JPWO2021222654A5 - - Google Patents
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Description
本明細書で使用される場合、全ての見出しは単に本明細書の構成のためのものであり、いかなる様式においても開示を制限することを意図したものではない。いかなる個々のセクションの内容も、全てのセクションに等しく適用可能であり得る。
本願発明の例示的な態様を以下に記載する。
<1>
遺伝子導入構築物を含む組成物であって、
(a)ATP結合カセットサブファミリーAメンバー4(ABC)トランスポーター(ABCA4)タンパク質、またはその機能的断片をコードする核酸と、
(b)網膜特異的プロモーターと、
(c)1つ以上のトランスポザーゼ認識部位、及び1つ以上の逆位末端反復(ITR)または端部配列を含む、非ウイルスベクターと、を含む、前記組成物。
<2>
前記遺伝子導入構築物が、DNAまたはRNAを含む、<1>に記載の組成物。
<3>
前記遺伝子導入構築物が、コドン最適化されている、<1>または<2>に記載の組成物。
<4>
前記ABCA4タンパク質が、ヒトABCA4タンパク質、またはその機能的断片である、<1>~<3>のいずれか1項に記載の組成物。
<5>
前記ヒトABCA4タンパク質、またはその機能的断片をコードする前記核酸が、配列番号1のアミノ酸配列を有するタンパク質、またはそれに対して少なくとも約90%、もしくは少なくとも約93%、もしくは少なくとも約95%、もしくは少なくとも約97%、もしくは少なくとも約98%の同一性を有するバリアント、をコードするヌクレオチド配列を含む、<4>に記載の組成物。
<6>
前記ヒトABCA4タンパク質、またはその機能的断片をコードする前記核酸が、配列番号2のヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも約90%、もしくは少なくとも約93%、もしくは少なくとも約95%、もしくは少なくとも約97%、もしくは少なくとも約98%の同一性を有するバリアントを含む、<4>に記載の組成物。
<7>
前記網膜特異的プロモーターが、ヒトプロモーターである、<1>~<6>のいずれか1項に記載の組成物。
<8>
前記網膜特異的プロモーターが、任意選択的に、網膜色素上皮特異的65kDaタンパク質(RPE65)プロモーター、光受容体間レチノイド結合タンパク質(IRBP)プロモーター、及び卵黄様黄斑ジストロフィー2(VMD2)プロモーターから選択される網膜色素上皮(RPE)プロモーター、または任意選択的に、PDE、ロドプシンキナーゼ(GRK1)、CAR(錐体アレスチン)、RP1、及びL-オプシンから選択される光受容体プロモーター、またはそれに対して少なくとも約50%、もしくは少なくとも約60%、もしくは少なくとも約70%、もしくは少なくとも約80%、もしくは少なくとも約85%、もしくは少なくとも約90%、もしくは少なくとも約93%、もしくは少なくとも約95%、もしくは少なくとも約97%、もしくは少なくとも約98%の同一性を有するバリアントの機能的断片である、<1>~<7>のいずれか1項に記載の組成物。
<9>
前記プロモーターが、任意選択的に、配列番号16の核酸配列、またはそれに対して少なくとも約50%、もしくは少なくとも約60%、もしくは少なくとも約70%、もしくは少なくとも約80%、もしくは少なくとも約85%、もしくは少なくとも約90%、もしくは少なくとも約93%、もしくは少なくとも約95%、もしくは少なくとも約97%、もしくは少なくとも約98%の同一性を有するバリアントの機能的断片を含む、CMVエンハンサー、ニワトリベータ-アクチンプロモーター、及びウサギベータ-グロビンスプライスアクセプター部位(CAG)である、<1>~<8>のいずれか1項に記載の組成物。
<10>
前記RPEプロモーターが、配列番号3、配列番号4、もしくは配列番号5の核酸配列、またはそれに対して少なくとも約50%、もしくは少なくとも約60%、もしくは少なくとも約70%、もしくは少なくとも約80%、もしくは少なくとも約85%、もしくは少なくとも約90%、もしくは少なくとも約93%、もしくは少なくとも約95%、もしくは少なくとも約97%、もしくは少なくとも約98%の同一性を有するバリアントの機能的断片を含む、<8>に記載の組成物。
<11>
前記光受容体プロモーターが、配列番号6、配列番号7、配列番号8、もしくは配列番号9の核酸配列、またはそれに対して少なくとも約50%、もしくは少なくとも約60%、もしくは少なくとも約70%、もしくは少なくとも約80%、もしくは少なくとも約85%、もしくは少なくとも約90%、もしくは少なくとも約93%、もしくは少なくとも約95%、もしくは少なくとも約97%、もしくは少なくとも約98%の同一性を有するバリアントの機能的断片を含む、<8>に記載の組成物。
<12>
前記非ウイルスベクターが、DNAプラスミドである、<1>~<11>のいずれか1項に記載の組成物。
<13>
前記DNAプラスミドが、そばにある遺伝子の活性化または不活性化を防止または緩和する1つ以上のインスレーター配列を含む、<12>に記載の組成物。
<14>
前記ITRもしくは前記端部配列が、任意選択的に、TTAA反復性配列を含む、piggyBac様トランスポゾンのものであり、及び/または
前記ITRもしくは前記端部配列が、前記ABCA4タンパク質をコードする前記核酸に隣接する、<1>~<13>のいずれか1項に記載の組成物。
<15>
前記非ウイルスベクターが、トランスポザーゼ、任意選択的に、RNAトランスポザーゼプラスミドをコードする核酸構築物を更に含む、<1>~<14>のいずれか1項に記載の組成物。
<16>
DNAトランスポザーゼプラスミドまたはインビトロ転写mRNAトランスポザーゼをコードする核酸構築物を更に含む、<1>~<14>のいずれか1項に記載の組成物。
<17>
