JPWO2021243028A5 - - Google Patents
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Description
本発明の態様
本発明の態様を以下の項にさらに記載する：
［項１］
ＰＤ－１に特異的に結合する第１の部分と、Ｔ細胞以外の標的細胞の表面抗原に特異的に結合する第２の部分と、を含む、二重特異性分子であって、前記表面抗原及びＰＤ－１への前記二重特異性分子の同時結合が、免疫学的シナプスに近接したＰＤ－１のクラスター化を促進し、かつ／又は前記表面抗原及びＰＤ－１への前記二重特異性分子の同時結合が、前記標的細胞に向けられたＴ細胞活性及び／若しくは毒性を低減若しくは防止し、任意選択で、
ｉ）前記二重特異性分子が、Ｔ細胞上のＰＤ－１に結合し、
ｉｉ）Ｔ細胞活性が、サイトカイン産生及び／又はＴ細胞増殖であり、
ｉｉｉ）少なくとも前記第１の部分若しくは前記第２の部分が、モノクローナル若しくはポリクローナル抗体、又はその抗原結合断片を含み、
ｉｖ）前記二重特異性分子が、ＰＤ－１に対する単一結合部位を有し、かつ／あるいは
ｖ）前記二重特異性分子が、ＰＤ－１に対する単一結合部位及び前記表面抗原に対する単一結合部位を有する、二重特異性分子。
［項２］
ｉ）ＰＤ－１への結合のＫ ｄ と、組織特異的表面抗原への結合のＫ ｄ との差が、少なくとも１０倍、５０倍、１００倍、５００倍、１，０００倍、５，０００倍、若しくは１０，０００倍であり、任意選択で更に、ＰＤ－１への結合の前記Ｋ ｄ が、前記組織特異的表面抗原への結合の前記Ｋ ｄ 未満であり、かつ／又はｉｉ）ＰＤ－１への結合時のオフレートと、前記組織特異的表面抗原への結合時の前記オフレートとの差が、少なくとも１０倍、５０倍、１００倍、５００倍、１，０００倍、５，０００倍、若しくは１０，０００倍であり、任意選択で更に、ＰＤ－１への結合の前記オフレートが、前記組織特異的表面抗原への結合の前記オフレートよりも遅い、上記項１に記載の二重特異性分子。
［項３］
前記第１の部分が、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１結合部位とは異なる部位でＰＤ－１に特異的に結合する、上記項１又は２に記載の二重特異性分子。
［項４］
前記第１の部分が、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２のいずれの結合も遮断しない、上記項１～３のいずれか一項に記載の二重特異性分子。
［項５］
前記二重特異性分子が、前記表面抗原を発現する細胞又は組織においてＰＤ－１のアゴニストとして作用するが、前記表面抗原を発現しない細胞又は組織において作用しない、上記項３又は４に記載の二重特異性分子。
［項６］
前記第１の部分が、ｉ）ＰＤ－１に特異的に結合し、ＰＤ－Ｌ１若しくはＰＤ－Ｌ２とのＰＤ－１の前記結合を遮断し、かつ／又はｉｉ）ＰＤ－１の前記ＰＤ－Ｌ１及び／若しくはＰＤ－Ｌ２結合部位においてＰＤ－１に特異的に結合する、上記項１又は２に記載の二重特異性分子。
［項７］
前記二重特異性分子が、前記表面抗原を発現する細胞又は組織においてＰＤ－１のアゴニストとして作用し、前記表面抗原を発現しない細胞又は組織においてＰＤ－１のアンタゴニストとして作用する、上記項５又は６に記載の二重特異性分子。
［項８］
前記第１の部分が、表１、表４Ａ、及び表４Ｂに列挙された配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記配列が、配列番号３０である、上記項１又は２に記載の二重特異性分子。
［項９］
前記第１の部分が、配列番号３１と、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、上記項１、２、又は８に記載の二重特異性分子。
［項１０］
前記第１の部分が、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外ドメインと、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記標的が、前記細胞外ドメインに対する受容体であり、かつ／又はＰＤ－Ｌ１の前記細胞外ドメインが、配列番号２４の配列を有する、上記項１又は２に記載の二重特異性分子。
［項１１］
前記表面抗原が、表３Ａ、表３Ｂ、及び表３Ｃに列挙された表面抗原の群、又はＭＨＣクラスＩ対立遺伝子及び／若しくはＭＨＣクラスＩＩ対立遺伝子から選択され、任意選択で、前記対立遺伝子が、ＨＬＡ対立遺伝子であるか、又は前記ＭＨＣ対立遺伝子が、Ｈ－２Ｋｂである、上記項１又は２に記載の二重特異性分子。
［項１２］
前記第２の部分が、配列番号２１と、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、上記項１１に記載の二重特異性分子。
［項１３］
