の組換えＡＡＶよりも、少なくとも２％、５％、７％、１０％、１２％、１５％、１７％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、１００％、２倍、３倍、５倍、１０倍、１００倍または１０００倍インビトロ相対力価（ＩＶＲＰ）が高い（例えば、－２０℃または３７℃で保管するとき）。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、参照医薬組成物中の同一の組換えＡＡＶと、ほぼ同一のインビトロ相対力価（ＩＶＲＰ）を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、参照医薬組成物中の同一の組換えＡＡＶと比較して、約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％のインビトロ相対力価（ＩＶＲＰ）を有する。特定の実施形態では、組換えＡＡＶのインビトロ相対力価（ＩＶＲＰ）を、本開示に開示する１つ以上のアッセイによって決定する。特定の実施形態では、凍結／解凍サイクルの前、または後にインビトロ相対力価（ＩＶＲＰ）を測定する。特定の実施形態では、組換えＡＡＶのインビトロ相対力価（ＩＶＲＰ）を、セクション４．６に開示する１つ以上のアッセイによって決定する。

特定の実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、参照医薬組成物中の同一の組換えＡＡＶよりも、少なくとも２％、５％、７％、１０％、１２％、１５％、１７％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、１００％、２倍、３倍、５倍、１０倍、１００倍または１０００倍少ない遊離ＤＮＡを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、参照医薬組成物中の同一の組換えＡＡＶと比較して、およそ同量の遊離ＤＮＡを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、参照医薬組成物中の同一の組換えＡＡＶと比較して、約２倍以下の量の遊離ＤＮＡを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、参照医薬組成物中の同一の組換えＡＡＶと比較して、少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％の量の遊離ＤＮＡを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、参照医薬組成物中の同一の組換えＡＡＶよりも、少なくとも約５０％多い、約２５％多い、約１５％多い、約１０％多い、約５％多い、約４％多い、約３％多い、約２％多い、約１％多い、約０％多い、約１％少ない、約２％少ない、約５％少ない、約７％少ない、約１０％少ない、約２倍多い、約３倍多い、約２倍少ない、または約３倍少ない遊離ＤＮＡを有する。特定の実施形態では、組換えＡＡＶの遊離ＤＮＡを、セクション４．６及びセクション５に開示する１つ以上のアッセイによって決定する。

特定の実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、一定の時間（例えば、－２０℃または３７℃で保管するとき）、例えば、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヵ月、約２ヵ月、約３ヵ月、約４ヵ月、約５ヵ月、約６ヵ月、約７ヵ月、約８ヵ月、約９ヵ月、約１０ヵ月、約１１ヵ月、約１２ヵ月、約１５ヵ月、約１８ヵ月、約２４ヵ月、約２年、約３年及び約４年、最大２０％、１５％、１０％、８％、５％、４％、３％、２％または１％のサイズ変化を有する。特定の実施形態では、組換えＡＡＶのサイズを、本開示に開示する１つ以上のアッセイによって決定する。特定の実施形態では、凍結／解凍サイクルの前、または後にサイズを測定する。特定の実施形態では、組換えＡＡＶのサイズを、セクション４．６に開示する１つ以上のアッセイによって決定する。

特定の実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、参照医薬組成物中の同一の組換えＡＡＶよりも、少なくとも２％、５％、７％、１０％、１２％、１５％、１７％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、１００％、２倍、３倍、５倍、１０倍、１００倍または１０００倍より安定である（例えば、－２０℃または３７℃で保管するとき）。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、参照医薬組成物中の同一の組換えＡＡＶとおよそ同程度安定である（例えば、－２０℃または３７℃で保管するとき）。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の組換えＡＡＶは、参照医薬組成物中の同一の組換えＡＡＶと比較して、少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％安定である（例えば、－２０℃または３７℃で保管するとき）。特定の実施形態では、組換えＡＡＶの安定性を、セクション４．６に開示する１つ以上のアッセイによって決定する。

特定の実施形態では、本明細書にて提供される医薬組成物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４ヵ月間、例えばセクション４．６またはに開示されている１つ以上のアッセイで決定されるように、安定性を失うことなく保管できる。特定の実施形態では、本明細書にて提供される医薬組成物は、４℃で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４ヵ月間、安定性を失うことなく保管できる。特定の実施形態では、本明細書にて提供される医薬組成物は、≦６０℃で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４ヵ月間、安定性を失うことなく保管できる。特定の実施形態では、本明細書にて提供される医薬組成物は、－８０℃で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４ヵ月間、安定性を失うことなく保管できる。特定の実施形態では、本明細書にて提供される医薬組成物は、－２０℃で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１２ヵ月間保管した後に、４℃で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４ヵ月間、安定性を失うことなく保管できる。

特定の実施形態では、本明細書にて提供される医薬組成物は、最初に－８０℃で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４ヵ月間保管し、続いて解凍し、解凍後、２～１０℃、４～８℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃または９℃で、さらに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１２ヵ月間、例えばセクション４．６またはに開示されている１つ以上のアッセイで決定されるように、安定性を失うことなく保管できる。特定の実施形態では、本明細書にて提供される医薬組成物は、最初に－８０℃で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４ヵ月間保管し、続いて解凍し、解凍後、約４℃で、さらに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１２ヵ月間、例えばセクション４．６または５に開示されている１つ以上のアッセイで決定されるように、安定性を失うことなく保管できる。特定の実施形態では、本明細書にて提供される医薬組成物は、最初に≦６０℃で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４ヵ月間保管し、続いて解凍し、解凍後、約４℃で、さらに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１２ヵ月間、例えばセクション４．６または５に開示されている１つ以上のアッセイで決定されるように、安定性を失うことなく保管できる。

本明細書で提供される方法または医薬組成物の効果は、視力障害、感染、炎症、及び網膜剥離を含む、その他の安全事象の兆候を測定することによって監視されてよい。いくつかの実施形態では、異なる粘度（例えば、低粘度から極めて高粘度にわたる）を有する異なる医薬組成物（例えば液体製剤）を用いて、ＳＣＳ内にベクターを送達することができる。いくつかの実施形態では、中程度からより高粘度の医薬組成物（例えば液体製剤）を使用して送達されるベクターは、低粘度医薬組成物（例えば液体製剤）を用いて送達されるベクターよりも、より有効である（例えば、ＳＣＳ内に投与されるとき）。いくつかの実施形態では、中程度からより高粘度の製剤を使用して送達されるベクターは、低粘度製剤を使用して送達されるベクターと比較して、視力の改善をもたらす。

本明細書で提供される方法または医薬組成物の効果を、ＮａｔｉｏｎａｌＥｙｅＩｎｓｔｉｔｕｔｅＶｉｓｕａｌＦｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇＱｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ、Ｒａｓｃｈスコアバージョン（ＮＥＩ－ＶＦＱ－２８－Ｒ）（複合的スコア、活動の制限に関するドメインのスコア、及び社会的感情的な機能ドメインのスコア）における、ベースラインからの変化によって測定してもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法の効果を、ＮａｔｉｏｎａｌＥｙｅＩｎｓｔｉｔｕｔｅＶｉｓｕａｌＦｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇＱｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ、２５項目バージョン（ＮＥＩ－ＶＦＱ－２５）（複合的スコア及び心の健康サブスケールスコア）における、ベースラインからの変化によって測定してもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法の効果を、ＭａｃｕｌａｒＤｉｓｅａｓｅＴｒｅａｔｍｅｎｔＳａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎＱｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＭａｃＴＳＱ）（複合的スコア、安全性、効能、不快感ドメインのスコア、及び情報提供、利便性ドメインのスコア）における、ベースラインからの変化によって測定してもよい。

特定の実施形態では、本明細書に記載される方法またはベクター（ベクター製剤）の効能は、約４週間、１２週間、６ヵ月、１２ヵ月、２４ヵ月、３６ヵ月での、またはその他の所望の時点での視力の改善に反映される。特定の実施形態では、視力の改善は、ＢＣＶＡの上昇、例えば１文字、２文字、３文字、４文字、５文字、６文字、７文字、８文字、９文字、１０文字、１１文字または１２文字以上の上昇によって特徴づけられる。特定の実施形態では、視力の改善は、視力におけるベースラインからの５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％以上の上昇によって特徴づけられる。

特定の実施形態では、治療後の眼には炎症がない、または治療後の眼には炎症がほとんどない（例えば、ベースラインからの炎症レベルの上昇が、１０％、５％、２％、１％以下）。

４．３投与量及び投与様式
一態様では、本明細書において、眼の病態を治療するための脈絡膜上投与の方法であって、治療を必要とするヒト対象の眼の脈絡膜上腔に、治療用産物（この治療用産物が発現され、眼の病態の治療がもたらされるように）をコードするヌクレオチド配列を含む組換えウイルスベクターを投与すること含む、方法が提供される。特定の実施形態では、投与工程は、脈絡膜上への薬物送達デバイスを用いて、脈絡膜上腔に組換えウイルスベクターを注入することによるものである。特定の実施形態では、脈絡膜上への薬物送達デバイスは、マイクロインジェクターである。いくつかの実施形態では、本明細書にて提供される医薬組成物または参照医薬組成物は、１つ、２つ以上の投与経路による投与に好適である（例えば、脈絡膜上への投与、及び網膜下投与に好適である）。

特定の実施形態では、医薬組成物（または参照医薬組成物）のベクターゲノム濃度（ＶＧＣ）は、約３×１０^９ＧＣ／ｍＬ、約１×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約１．２×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約１．６×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約４×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約６×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約２×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約２．４×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約２．５×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約３×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約３．２×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約６．２×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約６．５×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約１×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約２．５×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約３×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約５×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約１．５×１０^１３ＧＣ／ｍＬ、約２×１０^１３ＧＣ／ｍＬまたは約３×１０^１３ＧＣ／ｍＬである。

特定の実施形態では、医薬組成物（または、参照医薬組成物）のベクターゲノム濃度（ＶＧＣ）は、約３×１０^９ＧＣ／ｍＬ、４×１０^９ＧＣ／ｍＬ、５×１０^９ＧＣ／ｍＬ、６×１０^９ＧＣ／ｍＬ、７×１０^９ＧＣ／ｍＬ、８×１０^９ＧＣ／ｍＬ、９×１０^９ＧＣ／ｍＬ、約１×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約２×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約３×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約４×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約５×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約６×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約７×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約８×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約９×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約１×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約２×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約３×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約４×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約５×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約６×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約７×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約８×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約９×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約１×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約２×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約３×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約４×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約５×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約６×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約７×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約８×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約９×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約１×１０^１３ＧＣ／ｍＬ、約１．５×１０^１３ＧＣ／ｍＬ、約２×１０^１３ＧＣ／ｍＬ、約３×１０^１３ＧＣ／ｍＬである。

いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）の体積は、強膜と脈絡膜とを分離するための最小の力を低減できる任意の体積である。いくつかの実施形態では、医薬組成物（例えば液体製剤）の体積は、約５０μＬ～約１０００μＬ、５０μＬ～約５００μＬ、５０μＬ～約４００μＬ、５０μＬ～約３５０μＬ、５０μＬ～約３００μＬ、約５０μＬ～約２７５μＬ、約５０μＬ～約２５０μＬ、約５０μＬ～約２２５μＬ、約５０μＬ～約２００μＬ、約５０μＬ～約１７５μＬ、約５０μＬ～約１５０μＬ、約６０μＬ～約１４０μＬ、約７０μＬ～約１３０μＬ、約８０μＬ～約１２０μＬ、約９０μＬ～約１１０μＬまたは約１００μＬである。

脈絡膜上腔（ＳＣＳ）への送達のために、現在利用可能な技術が存在する。臨床前のものとしては、強膜弁技法、カテーテル、及び標準的な皮下注射針を用いて、さらにマイクロニードルを用いて、ＳＣ注射が達成されている。中空７５０ｕｍ長のマイクロニードル（ＣｌｅａｒｓｉｄｅＢｉｏｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）は、組織部分に挿入でき、臨床試験における将来性を示している。力触覚技術を用いて設計されたマイクロニードルを、Ｃｈｉｔｎｉｓら（Ｃｈｉｔｎｉｓ，Ｇ．Ｄ．，ｅｔａｌ．Ａｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ－ｓｅｎｓｉｎｇｍｅｃｈａｎｉｃａｌｉｎｊｅｃｔｏｒｆｏｒｔｈｅｐｒｅｃｉｓｅｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｌｉｑｕｉｄｓｔｏｔａｒｇｅｔｔｉｓｓｕｅ．ＮａｔＢｉｏｍｅｄＥｎｇ３，６２１－６３１（２０１９）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５５１－０１９－０３５０－２）によって記載されるように、ＳＣ注射用に利用できる。ＯｘｕｌａｒＬｉｍｉｔｅｄは、脈絡膜上腔内で照明付きカニューレを前進させる送達システム（Ｏｘｕｌｕｍｉｓ）を開発している。Ｏｒｂｉｔデバイス（Ｇｙｒｏｓｃｏｐｅ）は、柔軟なカニューレを用いて、脈絡膜上腔へのカニューレ挿入を可能にする特別設計のシステムである。カニューレ内のマイクロニードルを、網膜下の空間内に前進させると、目標とする投与量の送達が可能となる。低侵襲緑内障手術（ＭＩＧ）デバイスとして機能するマイクロステントを用いて、ＡｂｉｎｔｅｒｎｏによるＳＣＳへのアクセスも達成できる。例としては、ＣｙＰａｓｓ（登録商標）Ｍｉｃｒｏ－Ｓｔｅｎｔ（Ａｌｃｏｎ，ＦｏｒｔＷｏｒｔｈ，Ｔｅｘａｓ，ＵＳ）及びｉＳｔｅｎｔ（登録商標）（Ｇｌａｕｋｏｓ）が挙げられ、これらは外科的に挿入され、濾過胞を形成することなく、前眼房からＳＣＳへ房水を排出する導管を提供する。脈絡膜上への送達のための検討されるその他のデバイスとしては、英国特許公開第ＧＢ２５３１９１０Ａ号及び米国特許第１０，９１２，８８３Ｂ２号に記載されるものが挙げられる。

いくつかの実施形態では、脈絡膜上への薬物送達デバイスは、１ミリメートルの３０ゲージ針を備えるシリンジである。いくつかの実施形態では、シリンジは、より大きな外径（例えば、２９ゲージ針）を有する。このデバイスを用いた注射の間、針を強膜の底部に突き刺すと、薬剤を含有する流体が脈絡膜上腔に入り、脈絡膜上腔の拡張をもたらす。その結果、注射中には、触知できる及び見て分かるフィードバックがある。注射後、流体は背部に流れ、脈絡膜及び網膜内に優位に吸収される。これによって、全ての網膜細胞層及び脈絡膜細胞から導入遺伝子タンパク質が産生される。この種のデバイス及び処置を用いることで、合併症のリスクが低い、迅速かつ容易な院内での処置が可能となる。

いくつかの実施形態では、マイクロニードルまたはシリンジは、医薬組成物（例えば液体製剤）の粘度を基準として選択される。いくつかの実施形態では、マイクロニードルは、医薬組成物（例えば液体製剤）が投与されるとき、眼（例えばＳＣＳ内）内にもたらされる圧力を基準として選択される。例えば、中程度または高粘度を有する医薬組成物（例えば液体製剤）は、注射用により太いマイクロニードルを使用することで利益を得られ得る。いくつかの実施形態では、ＳＣＳ内の圧力は、より細いマイクロニードルを用いるときに得られる圧力と比較して、より太いマイクロニードルを用いるときに低くなる。いくつかの実施形態では、１０ゲージ針、１１ゲージ針、１２ゲージ針、１３ゲージ針、１４ゲージ針、１５ゲージ針、１６ゲージ針、１７ゲージ針、１８ゲージ針、１９ゲージ針、２０ゲージ針、２１ゲージ針、２２ゲージ針、２３ゲージ針、２４ゲージ針、２５ゲージ針、２６ゲージ針、２７ゲージ針、２８ゲージ針、２９ゲージ針、３０ゲージ針、３１ゲージ針、３２ゲージ針、３３ゲージ針または３４ゲージ針が使用される。いくつかの実施形態では、２７ゲージ針が使用される。いくつかの実施形態では、２８ゲージ針が使用される。いくつかの実施形態では、２９ゲージ針が使用される。いくつかの実施形態では、３０ゲージ針が使用される。いくつかの実施形態では、３１ゲージ針が使用される。いくつかの実施形態では、２７ゲージ針より小さいゲージが使用される。いくつかの実施形態では、２７ゲージ針より大きいゲージが使用される。いくつかの実施形態では、３０ゲージ針より小さいゲージが使用される。いくつかの実施形態では、３０ゲージ針より大きいゲージが使用される。

いくつかの実施形態では、医薬組成物投与の間の圧力は、約１０ＰＳＩ、１５ＰＳＩ、２０ＰＳＩ、２５ＰＳＩ、３０ＰＳＩ、３５ＰＳＩ、４０ＰＳＩ、４５ＰＳＩ、５０ＰＳＩ、５５ＰＳＩ、６０ＰＳＩ、６５ＰＳＩ、７０ＰＳＩ、７５ＰＳＩ、８０ＰＳＩ、８５ＰＳＩ、９０ＰＳＩ、９５ＰＳＩ、１００ＰＳＩ、１５０ＰＳＩ、または２００ＰＳＩである。いくつかの実施形態では、医薬組成物投与の間の圧力は、約１０ＰＳＩ、１５ＰＳＩ、２０ＰＳＩ、２５ＰＳＩ、３０ＰＳＩ、３５ＰＳＩ、４０ＰＳＩ、４５ＰＳＩ、５０ＰＳＩ、５５ＰＳＩ、６０ＰＳＩ、６５ＰＳＩ、７０ＰＳＩ、７５ＰＳＩ、８０ＰＳＩ、８５ＰＳＩ、９０ＰＳＩ、９５ＰＳＩ、１００ＰＳＩ、１５０ＰＳＩ、または２００ＰＳＩ以下である。いくつかの実施形態では、医薬組成物投与の間の、ＳＣＳを開く圧力は、約１０ＰＳＩ、１５ＰＳＩ、２０ＰＳＩ、２５ＰＳＩ、３０ＰＳＩ、３５ＰＳＩ、４０ＰＳＩ、４５ＰＳＩ、５０ＰＳＩ、５５ＰＳＩ、６０ＰＳＩ、６５ＰＳＩ、７０ＰＳＩ、７５ＰＳＩ、８０ＰＳＩ、８５ＰＳＩ、９０ＰＳＩ、９５ＰＳＩ、１００ＰＳＩ、１５０ＰＳＩ、または２００ＰＳＩ以下である。いくつかの実施形態では、医薬組成物投与の間（またはＳＣＳを開くために必要となる圧力）の圧力は、２０ＰＳＩ～５０ＰＳＩ、２０ＰＳＩ～７５ＰＳＩ、２０ＰＳＩ～４０ＰＳＩ、１０ＰＳＩ～４０ＰＳＩ、１０ＰＳＩ～１００ＰＳＩ、または１０ＰＳＩ～８０ＰＳＩである。いくつかの実施形態では、注入速度が低下するにつれて、圧力は低下する（例えば、４秒の注入速度から１０秒の注入速度で圧力は低下する）。いくつかの実施形態では、針の寸法が大きくなるにつれて、圧力は低下する。いくつかの実施形態では、粘度が上昇するにつれて、圧力は上昇する。

導入遺伝子産物の濃度を、眼（例えば硝子体）内で少なくとも０．３３０μｇ／ｍＬ、または房水（前眼房）内で０．１１０μｇ／ｍＬのＣｍｉｎで、３ヵ月間維持する投与量が所望される。その後は、導入遺伝子産物を、硝子体内で１．７０～６．６０μｇ／ｍＬの範囲のＣｍｉｎ濃度、及び／または房水内で０．５６７～２．２０μｇ／ｍＬの範囲のＣｍｉｎ濃度に維持するべきである。ただし、導入遺伝子産物は絶えず生成されるため（構成的プロモーターの制御下で、または低酸素誘発性プロモーターを使用するとき、酸素圧低下状態によって誘発される）、低濃度を維持することが有効であり得る。導入遺伝子濃度は、体液、眼の流体、硝子体または前眼房から収集した、流体の患者試料において直接測定できる、または患者の、導入遺伝子産物の血清濃度を測定することによって推定及び／または監視でき、硝子体に対する全身の、導入遺伝子産物への曝露の比率は、約１：９０，０００である（例えば、ｖｉｔｒｅｏｕｓｈｕｍｏｒａｎｄｓｅｒｕｍｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂｒｅｐｏｒｔｅｄｉｎＸｕＬ，ｅｔａｌ．，２０１３，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈａｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．５４：１６１６－１６２４，ａｔｐ．１６２１ａｎｄＴａｂｌｅ５ａｔｐ．１６２３を参照、同文献は、参照によりその全体が本明細書に援用される）。

特定の実施形態では、投与量は、患者の眼に投与（例えば脈絡膜上投与）されたｍｌ当たりのゲノムコピー（ＧＣ／ｍＬ）、またはゲノムコピーの個数によって測定される。いくつかの実施形態では、２．４×１０^１１ＧＣ／ｍＬ～１×１０^１３ＧＣ／ｍＬが投与される、２．４×１０^１１ＧＣ／ｍＬ～５×１０^１１ＧＣ／ｍＬが投与される、５×１０^１１ＧＣ／ｍＬ～１×１０^１２ＧＣ／ｍＬが投与される、１×１０^１２ＧＣ／ｍＬ～５×１０^１２ＧＣ／ｍＬが投与される、または５×１０^１２ＧＣ／ｍＬ～１×１０^１３ＧＣ／ｍＬが投与される。いくつかの実施形態では、１．５×１０^１３ＧＣ／ｍＬ～３×１０^１３ＧＣ／ｍＬが投与される。いくつかの実施形態では、約２．４×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約５×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約１×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約２．５×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約５×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約１×１０^１３ＧＣ／ｍＬ、または約１．５×１０^１３ＧＣ／ｍＬが投与される。いくつかの実施形態では、１×１０^９個～１×１０^１２個のゲノムコピーが投与される。いくつかの実施形態では、３×１０^９個～２．５×１０^１１個のゲノムコピーが投与される。特定の実施形態では、１×１０^９個～２．５×１０^１１個のゲノムコピーが投与される。特定の実施形態では、１×１０^９個～１×１０^１１個のゲノムコピーが投与される。特定の実施形態では、１×１０^９個～５×１０^９個のゲノムコピーが投与される。特定の実施形態では、６×１０^９個～３×１０^１０個のゲノムコピーが投与される。特定の実施形態では、４×１０^１０個～１×１０^１１個のゲノムコピーが投与される。特定の実施形態では、２×１０^１１個～１．５×１０^１２個のゲノムコピーが投与される。特定の実施形態では、約３×１０^９個のゲノムコピーが投与される（体積２５０μｌ中の約１．２×１０^１０ＧＣ／ｍＬに相当する）。別の特定の実施形態では、約１×１０^１０個のゲノムコピーが投与される（体積２５０μｌ中の約４×１０^１０ＧＣ／ｍＬに相当する）。別の特定の実施形態では、約６×１０^１０個のゲノムコピーが投与される（体積２５０μｌ中の約２．４×１０^１１ＧＣ／ｍＬに相当する）。別の特定の実施形態では、約６．４×１０^１０個のゲノムコピーが投与される（体積２００μｌ中の約３．２×１０^１１ＧＣ／ｍＬに相当する）。別の特定の実施形態では、約１．３×１０^１１個のゲノムコピーが投与される（体積２００μｌ中の約６．５×１０^１１ＧＣ／ｍＬに相当する）。いくつかの実施形態では、眼当たり、または投与量当たり、または投与経路当たり、約６．４×１０^１０個のゲノムコピーが投与される。いくつかの実施形態では、約６．４×１０^１０個のゲノムコピーは、投与されるゲノムコピーの総数である。いくつかの実施形態では、眼当たり、または投与量当たり、または投与経路当たり、約１．３×１０^１１個のゲノムコピーが投与される。いくつかの実施形態では、約１．３×１０^１１個のゲノムコピーは、投与されるゲノムコピーの総数である。いくつかの実施形態では、眼当たり、または投与量当たり、または投与経路当たり、約２．５×１０^１１個のゲノムコピーが投与される。いくつかの実施形態では、約２．５×１０^１１個のゲノムコピーは、投与されるゲノムコピーの総数である。いくつかの実施形態では、眼当たり、または投与量当たり、または投与経路当たり、約５×１０^１１個のゲノムコピーが投与される。いくつかの実施形態では、約５×１０^１１個のゲノムコピーは、投与されるゲノムコピーの総数である。いくつかの実施形態では、眼当たり、または投与量当たり、または投与経路当たり、約３×１０^１２個のゲノムコピーが投与される。いくつかの実施形態では、約３×１０^１２個のゲノムコピーは、投与されるゲノムコピーの総数である。別の特定の実施形態では、約１．６×１０^１１個のゲノムコピーが投与される（体積２５０μｌ中の約６．２×１０^１１ＧＣ／ｍＬに相当する）。別の特定の実施形態では、約１．５５×１０^１１個のゲノムコピーが投与される（体積２５０μｌ中の約６．２×１０^１１ＧＣ／ｍＬに相当する）。別の特定の実施形態では、約１．６×１０^１１個のゲノムコピーが投与される（体積２５０μｌ中の約６．４×１０^１１ＧＣ／ｍＬに相当する）。別の特定の実施形態では、約２．５×１０^１１個のゲノムコピーが投与される（体積２５０μｌ中の約１．０×１０^１２ＧＣ／ｍＬに相当する）。別の特定の実施形態では、約２．５×１０^１１個のゲノムコピーが投与される（体積１００μｌ中の約２．５×１０^１２ＧＣ／ｍＬに相当する）。別の特定の実施形態では、約３×１０^１１個のゲノムコピーが投与される（体積１００μｌ中の約３×１０^１２ＧＣ／ｍＬに相当する）。別の特定の実施形態では、約５×１０^１１個のゲノムコピーが投与される（体積２００μｌ中の約５×１０^１２ＧＣ／ｍＬに相当する）。別の特定の実施形態では、約６×１０^１１個のゲノムコピーが投与される（体積２００μｌ中の約３×１０^１２ＧＣ／ｍＬに相当する）。別の特定の実施形態では、約６×１０^１１個のゲノムコピーが投与される（体積１００μｌ中の約６×１０^１２ＧＣ／ｍＬに相当する）。別の特定の実施形態では、約１．５×１０^１２個のゲノムコピーが投与される（体積１００μｌ中の約１．５×１０^１３ＧＣ／ｍＬに相当する）。