前記第２の部分が、配列番号２２と、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、上記項１１又は１２に記載の二重特異性分子。
［項１４］
前記二重特異性分子が、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、及び１４のうちのいずれか１つと、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、上記項１又は２に記載の二重特異性分子。
［項１５］
少なくとも前記第１の部分又は前記第２の部分が、キメラ、ヒト化、複合、マウス、又はヒトモノクローナル若しくはポリクローナル抗体、あるいはその抗原結合断片である、上記項１～１４のいずれか一項に記載の二重特異性分子。
［項１６］
少なくとも前記第１の部分又は前記第２の部分が、検出可能に標識され、エフェクタードメインを含み、Ｆｃドメインを含み、かつ／又はＦｖ、Ｆａｖ、Ｆ（ａｂ’）２）、Ｆａｂ’、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、及びダイアボディ断片からなる群から選択され、任意選択で、前記Ｆｃドメインが、Ｆｃガンマ受容体への結合を減少させるように修飾される、上記項１～１５のいずれか一項に記載の二重特異性分子。
［項１７］
上記項１～１６のいずれか一項に記載の二重特異性分子をコードする単離された核酸分子であって、任意選択で、前記単離された核酸分子が、ストリンジェントな条件下で、配列番号１～１４、２１～２６、２８、及び３０～３１の配列からなる群から選択されるポリペプチドをコードする核酸の相補体、又は配列番号１～１４、２１～２６、２８、及び３０～３１の配列からなる群から選択されるポリペプチドをコードする核酸と少なくとも約９５％の相同性を有する配列とハイブリダイズし、任意選択で、前記単離された核酸分子が安定化されたｍＲＮＡである、単離された核酸分子。
［項１８］
上記項１７に記載の単離された核酸を含む、ベクター。
［項１９］
上記項１７に記載の単離された核酸を含むか、上記項１８に記載のベクターを含むか、又は上記項１～１６のいずれか一項に記載の二重特異性分子を発現する、宿主細胞であって、任意選択で、前記宿主細胞が、ゲノム操作されており、かつ／又はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）等の異種タンパク質を発現するＴ細胞である、宿主細胞。
［項２０］
上記項１～１６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの二重特異性分子を含むデバイス又はキットであって、前記デバイス又はキットが、任意選択で、前記少なくとも１つの二重特異性分子又は前記二重特異性分子を含む複合体を検出するための標識を含む、デバイス又はキット。
［項２１］
上記項１～１６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの二重特異性分子を産生する方法であって、前記方法が、（ｉ）前記二重特異性分子の発現を可能にするのに好適な条件下で、上記項１～１６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの二重特異性分子をコードする配列を含む核酸によって形質転換された形質転換宿主細胞を培養するステップと、（ｉｉ）発現された二重特異性分子を回収するステップと、を含む、方法。
［項２２］
試料中で細胞特異的及び／又は組織特異的な様式でＴ細胞の活性化を阻害する方法であって、前記試料を、上記項１～１６のいずれか一項に記載の二重特異性分子と接触させることを含む、方法。
［項２３］
前記二重特異性分子が、前記表面抗原及びＰＤ－１に同時に結合するときに、前記二重特異性分子が、前記標的細胞と相互作用するＴ細胞の活性化を阻害する、上記項２２に記載の方法。
［項２４］
対象において細胞特異的及び／又は組織特異的な様式でＴ細胞の活性化を阻害する方法であって、前記対象に、上記項１～１６のいずれか一項に記載の二重特異性分子を投与することを含み、任意選択で、前記対象が、がんのリスクがあるか、がんを有する疑いがあるか、又はがんに罹患している、方法。
［項２５］
前記二重特異性分子が、前記表面抗原及びＰＤ－１に同時に結合するときに、前記二重特異性分子が、前記標的細胞と相互作用するＴ細胞の活性化を阻害する、上記項２４に記載の方法。
［項２６］
前記対象が、固形臓器移植を受けるように定められているか、又は受けている、上記項２５に記載の方法。
［項２７］
前記表面抗原が、ミスマッチＭＨＣクラスＩ又はクラスＩＩである、上記項２６に記載の方法。
［項２８］
前記対象が、自己免疫疾患のリスクがあるか、自己免疫疾患を有する疑いがあるか、又は自己免疫疾患に罹患しており、したがって、前記自己免疫疾患を治療する、上記項２５に記載の方法。
［項２９］
前記表面抗原が、病理学的に炎症を起こした組織上で発現されるものである、上記項２８に記載の方法。
［項３０］
前記対象が、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のリスクがあるか、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を有する疑いがあるか、又は移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）に罹患しており、したがって、前記ＧＶＨＤを治療する、上記項２５に記載の方法。
［項３１］
前記表面抗原が、炎症組織上で発現されるが、がん性細胞上で発現されないものであり、かつ／又は前記対象が、同種骨髄移植を受けるように定められているか、若しくは受けている、上記項３０に記載の方法。
［項３２］
前記対象が、チェックポイント阻害剤免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）のリスクがあるか、チェックポイント阻害剤免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）を有する疑いがあるか、又はチェックポイント阻害剤免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）に罹患しており、したがって、前記ｉｒＡＥを治療する、上記項２５に記載の方法。
［項３３］
前記表面抗原が、炎症組織上で発現されるが、がん性細胞上で発現されないものである、上記項３２に記載の方法。
［項３４］
前記対象が、操作された免疫細胞療法を受けるように定められているか、又は受けている、上記項２５に記載の方法。
［項３５］
前記表面抗原が、前記免疫細胞療法によって標的化された腫瘍関連抗原も発現する正常組織において発現されるものであるが、がん性細胞上で発現されないものである、上記項３４に記載の方法。
参照による組み込み
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、個々の刊行物、特許、又は特許出願が各々参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されるかのように、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書のいずれの定義も含む本出願が支配する。
本発明の態様を以下の項にさらに記載する：
［項１］
ＰＤ－１に特異的に結合する第１の部分と、Ｔ細胞以外の標的細胞の表面抗原に特異的に結合する第２の部分と、を含む、二重特異性分子であって、前記表面抗原及びＰＤ－１への前記二重特異性分子の同時結合が、免疫学的シナプスに近接したＰＤ－１のクラスター化を促進し、かつ／又は前記表面抗原及びＰＤ－１への前記二重特異性分子の同時結合が、前記標的細胞に向けられたＴ細胞活性及び／若しくは毒性を低減若しくは防止し、任意選択で、
ｉ）前記二重特異性分子が、Ｔ細胞上のＰＤ－１に結合し、
ｉｉ）Ｔ細胞活性が、サイトカイン産生及び／又はＴ細胞増殖であり、
ｉｉｉ）少なくとも前記第１の部分若しくは前記第２の部分が、モノクローナル若しくはポリクローナル抗体、又はその抗原結合断片を含み、
ｉｖ）前記二重特異性分子が、ＰＤ－１に対する単一結合部位を有し、かつ／あるいは
ｖ）前記二重特異性分子が、ＰＤ－１に対する単一結合部位及び前記表面抗原に対する単一結合部位を有する、二重特異性分子。
［項２］
ｉ）ＰＤ－１への結合のＫ ｄ と、組織特異的表面抗原への結合のＫ ｄ との差が、少なくとも１０倍、５０倍、１００倍、５００倍、１，０００倍、５，０００倍、若しくは１０，０００倍であり、任意選択で更に、ＰＤ－１への結合の前記Ｋ ｄ が、前記組織特異的表面抗原への結合の前記Ｋ ｄ 未満であり、かつ／又はｉｉ）ＰＤ－１への結合時のオフレートと、前記組織特異的表面抗原への結合時の前記オフレートとの差が、少なくとも１０倍、５０倍、１００倍、５００倍、１，０００倍、５，０００倍、若しくは１０，０００倍であり、任意選択で更に、ＰＤ－１への結合の前記オフレートが、前記組織特異的表面抗原への結合の前記オフレートよりも遅い、上記項１に記載の二重特異性分子。
［項３］
前記第１の部分が、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１結合部位とは異なる部位でＰＤ－１に特異的に結合する、上記項１又は２に記載の二重特異性分子。
［項４］
前記第１の部分が、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２のいずれの結合も遮断しない、上記項１～３のいずれか一項に記載の二重特異性分子。
［項５］