特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約６．０×１０^１０個のゲノムコピーが投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約６．４×１０^１０個のゲノムコピーが投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約１．３×１０^１１個のゲノムコピーが投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約１．５×１０^１１個のゲノムコピーが投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約１．６×１０^１１個のゲノムコピーが投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約２．５×１０^１１個のゲノムコピーが投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約３×１０^１１個のゲノムコピーが投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約５．０×１０^１１個のゲノムコピーが投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約６×１０^１１個のゲノムコピーが投与される。いくつかの実施形態では、眼当たり、または投与量当たり、または投与経路当たり、約１．５×１０^１２個のゲノムコピーが投与される。いくつかの実施形態では、約１．５×１０^１２個のゲノムコピーは、投与されるゲノムコピーの総数である。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約３×１０^１２個のゲノムコピーが投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約１．０×１０^１２ＧＣ／ｍＬが投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約２．５×１０^１２ＧＣ／ｍＬが投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約３×１０^１２ＧＣ／ｍＬが投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約３．０×１０^１３個のゲノムコピーが投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、最大３．０×１０^１３個のゲノムコピーが投与される。

特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約１．５×１０^１１個のゲノムコピーが、脈絡膜上注射によって投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約２．５×１０^１１個のゲノムコピーが、脈絡膜上注射によって投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約３×１０^１１個のゲノムコピーが、脈絡膜上注射によって投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約５．０×１０^１１個のゲノムコピーが、脈絡膜上注射によって投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約６×１０^１１個のゲノムコピーが、脈絡膜上注射によって投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約１．５×１０^１２個のゲノムコピーが、脈絡膜上注射によって投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約３×１０^１２個のゲノムコピーが、脈絡膜上注射によって投与される。特定の実施形態では、眼当たり、約２．５×１０^１１個のゲノムコピーが、１回の脈絡膜上注射によって投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約３×１０^１１個のゲノムコピーが、１回の脈絡膜上注射によって投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約３×１０^１１個のゲノムコピーが、１回の体積１００μｌの脈絡膜上注射によって投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約３×１０^１１個のゲノムコピーが、１回の体積２００μｌの脈絡膜上注射によって投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約３×１０^１１個のゲノムコピーが、２回の脈絡膜上注射によって投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約３×１０^１１個のゲノムコピーが２回の脈絡膜上注射によって投与され、各注入の体積は５０μｌである。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約３×１０^１１個のゲノムコピーが２回の脈絡膜上注射によって投与され、各注入の体積は１００μｌである。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約５．０×１０^１１個のゲノムコピーが、２回の脈絡膜上注射によって投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約６×１０^１１個のゲノムコピーが、１回の脈絡膜上注射によって投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約６×１０^１１個のゲノムコピーが、１回の体積１００μｌの脈絡膜上注射によって投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約６×１０^１１個のゲノムコピーが、１回の体積２００μｌの脈絡膜上注射によって投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約６×１０^１１個のゲノムコピーが、２回の脈絡膜上注射によって投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約６×１０^１１個のゲノムコピーが２回の脈絡膜上注射によって投与され、各注入の体積は５０μｌである。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約６×１０^１１個のゲノムコピーが２回の脈絡膜上注射によって投与され、各注入の体積は１００μｌである。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、約３．０×１０^１３個のゲノムコピーが、脈絡膜上注射によって投与される。特定の実施形態では、投与当たり、または眼当たり、最大３．０×１０^１３個のゲノムコピーが、脈絡膜上注射によって投与される。特定の実施形態では、眼当たり、約２．５×１０^１２ＧＣ／ｍＬが、１回の体積１００μｌの脈絡膜上注射によって投与される。特定の実施形態では、眼当たり、約２．５×１０^１２ＧＣ／ｍＬが２回の脈絡膜上注射によって投与され、各注入は体積１００μｌである。特定の実施形態では、眼当たり、約１．５×１０^１３ＧＣ／ｍＬが、１回の体積１００μｌの脈絡膜上注射によって投与される。

特定の実施形態では、組換えウイルスのベクターが、２回の脈絡膜上注射によって投与される。特定の実施形態では、右眼への１回目の注射は、上側頭象限（すなわち１０時と１１時の間の位置）に投与され、同じ眼への２回目の注射は、下鼻象限（すなわち４時と５時の間の位置）に投与される。特定の実施形態では、右眼への１回目の注射は、下鼻象限（すなわち４時と５時の間の位置）に投与され、同じ眼への２回目の注射は、上側頭象限（すなわち１０時と１１時の間の位置）に投与される。特定の実施形態では、左眼への１回目の注射は、上側頭象限（すなわち１時と２時の間の位置）に投与され、同じ眼への２回目の注射は、下鼻象限（すなわち７時と８時の間の位置）に投与される。特定の実施形態では、左眼への１回目の注射は、下鼻象限（すなわち７時と８時の間の位置）に投与され、同じ眼への２回目の注射は、上側頭象限（すなわち１時と２時の間の位置）に投与される。

特定の実施形態では、組換えウイルスのベクターが、１回の脈絡膜上注射によって投与される。特定の実施形態では、右眼への１回の注射は、上側頭象限（すなわち１０時と１１時の間の位置）に投与される。特定の実施形態では、右眼への１回の注射は、下鼻象限（すなわち４時と５時の間の位置）に投与される。特定の実施形態では、左眼への１回の注射は、上側頭象限（すなわち１時と２時の間の位置）に投与される。特定の実施形態では、左眼への１回の注射は、下鼻象限（すなわち７時と８時の間の位置）に投与される。

いくつかの実施形態では、医薬組成物または参照医薬組成物は、ヒト対象（例えば、脈絡膜上に、網膜下に、または硝子体内に）に、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１５回、２０回、２５回または３０回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物または参照医薬組成物は、ヒト対象に、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、１日に６回または１日に７回投与される。いくつかの実施形態では、投与当たり、同量のＡＡＶのゲノムコピーが投与される。例えば、同一のゲノムコピーが、脈絡膜上に、網膜下に、または硝子体内に投与される。いくつかの実施形態では、同じ総量のＡＡＶのゲノムコピーが投与される。例えば、総投与回数に関係なく、脈絡膜上に、網膜下に、または硝子体内に、同じ総量のＡＡＶのゲノムコピーが投与される（例えば、網膜下投与を１回、脈絡膜上投与を２回実施する場合、１回の網膜下投与におけるゲノムコピーは、両方の脈絡膜上投与を合わせたゲノムコピーと同じ量である）。

本明細書中で使用する場合、及び特に明記されていない限り、用語「約」とは、所与の値または範囲の±１０％以内を意味する。

４．４構成及び配合
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組換えベクターは、以下の順序で以下の要素、ａ）構成的、または低酸素誘発性プロモーター配列、及びｂ）導入遺伝子をコードする配列（例えば、治療用産物）を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される組換えベクターは、以下の順序で以下の要素、ａ）第１のＩＴＲ配列、ｂ）第１のリンカー配列、ｃ）構成的、または低酸素誘発性プロモーター配列、ｄ）第２のリンカー配列、ｅ）イントロン配列、ｆ）第３のリンカー配列、ｇ）第１のＵＴＲ配列、ｈ）導入遺伝子をコードする配列（例えば、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント部分）、ｉ）第２のＵＴＲ配列、ｊ）第４のリンカー配列、ｋ）ポリＡ配列、ｌ）第５のリンカー配列、及びｍ）第２のＩＴＲ配列を含む。

特定の実施形態では、本明細書で提供される組換えベクターは、以下の順序で以下の要素、ａ）第１のＩＴＲ配列、ｂ）第１のリンカー配列、ｃ）構成的、または低酸素誘発性プロモーター配列、ｄ）第２のリンカー配列、ｅ）イントロン配列、ｆ）第３のリンカー配列、ｇ）第１のＵＴＲ配列、ｈ）導入遺伝子をコードする配列（例えば、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント部分）、ｉ）第２のＵＴＲ配列、ｊ）第４のリンカー配列、ｋ）ポリＡ配列、ｌ）第５のリンカー配列、及びｍ）第２のＩＴＲ配列を含み、導入遺伝子は、ＶＥＧＦ（配列番号５）のシグナルペプチドを含み、導入遺伝子は、開裂可能なＦ／Ｆ２Ａ配列によって分離される軽鎖配列及び重鎖配列をコードする。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＡＶ（ＡＡＶウイルスベクター）は、以下の順序で以下の要素、ａ）構成的、または低酸素誘導性プロモーター配列、及びｂ）導入遺伝子をコードする配列（例えば、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント部分）を含む。いくつかの実施形態では、導入遺伝子は、ＶＥＧＦに対する、翻訳後修飾された完全ヒト（ＨｕＰＴＭ）抗体である。いくつかの実施形態では、ＶＥＧＦに対する翻訳後修飾された完全ヒト抗体は、ＶＥＧＦ（「ＨｕＰＴＭＦａｂＶＥＧＦｉ」）に対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）の、翻訳後修飾された完全ヒト抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、ＨｕＰＴＭＦａｂＶＥＧＦｉは、抗ＶＥＧＦｍＡｂ（「ＨｕＧｌｙＦａｂＶＥＧＦｉ」）の、完全ヒトグリコシル化抗原結合フラグメントである。代替的実施形態では、全長ｍＡｂを使用できる。いくつかの実施形態では、導入遺伝子を送達するために使用されるＡＡＶは、ヒト網膜細胞または光受容細胞に対する指向性を有するべきである。このようなＡＡＶとしては、非複製組換えアデノ随伴ウイルスベクター（「ｒＡＡＶ」）を挙げることができ、特にＡＡＶ８キャプシドを有するｒＡＡＶが好ましい。特定の実施形態では、本明細書に記載のウイルスベクターまたはその他のＤＮＡ発現構造体は、ＣｏｎｓｔｒｕｃｔＩであり、ＣｏｎｓｔｒｕｃｔＩは、以下の構成成分、（１）発現カセットに隣接するＡＡＶ８逆位末端反復配列、（２）制御要素、すなわちａ）ＣＭＶエンハンサー／ニワトリβアクチンプロモーターを含むＣＢ７プロモーター、ｂ）ニワトリβアクチンイントロン、及びｃ）ウサギβグロビンポリＡシグナル、ならびに（３）自己開裂フューリン（Ｆ）／Ｆ２Ａリンカーによって分離される、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメントの重鎖及び軽鎖をコードする核酸配列であって、確実に同量の重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドを発現する核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、シグナルペプチドを含む。いくつかの実施形態では、シグナルペプチドは、ＭＹＲＭＱＬＬＬＬＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳ（配列番号５５）である。いくつかの実施形態では、シグナルペプチドは、ＩＬ－２シグナル配列に由来する。いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、表１に開示される任意のシグナルペプチドからのシグナルペプチド、例えばＭＮＦＬＬＳＷＶＨＷＳＬＡＬＬＬＹＬＨＨＡＫＷＳＱＡ（ＶＥＧＦ－Ａシグナルペプチド）（配列番号５）、ＭＥＲＡＡＰＳＲＲＶＰＬＰＬＬＬＬＧＧＬＡＬＬＡＡＧＶＤＡ（フィビュリン－１シグナルペプチド）（配列番号６）、ＭＡＰＬＲＰＬＬＩＬＡＬＬＡＷＶＡＬＡ（ビトロネクチンシグナルペプチド）（配列番号７）、ＭＲＬＬＡＫＩＩＣＬＭＬＷＡＩＣＶＡ（補体因子Ｈシグナルペプチド）（配列番号８）、ＭＲＬＬＡＦＬＳＬＬＡＬＶＬＱＥＴＧＴ（オプチシンシグナルペプチド）（配列番号９）、ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ（アルブミンシグナルペプチド）（配列番号２２）、ＭＡＦＬＷＬＬＳＣＷＡＬＬＧＴＴＦＧ（キモトリプシノーゲンシグナルペプチド）（配列番号２３）、ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＩＬＡＬＶＴＮＳ（インターロイキン－２シグナルペプチド）（配列番号２４）、ＭＮＬＬＬＩＬＴＦＶＡＡＡＶＡ（トリプシノーゲン－２シグナルペプチド）（配列番号２５）、またはＭＹＲＭＱＬＬＬＬＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳ（変異体インターロイキン－２シグナルペプチド）（配列番号５５）を含む。別の特定の実施形態では、本明細書に記載のウイルスベクターまたはその他のＤＮＡ発現構造体は、ＣｏｎｓｔｒｕｃｔＩＩであり、ＣｏｎｓｔｒｕｃｔＩＩは、以下の構成成分、（１）発現カセットに隣接するＡＡＶ２逆位末端反復配列、（２）制御要素、すなわちａ）ＣＭＶエンハンサー／ニワトリβアクチンプロモーターを含むＣＢ７プロモーター、ｂ）ニワトリβアクチンイントロン、及びｃ）ウサギβグロビンポリＡシグナル、ならびに（３）自己開裂フューリン（Ｆ）／Ｆ２Ａリンカーによって分離される、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメントの重鎖及び軽鎖をコードする核酸配列であって、確実に同量の重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドを発現する核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ｈＶＥＧＦ抗体は、配列番号２または配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１または配列番号３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

いくつかの実施形態では、ＡＡＶキャプシド内へのパッケージングに好適なウイルスベクターまたはその他の発現Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔは、（１）発現カセットの側面に位置するＡＡＶ逆位末端反復（ＩＴＲ）、（２）１種以上のエンハンサー及び／またはプロモーター、ｄ）ポリＡシグナル、及びｅ）所望によりイントロンから本質的になる制御調節要素、ならびに（３）対象である１種以上のＲＮＡまたはタンパク質生成物を提供する（例えば、コードする）導入遺伝子を含む。

いくつかの態様では、本開示は使用できる核酸を提供し、核酸は、本明細書に記載のプロモーターまたはエンハンサー－プロモーターに作動可能に連結した治療用産物をコードする。

いくつかの態様では、本開示は使用できる核酸を提供し、核酸は、ＨｕＰＴＭＦａｂＶＥＧＦｉ、例えばＣＢ７プロモーター（ニワトリβアクチンプロモーター及びＣＭＶエンハンサー）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター、ラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）プロモーター、ＭＭＴプロモーター、ＥＦ－１αプロモーター、ＵＢ６プロモーター、ニワトリβ－アクチンプロモーター、ＣＡＧプロモーター、ＲＰＥ６５プロモーター及びオプシンプロモーターからなる群から選択されるプロモーターに作動可能に連結したＨｕＧｌｙＦａｂＶＥＧＦｉをコードする。特定の実施形態では、ＨｕＰＴＭＦａｂＶＥＧＦｉは、ＣＢ７プロモーターに作動可能に連結される。

特定の実施形態では、本明細書において、１種以上の核酸（例えばポリヌクレオチド）を含む組換えベクターが提供される。核酸は、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはＤＮＡ及びＲＮＡの組み合わせを含んでもよい。特定の実施形態では、ＤＮＡは、プロモーター配列、関心対象である治療用産物をコードする配列（導入遺伝子、例えば、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント）、非翻訳領域、及び終止配列からなる群から選択される１種以上の配列を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される組換えベクターは、関心対象である治療用産物をコードする配列に、使用可能な状態で連結されるプロモーターを含む。

特定の実施形態では、本明細書にて開示される核酸（例えばポリヌクレオチド）及び核酸配列は、例えば、当業者に知られているいずれかの任意のコドン最適化技法を介して、コドン最適化されてもよい（例えば、Ｑｕａｘｅｔａｌ．，２０１５，ＭｏｌＣｅｌｌ５９：１４９－１６１による論評を参照）。

特定の実施形態では、本明細書で提供される組換えベクターは、関心対象である治療用産物（例えば、導入遺伝子、例えば、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント部分）をコードする修飾ｍＲＮＡを含む。特定の実施形態では、本明細書において、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント部分をコードする修飾ｍＲＮＡが提供される。特定の実施形態では、本明細書で提供される組換えベクターは、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｍｉＲＮＡである治療用産物をコードするヌクレオチド配列を含む。

特定の実施形態では、本明細書で提供されるベクターは、タンパク質送達を調節する構成成分を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供されるウイルスのベクターは、１種以上のシグナルペプチドを含む。シグナルペプチドの例としては、ＶＥＧＦ－Ａシグナルペプチド（配列番号５）、フィビュリン－１シグナルペプチド（配列番号６）、ビトロネクチンシグナルペプチド（配列番号７）、補体因子Ｈシグナルペプチド（配列番号８）、オプチシンシグナルペプチド（配列番号９）、アルブミンシグナルペプチド（配列番号２２）、キモトリプシノーゲンシグナルペプチド（配列番号２３）、インターロイキン－２シグナルペプチド（配列番号２４）、トリプシノーゲン－２シグナルペプチド（配列番号２５）、変異体インターロイキン－２シグナルペプチド（配列番号５５）が挙げられるが、これらに限定されない。

（ａ）ウイルスベクター
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるウイルスベクターは、ＡＡＶベースのウイルスベクターである。好ましい実施形態では、本明細書で提供されるウイルスベクターは、ＡＡＶ８ベースのウイルスベクターである。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＡＶ８ベースのウイルスベクターは、網膜細胞への指向性を保持する。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＡＶベースのベクターは、ＡＡＶｒｅｐ遺伝子（複製のために必要）及び／またはＡＡＶｃａｐ遺伝子（キャプシドタンパク質の合成のために必要）をコードする。複数のＡＡＶ血清型が同定されている。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＡＶベースのベクターは、ＡＡＶの１種以上の血清型からの構成成分を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供されるＡＡＶベースのベクターは、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ２ｔＹＦ、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶ．ｒｈ２０、ＡＡＶ．ｒｈ３９、ＡＡＶ．Ｒｈ７４、ＡＡＶ．ＲＨＭ４－１、ＡＡＶ．ｈｕ３７、ＡＡＶ．Ａｎｃ８０、ＡＡＶ．Ａｎｃ８０Ｌ６５、ｒＡＡＶ．７ｍ８、ＡＡＶ．ＰＨＰ．Ｂ、ＡＡＶ．ＰＨＰ．ｅＢ、ＡＡＶ２．５、ＡＡＶ２ｔＹＦ、ＡＡＶ３Ｂ、ＡＡＶ．ＬＫ０３、ＡＡＶ．ＨＳＣ１、ＡＡＶ．ＨＳＣ２、ＡＡＶ．ＨＳＣ３、ＡＡＶ．ＨＳＣ４、ＡＡＶ．ＨＳＣ５、ＡＡＶ．ＨＳＣ６、ＡＡＶ．ＨＳＣ７、ＡＡＶ．ＨＳＣ８、ＡＡＶ．ＨＳＣ９、ＡＡＶ．ＨＳＣ１０、ＡＡＶ．ＨＳＣ１１、ＡＡＶ．ＨＳＣ１２、ＡＡＶ．ＨＳＣ１３、ＡＡＶ．ＨＳＣ１４、ＡＡＶ．ＨＳＣ１５及びＡＡＶ．ＨＳＣ１６の１種以上からのキャプシド構成成分を含む。好ましい実施形態では、本明細書で提供されるＡＡＶベースのベクターは、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１またはＡＡＶｒｈ１０血清型からの１種以上の構成成分を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される組換えウイルスベクターは、ヒトにおいて複製欠損型となるように改変されている。特定の実施形態では、組換えウイルスベクターは、ハイブリッドベクター、例えば「無力な（ｈｅｌｐｌｅｓｓ）」アデノウイルスベクター中に置いたＡＡＶベクターである。特定の実施形態では、本明細書において、第１のウイルスからのウイルスキャプシドと、第２のウイルスからのウイルスエンベロープタンパク質と、を含む、組換えウイルスベクターが提供される。特定の実施形態では、第２のウイルスは、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）である。より具体的な実施形態では、エンベロープタンパク質は、ＶＳＶ－Ｇタンパク質である。

特定の実施形態で提供されるのは、調節要素の制御下にあり、ＩＴＲ、及びＡＡＶ８キャプシドタンパク質のアミノ酸配列を有する、またはＡＡＶ８キャプシドタンパク質（配列番号４８）のアミノ酸配列と、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９．９％同一である一方で、ＡＡＶ８キャプシドの生物学的機能を保持するウイルスのキャプシドが隣接する、導入遺伝子発現のための発現カセットを含むウイルスゲノムを含むＡＡＶ８ベクターである。特定の実施形態では、コードされるＡＡＶ８キャプシドは、配列番号４８の配列において、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個または３０個のアミノ酸が置換された配列を有し、ＡＡＶ８キャプシドの生物学的機能を保持している。

特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法で使用されるＡＡＶは、Ｚｉｎｎｅｔａｌ．，２０１５，ＣｅｌｌＲｅｐ．１２（６）：１０５６－１０６８に記載されているようなＡｎｃ８０またはＡｎｃ８０Ｌ６５が挙げられ、同文献は、参照によりその全体が援用される。特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法で使用されるＡＡＶは、米国特許第９，１９３，９５６号、同第９，４５８，５１７号、及び同第９，５８７，２８２号、ならびに米国特許出願公開第２０１６／０３７６３２３号に記載されているようなＬＧＥＴＴＲＰまたはＬＡＬＧＥＴＴＲＰというアミノ酸挿入のうちの１つを含み、同明細書はそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に援用される。特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法で使用されるＡＡＶは、米国特許第９，１９３，９５６号、同第９，４５８，５１７号及び同第９，５８７，２８２号、ならびに米国特許出願公開第２０１６／０３７６３２３号に記載されているようなＡＡＶ．７ｍ８が挙げられ、同明細書はそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に援用される。特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法で使用されるＡＡＶは、ＡＡＶ．ＰＨＰ．Ｂなどの、米国特許第９，５８５，９７１に開示される任意のＡＡＶである。特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法で使用されるＡＡＶは、米国特許第７，９０６，１１１号、同第８，５２４，４４６号、同第８，９９９，６７８号、同第８，６２８，９６６号、同第８，９２７，５１４号、同第８，７３４，８０９号、ＵＳ９，２８４，３５７、同９，４０９，９５３、同９，１６９，２９９、同９，１９３，９５６、同９４５８５１７、及び同９，５８７，２８２、米国特許出願公開第２０１５／０３７４８０３号、同第２０１５／０１２６５８８号、同第２０１７／００６７９０８号、同第２０１３／０２２４８３６号、同第２０１６／０２１５０２４号、同第２０１７／００５１２５７号、ならびに国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３４７９９号、ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０５３３３５の特許及び特許出願のいずれかにおいて開示されるＡＡＶであり、同明細書はそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に援用される。

ＡＡＶ８ベースのウイルスベクターは、本明細書に記載の方法のいくつかで使用される。ＡＡＶベースのウイルスベクターの核酸配列、ならびに組換えＡＡＶ及び組換えＡＡＶキャプシドの作製方法は、例えば、米国特許第７，２８２，１９９Ｂ２号、米国特許第７，７９０，４４９Ｂ２号、米国特許第８，３１８，４８０Ｂ２号、米国特許第８，９６２，３３２Ｂ２号及び国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１４／０７６４６６号に記載されており、同明細書はそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に援用される。一態様では、本明細書において、導入遺伝子（例えば、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント）をコードするＡＡＶ（例えばＡＡＶ８）ベースのウイルスベクターが提供される。特定の実施形態では、本明細書において、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメントをコードするＡＡＶ８ベースのウイルスベクターが提供される。より具体的な実施形態では、本明細書において、ラニビズマブをコードするＡＡＶ８ベースのウイルスベクターが提供される。

特定の実施形態では、上記において一本鎖ＡＡＶ（ｓｓＡＡＶ）を用いてよい。特定の実施形態では、自己相補型ベクター、例えばｓｃＡＡＶを用いてもよい（例えば、Ｗｕ，２００７，ＨｕｍａｎＧｅｎｅＴｈｅｒａｐｙ，１８（２）：１７１－８２、ＭｃＣａｒｔｙｅｔａｌ，２００１，ＧｅｎｅＴｈｅｒａｐｙ，Ｖｏｌ８，Ｎｕｍｂｅｒ１６，Ｐａｇｅｓ１２４８－１２５４、ならびに米国特許第６，５９６，５３５号、同第７，１２５，７１７号及び同第７，４５６，６８３号（これらの文献はそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に援用される）を参照されたい）。

特定の実施形態では、本明細書に記載の方法で用いられるウイルスベクターは、アデノウイルスベースのウイルスベクターである。組換えアデノウイルスベクターを使用して、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメントを導入することができる。組換えアデノウイルスは、Ｅ１欠失を伴い、Ｅ３欠失を伴うまたは伴わない、いずれかの欠失領域に発現カセットを挿入した第１世代ベクターであり得る。組換えアデノウイルスは、Ｅ２及びＥ４領域を完全にまたは部分的に欠失した、第２世代ベクターであり得る。ヘルパー依存型アデノウイルスは、アデノウイルスの逆位末端反復及びパッケージングシグナル（φ）のみを保持する。導入遺伝子は、ゲノムを約３６ｋｂの野生型サイズに近づけるためのスタッファー配列と共に、またはそれなしで、パッケージングシグナルと３´ＩＴＲとの間に挿入される。アデノウイルスベクター産生のための例示的なプロトコルは、Ａｌｂａｅｔａｌ．，２００５，“Ｇｕｔｌｅｓｓａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ：ｌａｓｔｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｄｅｎｏｖｉｒｕｓｆｏｒｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙ，”ＧｅｎｅＴｈｅｒａｐｙ１２：Ｓ１８－Ｓ２７中で見いだされてもよく、同文献は、参照によりその全体が本明細書に援用される。

特定の実施形態では、本明細書に記載の方法で用いられるベクターは、関連する細胞（例えば、インビボまたはインビトロでの網膜細胞）へのベクター導入に際し、グリコシル化及び／またはチロシン硫酸化した抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメントのバリアントが細胞で発現されるように、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント（例えばラニビズマブ）をコードするベクターである。特定の実施形態では、発現した抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメントは、グリコシル化及び／またはチロシン硫酸化パターンを含む。

（ｂ）治療用産物または導入遺伝子
治療用産物は、例えば治療用タンパク質（例えば抗体）、治療用ＲＮＡ（例えば、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ及びｍｉＲＮＡ）、または治療用アプタマーであることができる。