前記二重特異性分子が、前記表面抗原を発現する細胞又は組織においてＰＤ－１のアゴニストとして作用するが、前記表面抗原を発現しない細胞又は組織において作用しない、上記項３又は４に記載の二重特異性分子。
［項６］
前記第１の部分が、ｉ）ＰＤ－１に特異的に結合し、ＰＤ－Ｌ１若しくはＰＤ－Ｌ２とのＰＤ－１の前記結合を遮断し、かつ／又はｉｉ）ＰＤ－１の前記ＰＤ－Ｌ１及び／若しくはＰＤ－Ｌ２結合部位においてＰＤ－１に特異的に結合する、上記項１又は２に記載の二重特異性分子。
［項７］
前記二重特異性分子が、前記表面抗原を発現する細胞又は組織においてＰＤ－１のアゴニストとして作用し、前記表面抗原を発現しない細胞又は組織においてＰＤ－１のアンタゴニストとして作用する、上記項５又は６に記載の二重特異性分子。
［項８］
前記第１の部分が、表１、表４Ａ、及び表４Ｂに列挙された配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記配列が、配列番号３０である、上記項１又は２に記載の二重特異性分子。
［項９］
前記第１の部分が、配列番号３１と、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、上記項１、２、又は８に記載の二重特異性分子。
［項１０］
前記第１の部分が、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外ドメインと、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記標的が、前記細胞外ドメインに対する受容体であり、かつ／又はＰＤ－Ｌ１の前記細胞外ドメインが、配列番号２４の配列を有する、上記項１又は２に記載の二重特異性分子。
［項１１］
前記表面抗原が、表３Ａ、表３Ｂ、及び表３Ｃに列挙された表面抗原の群、又はＭＨＣクラスＩ対立遺伝子及び／若しくはＭＨＣクラスＩＩ対立遺伝子から選択され、任意選択で、前記対立遺伝子が、ＨＬＡ対立遺伝子であるか、又は前記ＭＨＣ対立遺伝子が、Ｈ－２Ｋｂである、上記項１又は２に記載の二重特異性分子。
［項１２］
前記第２の部分が、配列番号２１と、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、上記項１１に記載の二重特異性分子。
［項１３］
前記第２の部分が、配列番号２２と、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、上記項１１又は１２に記載の二重特異性分子。
［項１４］
前記二重特異性分子が、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、及び１４のうちのいずれか１つと、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、上記項１又は２に記載の二重特異性分子。
［項１５］
少なくとも前記第１の部分又は前記第２の部分が、キメラ、ヒト化、複合、マウス、又はヒトモノクローナル若しくはポリクローナル抗体、あるいはその抗原結合断片である、上記項１～１４のいずれか一項に記載の二重特異性分子。
［項１６］
少なくとも前記第１の部分又は前記第２の部分が、検出可能に標識され、エフェクタードメインを含み、Ｆｃドメインを含み、かつ／又はＦｖ、Ｆａｖ、Ｆ（ａｂ’）２）、Ｆａｂ’、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、及びダイアボディ断片からなる群から選択され、任意選択で、前記Ｆｃドメインが、Ｆｃガンマ受容体への結合を減少させるように修飾される、上記項１～１５のいずれか一項に記載の二重特異性分子。
［項１７］
上記項１～１６のいずれか一項に記載の二重特異性分子をコードする単離された核酸分子であって、任意選択で、前記単離された核酸分子が、ストリンジェントな条件下で、配列番号１～１４、２１～２６、２８、及び３０～３１の配列からなる群から選択されるポリペプチドをコードする核酸の相補体、又は配列番号１～１４、２１～２６、２８、及び３０～３１の配列からなる群から選択されるポリペプチドをコードする核酸と少なくとも約９５％の相同性を有する配列とハイブリダイズし、任意選択で、前記単離された核酸分子が安定化されたｍＲＮＡである、単離された核酸分子。
［項１８］
上記項１７に記載の単離された核酸を含む、ベクター。
［項１９］
上記項１７に記載の単離された核酸を含むか、上記項１８に記載のベクターを含むか、又は上記項１～１６のいずれか一項に記載の二重特異性分子を発現する、宿主細胞であって、任意選択で、前記宿主細胞が、ゲノム操作されており、かつ／又はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）等の異種タンパク質を発現するＴ細胞である、宿主細胞。
［項２０］
上記項１～１６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの二重特異性分子を含むデバイス又はキットであって、前記デバイス又はキットが、任意選択で、前記少なくとも１つの二重特異性分子又は前記二重特異性分子を含む複合体を検出するための標識を含む、デバイス又はキット。
［項２１］
上記項１～１６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの二重特異性分子を産生する方法であって、前記方法が、（ｉ）前記二重特異性分子の発現を可能にするのに好適な条件下で、上記項１～１６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの二重特異性分子をコードする配列を含む核酸によって形質転換された形質転換宿主細胞を培養するステップと、（ｉｉ）発現された二重特異性分子を回収するステップと、を含む、方法。
［項２２］
試料中で細胞特異的及び／又は組織特異的な様式でＴ細胞の活性化を阻害する方法であって、前記試料を、上記項１～１６のいずれか一項に記載の二重特異性分子と接触させることを含む、方法。
［項２３］
前記二重特異性分子が、前記表面抗原及びＰＤ－１に同時に結合するときに、前記二重特異性分子が、前記標的細胞と相互作用するＴ細胞の活性化を阻害する、上記項２２に記載の方法。
［項２４］
対象において細胞特異的及び／又は組織特異的な様式でＴ細胞の活性化を阻害する方法であって、前記対象に、上記項１～１６のいずれか一項に記載の二重特異性分子を投与することを含み、任意選択で、前記対象が、がんのリスクがあるか、がんを有する疑いがあるか、又はがんに罹患している、方法。
［項２５］
前記二重特異性分子が、前記表面抗原及びＰＤ－１に同時に結合するときに、前記二重特異性分子が、前記標的細胞と相互作用するＴ細胞の活性化を阻害する、上記項２４に記載の方法。
［項２６］
前記対象が、固形臓器移植を受けるように定められているか、又は受けている、上記項２５に記載の方法。
［項２７］
前記表面抗原が、ミスマッチＭＨＣクラスＩ又はクラスＩＩである、上記項２６に記載の方法。
［項２８］
前記対象が、自己免疫疾患のリスクがあるか、自己免疫疾患を有する疑いがあるか、又は自己免疫疾患に罹患しており、したがって、前記自己免疫疾患を治療する、上記項２５に記載の方法。
［項２９］
前記表面抗原が、病理学的に炎症を起こした組織上で発現されるものである、上記項２８に記載の方法。
［項３０］
前記対象が、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のリスクがあるか、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を有する疑いがあるか、又は移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）に罹患しており、したがって、前記ＧＶＨＤを治療する、上記項２５に記載の方法。
［項３１］
前記表面抗原が、炎症組織上で発現されるが、がん性細胞上で発現されないものであり、かつ／又は前記対象が、同種骨髄移植を受けるように定められているか、若しくは受けている、上記項３０に記載の方法。
［項３２］
前記対象が、チェックポイント阻害剤免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）のリスクがあるか、チェックポイント阻害剤免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）を有する疑いがあるか、又はチェックポイント阻害剤免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）に罹患しており、したがって、前記ｉｒＡＥを治療する、上記項２５に記載の方法。
［項３３］
前記表面抗原が、炎症組織上で発現されるが、がん性細胞上で発現されないものである、上記項３２に記載の方法。
［項３４］
前記対象が、操作された免疫細胞療法を受けるように定められているか、又は受けている、上記項２５に記載の方法。
［項３５］
前記表面抗原が、前記免疫細胞療法によって標的化された腫瘍関連抗原も発現する正常組織において発現されるものであるが、がん性細胞上で発現されないものである、上記項３４に記載の方法。
参照による組み込み
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、個々の刊行物、特許、又は特許出願が各々参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されるかのように、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書のいずれの定義も含む本出願が支配する。
Claims (19)