特定の実施形態では、本開示は、導入遺伝子をコードする組換えＡＡＶを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＦａｂまたは抗ＶＥＧＦ抗体をコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＦａｂまたは抗ＶＥＧＦ抗体をコードするｒＡＡＶ８ベースのウイルスベクターが本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ラニビズマブをコードするｒＡＡＶ８ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、イズロニダーゼ（ＩＤＵＡ）をコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡをコードするｒＡＡＶ９ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、イズロン酸２－サルファターゼ（ＩＤＳ）をコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＩＤＳをコードするｒＡＡＶ９ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）をコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＬＤＬＲをコードするｒＡＡＶ８ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、トリペプチジルペプチダーゼ１（ＴＰＰ１）タンパク質をコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＴＰＰ１をコードするｒＡＡＶ９ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、マイクロジストロフィン（ｍｉｃｒｏｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎ）タンパク質をコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、マイクロジストロフィン（ｍｉｃｒｏｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎ）をコードするｒＡＡＶ８ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、マイクロジストロフィン（ｍｉｃｒｏｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎ）をコードするｒＡＡＶ９ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、抗カリクレイン（抗ｐＫａｌ）タンパク質をコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ラナデルマブのＦａｂまたは全長抗体をコードするｒＡＡＶ８ベースまたはｒＡＡＶ９ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ヒト－α－サルコグリカン－γ－サルコグリカンをコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ｈｕＦｏｌｌｉｓｔａｔｉｎ３４４をコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ヒト－α－サルコグリカン－γ－サルコグリカンをコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＬＮ２をコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＬＮ３をコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＬＮ６をコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ヒト－α－サルコグリカン－γ－サルコグリカンをコードするｒＡＡＶ８ベースまたはｒＡＡＶ９ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ｈｕＦｏｌｌｉｓｔａｔｉｎ３４４をコードするｒＡＡＶ８ベースまたはｒＡＡＶ９ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ヒト－α－サルコグリカン－γ－サルコグリカンをコードするｒＡＡＶ８ベースまたはｒＡＡＶ９ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＬＮ２をコードするｒＡＡＶ８ベースまたはｒＡＡＶ９ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＬＮ３をコードするｒＡＡＶ８ベースまたはｒＡＡＶ９ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＬＮ６をコードするｒＡＡＶ８ベースまたはｒＡＡＶ９ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。

特定の実施形態では、治療用産物（例えば導入遺伝子）は、（１）抗ヒト血管内皮増殖因子（ｈＶＥＧＦ）抗体またはアプタマー、（２）抗ｈＶＥＧＦ抗原結合フラグメント、（３）抗ｈＶＥＧＦ抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ‘）２または単鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦｖ）である、（４）パルミトイルタンパク質チオエステラーゼ１（ＰＰＴ１）、（５）トリペプチジルペプチダーゼ１（ＴＰＰ１）、（６）バッテニン（ＣＬＮ３）、及び（７）ＣＬＮ６膜貫通ＥＲタンパク質（ＣＬＮ６）である。

特定の実施形態では、本開示は、導入遺伝子をコードする組換えＡＡＶを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＦａｂまたは抗ＶＥＧＦ抗体をコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦＦａｂまたは抗ＶＥＧＦ抗体をコードするｒＡＡＶ８ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。より具体的な実施形態では、ラニビズマブをコードするｒＡＡＶ８ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、イズロニダーゼ（ＩＤＵＡ）をコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＩＤＵＡをコードするｒＡＡＶ９ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、イズロン酸２－サルファターゼ（ＩＤＳ）をコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＩＤＳをコードするｒＡＡＶ９ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）をコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＬＤＬＲをコードするｒＡＡＶ８ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、トリペプチジルペプチダーゼ１（ＴＰＰ１）タンパク質をコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＴＰＰ１をコードするｒＡＡＶ９ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、マイクロジストロフィン（ｍｉｃｒｏｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎ）タンパク質をコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、マイクロジストロフィン（ｍｉｃｒｏｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎ）をコードするｒＡＡＶ８ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、マイクロジストロフィン（ｍｉｃｒｏｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎ）をコードするｒＡＡＶ９ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、抗カリクレイン（抗ｐＫａｌ）タンパク質をコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ラナデルマブのＦａｂまたは全長抗体をコードするｒＡＡＶ８ベースまたはｒＡＡＶ９ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ヒト－α－サルコグリカン－γ－サルコグリカンをコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ｈｕＦｏｌｌｉｓｔａｔｉｎ３４４をコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ヒト－α－サルコグリカン－γ－サルコグリカンをコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＬＮ２をコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＬＮ３をコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＬＮ６をコードするｒＡＡＶウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ヒト－α－サルコグリカン－γ－サルコグリカンをコードするｒＡＡＶ８ベースまたはｒＡＡＶ９ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ｈｕＦｏｌｌｉｓｔａｔｉｎ３４４をコードするｒＡＡＶ８ベースまたはｒＡＡＶ９ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ヒト－α－サルコグリカン－γ－サルコグリカンをコードするｒＡＡＶ８ベースまたはｒＡＡＶ９ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＬＮ２をコードするｒＡＡＶ８ベースまたはｒＡＡＶ９ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＬＮ３をコードするｒＡＡＶ８ベースまたはｒＡＡＶ９ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＬＮ６をコードするｒＡＡＶ８ベースまたはｒＡＡＶ９ベースのウイルスベクターが本明細書において提供される。

特定の実施形態では、本明細書で提供されるベクターは、（１）バッテン－ＣＬＮ１関連の眼の病態であり、治療用産物はパルミトイル－タンパク質チオエステラーゼ１（ＰＰＴ１）である、（２）バッテン－ＣＬＮ２関連の眼の病態であり、治療用産物はトリペプチジル－ペプチダーゼ１（ＴＰＰ１）である、（３）バッテン－ＣＬＮ３関連の眼の病態であり、治療用産物はバッテニン（ＣＬＮ３）である、（４）バッテン－ＣＬＮ６関連の眼の病態であり、治療用産物はＣＬＮ６膜貫通ＥＲタンパク質（ＣＬＮ６）である、（５）バッテン－ＣＬＮ７関連の眼の病態であり、治療用産物は、主要なファシリテータースーパーファミリードメイン含有８（ＭａｊｏｒＦａｃｉｌｉｔａｔｏｒＳｕｐｅｒｆａｍｉｌｙＤｏｍａｉｎＣｏｎｔａｉｎｉｎｇ８）（ＭＦＳＤ８）である、及び（６）バッテン－ＣＬＮ１関連の眼の病態であり、治療用産物は、パルミトイル－タンパク質チオエステラーゼ１（ＰＰＴ１）である、にて使用可能である。

いくつかの実施形態では、ＨｕＰＴＭＦａｂＶＥＧＦｉ、例えば導入遺伝子にコードされるＨｕＧｌｙＦａｂＶＥＧＦｉとしては、ＶＥＧＦに結合する抗体の抗原結合フラグメント、例えばベバシズマブ、抗ＶＥＧＦＦａｂ部分、例えばラニビズマブ、またはこのようなベバシズマブまたはラニビズマブの、Ｆａｂドメイン上に追加のグリコシル化部位を含有するように設計されたＦａｂ部分（例えばＣｏｕｒｔｏｉｓｅｔａｌ．，２０１６，ｍＡｂｓ８：９９－１１２を参照、同文献は、完全長抗体のＦａｂドメイン上で高グリコシル化されたベバシズマブ誘導体の記載に関して、参照によりその全体が本明細書に援用される）が挙げられるが、これらに限定されない。

特定の実施形態では、本明細書で提供されるベクターは、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子をコードする。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、網膜細胞における発現のために、適切な発現調節要素によって制御される。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、ベバシズマブＦａｂ部分の軽鎖及び重鎖のｃＤＮＡ配列（それぞれ配列番号１０及び１１）を含む。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、ラニビズマブ軽鎖及び重鎖のｃＤＮＡ配列（それぞれ配列番号１２及び１３）を含む。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、それぞれ配列番号３及び４の軽鎖及び重鎖を含む、ベバシズマブＦａｂをコードする。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、配列番号３に記載される配列に、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗原結合フラグメントをコードする。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、配列番号４に記載される配列に、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗原結合フラグメントをコードする。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、配列番号３に記載される配列に、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号４に記載される配列に、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖と、を含む抗原結合フラグメントをコードする。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、それぞれ配列番号１及び２の軽鎖及び重鎖を含む、高グリコシル化ラニビズマブをコードする。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、配列番号１に記載される配列に、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗原結合フラグメントをコードする。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、配列番号２に記載される配列に、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗原結合フラグメントをコードする。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、配列番号１に記載される配列に、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号２に記載される配列に、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖と、を含む抗原結合フラグメントをコードする。

特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、以下、Ｌ１１８Ｎ（重鎖）、Ｅ１９５Ｎ（軽鎖）またはＱ１６０ＮもしくはＱ１６０Ｓ（軽鎖）の突然変異の１種以上を有する、配列番号３及び４の軽鎖及び重鎖を含む高グリコシル化ベバシズマブＦａｂをコードする。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、以下、Ｌ１１８Ｎ（重鎖）、Ｅ１９５Ｎ（軽鎖）またはＱ１６０ＮもしくはＱ１６０Ｓ（軽鎖）の突然変異の１種以上を有する、配列番号１及び２の軽鎖及び重鎖を含む高グリコシル化ラニビズマブをコードする。抗原結合フラグメント導入遺伝子ｃＤＮＡの配列は、例えば表１において見いだされ得る。特定の実施形態では、抗原結合フラグメント導入遺伝子ｃＤＮＡの配列は、配列番号１０及び１１または配列番号１２及び１３のシグナル配列を、１種以上のシグナル配列で置き換えることにより得られる。

特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、抗原結合フラグメントをコードし、６つのベバシズマブＣＤＲのヌクレオチド配列を含む。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、抗原結合フラグメントをコードし、６つのラニビズマブＣＤＲのヌクレオチド配列を含む。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、ラニビズマブの重鎖ＣＤＲ１～３（配列番号２０、１８及び２１）を含む重鎖可変領域を含む抗原結合フラグメントをコードする。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、ラニビズマブの軽鎖ＣＤＲ１～３（配列番号１４～１６）を含む軽鎖可変領域を含む抗原結合フラグメントをコードする。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、ベバシズマブの重鎖ＣＤＲ１～３（配列番号１７～１９）を含む重鎖可変領域を含む抗原結合フラグメントをコードする。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、ベバシズマブの軽鎖ＣＤＲ１～３（配列番号１４～１６）を含む軽鎖可変領域を含む抗原結合フラグメントをコードする。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、ラニビズマブの重鎖ＣＤＲ１～３（配列番号２０、１８及び２１）を含む重鎖可変領域と、ラニビズマブの軽鎖ＣＤＲ１～３（配列番号１４～１６）を含む軽鎖可変領域と、を含む抗原結合フラグメントをコードする。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、ベバシズマブの重鎖ＣＤＲ１～３（配列番号１７～１９）を含む重鎖可変領域と、ベバシズマブの軽鎖ＣＤＲ１～３（配列番号１４～１６）を含む軽鎖可変領域と、を含む抗原結合フラグメントをコードする。

特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲ１～３を含む軽鎖可変領域を含む抗原結合フラグメントであって、軽鎖ＣＤＲ３の２番目のアミノ酸残基（すなわち、ＱＱＹＳＴＶＰＷＴＦ（配列番号１６）の２番目のＱ）が、酸化、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有さない、抗原結合フラグメントコードする。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲ１～３を含む軽鎖可変領域を含む抗原結合フラグメントであって、軽鎖ＣＤＲ１の８番目及び１１番目のアミノ酸残基（すなわち、ＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号１４）の２つのＮ）がそれぞれ、酸化、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有し、軽鎖ＣＤＲ３の２番目のアミノ酸残基（すなわち、ＱＱＹＳＴＶＰＷＴＦ（配列番号１６）の２番目のＱ）が、酸化、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有さない、抗原結合フラグメントをコードする。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲ１～３を含む軽鎖可変領域を含む抗原結合フラグメントであって、軽鎖ＣＤＲ３の２番目のアミノ酸残基（すなわち、ＱＱＹＳＴＶＰＷＴＦ（配列番号１６）の２番目のＱ）がアセチル化されない、抗原結合フラグメントをコードする。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲ１～３を含む軽鎖可変領域を含む抗原結合フラグメントであって、軽鎖ＣＤＲ１の８番目及び１１番目のアミノ酸残基（すなわち、ＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号１４）の２つのＮ）がそれぞれ、酸化、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有し、軽鎖ＣＤＲ３の２番目のアミノ酸残基（すなわち、ＱＱＹＳＴＶＰＷＴＦ（配列番号１６）の２番目のＱ）がアセチル化されない、抗原結合フラグメントをコードする。好ましい実施形態では、本明細書に記載の化学修飾（複数可）、または（場合によっては）化学修飾（複数可）の欠如は、質量分析によって決定される。

特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、配列番号２０、１８及び２１の重鎖ＣＤＲ１～３を含む重鎖可変領域を含む抗原結合フラグメントであって、重鎖ＣＤＲ１の最後のアミノ酸残基（すなわち、ＧＹＤＦＴＨＹＧＭＮ（配列番号２０）のＮ）が、酸化、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有さない、抗原結合フラグメントをコードする。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、配列番号２０、１８及び２１の重鎖ＣＤＲ１～３を含む重鎖可変領域を含む抗原結合フラグメントであって、重鎖ＣＤＲ１の９番目のアミノ酸残基（すなわち、ＧＹＤＦＴＨＹＧＭＮ（配列番号２０）のＭ）が、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有し、重鎖ＣＤＲ２の３番目のアミノ酸残基（すなわち、ＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＡＤＦＫＲ（配列番号１８）のＮ）が、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有し、重鎖ＣＤＲ１の最後のアミノ酸残基（すなわち、ＧＹＤＦＴＨＹＧＭＮ（配列番号２０）のＮ）が、酸化、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有さない、抗原結合フラグメントをコードする。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、配列番号２０、１８及び２１の重鎖ＣＤＲ１～３を含む重鎖可変領域を含む抗原結合フラグメントであって、重鎖ＣＤＲ１の最後のアミノ酸残基（すなわち、ＧＹＤＦＴＨＹＧＭＮ（配列番号２０）のＮ）がアセチル化されない、抗原結合フラグメントをコードする。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、配列番号２０、１８及び２１の重鎖ＣＤＲ１～３を含む重鎖可変領域を含む抗原結合フラグメントであって、重鎖ＣＤＲ１の９番目のアミノ酸残基（すなわち、ＧＹＤＦＴＨＹＧＭＮ（配列番号２０）のＭ）が、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有し、重鎖ＣＤＲ２の３番目のアミノ酸残基（すなわち、ＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＡＤＦＫＲ（配列番号１８）のＮ）が、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有し、重鎖ＣＤＲ１の最後のアミノ酸残基（すなわち、ＧＹＤＦＴＨＹＧＭＮ（配列番号２０）のＮ）がアセチル化されない、抗原結合フラグメントをコードする。好ましい実施形態では、本明細書に記載の化学修飾（複数可）、または（場合によっては）化学修飾（複数可）の欠如は、質量分析によって決定される。

特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲ１～３を含む軽鎖可変領域と、配列番号２０、１８及び２１の重鎖ＣＤＲ１～３を含む重鎖可変領域と、を含む抗原結合フラグメントであって、軽鎖ＣＤＲ３の２番目のアミノ酸残基（すなわち、ＱＱＹＳＴＶＰＷＴＦ（配列番号１６）の２番目のＱ）が、酸化、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有さず、重鎖ＣＤＲ１の最後のアミノ酸残基（すなわち、ＧＹＤＦＴＨＹＧＭＮ（配列番号２０）のＮ）が、酸化、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有さない、抗原結合フラグメントをコードする。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲ１～３を含む軽鎖可変領域と、配列番号２０、１８及び２１の重鎖ＣＤＲ１～３を含む重鎖可変領域と、を含む抗原結合フラグメントをコードであって、（１）重鎖ＣＤＲ１の９番目のアミノ酸残基（すなわち、ＧＹＤＦＴＨＹＧＭＮ（配列番号２０）のＭ）がアセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有し、重鎖ＣＤＲ２の３番目のアミノ酸残基（すなわち、ＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＡＤＦＫＲ（配列番号１８）のＮ）が、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有し、重鎖ＣＤＲ１の最後のアミノ酸残基（すなわち、ＧＹＤＦＴＨＹＧＭＮ（配列番号２０）のＮ）が、酸化、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有さない、さらに（２）軽鎖ＣＤＲ１の８番目及び１１番目のアミノ酸残基（すなわち、ＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号１４）の２つのＮ）が、それぞれ、酸化、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有し、軽鎖ＣＤＲ３の２番目のアミノ酸残基（すなわち、ＱＱＹＳＴＶＰＷＴＦ（配列番号１６）の２番目のＱ）が、酸化、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有さない、抗原結合フラグメントをコードする。特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント導入遺伝子は、配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲ１～３を含む軽鎖可変領域と、配列番号２０、１８及び２１の重鎖ＣＤＲ１～３を含む重鎖可変領域と、を含む抗原結合フラグメントであって、軽鎖ＣＤＲ３の第２のアミノ酸残基（すなわち、ＱＱＹＳＴＶＰＷＴＦ（配列番号１６）の２番目のＱ）がアセチル化されず、重鎖ＣＤＲ１の最後のアミノ酸残基（すなわち、ＧＹＤＦＴＨＹＧＭＮ（配列番号２０）のＮ）がアセチル化されない、抗原結合フラグメントをコードする。特定の実施形態では、抗原結合フラグメントは、配列番号２０の重鎖ＣＤＲ１を含み、（１）重鎖ＣＤＲ１の９番目のアミノ酸残基（すなわち、ＧＹＤＦＴＨＹＧＭＮ（配列番号２０）のＭ）が、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有し、重鎖ＣＤＲ２の３番目のアミノ酸残基（すなわち、ＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＡＤＦＫＲ（配列番号１８）のＮ）が、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有し、重鎖ＣＤＲ１の最後のアミノ酸残基（すなわち、ＧＹＤＦＴＨＹＧＭＮ（配列番号２０）のＮ）はアセチル化されず、さらに（２）軽鎖ＣＤＲ１の８番目及び１１番目のアミノ酸残基（すなわち、ＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号１４）の２つのＮ）がそれぞれ、酸化、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有し、軽鎖ＣＤＲ３の２番目のアミノ酸残基（すなわち、ＱＱＹＳＴＶＰＷＴＦ（配列番号１６）の２番目のＱ）はアセチル化されない。好ましい実施形態では、本明細書に記載の化学修飾（複数可）、または（場合によっては）化学修飾（複数可）の欠如は、質量分析によって決定される。

特定の態様では、本明細書において、配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲ１～３と、配列番号２０、１８及び２１の重鎖ＣＤＲ１～３と、このような抗原－ＶＥＧＦ抗原結合フラグメントをコードする導入遺伝子と、を含む抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメントであって、軽鎖ＣＤＲ３の２番目のアミノ酸残基（すなわち、ＱＱＹＳＴＶＰＷＴＦ（配列番号１６）の２番目のＱ）が、酸化、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有さない、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメントもまた提供される。特定の実施形態では、抗原結合フラグメントは、配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲ１～３と、配列番号２０、１８及び２１の重鎖ＣＤＲ１～３と、を含み、軽鎖ＣＤＲ１の８番目及び１１番目のアミノ酸残基（すなわち、ＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号１４）の２つのＮ）はそれぞれ、酸化、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有し、軽鎖ＣＤＲ３の２番目のアミノ酸残基（すなわち、ＱＱＹＳＴＶＰＷＴＦ（配列番号１６）の２番目のＱ）は、酸化、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有さない。特定の実施形態では、抗原結合フラグメントは、配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲ１～３と、配列番号２０、１８及び２１の重鎖ＣＤＲ１～３と、を含み、軽鎖ＣＤＲ３の２番目のアミノ酸残基（すなわち、ＱＱＹＳＴＶＰＷＴＦ（配列番号１６）の２番目のＱ）はアセチル化されない。特定の実施形態では、抗原結合フラグメントは、配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲ１～３と、配列番号２０、１８及び２１の重鎖ＣＤＲ１～３と、を含み、軽鎖ＣＤＲ１の８番目及び１１番目のアミノ酸残基（すなわち、ＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号１４）の２つのＮ）はそれぞれ、酸化、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有し、軽鎖ＣＤＲ３の２番目のアミノ酸残基（すなわち、ＱＱＹＳＴＶＰＷＴＦ（配列番号１６）の２番目のＱ）はアセチル化されない。本明細書で提供される抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント及び導入遺伝子は、本明細書に記載の、本発明による任意の方法において使用できる。好ましい実施形態では、本明細書に記載の化学修飾（複数可）、または（場合によっては）化学修飾（複数可）の欠如は、質量分析によって決定される。

特定の態様では、本明細書において、配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲ１～３と、配列番号２０、１８及び２１の重鎖ＣＤＲ１～３と、このような抗原－ＶＥＧＦ抗原結合フラグメントをコードする導入遺伝子と、を含む抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメントであって、重鎖ＣＤＲ１の最後のアミノ酸残基（すなわち、ＧＹＤＦＴＨＹＧＭＮ（配列番号２０）のＮ）が酸化、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有さない、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメントもまた提供される。特定の実施形態では、抗原結合フラグメントは、配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲ１～３と、配列番号２０、１８及び２１の重鎖ＣＤＲ１～３と、を含み、重鎖ＣＤＲ１の９番目のアミノ酸残基（すなわち、ＧＹＤＦＴＨＹＧＭＮ（配列番号２０）のＭ）はアセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有し、重鎖ＣＤＲ２の３番目のアミノ酸残基（すなわち、ＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＡＤＦＫＲ（配列番号１８）のＮ）はアセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有し、重鎖ＣＤＲ１の最後のアミノ酸残基（すなわち、ＧＹＤＦＴＨＹＧＭＮ（配列番号２０）のＮ）は酸化、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有さない。特定の実施形態では、抗原結合フラグメントは、配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲ１～３と、配列番号２０、１８及び２１の重鎖ＣＤＲ１～３と、を含み、重鎖ＣＤＲ１の最後のアミノ酸残基（すなわち、ＧＹＤＦＴＨＹＧＭＮ（配列番号２０）のＮ）はアセチル化されない。特定の実施形態では、抗原結合フラグメントは、配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲ１～３と、配列番号２０、１８及び２１の重鎖ＣＤＲ１～３と、を含み、重鎖ＣＤＲ１の９番目のアミノ酸残基（すなわち、ＧＹＤＦＴＨＹＧＭＮ（配列番号２０）のＭ）はアセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有し、重鎖ＣＤＲ２の３番目のアミノ酸残基（すなわち、ＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＡＤＦＫＲ（配列番号１８）のＮ）はアセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有し、重鎖ＣＤＲ１の最後のアミノ酸残基（すなわち、ＧＹＤＦＴＨＹＧＭＮ（配列番号２０）のＮ）はアセチル化されない。本明細書で提供される抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント及び導入遺伝子は、本明細書に記載の、本発明による任意の方法において使用できる。好ましい実施形態では、本明細書に記載の化学修飾（複数可）、または（場合によっては）化学修飾（複数可）の欠如は、質量分析によって決定される。

特定の態様では、本明細書において、配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲ１～３と、配列番号２０、１８及び２１の重鎖ＣＤＲ１～３と、このような抗原－ＶＥＧＦ抗原結合フラグメントをコードする導入遺伝子と、を含む、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメントであって、重鎖ＣＤＲ１の最後のアミノ酸残基（すなわち、ＧＹＤＦＴＨＹＧＭＮ（配列番号２０）のＮ）が酸化、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有さず、軽鎖ＣＤＲ３の２番目のアミノ酸残基（すなわち、ＱＱＹＳＴＶＰＷＴＦ（配列番号１６）の２番目のＱ）が酸化、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有さない、抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメントもまた提供される。特定の実施形態では、抗原結合フラグメントは、配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲ１～３と、配列番号２０、１８及び２１の重鎖ＣＤＲ１～３と、を含み、（１）重鎖ＣＤＲ１の９番目のアミノ酸残基（すなわち、ＧＹＤＦＴＨＹＧＭＮ（配列番号２０）のＭ）はアセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有し、重鎖ＣＤＲ２の３番目のアミノ酸残基（すなわち、ＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＡＤＦＫＲ（配列番号１８）のＮ）はアセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有し、重鎖ＣＤＲ１の最後のアミノ酸残基（すなわち、ＧＹＤＦＴＨＹＧＭＮ（配列番号２０）のＮ）は酸化、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕの）の化学修飾の１種以上を有さず、さらに（２）軽鎖ＣＤＲ１の８番目及び１１番目のアミノ酸残基（すなわち、ＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号１４）の２つのＮ）はそれぞれ、酸化、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有し、軽鎖ＣＤＲ３の２番目のアミノ酸残基（すなわち、ＱＱＹＳＴＶＰＷＴＦ（配列番号１６）の２番目のＱ）は酸化、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有さない。特定の実施形態では、抗原結合フラグメントは、配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲ１～３と、配列番号２０、１８及び２１の重鎖ＣＤＲ１～３と、を含み、重鎖ＣＤＲ１の最後のアミノ酸残基（すなわち、ＧＹＤＦＴＨＹＧＭＮ（配列番号２０）のＮ）はアセチル化されず、軽鎖ＣＤＲ３の２番目のアミノ酸残基（すなわち、ＱＱＹＳＴＶＰＷＴＦ（配列番号１６）の２番目のＱ）はアセチル化されない。特定の実施形態では、抗原結合フラグメントは、配列番号１４～１６の軽鎖ＣＤＲ１～３と、配列番号２０、１８及び２１の重鎖ＣＤＲ１～３と、を含み、（１）重鎖ＣＤＲ１の９番目のアミノ酸残基（すなわち、ＧＹＤＦＴＨＹＧＭＮ（配列番号２０）のＭ）はアセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有し、重鎖ＣＤＲ２の３番目のアミノ酸残基（すなわち、ＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＡＤＦＫＲ（配列番号１８）のＮ）はアセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有し、重鎖ＣＤＲ１の最後のアミノ酸残基（すなわち、ＧＹＤＦＴＨＹＧＭＮ（配列番号２０）のＮ）はアセチル化されず、さらに（２）軽鎖ＣＤＲ１の８番目及び１１番目のアミノ酸残基（すなわち、ＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号１４）の２つのＮ）はそれぞれ、酸化、アセチル化、脱アミド化及びピログルタミル化（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｉｏｎ）（ピロＧｌｕ）の化学修飾の１種以上を有し、軽鎖ＣＤＲ３の２番目のアミノ酸残基（すなわち、ＱＱＹＳＴＶＰＷＴＦ（配列番号１６）の２番目のＱ）はアセチル化されない。本明細書で提供される抗ＶＥＧＦ抗原結合フラグメント及び導入遺伝子は、本明細書に記載の、本発明による任意の方法において使用できる。好ましい実施形態では、本明細書に記載の化学修飾（複数可）、または（場合によっては）化学修飾（複数可）の欠如は、質量分析によって決定される。

４．５疾患
本明細書で提供される医薬組成物または参照医薬組成物（例えばセクション４．１）は、ｎＡＭＤ（滲出型ＡＭＤ）、萎縮型ＡＭＤ、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、またはバッテン病と診断された対象に投与できる。

いくつかの実施形態では、本明細書にて、ｎＡＭＤ（滲出型ＡＭＤ）、萎縮型ＡＭＤ、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、またはバッテン病と診断された対象に、脈絡膜上注射（例えば、マイクロニードルを備えたマイクロインジェクターなどの、脈絡膜上への薬物送達デバイスを介して）によって、治療上有効量の医薬組成物を対象に投与することで、対象を治療する方法が開示される。