- ＰＤ－１に特異的に結合する第１の部分と、Ｔ細胞以外の標的細胞の表面抗原に特異的に結合する第２の部分と、を含む、二重特異性分子であって、前記表面抗原及びＰＤ－１への前記二重特異性分子の同時結合が、免疫学的シナプスに近接したＰＤ－１のクラスター化を促進し、かつ／又は前記表面抗原及びＰＤ－１への前記二重特異性分子の同時結合が、前記標的細胞に向けられたＴ細胞活性及び／若しくは毒性を低減若しくは防止し、任意選択で、
ｉ）前記二重特異性分子が、Ｔ細胞上のＰＤ－１に結合し、
ｉｉ）Ｔ細胞活性が、サイトカイン産生及び／又はＴ細胞増殖であり、
ｉｉｉ）少なくとも前記第１の部分若しくは前記第２の部分が、モノクローナル若しくはポリクローナル抗体、又はその抗原結合断片を含み、
ｉｖ）前記二重特異性分子が、ＰＤ－１に対する単一結合部位を有し、かつ／あるいは
ｖ）前記二重特異性分子が、ＰＤ－１に対する単一結合部位及び前記表面抗原に対する単一結合部位を有する、二重特異性分子。 - ｉ）ＰＤ－１への結合のＫｄと、組織特異的表面抗原への結合のＫｄとの差が、少なくとも１０倍、５０倍、１００倍、５００倍、１，０００倍、５，０００倍、若しくは１０，０００倍であり、任意選択で更に、ＰＤ－１への結合の前記Ｋｄが、前記組織特異的表面抗原への結合の前記Ｋｄ未満であり、かつ／又はｉｉ）ＰＤ－１への結合時のオフレートと、前記組織特異的表面抗原への結合時のオフレートとの差が、少なくとも１０倍、５０倍、１００倍、５００倍、１，０００倍、５，０００倍、若しくは１０，０００倍であり、任意選択で更に、ＰＤ－１への結合の前記オフレートが、前記組織特異的表面抗原への結合の前記オフレートよりも遅い、請求項１に記載の二重特異性分子。
- 前記第１の部分が、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１結合部位とは異なる部位でＰＤ－１に特異的に結合する、請求項１又は２に記載の二重特異性分子。
- 前記第１の部分が、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２のいずれの結合も遮断しない、請求項１～３のいずれか一項に記載の二重特異性分子。
- 前記二重特異性分子が、前記表面抗原を発現する細胞又は組織においてＰＤ－１のアゴニストとして作用するが、前記表面抗原を発現しない細胞又は組織において作用しない、請求項３又は４に記載の二重特異性分子。
- 前記第１の部分が、ｉ）ＰＤ－１に特異的に結合し、ＰＤ－Ｌ１若しくはＰＤ－Ｌ２とのＰＤ－１の結合を遮断し、かつ／又はｉｉ）ＰＤ－１の前記ＰＤ－Ｌ１及び／若しくはＰＤ－Ｌ２結合部位においてＰＤ－１に特異的に結合する、請求項１又は２に記載の二重特異性分子。
- 前記二重特異性分子が、前記表面抗原を発現する細胞又は組織においてＰＤ－１のアゴニストとして作用し、前記表面抗原を発現しない細胞又は組織においてＰＤ－１のアンタゴニストとして作用する、請求項５又は６に記載の二重特異性分子。
- 前記第１の部分が、表１、表４Ａ、及び表４Ｂに列挙された配列からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記配列が、配列番号３０である、請求項１又は２に記載の二重特異性分子。
- 前記第１の部分が、配列番号３１と、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１、２、又は８に記載の二重特異性分子。
- 前記第１の部分が、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外ドメインと、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、任意選択で、前記標的が、前記細胞外ドメインに対する受容体であり、かつ／又はＰＤ－Ｌ１の前記細胞外ドメインが、配列番号２４の配列を有する、請求項１又は２に記載の二重特異性分子。
- 前記表面抗原が、表３Ａ、表３Ｂ、及び表３Ｃに列挙された表面抗原の群、又はＭＨＣクラスＩ対立遺伝子及び／若しくはＭＨＣクラスＩＩ対立遺伝子から選択され、任意選択で、前記対立遺伝子が、ＨＬＡ対立遺伝子であるか、又は前記ＭＨＣ対立遺伝子が、Ｈ－２Ｋｂであり、任意選択で、前記第２の部分が、配列番号２１と、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、及び／又は前記第２の部分が、配列番号２２と、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しくは９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１又は２に記載の二重特異性分子。
- 前記二重特異性分子が、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、及び１４のうちのいずれか１つと、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１又は２に記載の二重特異性分子。