いくつかの実施形態では、約２．５×１０^１１ＧＣ／眼、約５×１０^１１ＧＣ／眼または約１．５×１０^１２ＧＣ／眼のＣｏｎｓｔｒｕｃｔＩＩを含有し、０．２ｍｇ／ｍＬの塩化カリウム、０．２ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸カリウム、５．８４ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、１．１５ｍｇ／ｍＬの二塩基性無水リン酸ナトリウム、４０．０ｍｇ／ｍＬすなわち４ｗ／ｖ％のスクロース、及び所望により界面活性剤を含む医薬組成物を、脈絡膜上投与を介して患者に投与する。いくつかの実施形態では、患者は糖尿病性網膜症を有する。

いくつかの実施形態では、約２．５×１０^１１ＧＣ／眼、約５×１０^１１ＧＣ／眼または約１．５×１０^１２ＧＣ／眼のＣｏｎｓｔｒｕｃｔＩＩを含有し、１０ｗ／ｖ％のスクロースを含む医薬組成物を、脈絡膜上投与を介して患者に投与する。いくつかの実施形態では、患者は糖尿病性網膜症を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２４０ｍＯｓｍ／ｋｇ以上の張度／浸透圧を有する。

いくつかの態様では、本明細書にて、治療上有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、ムコ多糖症ＩＶＡ型（ＭＰＳＩＶＡ）、ムコ多糖症Ｉ型（ＭＰＳＩ）、ムコ多糖症ＩＩ型（ＭＰＳＩＩ）、家族性高コレステロール血症（ＦＨ）、ホモ接合体家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）、冠動脈疾患、脳血管疾患、デュシェンヌ筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー及び封入体筋炎、またはカリクレイン関連疾患と診断された対象を治療するために好適な医薬組成物、または方法が開示される。いくつかの実施形態では、医薬組成物はＳＣＳ内に投与される。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される（例えばセクション４．１）医薬組成物または参照医薬組成物は、（１）バッテン－ＣＬＮ２、治療用産物はトリペプチジル－ペプチダーゼ１（ＴＰＰ１）である、（２）アッシャー症候群１型、治療用産物はミオシンＶＩＩＡ（ＭＹＯ７Ａ）である、（３）アッシャー症候群１型、治療用産物はＣａｄｈｅｒｉｎＲｅｌａｔｅｄ２３（ＣＤＨ２３）である、（４）アッシャー症候群２型、治療用産物はＰｒｏｔｏｃａｄｈｅｒｉｎＲｅｌａｔｅｄ１５（ＰＣＤＨ１５）である、（５）アッシャー症候群２型、治療用産物はＵｓｈｅｒｉｎ（ＵＳＨ２Ａ）である、（６）アッシャー症候群３型、治療用産物はＣｌａｒｉｎ１（ＣＬＲＮ１）である、（７）スターガルト病、治療用産物は、ＡＴＰＢｉｎｄｉｎｇＣａｓｓｅｔｔｅＳｕｂｆａｍｉｌｙＡＭｅｍｂｅｒ４（ＡＢＣＡ４）である、（８）スターガルト病治療用産物はＥＬＯＶＬＦａｔｔｙＡｃｉｄＥｌｏｎｇａｓｅ４（ＥＬＯＶＬ４）である、（９）赤緑色覚異常、治療用産物はＬオプシン（ＯＰＮ１ＬＷ））である、（１０）赤緑色覚異常、治療用産物はＭオプシン（ＯＰＮ１ＭＷ）である、（１１）青錐体１色型覚異常、治療用産物はＭオプシン（ＯＰＮ１ＭＷ）である、（１２）レーバー先天性黒内障－１（ＬＣＡ１）、治療用産物はＧｕａｎｙｌａｔｅＣｙｃｌａｓｅ２Ｄ，Ｒｅｔｉｎａｌ（ＧＵＣＹ２Ｄ）である、（１３）レーバー先天性黒内障－２（ＬＣＡ２）、治療用産物はＲｅｔｉｎｏｉｄＩｓｏｍｅｒｏｈｙｄｒｏｌａｓｅＲＰＥ６５（ＲＰＥ６５）である、（１４）レーバー先天性黒内障－４（ＬＣＡ４）、及び、治療的産物はＡｒｙｌＨｙｄｒｏｃａｒｂｏｎＲｅｃｅｐｔｏｒＩｎｔｅｒａｃｔｉｎｇＰｒｏｔｅｉｎＬｉｋｅ１（ＡＩＰＬ１）である、（１５）レーバー先天性黒内障－７（ＬＣＡ７）、治療用産物はＣｏｎｅ－ＲｏｄＨｏｍｅｏｂｏｘ（ＣＲＸ）である、（１６）レーバー先天性黒内障－８（ＬＣＡ８）、治療用産物はＣｒｕｍｂｓＣｅｌｌＰｏｌａｒｉｔｙＣｏｍｐｌｅｘＣｏｍｐｏｎｅｎｔ１（ＣＲＢ１）である、（１７）レーバー先天性黒内障－９（ＬＣＡ９）、治療用産物はＮｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅＡｄｅｎｙｌｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ１（ＮＭＮＡＴ１）である、（１８）レーバー先天性黒内障－１０（ＬＣＡ１０）、治療用産物はＣｅｎｔｒｏｓｏｍａｌＰｒｏｔｅｉｎ２９０（ＣＥＰ２９０）である、（１９）レーバー先天性黒内障－１１（ＬＣＡ１１）、治療用産物はＩｎｏｓｉｎｅＭｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅＤｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ１（ＩＭＰＤＨ１）である、（２０）レーバー先天性黒内障－１５（ＬＣＡ１５）、治療用産物はＴｕｂｂｙＬｉｋｅＰｒｏｔｅｉｎ１（ＴＵＬＰ１）である」、（２１）ＬＨＯＮ、治療用産物はＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｌｙＥｎｃｏｄｅｄＮＡＤＨＤｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ４（ｍＴ－ＮＤ４）である、（２２）ＬＨＯＮ、治療用産物はＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｌｙＥｎｃｏｄｅｄＮＡＤＨＤｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ６（ｍＴ－ＮＤ６）である、（２３）先天性脈絡膜欠如、治療用産物はＲａｂＥｓｃｏｒｔＰｒｏｔｅｉｎ１（ＣＨＭ）である、（２４）Ｘ連鎖性網膜分離症（ＸＬＲ）、治療用産物はＲｅｔｉｎｏｓｃｈｉｓｉｎ（ＲＳ１）である、（２５）バルデービードル症候群１、治療用産物はＢａｒｄｅｔ－ＢｉｅｄｌＳｙｎｄｒｏｍｅ１（ＢＢＳ１）である、（２６）バルデービードル症候群６、治療用産物はＭｃＫｕｓｉｃｋ－ＫａｕｆｍａｎＳｙｎｄｒｏｍｅ（ＭＫＫＳ）である、（２７）バルデービードル症候群１０、治療用産物はＢａｒｄｅｔ－ＢｉｅｄｌＳｙｎｄｒｏｍｅ１０（ＢＢＳ１０）である、（２８）錐体ジストロフィー、治療用産物はＧｕａｎｙｌａｔｅＣｙｃｌａｓｅＡｃｔｉｖａｔｏｒ１Ａ（ＧＵＣＡ１Ａ））である、（２９）視神経萎縮症、治療用産物はＯＰＡ１ＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＤｙｎａｍｉｎＬｉｋｅＧＴＰａｓｅ（ＯＰＡ１）である、（３０）網膜色素変性症１、治療用産物はＲＰ１ＡｘｏｎｅｍａｌＭｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅＡｓｓｏｃｉａｔｅｄ（ＲＰ１）である、（３１）網膜色素変性症２、治療用産物はＲＰ２ＡｃｔｉｖａｔｏｒｏｆＡＲＬ３ＧＴＰａｓｅ（ＲＰ２）である、（３２）網膜色素変性症７、治療用産物はＰｅｒｉｐｈｅｒｉｎ２（ＰＲＰＨ２）である、（３３）網膜色素変性症１１、治療用産物はＰｒｅ－ｍＲＮＡＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇＦａｃｔｏｒ３１（ＰＲＰＦ３１）である、（３４）網膜色素変性症１３、治療用産物はＰｒｅ－ｍＲＮＡＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇＦａｃｔｏｒ８（ＰＲＰＦ８）である、（３５）網膜色素変性症３７、治療用産物はＮｕｃｌｅａｒＲｅｃｅｐｔｏｒＳｕｂｆａｍｉｌｙ２ＧｒｏｕｐＥＭｅｍｂｅｒ３（ＮＲ２Ｅ３）である、（３６）網膜色素変性症３８、治療用産物はＭＥＲＰｒｏｔｏ－Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，ＴｙｒｏｓｉｎｅＫｉｎａｓｅ（ＭＥＲＴＫ）である、（３７）網膜色素変性症４０、治療用産物はＰｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ６Ｂ（ＰＤＥ６Ｂ）である、（３８）網膜色素変性症４１、治療用産物はＰｒｏｍｉｎｉｎ１（ＰＲＯＭ１））である、（３９）網膜色素変性症５６、治療用産物はＩｎｔｅｒｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒＭａｔｒｉｘＰｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ２（ＩＭＰＧ２）である、（４０）網膜色素変性症６２、治療用産物はＭａｌｅＧｅｒｍＣｅｌｌＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＫｉｎａｓｅ（ＭＡＫ）である、（４１）網膜色素変性症８０、治療用産物はＩｎｔｒａｆｌａｇｅｌｌａｒＴｒａｎｓｐｏｒｔ１４０（ＩＦＴ１４０）である、または（４２）ベスト病、治療用産物はＢｅｓｔｒｏｐｈｉｎ１（ＢＥＳＴ１）である、と診断された対象に投与できる。

４．６アッセイ
当業者は、本明細書に記載のアッセイ及び／または当該技術分野で公知の技術を使用して、本明細書に記載の組成物及び方法を試験する、例えば、本明細書に提供する製剤を試験してもよい。セクション５に詳細に記載されるように、本明細書において、以下のアッセイも提供される。

４．６．１超音波Ｂスキャン
高周波超音波（Ｕ／Ｓ）プローブ（ＵＢＭＰｌｕｓ；Ａｃｃｕｔｏｍｅ，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ，ＵＳＡ）を使用して、エクスビボの動物の眼において、異なる体積、異なる粘度（例えば、２５μｌ～５００μｌ、低粘度から高粘度にわたる）の注入後、ＳＣＳの二次元断面画像を作成することによってＳＣＳの厚みを決定できる。Ｕ／Ｓプローブカバー（Ｃｌｅａｒｓｃａｎ，Ｅｙｅ－Ｓｕｒｇｉｃａｌ－Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ，ＭＮ）をＵＢＭＰｌｕｓに取り付けると、Ｕ／Ｓ画像取得を容易にできる。Ｕ／Ｓプローブを使用して、眼周辺の矢状断面図（例えば８枚の矢状断面図）を取得できる。Ｕ／ＳＢスキャンの後処理を実行して、外側の強膜から内側の網膜までの厚みを、例えば、強膜岬の１ｍｍ、５ｍｍ及び９ｍｍ後方で見いだすことができる。眼ごとの平均値、中央値及び標準偏差を算出できる。

４．６．２液体体積に基づくＳＣＳの厚みの測定
三次元クライオ再構成イメージングを使用して、ＳＣＳの厚みを測定することができる。例えば、赤色蛍光性粒子含有の２５μＬ～５００μｌを注入した動物の眼を、注射後、数分間（例えば３～５分）凍結し、凍結切片を調製する。デジタルカメラを用いて、クライオスタットで試料をスライスすることによって、３００μｍごとの組織凍結ブロックの赤色蛍光画像１枚を取得することができる。赤色蛍光画像からなる画像スタックを解析して、ＳＣＳの厚みを決定する。

４．６．３製剤に基づくＳＣＳの厚みの測定
異なる粘度の医薬組成物を動物のＳＣＳ内に注入後、Ｕ／ＳＢスキャンを使用してＳＣＳの厚みを決定できる。高周波超音波Ｂスキャンを使用して、ＳＣＳの崩壊速度を決定できる。毛様体扁平部上での８枚の矢状断面図、すなわち（ａ）注射部位上の、鼻上部、（ｂ）上部、（ｃ）鼻部、（ｄ）側頭上部、（ｅ）側頭部、（ｆ）側頭下部、（ｇ）下部、（ｈ）及び鼻下部を取得できる。

Ｕ／Ｓ表示上でオフラインの後処理を実行して、ＳＣＳの厚みを測定することができる。Ｕ／Ｓプローブは、１５μｍの最小距離分解能を有することができる。各Ｕ／Ｓ表示について、強膜岬の後方で、強膜に対して垂直な５ｍｍの線分を引くことができる。線は、強膜の外表面から始まり、網膜の内表面で終わることができる。この線を確実に垂直にするために、強膜及び網膜を測定に含むことができる。続いて、測定した線の長さから組織の厚みを差し引くことによって、ＳＣＳの厚みを算出できる。カーブフィッティングを行って、ＳＣＳ崩壊の速度を決定する。

Ｕ／ＳＢスキャンを使用して、複数箇所で経時的にＳＣＳの厚みを決定し、ＳＣＳ崩壊の速度を算出することができる。注入した蛍光材料の、ＳＣＳからのおおよそのクリアランス速度は、インビボでの動物の眼において、蛍光性眼底の画像を、蛍光が検出されなくなるまで経時的に撮影することによって、見いだすことができる。

４．６．４眼底撮影によるＳＣＳのクリアランス動態
ＳＣＳ内の動きへの、ＡＡＶ凝集の影響を検査するために、ＡＡＶ凝集レベルが異なり、フルオレセインを含有する異なる医薬組成物を、ＳＣＳ内に注入することができる。インビボでの動物の眼において、経時的に蛍光性眼底の画像を撮影することによって、注入する蛍光材料の、ＳＣＳからのおおよそのクリアランス速度またはクリアランス時間を見いだすことができる。場合によっては、総蛍光シグナルの経時的な正規化濃度に由来するカーブフィットを用いて算出した、総クリアランス時間及びクリアランス時間定数（ｔ_{ｃｌｅａｒａｎｃｅ}）を決定することによって、クリアランス速度を決定できる。各撮影セッションの前に、瞳を拡大するためのトロピカミド及びフェニレフリン（Ａｋｏｒｎ，ＬａｋｅＦｏｒｅｓｔ，ＩＬ）の局所的点眼を投与できる。１３０°レンズを装着し、内蔵型蛍光眼底血管撮影モジュールを備えたＲｅｔＣａｍＩＩ（ＣｌａｒｉｔｙＭｅｄｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ，Ｐｌｅａｓａｎｔｏｎ，ＣＡ）を使用して、画像を取得することができる。例えば、０．０００９、１．６及び２．４Ｗ／ｍ^２に設定したＲｅｔＣａｍＩＩからの青色光の出力によって、複数の画像を撮影できる。眼球の内面全体を撮影するためには、９枚の画像、すなわち中心部、鼻上部、上部、側頭上部、側頭部、側頭下部、下部、下鼻部、鼻部の画像を取得することができる。これによって遠周辺内での撮影が可能となる。撮影は、注射の直後、注射後１時間、３時間ごとに１２時間、及び２日ごとに行うことができる。総クリアランス時間は、目視観測では蛍光を検出可能でない、注射後の最初の時点と定義でき、注射した全ての眼について決定する。類似の実験において、ＳＣＳ内でのＡＡＶ粒子の運動及びクリアランスを追跡するために、フルオレセインイソチオシアネート複合化ＡＡＶ（ＦＩＴＣ－ＡＡＶ）、またはＦＩＴＣ複合化ＡＡＶキャプシドタンパク質特異的モノクローナル抗体を利用してもよい。ＡＡＶの蛍光標識方法は、当該技術分野において既知である（Ｓｈｉ，ｅｔａｌ．Ｓｃｉ．Ａｄｖ．２０２０；６：ｅａａｚ３６２１及びＴｓｕｉ，Ｔ．Ｙ．，ｅｔａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ４２，３３５－３４２（２００５）。多くのＡＡＶ血清型を認識する抗体（複合化ＦＩＴＣ）は市販されている。

４．６．５二次元の周辺への拡散を特徴づけるフラットマウント
フルオレセイン含有の本開示の医薬組成物、または蛍光標識ＡＡＶをＳＣＳ内に注入する。ＳＣＳ注入及び凍結後、粒子及びフルオレセインの二次元拡散を評価するために眼の準備を行うことができる。凍結した眼をスライスして輪部から後極まで開き、等距離の強膜フラップを作製する。得られた強膜フラップを開き、凍結した硝子体、水晶体及び房水を除去する。

１００ｍｍレンズ（Ｃａｎｏｎ）を装着したデジタル一眼レフカメラ（Ｃａｎｏｎ６０Ｄ，Ｃａｎｏｎ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，Ｎ．Ｙ．）を使用して、明視野及び蛍光画像を取得することができる。カメラパラメーターは一定に保持する。フルオレセイン拡散領域を取得するために、緑色光学バンドパスフィルター（５２０±１０ｎｍ；ＥｄｍｕｎｄｓＯｐｔｉｃｓ，Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）をレンズに配置し、試料を、多色ＬＥＤ電球を青紫色にセットしたランプ（ＳＳｅｒｉｅｓＲＧＢＭＲ１６／Ｅ２６．ＨｉｔＬｉｇｈｔｓ，ＢａｔｏｎＲｏｕｇｅ，Ｌａ．）によって照らすことができる。赤色蛍光粒子の位置を視覚化するために、赤色フィルター（６１０±１０ｎｍ；ＥｄｍｕｎｄｓＯｐｔｉｃｓ）をレンズに配置し、緑色光へ切り替えた同一のランプで試料を照らすことができる。閾値を超える緑色及び赤色蛍光の領域を、ＩｍａｇｅＪ（ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）を用いて、眼ごとに算出できる。閾値設定は、バックグラウンドシグナルの目視検査を基準として手動で設定できる。

４．６．６眼圧測定
圧力測定システムを使用して、ＳＣＳ注入後、ＳＣＳ内の圧力を測定することができる。動物を、ケタミン／キシラジンカクテルの皮下注射によって終末的に麻酔することができる。ＳＣＳ注入（Ｎ＝４）後、数分ごとにＳＣＳ内の圧力を測定することができる。圧力を、注入前からの元のベースライン値（すなわち約１５ｍｍＨｇ）に到達するまで監視する。測定後、動物に致死量のペントバルビタールを静脈内注射し、安楽死させる。ＳＣＳ注入の第２セットは、動物の死後に行うことができる。死後の測定では、圧力は、注入を行った組織の腔（すなわちＳＣＳ）においてのみ測定する。

４．６．７温度ストレスアッセイ
温度ストレス開発安定性試験を、１．０×１０^１２ＧＣ／ｍＬで、３７℃、４日間にわたって実施して、本明細書で提供する製剤の相対的安定性を評価することができる。
アッセイを用いて、インビトロ相対力価（ＩＶＲＰ）、ベクターのゲノム濃度（ｄｄＰＣＲによるＶＧＣ）、色素蛍光による遊離ＤＮＡ、動的光散乱、外観、及びｐＨが挙げられるが、これらに限定されない安定性を評価することができる。長期的な開発安定性試験を１２ヵ月間実施して、本明細書において提供される製剤の、－８０℃（≦－６０℃）及び－２０℃（－２５℃～－１５℃）での、インビトロ相対力価及びその他の品質の維持を示すことができる。

４．６．８インビトロ相対力価（ＩＶＲＰ）アッセイ
ｄｄＰＣＲＧＣ力価を遺伝子発現に関連付けるために、ＨＥＫ２９３細胞を形質導入し、細胞培養上清を抗ＶＥＧＦＦａｂタンパク質レベルについてアッセイすることにより、インビトロバイオアッセイを実施してもよい。ＨＥＫ２９３細胞を３枚のポリ－Ｄ－リジンでコーティングした９６ウェル組織培養プレートに一晩プレーティングする。次いで、細胞を野生型ヒトＡｄ５ウイルスに事前感染させた後、ＡＡＶベクター参照標準と試験物質の３つの独立して調製した段階希釈液で形質導入し、各調製物を別々のプレートの異なる位置にプレーティングする。形質導入の３日後に、細胞培養培地をプレートから回収し、ＥＬＩＳＡを介してＶＥＧＦ結合Ｆａｂタンパク質レベルを測定する。ＥＬＩＳＡの場合、ＶＥＧＦでコーティングされた９６ウェルＥＬＩＳＡプレートをブロックし、次いで回収した細胞培養培地と共にインキュベートして、ＨＥＫ２９３細胞によって産生された抗ＶＥＧＦＦａｂを捕捉する。Ｆａｂ特異的抗ヒトＩｇＧ抗体を使用して、ＶＥＧＦで捕捉されたＦａｂタンパク質を検出する。洗浄後、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）基質溶液を添加し、発色させ、停止緩衝液で停止させ、プレートリーダーでプレートを読み取る。ＨＲＰ産物の吸光度またはＯＤを対数希釈に対してプロットし、各試験物質の相対力価を、平行類似性試験に合格した後の４パラメーターロジスティック回帰モデルでフィッティングした同じプレート上の参照標準に対して、式：ＥＣ５０参照÷ＥＣ５０試験物質を使用して計算する。試験物質の力価は、３枚のプレートの加重平均から計算した、参照標準力価の割合として報告される。

ｄｄＰＣＲＧＣ力価を機能的遺伝子発現に関連付けるために、ＨＥＫ２９３細胞に形質導入し、導入遺伝子（酵素など）の活性をアッセイすることにより、インビトロバイオアッセイを実施してもよい。ＨＥＫ２９３細胞を、３枚の９６ウェル組織培養プレートに一晩プレーティングする。次いで、細胞を野生型ヒトアデノウイルス血清型５型ウイルスに事前感染させた後、酵素参照標準と試験物質の３つの独立して調製した段階希釈液で形質導入し、各調製物を別々のプレートの異なる位置にプレーティングする。形質導入の２日後に、細胞を溶解し、低ｐＨで処理して酵素を活性化し、導入遺伝子（酵素）による切断時に蛍光シグナルを増加させるペプチド基質を使用して酵素活性をアッセイする。ＲＦＵの蛍光を対数希釈に対してプロットし、各試験物質の相対力価を、平行類似性試験に合格した後の４パラメーターロジスティック回帰モデルでフィッティングした同じプレート上の参照標準に対して、式：ＥＣ５０参照÷ＥＣ５０試験物質を使用して計算する。試験物質の力価は、３枚のプレートの加重平均から計算した、参照標準力価の割合として報告される。

４．６．９ベクターゲノム濃度アッセイ
ｄｄＰＣＲを使用してベクターゲノム濃度（ＧＣ）を評価することもできる。注射後の異なる時点で数匹のマウスを屠殺し、眼の組織に、全ＤＮＡ抽出及びベクターコピー数についてのｄｄＰＣＲアッセイを実施した。異なる組織切片において、経時的な時点で識別される組織のグラム当たりのベクターのゲノムコピー（導入遺伝子）は、眼におけるＡＡＶの拡散を明らかにするであろう。

収集した眼の組織切片からの全ＤＮＡをＤＮｅａｓｙＢｌｏｏｄ＆ＴｉｓｓｕｅＫｉｔによって抽出し、Ｎａｎｏｄｒｏｐ分光光度計を用いてＤＮＡ濃度を測定する。組織切片中のベクターコピー数を決定するために、ＮａｉｃａＣｒｙｓｔａｌＤｉｇｉｔａｌＰＣＲシステム（Ｓｔｉｌｌａｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）によってデジタルＰＣＲを実施した。導入遺伝子ＡＡＶと内在性コントロール遺伝子とを同時に測定するための、２色多重システムを本明細書で適用した。端的にいえば、導入遺伝子プローブはＦＡＭ（６－カルボキシフルオレスセイン）色素によって標識でき、一方で内在性コントロールプローブはＶＩＣ蛍光色素によって標識できる。特定の組織切片における、２倍体細胞当たりの送達されたベクターのコピー数は、（ベクターコピー数）／（内在性コントロール）×２で算出する。特定の細胞型、例えばＲＰＥ細胞におけるベクターコピーは、網膜への持続的な送達を明らかにし得る。

４．６．１０色素蛍光アッセイを使用した遊離ＤＮＡ分析
ＤＮＡに結合したＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｏｌｄ核酸ゲル染色（「ＳＹＢＲＧｏｌｄ色素」）の蛍光によって、遊離ＤＮＡを測定することができる。マイクロプレートリーダーを使用して蛍光を測定し、ＤＮＡ標準で定量することができる。ｎｇ／μＬでの結果を報告することができる。

測定したｎｇ／μＬでの遊離ＤＮＡを、遊離ＤＮＡの割合に変換するために、２つのアプローチを使用して総ＤＮＡを推定することができる。第１のアプローチでは、ＵＶ－可視分光法によって測定したＧＣ／ｍＬ（ＯＤ）を使用して、試料中の総ＤＮＡを推定した（式中、ＭはＤＮＡの分子量、１Ｅ６は単位変換係数である）：

推定総ＤＮＡ（ｎｇ／μＬ）＝１Ｅ６×ＧＣ／ｍＬ（ＯＤ）×Ｍ（ｇ／ｍｏｌ）／６．０２Ｅ２３

第２のアプローチでは、試料を０．０５％のポロキサマー１８８と共に８５℃に２０分間加熱することができ、加熱した試料中でＳＹＢＲＧｏｌｄ色素アッセイによって測定した実際のＤＮＡを総量として使用することができる。したがって、これは全てのＤＮＡを回収し、定量化したという仮定を有する。トレンド分析には、生のｎｇ／μＬを使用することができ、または一貫した方法で測定した割合を使用することができる。

４．６．１１サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）
ＳＥＣは、ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＡｒｃ機器ＩＤ０４４７（Ｃ３ＰＯ）で、パス長２５ｍｍのフローセルを用いて、ＳｅｐａｘＳＲＴＳＥＣ－１０００ピークカラム（ＰＮ２１５９５０Ｐ－４６３０、ＳＮ：８Ａ１１９８２、ＬＮ：ＢＴ０９０、５μｍ１０００Ａ、４．６×３００ｍｍ）を使用して実施することができる。移動相は、例えば、２０ｍＭリン酸ナトリウム、３００ｍＭＮａＣｌ、０．００５％のポロキサマー１８８、ｐＨ６．５とすることができ、流量は０．３５ｍＬ／分で２０分間、カラムは周囲温度とする。データ収集は、２ポイント／秒のサンプリングレートと１．２ｎｍの解像度で実施することができ、２１４、２６０、及び２８０ｎｍで２５ポイントの平均平滑化を行う。理想的な標的負荷は１．５Ｅ１１ＧＣであり得る。試料には、理想的な標的の約１／３である５０μＬを注入するか、５μＬを注入することができる。

４．６．１２動的光散乱（ＤＬＳ）アッセイ
動的光散乱（ＤＬＳ）は、試料量３０μＬのＣｏｒｎｉｎｇ３５４０３８４ウェルプレートを使用してＷｙａｔｔＤｙｎａＰｒｏＩＩＩで実施することができる。反復ごとに１０秒間にそれぞれ１０回の取得結果を収集することができ、試料ごとに３回の反復測定を実施できる。溶媒は、例えばｄＰＢＳ中のＡＡＶベクターには「ＰＢＳ」のように、試料で用いられる溶媒によって設定できる。データ品質基準（ベースライン、ＳＯＳ、ノイズ、適合）を満たさない結果を「マーク」して、分析から除外することができる。

４．６．１３粘度測定
粘度は、当該技術分野で公知の方法、例えば、２０１９年に公開された米国薬局方（ＵＳＰ）及びそれ以前のバージョン（その全体が参照により本明細書に援用される）で提供されている方法を使用して測定することができる。低せん断での粘度は、毛細管粘度計を用いて、ＵＳＰ＜９１１＞に記載されている方法を使用して測定した。

コーン及びプレートの回転性レオメータを用いて、粘度対せん断速度を決定した。流動測定については、米国薬局方（ＵＳＰ）のＵＳＰ＜１９１１＞に記載され、回転粘度測定については、ＵＳＰ＜９１２＞に記載される。ペルチェ温調プレートと６０ｍｍ、１°の角度のアルミニウムコーンアクセサリ（ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＮｅｗＣａｓｔｌｅ，ＤＥ）を装着したＡｒ－Ｇ２レオメータによって、回転流動粘度測定値を収集した。粘度対せん断速度掃引を、＜０．３ｓ^－１から開始し、最大５０００ｓ^－１まで上昇させた範囲で、ディケード当たり５ポイントを収集して実施した。粘度対せん断速度は２０℃で収集した。１０，０００及び２０，０００ｓ^－１の粘度は、データから外挿した。場合によっては、医薬組成物または参照医薬組成物の粘度は、０、０．１ｓ^－１、１ｓ^－１、１０００ｓ^－１、５０００ｓ^－１、１０，０００ｓ^－１、２０，０００ｓ^－１または２０，０００ｓ^－１超で測定できる。

４．６．１４ウイルス感染力アッセイ
Ｆｒａｎｃｏｉｓ，ｅｔａｌ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＴｈｅｒａｐｙＭｅｔｈｏｄｓ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２０１８）Ｖｏｌ．１０，ｐｐ．２２３－２３６（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているようにＴＣＩＤ_５０感染力価アッセイを使用することができる。２０１８年１０月１５日に出願された仮出願６２／７４５８５９に記載されている相対感染力アッセイを使用することができる。

４．６．１５示差走査蛍光分析
タンパク質及びタンパク質で構成されるウイルスキャプシドの熱安定性は、示差走査蛍光分析（ＤＳＦ）によって決定できる。ＤＳＦは、温度の関数としての、タンパク質の内在性トリプトファン及びチロシンの放出を測定する。蛍光の大きな増加をもたらすタンパク質のアンフォールディングが進むにつれて、Ｔｒｐ及びＴｙｒ残基の局所的環境は変化する。タンパク質の５０％が折り畳まれてない温度を、「融解」温度（Ｔ_ｍ）として定義する。蛍光分光法は、ＵＳＰ＜８５３＞及びＵＳＰ＜１８５３＞に記載されている。

ＰｒｏｍｅｔｈｉｕｓＮＴＰｌｅｘＮａｎｏＤＳＦＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＮａｎｏＴｅｍｐｅｒｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いてＤＳＦデータを収集した。試料を２０℃で毛細管セルに充填し、温度を１℃／分の速度で９５℃に上昇させた。３５０ｎｍ（折り畳まれてない）及び３３０ｎｍ（折り畳まれてない）で放出されるシグナル出力比を使用して、Ｔ_ｍを決定した。

４．６．１６注射圧力測定
ＦｌｏｗＳｃｒｅｅｎａｎｄＦｌｕｉｄＳｅｎｓｏｒ（ＶｉｓｃｏｔｅｃＡｍｅｒｉｃａ，Ｋｅｎｎｅｓａｗ，ＧＡ）、または単回使用プレッシャセンサＳ－Ｎ－０００を備えたＰｒｅｓｓｕｒｅＭＡＴ－ＤＰＧ（ＰｅｎｄｏＴＥＣＨ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）のいずれかを使用して、注射圧力を測定した。

空気中への注射は、手動で、または一貫した流量を適用するために、Ｌｅｇａｔｏ－１００シリンジポンプ（ＫｄＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用してのいずれかで実行した。摘出したブタの眼への注射のために、眼圧を調整する吸引を適用しながら、眼をＭａｎｄｅｌｌアイマウント（Ｍａｓｔｅｌ）に搭載した。

４．６．１７参照組成物
本明細書で提供される組成物の粘度は、組成物を参照医薬組成物と比較することによって評価されてもよい。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物は、リン酸緩衝生理食塩水中で評価される組成物と、同一の濃度で、同一の組換えＡＡＶを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物は、０．００１％のポロキサマー１８８を有するダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中で評価される組成物と、同一の濃度で、同一の組換えＡＡＶを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、参照医薬組成物は、４％のスクロース及び０．００１％のポロキサマー１８８を含む、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）において評価される組成物と、同一の濃度で、同一の組換えＡＡＶを含む医薬組成物である。

５．実施例
当セクション（すなわちセクション５）の実施例は、例示として示されており、限定するために示されているものではない。

５．１実施例１：脈絡膜上送達のための粘度製剤の最適化
この実験において、ＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂ（例えば、ＡＡＶ８抗ＶＥＧＦｆａｂ）含有溶液を、脈絡膜上腔への投与について評価した。脈絡膜上腔（ＳＣＳ）は、薬液の注入に応じて拡張する、強膜と脈絡膜との間の領域である（Ｈａｂｏｔ－Ｗｉｌｎｅｒ，２０１９）。注入された溶液が生理的プロセスによって消失するにつれ、ＳＣＳ腔は注射前の寸法に回復する。薬液はＳＣＳ内で拡散し、隣接組織に吸収される。脈絡膜内の毛細血管は、低分子量浸透圧調節物質に対して透過性である。異なる粘度レベルを有する異なる溶液を脈絡膜上腔内に注入して、ＳＣＳ内の溶液の滞留時間に基づいて効能を評価した。

この実験では、高粘度を有する最終製剤（注射時により低い粘度を有するせん断減粘性）中にＡＡＶを調製することによって、より長い滞留時間を達成した。高粘度製剤（せん断減粘性を有する）を用いてＡＡＶをＳＣＳ内に注入すると、低粘度製剤と比較して、局在化及びクリアランス時間の増大があった。この局在化及びクリアランス時間の増大は、効能が増強されていることを示す。注入と同時により低い粘度をもたらすせん断減粘性挙動は、針の寸法（例えば、２９または３０ゲージ針）、標準的な高分子シリンジ圧力レイティングの制限、及びヒトの眼内に医師が注射するために適切で十分に低い圧力と適合する、より低い注射圧力を可能にする。

５．１．１初期設計パラメーターの概要
脈絡膜上腔への粘着性製剤の送達には、その他の投与経路にはない設計パラメーター及び制限がある。眼は重要な器官であるため、眼に対する注射は繊細な注射処置である。眼内に薬剤を注入するとき、痛み、組織損傷または炎症を回避するためには、針ゲージは高すぎることはできない。例えば、場合によっては３０ゲージを選択でき、その他の場合では、２９ゲージを選択する。これに対して、末梢静脈への定期的な注射のために１８または２１ゲージ針を用いてもよく、皮下投与には２９～２７ゲージ針を用いてもよい。これらの領域における組織損傷または一時的な炎症は、眼内の組織損傷または炎症よりも重大ではない。したがって、その他の投与経路による粘性製剤の注入は、針ゲージによる制限が少ない。

注射圧力は、ハーゲンポアズイユの式に示されるように、針の内径（ＩＤ）の４乗に反比例し、製剤粘度に対して比例する。ハーゲンポアズイユの式は、ΔＰ＝（８μＬＱ）／（πＲ^４）で表される。圧力は、粘度（μ）、針の長さ（Ｌ）、体積流量（Ｑ）及び針の内径（Ｒ）に依存する。したがって、針ゲージは脈絡膜上注射を決定的に制限している。他の考慮事項がなければ、論理的アプローチは、注射による脈絡膜上腔への送達のために、製剤粘度を最小化することだろう。しかし、この側面に反して、脈絡膜上腔に送達された投与量を長期間局在化させるために、極めて高い粘度の製剤を有することが本開示の要求である。これらの要因が正反対であるという事実によって、注射によって引き起こされる潜在的な炎症を最小限に抑えると同時に、脈絡膜上送達のために、せん断減粘性製剤を使用するという特定のニーズが導かれる。

この実験において、許容範囲の粘度を有し、一般にまたは合理的に入手可能なシリンジ構成要素（すなわち、シリンジ圧力レイティングの制限を基準とした注射圧力制限、または好ましい針ゲージ）を用いた注射に好適な異なる製剤を、脈絡膜上注射について試験した。針ゲージの制限を適用しつつ、注射のための低い粘度と、局在化のための高い粘度との均衡を保つという、矛盾する設計パラメーターが存在する。場合によっては、所望の針寸法は３０または２９ゲージの寸法であることができる。ゲージ寸法は、注射中の圧力に影響を与える。場合によっては、注射圧力は、業界の標準的な構成要素、及び構成要素のための規格（例えば、ＩＳＯ）と一致する。表２に設計パラメーターを要約する。

５．２実施例２：脈絡膜上腔（ＳＣＳ）内の溶液の分布は溶液粘度に依存する
この実験では、エクスビボの眼内に異なる粘度を有する溶液を注入して、ＳＣＳにおける溶液の局在化及び拡散への、流体粘度の影響を分析した。エクスビボの異なる眼内に、異なる３種の溶液、１）水及び青色色素を含有する溶液、２）１％のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）中程度粘度グレード及び青色色素を含有する溶液、ならびに３）中程度粘度グレードの１％のＣＭＣ及び蛍光色素を含有する溶液、を注入した。ＣＭＣ溶液を、０．２ｍｇ／ｍＬの塩化カリウム、０．２ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸カリウム、５．８４ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、１．１５ｍｇ／ｍＬの二塩基性無水リン酸ナトリウム、４０．０ｍｇ／ｍＬ（４ｗ／ｖ％）のスクロース、及び０．００１％（０．０１ｍｇ／ｍＬ）のポロキサマー１８８をさらに含有する溶液（ｐＨ７．４）中で調製した。眼は、注射後、異なる時点で目視で分析した。この実験により、流体粘度がＳＣＳ内での溶液の拡散に重要な影響を及ぼしたと示された。例えば、水及び青色色素含有の溶液は、１％のＣＭＣ含有の溶液と比較して、より大きな周辺への拡散をもたらした（図１Ａ～図１Ｃ）。青色色素及び蛍光色素は、水含有の溶液と比較して、１％のＣＭＣ含有の溶液とともに眼に注入する場合、眼内（ＳＣＳ内）で大幅に局在化した（図１Ａ～図１Ｃ）。この実験により、ＳＣＳ内に所望の流体粘度を有する溶液が注入されるとき、対象である剤（例えば、ＡＡＶ、薬物または組成物）は、ＳＣＳ内で拡散を最小限にしつつ局在化することができると示された。

５．３実施例３：粘度、注入速度及び針ゲージの、注射圧力への影響
この実験では、いくつかの眼のＳＣＳ内に、異なる粘度を有する異なる溶液を注入した。ヒプロメロース溶液を、０．２ｍｇ／ｍＬの塩化カリウム、０．２ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸カリウム、５．８４ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、１．１５ｍｇ／ｍＬの二塩基性無水リン酸ナトリウム、４０．０ｍｇ／ｍＬ（４ｗ／ｖ％）のスクロース、及び０．００１％（０．０１ｍｇ／ｍＬ）のポロキサマー１８８をさらに含有する「ベース」溶液（ｐＨ７．４）中で調製した。追加の賦形剤を、この溶液中に溶解させた。要するに、水含有の溶液、及び２％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）含有の溶液を、別々に、また異なる眼に注入した。ＳＣＳ内への注射は、例えば、ＳＣＳＭｉｃｒｏｉｎｊｅｃｔｏｒ（商標）（ＣｌｅａｒｓｉｄｅＢｉｏｍｅｄｉｃａｌ，Ａｌｐｈａｒｅｔｔａ，ＧＡ）を用いて実行できる。この実験により、ＳＣＳ内に溶液を注入するために必要な圧力の量は、溶液粘度によって影響されることが示された。例えば、水溶液（約１ｃＰの粘度）をＳＣＳ内に注入するために必要な圧力の量は、約２５ＰＳＩであることが判明し、一方で２％のヒプロメロース含有の溶液（約４０００ｃＰの粘度）を注入するために必要な圧力の量は、約２５ＰＳＩ～約４０ＰＳＩの範囲であった（図２Ａ～図２Ｂ）。この圧力は、ニュートン流体（せん断速度に対して粘度が一定）の挙動を基準として予測されるであろうよりもはるかに低い。この実験により、極めて高粘性の溶液には、せん断減粘性が好ましいことも示された。せん断減粘性流体では、低せん断で粘度が極めて高く（例えば静止、または極めて低い流量）、せん断速度が上昇するにつれて、または流量が増加するとき、粘度が低下する。注射中のせん断速度でのより低い粘度は、針を通して投与量を注入するために必要な圧力を、所望の針及びシリンジと適合する範囲まで低下させる。注射後、流体の粘度ははるかに高くなり（流体がもはや運動しないため）、したがって溶液の拡散を低減し、より長期間にわたって注入した投与量の局在化を維持する。

このデザインスペース研究では、ＳＣＳ内に異なる溶液を注入するために必要な圧力の計算量への、注入速度の影響も分析した。このデザインスペース実現可能性算出では、１６０μｍの内径（ＩＤ）を有する３０ゲージ（ＧＡ）針を介した、ＳＣＳ内での異なる粘度の溶液について、４秒、６秒、８秒または１０秒の注入速度を算出した。流れが針を通る間の圧力低下についてのハーゲンポアズイユの式は、ΔＰ＝（８μＬＱ）／（πＲ４）によって与えられる。圧力は、粘度（μ）、針の長さ（Ｌ）、体積流量（Ｑ）及び針の内径（Ｒ）に依存する。最も遅い注入速度（すなわち１０秒）では、最小量の算出圧力という結果になった（図３）。例えば、図３のデータは、１０ｍＰａｓの粘度を有する溶液は、１０秒の速度で注入されるとき約１２ＰＳＩの圧力という結果になるが、４秒の速度で注射される場合は約２８ＰＳＩの圧力となることを示す。この算出により、圧力は、溶液粘度が上昇するにつれて、注入速度による影響をより大きく受けることが示された（図３）。例えば、３０ｍＰａｓの粘度を有する溶液は、１０秒の注入速度では約３６ＰＳＩの圧力、４秒の注入速度では約９６ＰＳＩの圧力という結果になると算出される（図３）。場合によっては、注射時間は５秒～３０秒の範囲である。場合によっては、１０秒～１５秒の注射時間を使用して、脈絡膜上投与を介して溶液を注入する。せん断減粘性流体の粘度は、せん断速度（γ°）に依存する。したがって、予測される注射圧力は、直接的に流量の観点から注入速度に依存し、さらに流体のせん断減粘性の粘度挙動に依存する。針を通って流れる流体の平均せん断速度は、＜γ°＞＝（８Ｑ）／（３πＲ^３）（Ｊａｓｐｅ，Ｊ．；Ｈａｇｅｎ，Ｓ．Ｊ．ＢｉｏｐｈｙｓＪ２００６，９１，３４１５－３４２４）を用いて算出できる。図３に示す例では、せん断速度は、１０秒の注入における約１６，５００ｓ^－１から、４秒の注入における４１，０００ｓ^－１に変動する。せん断速度は、２０秒の注入の場合は約８０００ｓ^－１であり、３０秒の注入の場合は約５０００ｓ^－１である。

ハーゲンポアズイユの式及び平均せん断速度の式を用いて、注射中の好ましい製剤粘度特性及び一定の圧力制限の範囲を算出できる。圧力の変化は、針ゲージに基づいて評価できる（図４Ａ～図４Ｃ及び図５）。３つの異なる寸法の針ゲージ（例えば３０ゲージ針、３０ゲージのＳＴＷ針及び２９ゲージのＳＴＷ針）を使用して、様々な粘度レベルを含有する溶液を注入した。この実験により、針ゲージが、ＳＣＳ内に溶液を注入するために必要な圧力に影響を及ぼしたことが示された。ハーゲンポアズイユの式を使用して、３０ゲージ及び２９ゲージ針（ＩＳＯ９６２６：２０１６：標準的な肉厚チューブ（ＲＷ）、薄肉チューブ（ＴＷ）、極薄肉圧チューブ（ＥＴＷ）、超薄肉厚チューブ（ＵＴＷ）及びさらにＣｌｅａｒＳｉｄｅ（ＣＬＳＤ）の針が設計される、または開発研究で使用）について、粘度の関数としてポンド／平方インチ（ＰＳＩ）の圧力低下を算出した。ＰＳＩ＝Ｐａ／６８９４．７６の換算係数を使用してＰＳＩに変換した。全体の針の長さは、取り付けの長さを含めて１４ｍｍであり、注入量は０．１ｍＬであり、注入時間は１０秒（Ｑ＝０．１ｍＬ／１０＝０．０１ｍＬ／ｓ）でモデル化され、考慮される針の内径は、以下、３０Ｇａ／２９Ｇａ（１３３μｍの内径）、３０ＧａＴＷ（１６５μｍの内径）、３０ＧａＥＴＷ／２９ＧａＴＷ（１９０μｍの内径）、３０ＧａＵＴＷ／２９ＧａＥＴＷ（２４０μｍの内径）、ＣｌｅａｒＳｉｄｅ（ＣＬＳＤ）ブランド３０Ｇａ針（１６０μｍの内径）、ＣＬＳＤ３０ＧａＥＴＷ（２２０μｍの内径）、ＣＬＳＤ２９ＧａＥＴＷ（２４０μｍの内径）である。

図４Ａ～図４Ｃは、圧力対粘度の算出値を示し、表３は、推奨値（場合による）、目標値及び制限値を表にした結果を示す。場合によっては、より太い針またはより高い圧力のシリンジを用いることによって、粘度範囲は広がる可能性がある。

算出値に基づくと、推奨の（場合による）製剤粘度は、室温で内径１６０μｍの針を用いて３４ｍＰａｓであり、同時に注射せん断速度でのせん断減粘性の理由となっている。許容範囲の粘度は、内径１６０μｍ及び２２０μｍの針で、より遅い（３０秒）、またはより高圧力（６５ＰＳＩ）を用いた注射の場合、それぞれ最大１０３ｍＰａｓ及び３６２ｍＰａｓであることができる。許容範囲は、室温で、１０３ｍＰａｓから、１２１ｍＰａｓ及び最大３６２ｍＰａｓ（ｃＰ）であると算出され、同時に注射せん断速度でのせん断減粘性の理由となっている。これは、ＣＬＳＤ３０Ｇａ（１６０μｍの内径）針及び１０秒の注射を用いるときの、最大４３ＰＳＩの注射圧力目標値の推奨値に基づく。ＣＬＳＤ３０ＧａＥＴＷ（２２０μｍの内径）針を用いて、最大４３ＰＳＩ及び１０秒の注射圧力目標値を用いる注射では、許容範囲は注射圧力目標値を含む。あるいは、ＣＬＳＤ３０Ｇａ（１６０μｍの内径）針、もしくはＣＬＳＤ３０ＧａＥＴＷ（２２０μｍの内径）針を用いる場合は、注射圧力目標値は最大６５ＰＳＩ、または３０秒の注射を使用する場合は、注射圧力目標値は４３ＰＳＩである。場合によっては、好ましい針は、ＣＬＳＤ３０Ｇａ（１６０μｍの内径針）、またはＣＬＳＤ３０ＧａＥＴＷ（２２０μｍの内径針）である。その他の針もまた選択可能であり、その一部は、注射せん断速度値でのより広い粘度範囲という結果にさえなり得る（例えば、１０秒にわたる４３ＰＳＩの注射では最大約１７５ｍＰａｓ、１０秒にわたる６５ＰＳＩの注射では最大約２５０ｍＰａｓ）。

１０秒及び４３ＰＳＩの圧力で、１６０μｍ針を用いた注射の好ましい粘度値：好ましい設計は、内径１６０μｍの針を用いる１０秒の注射である。内径１６０μｍの針を用いる１０秒の注射では、注射せん断速度（約１６，０００ｓ－１と算出される）で４３ＰＳＩの圧力という結果になる好ましい粘度は、約３４ｍＰａｓである。

１０秒及び４３ＰＳＩの圧力で、２２０μｍ針を用いた注射の許容範囲の粘度値：内径２２０μｍの針を用いる１０秒の注射では、注射せん断速度（約６，３００ｓ－１と算出される）で４３ＰＳＩの圧力という結果になる許容範囲の粘度は、約１２１ｍＰａｓである。

３０秒及び４３ＰＳＩの圧力を用いた注射の許容範囲の粘度値：最大３０秒のより長い注入時間が許容範囲内である。内径１６０μｍの針を用いる３０秒の注射では、注射せん断速度（約５０００ｓ^－１と算出される）で４３ＰＳＩの圧力という結果になる許容範囲の粘度は、約１０３ｍＰａｓである。内径２２０μｍの針を用いる３０秒の注射では、注射せん断速度（約２１００ｓ^－１と算出される）で４３ＰＳＩの圧力という結果になる許容範囲の粘度は、約３６２ｍＰａｓである。

１０秒及び６５ＰＳＩの圧力を用いた注射の許容範囲の粘度値：最大６５ＰＳＩのより高い圧力が許容範囲内である。内径１６０μｍの針を用いる１０秒の注射では、注射せん断速度（約１６，０００ｓ^－１と算出される）で６５ＰＳＩの圧力という結果になる許容範囲の粘度は、約５１ｍＰａｓである。内径２２０μｍの針を用いる１０秒の注射では、注射せん断速度（約６３００ｓ^－１と算出される）で６５ＰＳＩの圧力という結果になる許容範囲の粘度は、約１８３ｍＰａｓである。

さらに、ハーゲンポアズイユの式を使用して、３０ゲージ及び２９ゲージ針について、粘度の関数としてのポンド／平方インチ（ＰＳＩ）の圧力低下を算出した。より太い径の針（例えば、２９ゲージＳＴＷ）では、ＳＣＳ内に注射するために必要な圧力が低くなるという結果になった。針ゲージの圧力への影響は、流体の粘度が上昇するにつれてより重大となった（図５）。例えば、約３０ｍＰａｓの粘度を有する流体では、３０ゲージ針を用いる場合、約４８ＰＳＩの圧力が得られ、一方で１００ｍＰａｓの粘度を有する流体、または１５０ｍＰａｓの粘度を有する流体では、それぞれ３０ゲージＳＴＷ及び２９ゲージの針を用いるときに、４８ＰＳＩの圧力が観察された（これは、それぞれ３．５倍及び５倍の粘度に相当する）（図５）。したがって、より太い内径の針ゲージでは、得られる圧力は著しく低下した。

５．４実施例４：様々な賦形剤を有するいくつかの溶液を、製剤の粘度を高めるための適性についてスクリーニングした
この実験では、様々な粘度の異なる溶液を分析した。溶液を、０．２ｍｇ／ｍＬの塩化カリウム、０．２ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸カリウム、５．８４ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、１．１５ｍｇ／ｍＬの二塩基性無水リン酸ナトリウム、４０．０ｍｇ／ｍＬ（４ｗ／ｖ％）のスクロース、及び０．００１％（０．０１ｍｇ／ｍＬ）のポロキサマー１８８をさらに含有する「ベース」溶液（ｐＨ７．４）中で調製した。追加の粘度調整剤を、この溶液中に溶解させた。表４は、毛細管粘度計を用いて測定した低せん断での粘度、空気中への注射圧力、及び摘出したブタの眼への注射圧力を示す。この実験中、ＰＥＧ３３５０、デキストラン４０ｋ、ＰＥＧ１２０００の低いせん断粘度は、脈絡膜上腔内での局在化の増大を潜在的に補助するためには低すぎると見なされ、そのため好適でないと見なされた。加えて、ＰＥＧは高濃度でＡＡＶを沈殿させることが知られているため、例えばＰＥＧ１２０００は好適でなかった。粘度及び圧力挙動に基づくと、ポリビニルピロリドンはせん断減粘性が十分ではないようであった。ポリビニルピロリドンの用途を調査したところ、主に経口送達のための賦形剤として用いられ、非経口の賦形剤としては安全性の懸念がある可能性があることが示され、そのため考慮から除外した。ポリビニルアルコールは極めて溶解しにくく、発泡及び気泡の兆候を示したため、製造上の実用性に基づいて除外した。多糖類賦形剤の変種については、ポロキサマー４０７に加えて（ＣＭＣ、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルデンプン）さらに調査し、分析した。

５．５実施例５：異なる粘度を有するいくつかの溶液を、拡散、遊離ＤＮＡ及びＡＡＶ安定性について分析した
異なる粘度を有する６種の溶液から得られたデータに基づいて、拡散データ、遊離ＤＮＡのパーセント、及び直径を分析した。対照溶液はスクロースを含むＤＰＢＳであった。その他の５種の溶液は、０．５％のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）中程度粘度（２％＝４００～８００ｃＰ）、０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、０．２％のＨＰＭＣ、２％のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＳ）、及び１％のＣＭＣ低粘度であった。つまり、ＡＡＶ（例えば、可溶性抗ＶＥＧＦＦａｂタンパク質のコード配列を有する、複製欠損アデノ随伴ウイルスベクター８（ＡＡＶ８））が、６種の溶液のいずれかに存在した。図６は、初日（Ｔ０）及び３７℃で４日後に取得した、６種の溶液それぞれで得られた拡散データを示す。この実験により、拡散データは、初日の測定（Ｔ０）と４日後の測定とで同等であったことが示された（図６）。この実験により、拡散係数が溶媒の粘度に依存することも確認された。図７は、Ｔ０の間に得られた遊離ＤＮＡのパーセンテージ、及び３７℃で４日後に得られた遊離ＤＮＡのパーセンテージを示す。図８は、約６３℃で小さなピークを示し、続いて約７０℃でより大きな融解が開始される（これがＡＡＶの安定性を示す）ＤＬＳ熱的ランピング（ＤＬＳ－融解）見かけの直径を示す。ＨＰＭＣは５５℃でゲルを形成した（図８）。まとめると、データにより、ＣＭＣ及びＨＥＳ溶液はＡＡＶと適合性があることが示唆された。