- 請求項１～１２のいずれか一項に記載の二重特異性分子をコードする単離された核酸分子であって、任意選択で、前記単離された核酸分子が、ストリンジェントな条件下で、配列番号１～１４、２１～２６、２８、及び３０～３１の配列からなる群から選択されるポリペプチドをコードする核酸の相補体、又は配列番号１～１４、２１～２６、２８、及び３０～３１の配列からなる群から選択されるポリペプチドをコードする核酸と少なくとも約９５％の相同性を有する配列の相補体とハイブリダイズし、任意選択で、前記単離された核酸分子が安定化されたｍＲＮＡである、単離された核酸分子。
- 請求項１３に記載の単離された核酸を含む、ベクター。
- 請求項１３に記載の単離された核酸を含むか、請求項１４に記載のベクターを含むか、又は請求項１～１２のいずれか一項に記載の二重特異性分子を発現する、宿主細胞であって、任意選択で、前記宿主細胞が、ゲノム操作されており、かつ／又はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）等の異種タンパク質を発現するＴ細胞である、宿主細胞。
- 請求項１～１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの二重特異性分子を含むデバイス又はキットであって、前記デバイス又はキットが、任意選択で、前記少なくとも１つの二重特異性分子又は前記二重特異性分子を含む複合体を検出するための標識を含む、デバイス又はキット。
- 試料中で細胞特異的及び／又は組織特異的な様式でＴ細胞の活性化を阻害するインビトロ方法であって、前記試料を、請求項１～１２のいずれか一項に記載の二重特異性分子と接触させることを含み、任意選択で、前記二重特異性分子が、前記表面抗原及びＰＤ－１に同時に結合するときに、前記二重特異性分子が、前記標的細胞と相互作用するＴ細胞の活性化を阻害する、インビトロ方法。
- 対象において細胞特異的及び／又は組織特異的な様式でＴ細胞の活性化を阻害するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、請求項１～１２のいずれか一項に記載の二重特異性分子を含み、任意選択で、前記対象が、がんのリスクがあるか、がんを有する疑いがあるか、又はがんに罹患している、医薬組成物。
- 前記二重特異性分子が、前記表面抗原及びＰＤ－１に同時に結合するときに、前記二重特異性分子が、前記標的細胞と相互作用するＴ細胞の活性化を阻害し、任意選択で、
ｉ）前記対象が、固形臓器移植を受けるように定められているか、又は受けており、ここで、前記表面抗原が、ミスマッチＭＨＣクラスＩ又はクラスＩＩである；
ｉｉ）前記対象が、自己免疫疾患のリスクがあるか、自己免疫疾患を有する疑いがあるか、又は自己免疫疾患に罹患しており、前記自己免疫疾患が前記医薬組成物によって治療され、ここで、前記表面抗原が、病理学的に炎症を起こした組織上で発現されるものである；
ｉｉｉ）前記対象が、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のリスクがあるか、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を有する疑いがあるか、又は移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）に罹患しており、前記ＧＶＨＤが前記医薬組成物によって治療され、ここで、前記表面抗原が、炎症組織上で発現されるが、がん性細胞上で発現されないものであり、かつ／又は前記対象が、同種骨髄移植を受けるように定められているか、若しくは受けている；
ｉｖ）前記対象が、チェックポイント阻害剤免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）のリスクがあるか、チェックポイント阻害剤免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）を有する疑いがあるか、又はチェックポイント阻害剤免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）に罹患しており、前記ｉｒＡＥが前記医薬組成物によって治療され、ここで、前記表面抗原が、炎症組織上で発現されるが、がん性細胞上で発現されないものである；あるいは
ｖ）前記対象が、操作された免疫細胞療法を受けるように定められているか、又は受けており、ここで、前記表面抗原が、前記免疫細胞療法によって標的化された腫瘍関連抗原も発現する正常組織において発現されるものであるが、がん性細胞上で発現されないものである、請求項１８に記載の医薬組成物。
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