図９は、異なる粘度値を有する溶液についての示差走査蛍光分析熱的ランプデータを示す。上から下（Ｓ－０Ｃ０ＶからＳ－０Ｃ１２）に、溶液には、スクロースを含むＤＰＢＳ（対照）、０．５％のカルボキシメチルセルロース中程度粘度グレード（ＣＭＣ）（２％＝４００～８００ｃＰ（または）ｍＰａｓ）、０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、０．２％のＨＰＭＣ、２％のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＳ）、及び１％のＣＭＣ低粘度グレード（２％Ｈ_２Ｏ２５℃＝１０～５０ｃＰ）、１５％のポロキサマー４０７、及び０．５％のカルボキシメチルセルロース高粘度グレード（１％Ｈ_２Ｏ、２５℃＝１５００～３０００ｃＰ）が含まれた。上部パネル：未加工の融解曲線シグナル。中央パネル：ピークを特定するためのデータ派生物。下部パネル：凝集またはゲル形成を示す光散乱データ。２種のヒプロメロース製剤では、約５５℃において、濁ったゲル形成に起因する光散乱の増大が観察された。上部パネルの垂直線及び中央パネルのピークによって示される融解温度開始及び中央値は全ての製剤で類似しており、キャプシドが異なる製剤中で類似の熱安定性を有することを示した。結果を表５に要約する。

忍容性／安全性、ＡＡＶの安定性及びその他の送達因子を対象とする実験は、異なる粘度を有する様々な溶液、例えばこの実験において提示された溶液を用いて実行する。スクロース含有の溶液で、及び本明細書で開示される溶液の大半で、問題は起こっていない。ただし、ＰＥＧ１２０００溶液は、沈殿を引き起こし得る（ＡＡＶの不安定性を引き起こす）、ポリビニルピロリドン溶液は、おそらくはせん断減粘性でない、または限定されたせん断減粘性挙動を有するために、高い注射圧力になり得る、またポリビニルアルコール溶液は溶解しにくい可能性がある。

５．６実施例６：リード候補製剤の注射圧力及びレオロジーの測定
１％のカルボキシメチルセルロース高粘度グレード製剤の粘度対せん断速度を図１０に示す。粘度は、約１ｓ^－１のせん断速度で２，０００ｍＰａｓ（２Ｐａｓ）を超え、５，０００ｓ^－１で３４ｍＰａｓの測定値に低下し、１０，０００ｓ^－１のせん断速度では約２４ｍＰａｓの低さで外挿される。これは、１ｓ^－１～５０００ｓ^－１のせん断速度での粘度と比較すると、６５倍の粘度の低下である。ハーゲンポアズイユの式を用いて算出するか、図３の算出されたデータプロットを読み取るかのいずれかによると、このせん断減粘性挙動は、３０Ｇａの針（１６０μｍの内径）を用いて、３０～４０ＰＳＩの圧力で、８～１０秒にわたって注射される場合、１％の高粘度グレード製剤の注入を可能にする。これは、注射圧力として十分に許容範囲内であり、一方で製剤が注入されると、極めて高い粘度を有することを可能にする。２２０μｍの内径を有する３０ＧａＥＴＷ針では、１０秒間の注入の平均的なせん断速度は、約１０，０００ｓ^－１であり、２０秒間の注入では約５０００ｓ^－１である。上述したように、注射せん断速度での好ましい（場合による）最大粘度は、３４ｍＰａｓ（１６０μｍ内径の針を用いる）、または最大１２１ｍＰａｓ（２２０μｍ内径の針を用いる）である。

中程度粘度グレードのカルボキシメチルセルロース製剤についての、摘出されたブタの眼への注射圧力を図１１に示す。図１２は、高粘度グレードのカルボキシメチルセルロース製剤についての、摘出されたブタの眼への注射圧力を示す。いずれの製剤でも、注射圧力は４３ＰＳＩを超えなかった。図１１のデータの外挿に基づき、図４Ａ～図４Ｃの圧力低下の算出、及び図１０の粘度データを用いると、高粘度グレードのカルボキシメチルセルロース製剤は１％の濃度で、所望の製剤特性に好適のようである。図１３は、１％の高粘度グレードのカルボキシメチルセルロース製剤を無菌的に製造する方法を示す。例えば、１．１１％溶液を調製し、オートクレーブによって滅菌し（粘性溶液の濾過には課題があるため）、続いて１％のカルボキシメチルセルロースの最終濃度を達成するために、調製したＡＡＶ中間体を用いて、９：１の比でスパイクしてもよい。滅菌処置中に、一部のわずかな水の損失が生じ得る（約２～４％の損失）ことを示す実験研究を考慮して、所望により水を添加してもよい。

５．７実施例７：血管新生加齢関連黄斑変性症（ｎＡＭＤ）を有する対象の脈絡膜上腔内に投与される遺伝子治療
５．７．１研究の概要
本実施例は、血管新生（滲出型）加齢関連黄斑変性症（ｎＡＭＤ）を有する患者のための遺伝子治療薬に関する。本実施例では、ＣｏｎｓｔｒｕｃｔＩＩ、または可溶性抗ＶＥＧＦＦａｂタンパク質のコード配列を有する複製欠損アデノ随伴ウイルスベクター８（ＡＡＶ８）を、異なる粘度値（低粘度から極めて高粘度までの範囲）を有する異なる溶液を用いてｎＡＭＤを有する患者に投与する。遺伝子治療薬の目標は、最小限の介入／侵襲的処置を用いて、網膜変性の進行を遅らせるまたは抑えること、及び視力障害を遅らせるまたは予防することである。現在の抗ＶＥＧＦ療法は、滲出型ＡＭＤの治療薬の展望を大きく変え、さらに患者の大部分において視力障害の進行を防ぐ性能のために標準治療となっている。しかしながら、これらの療法は、効能を維持するために、通常は４～１２週間ごとの頻度で繰り返す、生涯にわたる眼内への注射を必要とする。患者は、治療の負担のために、時間の経過とともに治療の頻度が低下し、多くの場合視力の低下を経験する。脈絡膜上腔内に投与される遺伝子治療薬は、滲出型ＡＭＤのための、または何らかのその他の眼疾患のための、可能性がある１回限りの治療として開発されている。

研究の詳細説明：この用量漸増試験は、ｎＡＭＤを有する対象における、ＣｏｎｓｔｒｕｃｔＩＩまたはＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂ遺伝子治療薬の効能、安全性及び忍容性を評価するように設計される。この研究の主要な焦点は効能である。この試験全体にわたって、ＣｏｎｓｔｒｕｃｔＩＩまたはＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂの安全性及び忍容性について対象を評価する。選択／除外基準を満たす約４０名の対象を、２つの投与量コホートのいずれかに無作為に分けた。一部の対象は対照治療薬としてのラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））を投与され、一部は、１回の脈絡膜上腔（ＳＣＳ）注射を介して送達される、ＣｏｎｓｔｒｕｃｔＩＩまたはＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂを投与され、また一部は、２回の脈絡膜上腔（ＳＣＳ）注射を介して送達される、ＣｏｎｓｔｒｕｃｔＩＩまたはＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂを投与される。本実施例は、様々な粘度レベルを有する異なる溶液中に存在する、遺伝子治療薬を送達するためにも使用できる。例えば、一部の溶液は高粘度を有することができ、一方でその他の溶液は低粘度を有することができる。ＣｏｎｓｔｒｕｃｔＩＩまたはＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂ（または任意のその他の遺伝子治療薬）の効能、安全性及び忍容性を、送達溶液の粘度に関連させて分析することもできる。

この試験の一次評価項目は、ＣｏｎｓｔｒｕｃｔＩＩまたはＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂについての最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の平均値変化を、ラニビズマブと比較して、毎月、４０週間の時間フレームにわたって評価することである。用いる基準は、早期治療糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）の０～１００の文字スコア（より高いスコアがより良好な視力である）である。

この試験の二次評価項目には、１）ＣｏｎｓｔｒｕｃｔＩＩまたはＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂの安全性及び忍容性を、眼及び眼以外の有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発生を５２週間の時間フレームにわたって検出することによって評価すること、２）ＣｏｎｓｔｒｕｃｔＩＩまたはＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂの脈絡膜新血管新生（ＣＮＶ）病変の増殖及び漏出への影響を、蛍光眼底血管撮影（ＦＡ）に基づく４０週目及び５２週目でのＣＮＶ病変サイズのベースラインからの平均値変化、及び漏出領域を分析することによって、５２週間の時間フレームにわたって評価すること、３）ＣｏｎｓｔｒｕｃｔＩＩまたはＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂのＢＣＶＡへの影響を、ＢＣＶＡのベースラインからの平均値変化を５２週目まで分析することによって、５２週間の時間フレームにわたって評価すること、４）ＣｏｎｓｔｒｕｃｔＩＩまたはＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂの中心窩網膜厚（ＣＲＴ）への影響を、４０週目及び５２週目までスペクトル領域光学的干渉断層法（ＳＤ－ＯＣＴ）で測定したＣＲＴのベースラインからの平均値変化を分析することによって、５２週間の時間フレームにわたって評価すること、ならびに５）５２週間の時間フレームにわたってＣｏｎｓｔｒｕｃｔＩＩまたはＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂ治療を受けた参加者の、追加の抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）治療の必要性を評価すること（例えば、年率に換算した追加の抗ＶＥＧＦ注入率を、４０週目及び５２週目を通して確認することによって）が含まれる。

５．７．２適格基準：
この試験には以下適格基準が適用される。

最低年齢：５０歳

最高年齢：８９歳

性別：全て

ベースとなる性：なし

健康なボランティアの受け入れ：なし

５．７．３選択基準：
試験眼において、加齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ）に続発する中心窩下ＣＮＶと診断された、≧５０歳かつ≦８９歳の患者

参加者は、抗ＶＥＧＦ治療に有意な反応を示したことが必要である。

５．７．４除外基準：
試験眼における、ＡＭＤ以外の任意の原因による続発性のＣＮＶまたは黄斑浮腫。

試験眼における、中心窩下線維化または萎縮。

過去に硝子体切除を行った対象。

試験眼における、研究者の意見による視力（ＶＡ）改善を制限し得る任意の状態。

試験眼における、現在の網膜剥離または網膜剥離の既往歴。

試験眼における管理されていない緑内障。

何らかの遺伝子治療を受けた。

試験眼の眼底の視覚化またはＶＡ改善を妨げる何らかの状態、例えば白内障、硝子体混濁、線維化、萎縮、または中心窩中央の網膜上皮性裂孔。

試験眼における眼内の外科手術歴。

２回目の来院から３０日以内に何らかの治験薬の投与を受ける方。

試験登録の６ヵ月以内の心筋梗塞、脳血管発作または一過性脳乏血発作。

５．８実施例８：動物モデルにおける、ＡＡＶ（例えばＡＡＶ８抗ＶＥＧＦｆａｂ）の脈絡膜上注射及び網膜下注射の比較
５．８．１研究の概要
ＡＡＶ（例えば、可溶性抗ＶＥＧＦＦａｂタンパク質のコード配列を有する複製欠損アデノ随伴ウイルスベクター８（ＡＡＶ８））を含有する様々な医薬組成物（例えば液体製剤）の脈絡膜上注射によって達成される発現と、網膜下注射によって達成される発現とを比較するために以下の試験を実施する。この実験は、中程度から高い粘性の溶液中のＡＡＶ（例えば、ＡＡＶ８抗ＶＥＧＦｆａｂ）の脈絡膜上注射が、網膜下注射または脈絡膜上注射による、低粘性溶液中のＡＡＶの送達と比較して、眼内のＶＥＧＦ誘発の漏出及び血管新生を低減させる、及び抗ＶＥＧＦの産生を増加させることができるかどうかを決定するためにさらに用いられる。異なる粘度レベルを有する、いくつかの医薬組成物（例えば液体製剤）を試験する。

溶液の粘度が、脈絡膜上または網膜下のＡＡＶ抗ＶＥＧＦｆａｂによって注入された、眼内で検出される抗ＶＥＧＦｆａｂに影響を及ぼし、網膜対脈絡膜内の抗ＶＥＧＦタンパク質分布に影響を及ぼし、さらにＶＥＧＦ誘発の漏出及び血管新生の制圧に影響を及ぼすことを結果は示している。より粘性が高い溶液（ＰＢＳと比較して、またはＡＡＶの網膜下注射に一般的に使用される溶液と比較して）の存在下で送達されるＡＡＶ抗ＶＥＧＦｆａｂは、溶液をＳＣＳ内に注入する（脈絡膜上注射）場合、対照溶液（例えば、ＰＢＳ、ＡＡＶの網膜下注射に一般的に使用される溶液、またはより粘性が低い溶液）の存在下で送達されるＡＡＶ抗ＶＥＧＦｆａｂと比較して、より高い濃度の抗ＶＥＧＦｆａｂが眼内で検出されるという結果になることを示すために、抗ＶＥＧＦｆａｂタンパク質の濃度をＥＬＩＳＡで測定する。ＡＡＶ抗ＶＥＧＦｆａｂを含有するより粘性が高い溶液が、脈絡膜上注射を介して注入される場合、対照溶液（例えば、ＡＡＶの網膜下注射に一般的に使用される溶液、またはより粘性が低い溶液）中のＡＡＶ抗ＶＥＧＦｆａｂの網膜下注射と比較して、より高い濃度の抗ＶＥＧＦｆａｂが眼内で検出されることも、この実験により示される。ＡＡＶ抗ＶＥＧＦｆａｂを有する粘性医薬組成物が、脈絡膜上注射を介して注入されるときに、同一の粘性医薬組成物が網膜下注射によって投与される場合と比較して、より高い濃度の抗ＶＥＧＦｆａｂが眼内で検出されることも、この実験により示される。ＳＣＳ投与及び網膜下投与には、同一濃度のウイルスゲノムを用いる。

ＡＡＶ抗ＶＥＧＦｆａｂを含有する粘性溶液の脈絡膜上注射は、ＡＡＶ抗ＶＥＧＦｆａｂを含有する同一の粘性溶液の網膜下注射と比較して、ＶＥＧＦ誘発の漏出及び血管新生を制圧するためにより有効であることを示すために、ＥＬＩＳＡによる硝子体試料中のアルブミンの測定によって血管漏出を評価する。

５．８．２方法
動物（例えば、ドブネズミ）は、例えば、片眼に、眼当たり２．８５×１０^１０個のゲノムコピー（ＧＣ）を含有する（４×１０^１０ＧＣ／ｍｌの濃度）ＡＡＶ８－ＣＢ７－抗ＶＥＧＦｆａｂ、３μｌを脈絡膜上または網膜下注射で受け、もう一方の眼に、７．２×１０^８ＧＣのＡＡＶ８－ＣＢ７－ＧＦＰを含有する３μｌの脈絡膜上注射または網膜下注射を受ける。数週間後（例えば２週間）に、ＶＥＧＦ（例えば２００ｎｇ）を眼に注入する。動物のサブセットに、異なる量のＶＥＧＦ（例えば１００ｎｇ）を注入する。

５．８．３結果
ＶＥＧＦ注入の２４時間後に撮影した眼底写真（例えば２週間で）では、ＡＡＶ８抗ＶＥＧＦｆａｂを注入した眼では正常な網膜及び網膜血管径を示し、一方でＡＡＶ８－ＧＦＰを注入した眼では、拡張血管、浮腫の形跡、ぼやける視神経乳頭周囲及び乳白色の網膜を示す。

血管漏出を、ＥＬＩＳＡによる硝子体試料中のアルブミン測定によって評価する。ＡＡＶ８抗ＶＥＧＦｆａｂを含有する粘性溶液をＳＣＳ内に注入された眼内では、同一濃度のウイルスゲノムを用いて、網膜下投与を介して同一の医薬組成物を注入するときと比較して、より高濃度の抗ＶＥＧＦｆａｂが検出される。また、ＡＡＶ８抗ＶＥＧＦｆａｂ含有のより粘性が高い溶液をＳＣＳ内に注入された眼内では、ＳＣＳ内に注入される、または網膜下送達を経て注入される、ＡＡＶ８抗ＶＥＧＦｆａｂ含有の対照溶液（例えば、ＡＡＶの網膜下注射に一般的に使用される溶液、またはより粘性が低い溶液）と比較して、より高濃度の抗ＶＥＧＦｆａｂが検出される。ＡＡＶ抗ＶＥＧＦｆａｂは、より粘性が高い溶液を使用してＳＣＳ内にＡＡＶを注入する場合、対照溶液（例えば、ＡＡＶの網膜下注射に一般的に使用される溶液、またはより粘性が低い溶液）を使用してＳＣＳ内に、または網膜下送達を経てＡＡＶを注入する場合と比較して、注入部位で残留し（拡散がより少ない）、より局在化する。

５．９実施例９：液体製剤の、脈絡膜上腔（ＳＣＳ）の厚みへの影響
液体製剤の、ＳＣＳの厚み及びＳＣＳ崩壊速度への経時的な影響を、生きている動物内（例えば、ウサギ、マウスまたはサル）で測定する。異なる粘度を有する異なる溶液を使用する。この実験において使用可能な溶液の例は、本開示に、例えば実施例１に開示されている。例えば、異なるパーセンテージのＣＭＣまたはＨＥＳ含有の溶液をこの実験において使用できる。初期の注入部位でのＳＣＳの厚みを、例えば、超音波画像（セクション４．６参照）を用いて、様々な医薬組成物（例えば液体製剤）について算出する。ＳＣＳの厚み（例えば、注入前及び注入後に測定されるＳＣＳの厚み）は、溶液の粘度に依存する。ＳＣＳの厚みは、異なる時点で、例えば注入前及び注入後の異なる時点で測定できる。例えば、５％のＣＭＣ溶液は、１％のＣＭＣ溶液またはＰＢＳと比較して、より大きなＳＣＳの厚みを示す。ＳＣＳの厚みは、眼内の異なる位置でも経時的に測定する。溶液の粘度は、経時的にＳＣＳの厚みに影響を与える。例えば、１％のＣＭＣ溶液は、経時的に測定した場合でさえ、注入部位近くでのＳＣＳの厚みを高め、一方でＰＢＳ溶液を用いる場合、注入部位でのＳＣＳの厚みは経時的に低下する。ＰＢＳを用いる場合の、注入部位での経時的なＳＣＳの厚みの低下は、ＳＣＳ内の隣接する部位での、ＳＣＳの厚みの付随する増大を伴う。液体の粘度は、ＳＣＳの厚みの持続時間及びＳＣＳの厚みの局在化に影響を与える。また、溶液の粘度は、溶液がＳＣＳから消失するためにかかる時間にも影響を与える。例えば、１％のＣＭＣを有する溶液は、低粘度溶液、例えばＰＢＳと比較して、より長期間にわたってＳＣＳ内（または眼内）に残留する。

５．１０実施例１０：脈絡膜上腔（ＳＣＳ）の厚みを決定するための超音波イメージング
高周波超音波（Ｕ／Ｓ）プローブ（例えば、ＵＢＭＰｌｕｓ，Ａｃｃｕｔｏｍｅ，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ）を使用して、エクスビボにおける眼内（例えば、動物の眼）のＳＣＳの二次元断面画像を生成する（セクション４．６参照）。断面画像は、眼に溶液を注入した後に生成する。溶液の粘度及び体積は、広範囲に及ぶことができる。例えば、体積は、１μｌ～５００μｌの範囲であることができる。場合によっては、体積は、１μＬ未満、または５００μＬを超えることができる。溶液は、水溶液（例えば水）、ＰＢＳ、ハンクス液（ＨＢＳＳ）、１％～５％のＣＭＣ、または本開示の任意のその他の溶液であることができる。溶液は、色素（例えば、蛍光色素、赤色蛍光、青色蛍光、青色色素または任意のその他の色素）をさらに含むことができる。また、溶液は、本開示とともに使用可能な任意の組成物、薬剤、試薬またはウイルス（例えばＡＡＶ）を含むことができる。Ｕ／Ｓプローブカバー（例えば、Ｃｌｅａｒｓｃａｎ，Ｅｙｅ－Ｓｕｒｇｉｃａｌ－Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ，ＭＮ）をＵＢＭＰｌｕｓに取り付けると、Ｕ／Ｓ画像取得は容易になる。注射の数分後、Ｕ／Ｓプローブを使用して、眼周辺の矢状断面図を取得する（例えば、１２時、１．５時、３時、４．５時、６時、７．５時、９時及び１０．５時の位置）Ｕ／ＳＢスキャンの後処理を実行して、外側の強膜から内側の網膜までの厚みを、例えば、強膜岬の後方（例えば、１ｍｍ、５ｍｍ及び９ｍｍ）で見いだす。各眼の平均値、中央値、及び標準偏差を計算する。超音波ＢスキャンにおけるＳＣＳの厚みの算出は、強膜及び脈絡膜に対して垂直な線分、例えば外側の強膜から内側の網膜までの線分を見いだすことによって実施できる。結膜は測定から除外する。組織の厚みを見いだし差し引くと、ＳＣＳの厚みを得られる。

５．１１実施例１１：脈絡膜上注射による、バッテン－ＣＬＮ１またはＣＬＮ２関連の視力障害の治療
バッテン－ＣＬＮ１関連の視力障害を呈する対象に、パルミトイルタンパク質チオエステラーゼ１をコードするＡＡＶ８またはＡＡＶ９を、眼内（例えば硝子体）で、導入遺伝子産物の治療的有効量の濃度を産生するために十分な投与量で、３ヵ月間投与する。バッテン－ＣＬＮ２関連の視力障害を呈する対象に、トリペプチジルペプチダーゼ１をコードするＡＡＶ８またはＡＡＶ９を、眼内（例えば硝子体）で、導入遺伝子産物の治療的有効量の濃度を産生するために十分な投与量で、３ヵ月間投与する。投与は、脈絡膜上腔に対する投与によって行う。異なる粘度を有するいくつかの医薬組成物（例えば液体製剤）を使用する。医薬組成物（例えば液体製剤）の粘度は、バッテン－ＣＬＮ２またはＣＬＮ１関連の視力障害、及び治療の効能に影響を与える。治療後、バッテン－ＣＬＮ２関連の視力障害の改善について、対象を評価する。治療後、バッテン－ＣＬＮ１関連の視力障害の改善について、対象を評価する。粘性医薬組成物を用いてＳＣＳ内にＡＡＶを投与した対象は、同一の医薬組成物を網膜下注射によって投与した対象と比較して、バッテン－ＣＬＮ１またはＣＬＮ２関連の視力障害のより良好な改善を示す。比較的粘性の医薬組成物を用いてＳＣＳ内にＡＡＶを投与した対象は、参照医薬組成物を網膜下注射によって、硝子体内投与によって、またはＳＣＳに投与した対象と比較して、バッテン－ＣＬＮ１またはＣＬＮ２関連の視力障害のより良好な改善を示す。

本明細書で提供される方法の、視覚障害への効果を、視線運動性眼振（ＯＫＮ）を含む、１種以上の視力スクリーニングによって測定する。ＯＫＮ視力スクリーニングは、患者の眼が移動目標を追うことができるかどうかを客観的に評価するために、ＯＫＮの自発的でない反射の原理を利用する。上記治療前後での、ＯＫＮスクリーニング結果のパーセンテージ変化を算出する。

５．１２実施例１２：ヒト患者への注入を監視するための赤外線サーマルカメラの使用
滲出型ＡＭＤを呈する対象に、眼内（例えば硝子体）において、少なくとも０．３３０μｇ／ｍＬのＣｍｉｎで導入遺伝子産物の濃度を産生するために十分な投与量で、ラニビズマブＦａｂをコードするＡＡＶ８を、３ヵ月間投与する（例えば網膜下投与、脈絡膜上投与または硝子体内投与によって）。ラニビズマブＦａｂをコードするＡＡＶ８は、異なる粘度を有するいくつかの医薬組成物（例えば液体製剤）を用いて、脈絡膜上投与によって投与できる。中程度～高粘度溶液（ＰＢＳと比較して、またはＡＡＶの網膜下注射に一般的に使用される溶液と比較して）中のラニビズマブＦａｂをコードするＡＡＶ８を投与した対象は、低粘度溶液（例えば、ＰＢＳ、またはＡＡＶの網膜下注射に一般に使用される溶液、またはより粘性でない溶液）中のラニビズマブＦａｂをコードするＡＡＶ８を、脈絡膜上投与によって投与した対象の導入遺伝子濃度と比較して、より高濃度の導入遺伝子を示す（例えば、投与後１週間、２週間、３週間、４週間、８週間または１２週間に測定）。導入遺伝子濃度は、ラニビズマブＦａｂをコードするＡＡＶ８の投与後、いつでも測定できる。例えば、より粘性が高い溶液を用いてＳＣＳ内にＡＡＶ８を投与した対象は、ＡＡＶ投与後１週間、４週間、２ヵ月または３ヵ月で測定したとき、より粘性が低い溶液を用いて、ＳＣＳ内に、または網膜下投与を介して、または硝子体内投与を介してＡＡＶ８を投与した対象と比較して、眼内においてより高濃度の導入遺伝子を示す。同様に、粘性溶液を用いてＳＣＳ内にＡＡＶ８を投与した対象は、網膜下投与を介して、または硝子体内投与を介して、同一の医薬組成物を投与した対象と比較して、より高い濃度の導入遺伝子を示す。この実験で使用する全ての溶液は、同量のゲノムコピーを有する。

ＦＬＩＲＴ５３０赤外線サーマルカメラは、処置中の注入の評価に使用する、また注入後、投与が成功して完了しているか、投与失敗かを確認することにも利用できる。あるいは、ＦＬＩＲＴ４２０、ＦＬＩＲＴ４４０、ＦｌｕｋｅＴｉ４００またはＦＬＩＲＥ６０赤外線サーマルカメラを使用する。治療後、臨床上の作用の兆候、及び滲出型ＡＭＤの改善兆候と症状について、対象を臨床的に評価する。

５．１３実施例１３：製剤Ａ及び製剤Ｂの構成成分
この実施例は、≦－６０℃で保管される、製剤Ａ（０．００１％のポロキサマー１８８を含むダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４）、及び－２０℃で保管される、製剤Ｂ（４％のスクロース及び０．００１％のポロキサマー１８８を含む、「改変ダルベッコ」リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４’）の構成成分を示す。２種の製剤についての比較及び影響分析を、表６に提供する。製剤Ｂは、２年の保管後、現在に至るまで、ＡＡＶ産物への影響が観察されることなく、改善された保管実現可能性を有する。異なる粘度値を有するその他の医薬組成物（例えば液体製剤）を試験する。本開示の医薬組成物（例えば、中程度～高粘度を有する）は例えば、製剤Ｂからの１種以上の構成成分を含むことができる。本開示の医薬組成物（例えば、中程度～高粘度を有する）は、ＡＡＶ産物への影響なく（例えば、２年の保管後）、改善された保管実現可能性を有する。

製剤Ｂ（スクロースを含む改変ＤＰＢＳ）は、０．２ｍｇ／ｍＬの塩化カリウム、０．２ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸カリウム、５．８４ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、１．１５ｍｇ／ｍＬの二塩基性無水リン酸ナトリウム、４０．０ｍｇ／ｍＬ（４ｗ／ｖ％）のスクロース、０．００１％（０．０１ｍｇ／ｍＬ）のポロキサマー１８８を含む（ｐＨ７．４）。モル単位では、製剤Ｂは、２．７０ｍＭの塩化カリウム、１．４７ｍＭの一塩基性リン酸カリウム、１００ｍＭの塩化ナトリウム、８．１ｍＭの二塩基性無水リン酸ナトリウム、１１７ｍＭのスクロース、０．００１％（０．０１ｍｇ／ｍＬ）のポロキサマー１８８を含む（ｐＨ７．４）。製剤Ｂの密度は１．０１８８ｇ／ｍＬであってよく、製剤Ｂの浸透圧は約３４５（３３１～３５４）であってよい。

５．１４実施例１４：製剤Ａと製剤Ｂの長期安定性についての比較
この実施例は、製剤Ａ及び製剤Ｂの長期安定性についての比較を示す。製剤Ａ及び製剤Ｂは－８０℃で類似の長期的な凍結安定性を有し、製剤Ｂは－２０℃でも安定だった。「４％のスクロースを含む改変ＤＰＢＳ」製剤Ｂは、－２０℃及び－８０℃で、１２ヵ月間、力価を保持した。異なる粘度値を有するその他の医薬組成物（例えば液体製剤）を試験する。本開示の医薬組成物（例えば、中程度～高粘度を有する）は、－２０℃及び－８０℃で安定である。中程度～高粘度を有する医薬組成物は、－２０℃及び－８０℃で、１２ヵ月間、力価を保持した。本開示の医薬組成物（例えば、中程度～高粘度を有する）は例えば、製剤Ｂからの１種以上の構成成分を含むことができる。

５．１５実施例１５：製剤Ａ及び製剤Ｃのインビトロ力価の比較
この実施例は、製剤Ａ及び製剤Ｃの長期安定性についての比較を示す。製剤Ｃは、６０ｍＭのＮａＣｌ及び６％のスクロースを含む「スクロースを含む改変ｄＰＢＳ」の変種である。製剤Ｃは、０．２ｍｇ／ｍＬの塩化カリウム、０．２ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸カリウム、３．５０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、１．１５ｍｇ／ｍＬの二塩基性無水リン酸ナトリウム、６０．０ｍｇ／ｍＬ（６ｗ／ｖ％）のスクロース、０．００１％（０．０１ｍｇ／ｍＬ）のポロキサマー１８８を含む（ｐＨ７．４）。

製剤Ｃは、－２０℃で２年間安定であった。参照製剤Ａ（ｄＰＢＳ）は－２０℃で安定でなかった。製剤Ｂ及び製剤Ｃは、－２０℃で同等の、かつ優れた長期的安定性を有し得る。異なる粘度値を有するその他の医薬組成物（例えば液体製剤）を試験する。本開示の医薬組成物（例えば、中程度～高粘度を有する）は、例えば製剤Ｂまたは製剤Ｃからの１種以上の構成成分を含むことができる。本開示の医薬組成物（例えば、中程度～高粘度を有する）は、－２０℃で２年間安定である。

５．１６実施例１６：異なる脈絡膜上製剤を用いた、カニクイザルにおける薬力学、生体分布及び忍容性試験
この試験の目的は、ＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂを含む異なる製剤について、脈絡膜上注射を介して、単回投与としてカニクイザルに投与する場合の生体分布、薬力学（導入遺伝子の濃度）及び忍容性を評価することである。投与後少なくとも４週間、動物を観察する。また、１群には大量の製剤を投与する。一部の製剤は、低粘度から高粘度にわたる異なる粘度レベルを含む。例えば、製剤１は低粘度を有し、製剤２は中程度の粘度を有し、製剤３は高粘度を有する。群の割当て及び投与量レベルを表８に示す。試験物質は、ＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂである。対照物質はプラセボである。製剤及び対照は、冷凍庫内で－６０℃～－８０℃で保管し使用日に室温で解凍することができる、または調製日に使用する場合は室温で、または冷蔵庫内で２℃～８℃で保管できる。適応症は、滲出型ＡＭＤ及び糖尿病性網膜症などの慢性的網膜状態である。

動物供給元での抗体プレスクリーニング：約９０匹の雌のサルから、大腿静脈を介して血液（少なくとも１ｍＬ）を回収し、抗凝血物質を含有しない試験管内に入れる。必要に応じて、もう一方の静脈を使用して回収してもよい。動物は、プレスクリーニングの結果を基準として、試験候補として選択する。血液は、室温で凝固させることができ、１時間以内遠心分離にかけて血清を得る。血清を２分割し、クライオバイアル内に入れ、約－７０℃での保管前にドライアイス上で保持する。試料を、分析のための一晩ドライアイス上に移送する。続いて、任意の許容範囲の方法によって、抗ＡＡＶ８中和抗体（ＮＡｂｓ）について試料を分析する。動物は、抗ＡＡＶ８Ｎａｂの結果を基準として出荷用に選択される。

投与量の投与：動物を一晩絶食させ、脈絡膜上注射の前に、ケタミン及びデクスメデトミジンによって麻酔をかける。要するに、１００μｌの単回脈絡膜上注射（または各５０μｌを２回注入）を５～１０秒かけて、各眼（縁から３～４ｍｍ）に投与する。大量の製剤投与では、眼当たり２００μＬを投与する。製剤を、ＣｌｅａｒｓｉｄｅＳＣＳＭｉｃｒｏｉｎｊｅｃｔｏｒｓを用いて投与する。マイクロニードルの寸法は、製剤の粘度に応じて異なる。場合によっては、３０ゲージマイクロニードルを使用する。右眼への注射は、上側頭象限（すなわち１０時と１１時の間の位置）に投与する。左眼への注射は、上側頭象限（すなわち１時と２時の間の位置）に投与する。注射後、針を引き抜く前に、約５秒間眼内で維持する。マイクロニードルの引き抜きに際し、注入部位上に約１０秒間、綿棒を当てる（投与量を拭く）。投与に続いて、局所用抗生物質（例えば、Ｔｏｂｒｅｘ（登録商標）または適切な代替品）を各眼に点眼する。各投与時間を、各注射完了の時間として記録する。最初に右眼に投与し、次に左眼に投与する。

眼の処置：眼の検査（例えば、投与後４日、８日、１５日及び２９日）を実施する。細隙灯生体顕微鏡及び倒像検眼鏡を用いて、動物を検査する。細隙灯生体顕微鏡を用いて、両眼の付属器及び前眼部を検査する。倒像検眼鏡を用いて、両眼の眼底（見える部分）を検査する。倒像検眼鏡を用いる検査の前に、散瞳薬（例えば、１％のトロピカミド）を用いて瞳孔を拡大させる。投与日（投与前の１０分以内）、ならびに例えば、４日、８日、１５日及び２９日に眼圧を測定する。Ｒｅｂｏｕｎｄ眼圧測定計（ＴｏｎｏＶｅｔ）を使用して眼圧を評価できる。眼の写真撮影は、４週目頃に実施する。写真はデジタル眼底カメラを用いて撮影する。カラー写真は、後極の立体写真及び２つの中周辺領域の非立体的写真（側頭及び鼻）を含めて、個々の眼で撮影する。周辺部の写真も撮影する。さらに、インドシアニングリーンを用いた自家蛍光イメージングを実行して、投与量の拡散を記録する（例えば、１日目及び２日目）。

抗ＡＡＶ８中和抗体分析：各動物からの血液試料を、大腿静脈から、異なる時点（例えば、投与前、投与日、及び投与の後日）で取り出し、室温で保持し、少なくとも３０分間凝固させ、遠心分離にかける。試料を収集の１時間以内に遠心分離にかけ、血清をハーベストする。ハーベスト後、試料を、－６０℃～－８０℃で保管するまでドライアイス上に置く。続いて、適格な中和抗体アッセイを用いて、ＡＡＶ８抗体についての血清分析を実行する。

抗ＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂ導入遺伝子産物抗体分析：血液試料を上記のように取り出し、本開示のいずれかのアッセイ、または任意の許容できるアッセイを用いて、ＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂに対する抗体について、血清試料を分析する。ＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂ導入遺伝子分析用に、投与の少なくとも２週間前、１５日目、及び動物の屠殺の日（２９日目）に、血液試料を上記のように取り出す。投与量の投与前に、前眼房から５０μＬ収集する。房水及び硝子体からの試料は、剖検時に収集できる。血清試料は、投与前、１５日目、及び剖検前に収集できる。続いて、本開示の任意のアッセイ、または任意の適用できるアッセイもしくは方法によって試料を分析する（例えば、導入遺伝子濃度について）。

房水収集：投与の少なくとも２週間前、１５日目、及び動物を屠殺する日に、各眼から約５０μＬを取り出す。各眼からの房水試料を、Ｗａｔｓｏｎバーコードラベルを貼った別々の試験管に入れ、液体窒素中で急速冷凍し、－６０℃～－８０℃で保管するまでドライアイス上に置く。

房水採取穿刺後の投薬計画：この治療計画の目的は、房水収集処置に関連した緩和療法を提供することである。収集日後の治療目的は、有害事象（例えば、不快感）の適切な緩和処置を提供することである。眼痛及び副作用について、動物を試験する。

試験終了：２９日目に動物にペントバルビタールナトリウムで麻酔をかけ、放血する。

房水及び硝子体の剖検収集：房水及び硝子体から、それぞれ眼当たり最大５０μＬ及び眼当たり最大１００μＬを取り出す。放血後に、眼を摘出し、各眼から房水及び硝子体試料を収集する。硝子体試料をほぼ等しく２分割し、房水試料を分割せずに保管する。それぞれの収集後、動物の右眼に、改変Ｄａｖｉｄｓｏｎ固定液を、膨張するまで注入する。眼を改変Ｄａｖｉｄｓｏｎ固定液中で４８～９６時間保管し、続いて１０％の中性緩衝ホルマリンに移す。試料を急速冷凍し、－６０℃～－８０℃で保管する。房水試料及び硝子体試料を、導入遺伝子濃度について分析する。

体内分布のための眼組織の収集：放血後に、全ての動物から左眼を、様々な製剤群からの２匹の動物（生存によって決まる）から右眼を摘出し、組織を収集する。組織を、Ｗａｔｓｏｎバーコードラベルを貼った別々の試験管に収集する。収集した組織には、網膜色素上皮を含む脈絡膜、角膜、虹彩及び毛様体、視神経交差、視神経、網膜、強膜、ならびに後眼杯（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒｅｙｅｃｕｐ）が含まれる。眼を、ほぼ等しい４象限（投与部位領域を含む上側頭部、鼻上部、側頭下部、及び投与部位領域を含む鼻下部）に分割する。各象限から、８ｍｍの生検パンチを用いて１つの試料を取り出す。試料を－６０℃～－８０℃で保管する。ｑＰＣＲまたはｑＲＴ－ＰＣＲ方法を用いて、ベクターＤＮＡまたはＲＮＡについて試料を分析する。

体内分布のための眼以外の組織の収集：約５ｍｍ×５ｍｍ×５ｍｍの２つの試料を、右脳半球（例えば、小脳（外側）、小脳（背側）、前頭皮質（ブロードマン第４野）、前頭皮質（ブロードマン第６野）、後頭葉（皮質表面）、後頭葉（実質組織））、卵巣、心臓、腎臓、涙腺（左）、肝臓（左葉）、肺（左後葉）、リンパ節（耳下腺）、リンパ節（下顎）、脳下垂体、唾液腺（下顎）、脾臓、胸腺、後根神経節（頸部、左）、後根神経節（腰部、左）、及び後根神経節（胸部、左）から収集する。試料を－６０℃～－８０℃で保管する。

組織学：動物からの右眼及び右視神経を公称５μｍで切断し、ヘマトキシリン‐エオジンによって染色する。眼組織を、中心窩、注入部位領域、網膜黄斑、視神経円板及び視神経の検査を容易にするために切断する。下方頭蓋冠のおよそ中心を通って、垂直な切片を１つ取り出す。これにより、１つのスライド／ブロック／眼（合計で眼当たり３つのスライド）ができる。さらに、選択した顕微鏡用スライドから、デジタルスキャン（仮想スライド）を準備できる。

データ評価及び統計分析：平均及び標準偏差を用いて統計的データ解析を算出する。体重の絶対値、体重変化、及び眼圧の測定値について平均及び標準偏差を算出する。

５．１７実施例１７：１％のカルボキシメチルセルロース高粘度グレード製剤の注射性及び熱安定性の評価
０．２ｍｇ／ｍＬの塩化カリウム、０．２ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸カリウム、５．８４ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、１．１５ｍｇ／ｍＬの二塩基性無水リン酸ナトリウム、４０．０ｍｇ／ｍＬ（４ｗ／ｖ％）のスクロース、及び０．００１％（０．０１ｍｇ／ｍＬ）のポロキサマー１８８をさらに含有する「ベース」溶液（ｐＨ７．４）中で調製した１％のカルボキシメチルセルロース高粘度グレード含有の製剤を、安定性及び注射性について評価した。図１４は、約１３秒にわたる手動注射、及び１０秒及び１５秒にわたる速度制御型シリンジポンプを用いた２種の注射についての注射圧力対時間を示す。Ｃｌｅａｒｓｉｄｅ注射デバイス（ＣＬＳ－ＨＮ００１）及び３０ゲージ（１６０μｍの内径、ＣＬＳ－ＭＮ１１００）針を用いて、注射を実行した。結果は、得られた圧力は全て、およそ＜４３ＰＳＩの推奨（場合による）範囲内であることを示した。手動注射の最大圧力は４２ＰＳＩであり、１５秒にわたるシリンジポンプ注射の最大圧力は３９ＰＳＩであり、１０秒にわたるシリンジポンプ注射の最大圧力は４９ＰＳＩの短いスパイクであった（図１４）。手動注射では、注射しやすく、滑らかであると認識された。

示差走査蛍光分析（ＤＳＦ）では、温度の関数として、タンパク質の内在性トリプトファン及びチロシンの放出を測定する。蛍光の大きな増加をもたらすタンパク質のアンフォールディングが進むにつれて、Ｔｒｐ及びＴｙｒ残基の局所的環境は変化する。図１５は、１％のカルボキシメチルセルロース製剤と比較した対照についての、示差走査蛍光分析熱的ランプデータを示す。上部パネル：未加工の融解曲線シグナル。中央パネル：ピークを特定するためのデータ派生物。下部パネル：凝集を示す光散乱データ。１％のカルボキシメチルセルロース製剤（Ｔ_ｍ＝６７．５２℃）は、熱ランピングに関して対照（Ｔ_ｍ＝６７．１０℃）と類似のプロファイルを有し、これはＡＡＶがこの製剤中で安定であることを実証する。

５．１８実施例１８：異なる脈絡膜上製剤を用いた、カニクイザルにおける薬力学、生体分布及び忍容性試験
この試験の目的は、ＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂを含む１％のＣＭＣ製剤について、脈絡膜上注射を介して、単回投与としてカニクイザルに投与する場合の生体分布（ＤＮＡ及びｍＲＮＡ）、薬力学（導入遺伝子の濃度）ならびに忍容性を評価することであった。投与後少なくとも４週間、動物を観察した。

ラットまたはウサギの脈絡膜上腔への２回注射の投与が、１回注射と比較して、注入された製剤の、眼周辺でのより大きな拡散と関係していたことが、他の動物で示された。それらの試験では、眼周辺での拡散の増大は、眼への治療薬送達の増加と関係していた。
注射１回対２回の、これらの試験における導入遺伝子発現及び体内分布への影響を理解するために、１群の上側頭象限に、投与体積の総量を１回注入した。残りの群には、同一の投与体積を達成するために２回の注射を行い、上側頭象限への１回、下鼻象限への１回の注射を行った。群の割当て及び投与量レベルを表１０に示す。試験物質はＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂであった。対照物質はプラセボであった。

投与量の投与：試験物質及び対照物質の調製を表１１に示す。試験物質及び対照物質は、冷凍庫内で－６０℃～－８０℃で保管し、使用日に室温で解凍した。製剤を解凍し、室温で保管した。動物は投与前に一晩絶食させなかった。脈絡膜上注射の前に、動物をケタミン及びデクスメデトミジンで麻酔した。投与において、２回の５０μｌの脈絡膜上注射（群１及び群２）、または１回の１００μｌの注入（合計１００μＬ／眼、群３）を、各眼（縁から３～４ｍｍ）に、１０～１５秒にわたって投与した。シリンジとマイクロニードルの寸法を表１１に示す。右眼への最初の注射は上側頭象限（すなわち、１０時と１１時の位置の間）に投与し、右眼への２回目の注射（適用される場合）は下鼻象限（すなわち、４時と５時の位置の間）に投与した。左眼への最初の注射は上側頭象限（すなわち、１時と２時の位置の間）に投与し、左眼への２回目の注射（適用される場合）は下鼻象限（すなわち、７時と８時の位置の間）に投与した。注射後、針を引き抜く前に、約３０秒間眼内で維持した。マイクロニードルの引き抜きに際し、注入部位上に約１０秒間、綿棒を当てた（投与量を拭く）。

眼の処置：投与後４日、８日、１５日及び２９日に眼の検査を実施した。細隙灯生体顕微鏡及び倒像検眼鏡を用いて、動物を検査した。細隙灯生体顕微鏡を用いて、両眼の付属器及び前眼部を検査した。倒像検眼鏡を用いて、両眼の眼底（見える部分）を検査した。倒像検眼鏡を用いる検査の前に、散瞳薬（例えば、１％のトロピカミド）を用いて瞳孔を拡大させた。投与日（投与前１０分以内）、及び４、８、１５、及び２９日目に、眼圧（ＩＯＰ）を測定した。圧平眼圧計を用いてＩＯＰ測定を行った。４週目中に眼の写真撮影を行った。デジタル眼底カメラ及び広角レンズを用いて、写真を撮影した。カラー写真は、後極の立体写真及び２つの周辺領域の非立体的写真（上側頭及び下鼻）を含めて、個々の眼で撮影した。

抗ＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂ導入遺伝子産物抗体分析：投与前、及び屠殺予定の日（２９日目）に、血液試料を上記のように取り出した。認可された抗体分析を用いて、ＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂに対する抗体について血清試料を分析した。ＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂ導入遺伝子分析用に、投与の少なくとも２週間前、１５日目、及び動物の屠殺予定の日（２９日目）に、血液試料を上記のように取り出した。続いて、認可された抗体分析によって試料を分析した。

房水収集：投与の少なくとも２週間前、１５日目、及び屠殺予定の日に、各眼から約５０μＬを取り出した。各眼からの房水試料を、Ｗａｔｓｏｎバーコードラベルを貼った別々の試験管に入れ、液体窒素中で急速冷凍し、－６０℃～－８０℃で保管するまでドライアイス上に置いた。認可された方法によって、試料を抗ＶＥＧＦ濃度について分析した。

試験終了：２９日目に動物にペントバルビタールナトリウムで麻酔をかけ、放血した。

房水と硝子体の剖検収集：放血後、眼球を摘出し、房水及び硝子体試料を収集した。収集後、試料を急速冷凍し、－６０℃～－８０℃で保管した。認可された方法によって、房水試料及び硝子体試料を導入遺伝子濃度について分析した。

体内分布のための眼組織の収集：放血後に、各動物から右眼を、群２及び群３の最後の２種の動物から左眼を摘出し、組織を収集した。組織を別々の試験管に収集した。収集した組織には、網膜色素上皮を含む脈絡膜、網膜及び強膜が含まれた。上述のように、超清浄処置を使用して組織を収集し、生理食塩水ですすぎ、拭いて乾燥させた。試料を急速冷凍し、－６０℃～－８０℃で保管した。ｑＰＣＲまたはｑＲＴ－ＰＣＲ方法を用いて、ベクターＤＮＡまたはＲＮＡについて試料を分析した。

対照薬試験：本実施例に記載されたプロトコルに類似させて実施したカニクイザル試験において、対照製剤（対照物質２．５）を各眼のＳＣＳに注入した（マイクロインジェクターによる、上側頭部及び下鼻部への注射）。対照製剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含まない。

対照製剤は、ＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂも含有し、１００μＬ／眼／投与量（５０μＬを２回注入）中、３×１０^１１ｇｃ／眼で投薬した。

データ評価及び統計分析：平均及び標準偏差を用いて統計的データ解析を算出した。房水中の導入遺伝子産物（「ＴＰ」、タンパク質）を１５日目及び２９日目に評価し、それ以外は、硝子体、血清及び肝臓中のＴＰ、ＤＮＡ及びＲＮＡを２９日目に評価した。
結果

上側頭でのＳＣＳ内への試験物質２（１％のＣＭＣ）の１回の注射、及び試験物質２（１％のＣＭＣ）の２回の注射は、対照製剤と比較して、房水中のより高い導入遺伝子産物（ＴＰ）濃度をもたらした。試験物質２の１回の注射は、同一の組成を有する２回の注射と比較して、房水中のＴＰ濃度を高めたが、上側頭位置での１回の注射で総量を投与した。

上側頭位置でのＳＣＳ内への、試験物質２（１％のＣＭＣ）の１回の注射は、試験物質２（１％のＣＭＣ）の２回の注射及び対照製剤と比較して、ＶＨ中の最高濃度の遺伝子産物を生成する。硝子体の遺伝子産物濃度は、注入後２９日に房水中で見いだされるＴＰよりも、全体的に高かった。

試験物質２（１％のＣＭＣ）、またはＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂを含有する対照製剤の、ＳＣＳ内への各注入は、血清中の遺伝子産物（抗ＶＥＧＦ－ａｂ）の最小限の力価をもたらした。

眼内に１回で注入するＣＭＣ製剤は、同一の投与量で２回の注入を行うよりも、より効率的に網膜を形質導入するようであった。全体として、試験物質２（１％のＣＭＣ）は、対照製剤と比較して、脈絡膜及び強膜へのベクター送達を増加させた。
５．１９実施例１９：異なる脈絡膜上製剤の安定性と適合性

この試験の目的は、スクロースを含む改変ＤＰＢＳ（５．８４ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、０．２０１ｍｇ／ｍＬの塩化カリウム、１．１５ｍｇ／ｍＬの二塩基性無水リン酸ナトリウム、０．２００ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸カリウム、４０．０ｍｇ／ｍＬ（４ｗ／ｖ％）のスクロース、０．００１％のポロキサマー１８８）（ｐＨ７．４）中の１．０％のカルボキシメチルセルロースナトリウムとともに調製される、ＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂの安定性及びデバイスとの適合性を評価することであった。

安定性の結果は、調製されたＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂ試験物質及びプラセボ物質は、試験の間、≦－６０℃の保管温度で安定なままだったと示している。試験の最後に、充填後３．３ヵ月で検査を開始した。

使用中の安定性結果は、調製したＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂは、室温で、最大６時間安定であると示している。また、調製したＡＡＶ８抗ＶＥＧＦ－ａｂは、この試験に用いられることを意図した脈絡膜上への送達システムと適合することが示された。下記の表に裏付けるデータを提供する。

均等物
本発明の具体的な実施形態を参照しながら、本発明について詳細に説明されているが、機能的に均等である変形形態が、本発明の範囲内であることは分かるであろう。したがって、本明細書に示され、説明されるものに加えて、本発明の種々の修正は、前述の説明及び添付の図面から当業者には明らかであろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。当業者は、ほんの日常的な実験を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲によって網羅されることが意図される。

この本明細書に記述される全ての刊行物、特許及び特許出願は、各個別の刊行物、特許、または特許出願が、明確かつ個別に参照により明細書に組み込まれることが示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims

ヒト対象の眼の脈絡膜上腔（ＳＣＳ）への投与に好適な医薬組成物であって、導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターを含み、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約２５ｃＰ～約３×１０^６ｃＰの粘度を有する、前記医薬組成物。
ヒト対象の眼の脈絡膜上腔（ＳＣＳ）への投与に好適な医薬組成物であって、前記医薬組成物が、導入遺伝子をコードする発現カセットを含む組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターを含み、前記導入遺伝子が抗ヒト血管内皮増殖因子（抗ＶＥＧＦ）抗体であり、前記医薬組成物が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約２５ｃＰ～約３×１０^６ｃＰの粘度を有する、前記医薬組成物。
脈絡膜上投与後のクリアランス時間が、参照医薬組成物の脈絡膜上投与後のクリアランス時間に等しい、またはより大きく、前記参照医薬組成物が前記導入遺伝子をコードする前記発現カセットを含む前記組換えＡＡＶを含み、前記医薬組成物または前記参照医薬組成物が脈絡膜上腔に投与される際の前記組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が同じであり、前記参照医薬組成物が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、最大約２４ｃＰの粘度を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
脈絡膜上投与後の周辺への拡散が、参照医薬組成物の脈絡膜上投与後の周辺への拡散と比較して小さく、前記参照医薬組成物が前記導入遺伝子をコードする前記発現カセットを含む前記組換えＡＡＶを含み、前記医薬組成物または前記参照医薬組成物が脈絡膜上腔に投与される際の前記組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が同じであり、前記参照医薬組成物が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、最大約２４ｃＰの粘度を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
脈絡膜上投与後の注入部位の厚みが、参照医薬組成物の脈絡膜上投与後の注入部位の厚みと比較して等しい、またはより大きく、前記参照医薬組成物が前記導入遺伝子をコードする前記発現カセットを含む前記組換えＡＡＶを含み、前記医薬組成物または前記参照医薬組成物が脈絡膜上腔に投与される際の前記組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が同じであり、前記参照医薬組成物が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、最大約２４ｃＰの粘度を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
参照医薬組成物の脈絡膜上投与後に、発現レベルの前記導入遺伝子が眼内で検出される期間と比較して、より長期間にわたって、脈絡膜上投与後に発現レベルの前記導入遺伝子が眼内で検出され、前記参照医薬組成物が前記導入遺伝子をコードする前記発現カセットを含む前記組換えＡＡＶを含み、前記医薬組成物または前記参照医薬組成物が脈絡膜上腔に投与される際の前記組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が同じであり、前記参照医薬組成物が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、最大約２４ｃＰの粘度を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
脈絡膜上投与後の眼内の前記導入遺伝子の濃度が、参照医薬組成物の脈絡膜上投与後の眼内の前記導入遺伝子の濃度と比較して等しい、またはより高く、前記参照医薬組成物が前記導入遺伝子をコードする前記発現カセットを含む前記組換えＡＡＶを含み、前記医薬組成物または前記参照医薬組成物が脈絡膜上腔に投与される際の前記組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が同じであり、前記参照医薬組成物が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、最大約２４ｃＰの粘度を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
脈絡膜上投与後の注入部位での形質導入率が、参照医薬組成物の脈絡膜上投与後の注入部位での形質導入率と比較して等しい、またはより高く、前記参照医薬組成物が前記導入遺伝子をコードする前記発現カセットを含む前記組換えＡＡＶを含み、前記医薬組成物または前記参照医薬組成物が脈絡膜上腔に投与される際の前記組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が同じであり、前記参照医薬組成物が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、最大約２４ｃＰの粘度を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
脈絡膜上投与後のＶＥＧＦ誘発の血管拡張及び／または血管漏出のレベルが、参照医薬組成物の脈絡膜上投与後のＶＥＧＦ誘発の血管拡張及び／または血管漏出のレベルと比較して等しい、または低減し、前記参照医薬組成物が前記導入遺伝子をコードする前記発現カセットを含む前記組換えＡＡＶを含み、前記医薬組成物または前記参照医薬組成物が脈絡膜上腔に投与される際の前記組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が同じであり、前記参照医薬組成物が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、最大約２４ｃＰの粘度を有する、請求項２に記載の医薬組成物。
前記組換えＡＡＶがＣｏｎｓｔｒｕｃｔＩＩである、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記導入遺伝子が、抗ヒト血管内皮増殖因子（抗ＶＥＧＦ）抗体である、請求項１、３～８及び１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記組換えＡＡＶが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ２ｔＹＦ、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶｒｈ１０、ＡＡＶ．ｒｈ２０、ＡＡＶ．ｒｈ３９、ＡＡＶ．Ｒｈ７４、ＡＡＶ．ＲＨＭ４－１、ＡＡＶ．ｈｕ３７、ＡＡＶ．Ａｎｃ８０、ＡＡＶ．Ａｎｃ８０Ｌ６５、ｒＡＡＶ．７ｍ８、ＡＡＶ．ＰＨＰ．Ｂ、ＡＡＶ．ＰＨＰ．ｅＢ、ＡＡＶ２．５、ＡＡＶ２ｔＹＦ、ＡＡＶ３Ｂ、ＡＡＶ．ＬＫ０３、ＡＡＶ．ＨＳＣ１、ＡＡＶ．ＨＳＣ２、ＡＡＶ．ＨＳＣ３、ＡＡＶ．ＨＳＣ４、ＡＡＶ．ＨＳＣ５、ＡＡＶ．ＨＳＣ６、ＡＡＶ．ＨＳＣ７、ＡＡＶ．ＨＳＣ８、ＡＡＶ．ＨＳＣ９、ＡＡＶ．ＨＳＣ１０、ＡＡＶ．ＨＳＣ１１、ＡＡＶ．ＨＳＣ１２、ＡＡＶ．ＨＳＣ１３、ＡＡＶ．ＨＳＣ１４、ＡＡＶ．ＨＳＣ１５及びＡＡＶ．ＨＳＣ１６からなる群から選択される、１種以上のアデノ随伴ウイルス血清型からの構成要素を含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記組換えＡＡＶがＡＡＶ８である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記組換えＡＡＶがＡＡＶ９である、請求項１～９、及び１１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約２５ｃＰ～約１００，０００ｃＰ、約２５ｃＰ～約５０，０００ｃＰ、約２５ｃＰ～約１×１０^４ｃＰ、約２５ｃＰ～約５，０００ｃＰ、約２５ｃＰ～約１×１０^３ｃＰ、約１００ｃＰ～約１００，０００ｃＰ、約１００ｃＰ～約１×１０^４ｃＰ、約１００ｃＰ～約５，０００ｃＰ、約１００ｃＰ～約１×１０^３ｃＰの粘度を有する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、少なくとも約１００ｃＰ、少なくとも約４００ｃＰ、少なくとも約５００ｃＰ、少なくとも約９００ｃＰ、少なくとも約１０００ｃＰ、少なくとも約４０００ｃＰ、または少なくとも約１×１０^６ｃＰの粘度を有する、請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約５００ｃＰ以上の粘度を有する、請求項１～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物がスクロースを含む、請求項１～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物がスクロースを含まない、請求項１～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、スクロース、４％のスクロース、６％のスクロース、１０％のスクロース、２％のカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、１％のカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、０．５％のＣＭＣ、１％のＣＭＣ、２％のＣＭＣ、４％のＣＭＣ、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのうち少なくとも１種を含む、請求項１～１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、４％のスクロース、６％のスクロースまたは１０％のスクロースを含む、請求項１～１８及び２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の脈絡膜上投与後の前記周辺への拡散が、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、または少なくとも２００％、少なくとも２５０％、または少なくとも３００％、少なくとも４００％、または少なくとも５００％小さい、請求項４及び１０～２１のいずれか１項の医薬組成物。
前記医薬組成物の脈絡膜上投与後の前記クリアランス時間が、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、または少なくとも２００％、少なくとも２５０％、または少なくとも３００％、少なくとも４００％、または少なくとも５００％大きい、請求項３及び１０～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の脈絡膜上投与後の前記クリアランス時間が、約３０分～約２０時間、約２時間～約２０時間、約３０分～約２４時間、約１時間～約２時間、約３０分～約９０日、約３０分～約６０日、約３０分～約３０日、約３０分～約２１日、約３０分～約１４日、約３０分～約７日、約３０分～約３日、約３０分～約２日、約３０分～約１日、約４時間～約９０日、約４時間～約６０日、約４時間～約３０日、約４時間～約２１日、約４時間～約１４日間、約４時間～約７日、約４時間～約３日、約４時間～約２日、約４時間～約１日、約４時間～約８時間、約４時間～約１６時間、約４時間～約２０時間、約１日～約９０日、約１日～約６０日、約１日～約３０日、約１日～約２１日、約１日～約１４日、約１日～約７日、約１日～約３日、約２日～約９０日、約３日～約９０日、約３日～約６０日、約３日～約３０日、約３日～約２１日、約３日～約１４日、または約３日～約７日である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の脈絡膜上投与後の前記クリアランス時間が、約３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２３日、２５日、２７日、３０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、９０日、９５日、１００日、１２０日、１４０日、１６０日、１８０日、２００日、２２０日、２４０日、２６０日、２８０日、３００日、３２０日、３４０日、３６０日、３８０日または４００日を超える、請求項１～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記参照医薬組成物の脈絡膜上投与後の前記クリアランス時間が、最大約３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日または１４日である、請求項３～２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記クリアランス時間が、ＳＣＳからの、または眼からのクリアランス時間である、請求項１～２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の脈絡膜上投与後の前記注入部位の前記厚みが、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、または少なくとも２００％、少なくとも２５０％、または少なくとも３００％、少なくとも４００％、または少なくとも５００％大きい、請求項５及び１０～２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の脈絡膜上投与後の前記注入部位の前記厚みが、約５００μｍ～約３．０ｍｍ、７５０μｍ～約２．８ｍｍ、約７５０μｍ～約２．５ｍｍ、約７５０μｍ～約２ｍｍ、または約１ｍｍ～約２ｍｍである、請求項５及び１０～２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の脈絡膜上投与後の前記注入部位の前記厚みが、少なくとも約５０μｍ、１００μｍ、２００μｍ、３００μｍ、４００μｍ、５００μｍ、６００μｍ、７００μｍ、８００μｍ、９００μｍ、１０００μｍ、１ｍｍ、１．５ｍｍ、２ｍｍ、２．５ｍｍ、３ｍｍ、３．５ｍｍ、４ｍｍ、４．５ｍｍ、５ｍｍ、５．５ｍｍ、６ｍｍ、６．５ｍｍ、７ｍｍ、７．５ｍｍ、８ｍｍ、８．５ｍｍ、９ｍｍ、９．５ｍｍまたは１０ｍｍである、請求項５及び１０～２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記参照医薬組成物の脈絡膜上投与後の前記注入部位の前記厚みが、最大約１ｎｍ、５ｎｍ、１０ｎｍ、２５ｎｍ、５０ｎｍ、１００ｎｍ、２００ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、５００ｎｍ、６００ｎｍ、７００ｎｍ、８００ｎｍ、９００ｎｍ、１μｍ、５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、５０μｍ、１００μｍ、２００μｍ、３００μｍ、４００μｍ、５００μｍ、６００μｍ、７００μｍ、８００μｍ、９００μｍまたは１０００μｍである、請求項５及び１０～３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の脈絡膜上投与後の前記注入部位の前記厚みが、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、少なくとも２４時間、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも５日、少なくとも１０日、少なくとも２１日、少なくとも１ヵ月、少なくとも６週間、少なくとも２ヵ月月、少なくとも３ヵ月、少なくとも４ヵ月、少なくとも５ヵ月、少なくとも６ヵ月、少なくとも９ヵ月、少なくとも１年、少なくとも３年または少なくとも５年持続する、請求項５及び１０～３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の脈絡膜上投与後の眼における前記導入遺伝子の濃度が、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、または少なくとも２００％、少なくとも２５０％、または少なくとも３００％、少なくとも４００％、または少なくとも５００％高い、請求項７及び１０～３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の脈絡膜上投与後の、前記より長期間が、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２３日、２５日、２７日、３０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日、９０日、９５日、１００日、１２０日、１４０日、１６０日、１８０日、２００日、２２０日、２４０日、２６０日、２８０日、３００日、３２０日、３４０日、３６０日、３８０日または４００日長い、請求項６及び１０～３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の脈絡膜上投与後に、眼において、前記導入遺伝子が、少なくとも約１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２３日間、２５日間、２７日間、３０日間、３５日間、４０日間、５０日間、５５日間、６０日間、６５日間、７０日間、７５日間、８０日間、８５日間、９０日間、９５日間、１００日間、１２０日間、１４０日間、１６０日間、１８０日間、２００日間、２２０日間、２４０日間、２６０日間、２８０日間、３００日間、３２０日間、３４０日間、３６０日間、３８０日間または４００日間検出される、請求項１～３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記参照医薬組成物の脈絡膜上投与後に、眼において、前記導入遺伝子が、最大約１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後、１５日後、１６日後、１７日後、１８日後、１９日後、２０日後、２１日後、２３日後、２５日後、２７日後、３０日後、３５日後、４０日後、５０日後、５５日後、６０日後、６５日後、７０日後、７５日後、８０日後、８５日後、９０日後、９５日後または１００日後、１２０日後、１４０日後、１６０日後、１８０日後、２００日後、２２０日後、２４０日後、２６０日後、２８０日後、３００日後、３２０日後、３４０日後、３６０日後、３８０日後または４００日後に検出される、請求項３～３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の脈絡膜上投与後のＶＥＧＦ誘発の血管拡張及び／または血管漏出のレベルが、前記参照医薬組成物の脈絡膜上投与後のＶＥＧＦ誘発の血管拡張及び／または血管漏出のレベルと比較して等しい、または低減する、請求項１１に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の脈絡膜上投与後のＶＥＧＦ誘発の血管拡張及び／または血管漏出のレベルが、少なくとも約２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、または少なくとも２００％、少なくとも２５０％、または少なくとも３００％、少なくとも４００％、または少なくとも５００％低減する、請求項９～３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の脈絡膜上投与後の前記注入部位での前記形質導入率が、少なくとも約２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、または少なくとも２００％、少なくとも２５０％、または少なくとも３００％、少なくとも４００％、または少なくとも５００％高い、請求項８及び１０～３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物中の前記組換えＡＡＶの安定性が、前記参照医薬組成物中の前記組換えＡＡＶの安定性の、少なくとも約５０％である、請求項１～３９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記組換えＡＡＶの安定性が、前記組換えＡＡＶの感染力によって決定される、請求項４０に記載の医薬組成物。
前記組換えＡＡＶの安定性が、前記組換えＡＡＶの凝集レベルによって決定される、請求項４０に記載の医薬組成物。
前記組換えＡＡＶの安定性が、前記組換えＡＡＶによって放出される遊離ＤＮＡ濃度によって決定される、請求項４０に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、前記参照医薬組成物中の遊離ＤＮＡ濃度と比較して、約５０％多い、約２５％多い、約１５％多い、約１０％多い、約５％多い、約４％多い、約３％多い、約２％多い、約１％多い、約０％多い、約１％少ない、約２％少ない、約５％少ない、約７％少ない、約１０％少ない、約２倍多い、約３倍多い、約２倍少ない、約３倍少ない遊離ＤＮＡを含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物中の前記組換えＡＡＶが、前記参照医薬組成物中の前記組換えＡＡＶの感染力と比較して、少なくとも２％、５％、７％、１０％、１２％、１５％、１７％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、１００％、２倍、３倍、５倍、１０倍、１００倍または１０００倍高い感染力を有する、請求項４１に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、前記参照医薬組成物中の前記組換えＡＡＶ凝集レベルと比較して、少なくとも２％、５％、７％、１０％、１２％、１５％、１７％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、１００％、２倍、３倍、５倍、１０倍、１００倍または１０００倍低い組換えＡＡＶ凝集を含む、請求項４２に記載の医薬組成物。
前記導入遺伝子が、対象となる疾患を治療する、それ以外の場合には改善する、予防する、または進行を遅らせるために好適な導入遺伝子である、請求項１～４６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記ヒト対象が、ｎＡＭＤ（滲出型ＡＭＤ）、萎縮型ＡＭＤ、網膜静脈閉塞症（ＲＶＯ）、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、バッテン病、緑内障、または非感染性ブドウ膜炎と診断されている、請求項１～４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記ヒト対象が、ムコ多糖症ＩＶＡ型（ＭＰＳＩＶＡ）、ムコ多糖症Ｉ型（ＭＰＳＩ）、ムコ多糖症ＩＩ型（ＭＰＳＩＩ）、家族性高コレステロール血症（ＦＨ）、ホモ接合体家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）、冠動脈疾患、脳血管疾患、デュシェンヌ筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー及び封入体筋炎、またはカリクレイン関連疾患と診断されている、請求項１～４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記ＡＡＶが、パルミトイルタンパク質チオエステラーゼ１（ＰＰＴ１）、トリペプチジルペプチダーゼ１（ＴＰＰ１）、抗ＶＥＧＦ抗体もしくはその抗原結合フラグメント、抗カリクレイン抗体もしくは抗原結合フラグメント、抗ＴＮＦ抗体もしくは抗原結合フラグメント、抗Ｃ３抗体もしくは抗原結合フラグメント、または抗Ｃ５抗体もしくは抗原結合フラグメントをコードする、請求項１、３～８及び１０～４９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が、ベクターゲノム濃度を基準とする、請求項３～５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が、投与当たりのゲノムコピーを基準とする、請求項３～５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記組換えＡＡＶのゲノムコピーの量が、前記ヒト対象に投与される全ゲノムコピーを基準とする、請求項３～５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記投与当たりのゲノムコピーが、脈絡膜上投与当たりの前記組換えＡＡＶのゲノムコピーである、請求項５２に記載の医薬組成物。
前記投与される全ゲノムコピーが、脈絡膜上に投与される前記組換えＡＡＶの全ゲノムコピーである、請求項５３に記載の医薬組成物。
前記ベクターゲノム濃度（ＶＧＣ）が、約３×１０^９ＧＣ／ｍＬ、約１×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約１．２×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約１．６×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約４×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約６×１０^１０ＧＣ／ｍＬ、約２×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約２．４×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約２．５×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約３×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約６．２×１０^１１ＧＣ／ｍＬ、約１×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約２．５×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約３×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約５×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約６×１０^１２ＧＣ／ｍＬ、約１．５×１０^１３ＧＣ／ｍＬ、約２×１０^１３ＧＣ／ｍＬ、または約３×１０^１３ＧＣ／ｍＬである、請求項５１に記載の医薬組成物。
投与されるゲノムコピーの総数が、約６．０×１０^１０個のゲノムコピー、約１．６×１０^１１個のゲノムコピー、約２．５×１０^１１個のゲノムコピー、約３×１０^１１個のゲノムコピー、約５．０×１０^１１個のゲノムコピー、約６×１０^１１個のゲノムコピー、約３×１０^１２個のゲノムコピー、約１．０×１０^１２個のゲノムコピー、約１．５×１０^１２個のゲノムコピー、約２．５×１０^１２個のゲノムコピー、または約３．０×１０^１３個のゲノムコピーである、請求項５３及び５５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
投与当たりのゲノムコピーの総数が、約６．０×１０^１０個のゲノムコピー、約１．６×１０^１１個のゲノムコピー、約２．５×１０^１１個のゲノムコピー、約３×１０^１１個のゲノムコピー、約５．０×１０^１１個のゲノムコピー、約３×１０^１２個のゲノムコピー、約１．０×１０^１２個のゲノムコピー、約１．５×１０^１２個のゲノムコピー、約２．５×１０^１２個のゲノムコピー、または約３．０×１０^１３個のゲノムコピーである、請求項５２及び５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１５回、２０回、２５回または３０回投与される、請求項１～５８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記参照医薬組成物が、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１５回、２０回、２５回または３０回投与される、請求項３～５９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、１日に６回または１日に７回投与される、請求項１～６０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記参照医薬組成物が、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、１日に６回または１日に７回投与される、請求項３～６０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記参照医薬組成物がＤＰＢＳ及びスクロースを含む、請求項１～６０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記参照医薬組成物が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約１ｃＰの粘度を有する、請求項３～６０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、０．２～１５％の、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）高粘度グレード、すなわちＣＭＣ高粘度グレード、ＣＭＣ中程度粘度グレード、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、すなわちＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＳ）、ＣＭＣ低粘度グレード、及び／またはポロキサマー４０７を含む、請求項１～６４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の粘度が、０ｓ^－１のせん断速度で測定される、請求項１～６５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記参照医薬組成物の粘度が、０ｓ^－１のせん断速度で測定される、請求項３～６６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の粘度及び前記参照医薬組成物の粘度が、同一のせん断速度で測定される、請求項１～６７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の粘度がせん断減粘性である、請求項１～６８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の粘度が、少なくとも約１，０００ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約０．１ｃＰ、０．２ｃＰ、０．３ｃＰ、０．４ｃＰ、０．５ｃＰ、０．６ｃＰ、０．７ｃＰ、０．８ｃＰ、０．９ｃＰ、１ｃＰ、２ｃＰ、３ｃＰ、４ｃＰ、５ｃＰ、１０ｃＰ、２０ｃＰ、２５ｃＰ、３０ｃＰ、３５ｃＰ、４０ｃＰ、５０ｃＰ、６０ｃＰ、７０ｃＰ、８０ｃＰ、９０ｃＰ、１００ｃＰ、１５０ｃＰ、２００ｃＰ、２５０ｃＰ、３００ｃＰ、３５０ｃＰ、４００ｃＰ、４５０ｃＰ、５００ｃＰ、５５０ｃＰ、６００ｃＰ、６５０ｃＰ、７００ｃＰ、７５０ｃＰ、８００ｃＰ、８５０ｃＰ、９００ｃＰ、９５０ｃＰ、１０００ｃＰ、１５００ｃＰ、２０００ｃＰ、２５００ｃＰ、３０００ｃＰ、３５００ｃＰ、４０００ｃＰ、４５００ｃＰ、５０００ｃＰもしくは１００００ｃＰである、最大で、または少なくとも約０．１ｃＰ、０．２ｃＰ、０．３ｃＰ、０．４ｃＰ、０．５ｃＰ、０．６ｃＰ、０．７ｃＰ、０．８ｃＰ、０．９ｃＰ、１ｃＰ、２ｃＰ、３ｃＰ、４ｃＰ、５ｃＰ、１０ｃＰ、２０ｃＰ、２５ｃＰ、３０ｃＰ、３５ｃＰ、４０ｃＰ、５０ｃＰ、６０ｃＰ、７０ｃＰ、８０ｃＰ、９０ｃＰ、１００ｃＰ、１５０ｃＰ、２００ｃＰ、２５０ｃＰ、３００ｃＰ、３５０ｃＰ、４００ｃＰ、４５０ｃＰ、５００ｃＰ、５５０ｃＰ、６００ｃＰ、６５０ｃＰ、７００ｃＰ、７５０ｃＰ、８００ｃＰ、８５０ｃＰ、９００ｃＰ、９５０ｃＰ、１０００ｃＰ、１５００ｃＰ、２０００ｃＰ、２５００ｃＰ、３０００ｃＰ、３５００ｃＰ、４０００ｃＰ、４５００ｃＰ、５０００ｃＰもしくは１００００ｃＰである、請求項１～６９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の粘度が、少なくとも約１，０００ｓ^－１、２，０００ｓ^－１、３，０００ｓ^－１、４，０００ｓ^－１、５，０００ｓ^－１、６，０００ｓ^－１、７，０００ｓ^－１、８，０００ｓ^－１、９，０００ｓ^－１、１０，０００ｓ^－１、１５，０００ｓ^－１、２０，０００ｓ^－１または３０，０００ｓ^－１のせん断速度で測定される、請求項７０に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の粘度が、約５，０００ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約３５ｃＰ以下である、請求項１～７１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の粘度が、約１０，０００ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約２５ｃＰ以下である、請求項１～７１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の粘度が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約５００ｃＰ以上である、請求項１～７１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の粘度が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約１５００ｃＰ以上である、請求項１～７１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の粘度が、少なくとも約１０００ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約３６２ｃＰ以下である、請求項１～７１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記参照医薬組成物の粘度が、少なくとも約１０００ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約０．１ｃＰ、０．２ｃＰ、０．３ｃＰ、０．４ｃＰ、０．５ｃＰ、０．６ｃＰ、０．７ｃＰ、０．８ｃＰ、０．９ｃＰ、１ｃＰ、１．１ｃＰ、１．２ｃＰ、１．３ｃＰ、１．４ｃＰ、１．５ｃＰ、１．６ｃＰ、１．７ｃＰ、１．８ｃＰ、１．９ｃＰ、２ｃＰ、２．１ｃＰ、２．２ｃＰ、２．３ｃＰ、２．４ｃＰ、２．５ｃＰ、２．６ｃＰ、２．７ｃＰ、２．８ｃＰ、２．９ｃＰ、３ｃＰ、３．１ｃＰ、３．２ｃＰ、３．３ｃＰ、３．４ｃＰ、３．５ｃＰ、３．６ｃＰ、３．７ｃＰ、３．８ｃＰ、３．９ｃＰ、４ｃＰ、４．１ｃＰ、４．２ｃＰ、４．３ｃＰ、４．４ｃＰ、４．５ｃＰ、４．６ｃＰ、４．７ｃＰ、４．８ｃＰ、４．９ｃＰまたは５ｃＰ以下である、請求項３～７６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記参照医薬組成物の粘度が、最大約１ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約０．１ｃＰ、０．２ｃＰ、０．３ｃＰ、０．４ｃＰ、０．５ｃＰ、０．６ｃＰ、０．７ｃＰ、０．８ｃＰ、０．９ｃＰ、１ｃＰ、１．１ｃＰ、１．２ｃＰ、１．３ｃＰ、１．４ｃＰ、１．５ｃＰ、１．６ｃＰ、１．７ｃＰ、１．８ｃＰ、１．９ｃＰ、２ｃＰ、２．１ｃＰ、２．２ｃＰ、２．３ｃＰ、２．４ｃＰ、２．５ｃＰ、２．６ｃＰ、２．７ｃＰ、２．８ｃＰ、２．９ｃＰ、３ｃＰ、３．１ｃＰ、３．２ｃＰ、３．３ｃＰ、３．４ｃＰ、３．５ｃＰ、３．６ｃＰ、３．７ｃＰ、３．８ｃＰ、３．９ｃＰ、４ｃＰ、４．１ｃＰ、４．２ｃＰ、４．３ｃＰ、４．４ｃＰ、４．５ｃＰ、４．６ｃＰ、４．７ｃＰ、４．８ｃＰ、４．９ｃＰまたは５ｃＰ以下である、請求項３～７７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物の粘度が、少なくとも約１０００ｓ^－１のせん断速度で測定したとき、約０．５ｃＰ～約４００ｃＰである、請求項１～７８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、改変ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、及び所望により界面活性剤を含む、請求項１～７９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、塩化カリウム、一塩基性リン酸カリウム、塩化ナトリウム、二塩基性無水リン酸ナトリウム、スクロース、及び所望により１種以上の界面活性剤を含む、請求項１～８０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、０．２ｍｇ／ｍＬの塩化カリウム、０．２ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸カリウム、５．８４ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、１．１５ｍｇ／ｍＬの二塩基性無水リン酸ナトリウム、４０．０ｍｇ／ｍＬ（４ｗ／ｖ％）のスクロース、及び所望により界面活性剤を含む、請求項１～８１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、塩化カリウム、一塩基性リン酸カリウム、塩化ナトリウム、二塩基性無水リン酸ナトリウム、スクロース、ならびにポロキサマー１８８、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０から選択される１種以上の界面活性剤、ならびにＣＭＣ高粘度グレード、ＣＭＣ中程度粘度グレード、ＣＭＣ低粘度グレード、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＳ）、及びポロキサマー４０７から選択される１種以上の粘度調整剤を含む、請求項１～８２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、塩化カリウム、一塩基性リン酸カリウム、塩化ナトリウム、二塩基性無水リン酸ナトリウム、スクロース、所望によりポロキサマー１８８、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０から選択される１種以上の界面活性剤、ならびに所望により０．５％のＣＭＣ高粘度グレード、１％のＣＭＣ高粘度グレード、０．５％のＣＭＣ中程度粘度グレード、ＣＭＣ低粘度グレード、０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、０．２％のＨＰＭＣ、２％のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＳ）、及び１５％のポロキサマー４０７から選択される１種以上の粘度調整剤を含む、請求項１～８３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、塩化カリウム、一塩基性リン酸カリウム、塩化ナトリウム、二塩基性無水リン酸ナトリウム、スクロース、ならびにポロキサマー１８８、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０から選択される１種以上の界面活性剤、ならびにＣＭＣ、ＨＰＭＣ及びＨＥＳから選択される１種以上の多糖類を含む、請求項１～８４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、０．２ｍｇ／ｍＬの塩化カリウム、０．２ｍｇ／ｍＬの一塩基性リン酸カリウム、５．８４ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、１．１５ｍｇ／ｍＬの二塩基性無水リン酸ナトリウム、４０．０ｍｇ／ｍＬ（４ｗ／ｖ％）のスクロース、０．００１％（０．０１ｍｇ／ｍＬ）のポロキサマー１８８、及び１％のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）高粘度グレードを含む、請求項１～８５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、ほぼ室温、２０℃、４℃または－８０℃で保管される、請求項１～８６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が、ヒト対象への投与前に保管される、請求項１～８７のいずれか１項に記載の医薬組成物。