前記トランスポザーゼが、前記遺伝子導入構築物から前記遺伝子を切除及び/または転移することが可能である、<15>または<16>に記載の組成物。
<18>
前記トランスポザーゼが、Bombyx mori、Xenopus tropicalis、Trichoplusia ni、Rhinolophus ferrumequinum、Rousettus aegyptiacus、Phyllostomus
discolor、Myotis myotis、Myotis lucifugus、Pteropus vampyrus、Pipistrellus kuhlii、Pan troglodytes、Molossus molossus、もしくはHomo sapiensに由来し、及び/またはその操作されたバージョンであり、及び/または前記トランスポザーゼが、前記ITRもしくは前記端部配列を特異的に認識する、<17>に記載の組成物。
<19>
前記遺伝子が、トランスポザーゼの存在下での転移が可能である、<1>~<18>のいずれか1項に記載の組成物。
<20>
前記組成物が、脂質ナノ粒子(LNP)の形態にある、<1>~<19>のいずれか1項に記載の組成物。
<21>
1,2-ジオレオイル-3-トリメチルアンモニウムプロパン(DOTAP)、ジメチルアミノエタン-カルバモイルと混合されたカチオン性コレステロール誘導体(DC-Chol)、ホスファチジルコリン(PC)、トリオレイン(トリオレイン酸グリセリル)、ならびに1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[カルボキシ(ポリエチレングリコール)-2000](DSPE-PEG)、1,2-ジミリストイル-rac-グリセロ-3-メトキシポリエチレングリコール-2000(DMG-PEG 2K)、及び1,2-ジステアロール(distearol)-sn-グリセロール-3-ホスホコリン(DSPC)から選択される1つ以上の脂質を含む、<20>に記載の組成物。
<22>
ポリエチレンイミン(PEI)及びポリ(乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA)、ならびにN-アセチルガラクトサミン(Gal-Nac)から選択される、1つ以上の分子を含む、<20>または<21>に記載の組成物。
<23>
<1>~<22>のいずれか1項に記載の組成物を含む、単離された細胞。
<24>
患者における光受容体喪失を防止するか、またはその速度を減少させるための方法であって、<1>~<22>のいずれか1項に記載の組成物をそれを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
<25>
患者における光受容体喪失を防止するか、またはその速度を減少させるための方法であって、
(a)患者または別の個体から得られた細胞を、<1>~<22>のいずれか1項に記載の組成物と接触させることと、
(b)前記細胞をそれを必要とする患者に投与することと、を含む、前記方法。
<26>
前記方法が、前記患者の遠見視力(distance visual acuity)を改善する、<24>または<25>に記載の方法。
<27>
前記方法が、投与を行わないレチンアルデヒド、N-レチニリデン-N-レチニルエタノールアミン(A2E)、及びイソ-A2Eのうちの1つ以上のレベルと比較して、レチンアルデヒド、A2E、及びイソ-A2Eのうちの1つ以上を、任意選択的に、約40%超、または約50%超、または約60%超、または約70%超、または約80%超、または約90%超低下させることを提供する、<24>または<25>に記載の方法。
<28>
前記方法が、網膜における、任意選択的に、前記RPE及び/またはBruch膜におけるリポフスチン蓄積を低下または防止する、<24>または<25>に記載の方法。
<29>
前記方法が、ステロイド治療の不在下で実施される、<24>~<28>のいずれか1項に記載の方法。
<30>
前記方法が、実質的に非免疫原性である、<24>~<29>のいずれか1項に記載の方法。
<31>
光受容体喪失の前記防止またはその前記速度の減少が、恒久的である、<24>~<30>のいずれか1項に記載の方法。
<32>
前記方法が、単回投与を必要とする、<24>~<31>のいずれか1項に記載の方法。
<33>
前記方法が、網膜色素上皮(RPE)破片の形成を低減または防止する、<24>~<32>のいずれか1項に記載の方法。
<34>
任意選択的に、Bombyx mori、Xenopus tropicalis、Trichoplusia ni、Rhinolophus ferrumequinum、Rousettus aegyptiacus、Phyllostomus discolor、Myotis myotis、Myotis lucifugus、Pteropus vampyrus、Pipistrellus kuhlii、Pan troglodytes、Molossus molossus、もしくはHomo sapiensに由来するトランスポザーゼ、及び/またはその操作されたバージョンをコードする核酸構築物を投与することを更に含む、<24>~<33>のいずれか1項に記載の方法。
<35>
前記細胞を、任意選択的に、Bombyx mori、Xenopus tropicalis、もしくはTrichoplusia niに由来するトランスポザーゼ、及び/またはその操作されたバージョンをコードする核酸構築物と接触させることを更に含む、<24>~<33>のいずれか1項に記載の方法。
<36>
前記投与することが、硝子体内、または網膜内、または硝子体下、または網膜下である、<24>~<35>のいずれか1項に記載の方法。
<37>
前記投与することが、RPE細胞及び/または光受容体へのものである、<24>~<36>のいずれか1項に記載の方法。
<38>
前記投与することが、注射による、<24>~<37>のいずれか1項に記載の方法。
<39>
前記ABCA4タンパク質、またはその機能的断片をコードする前記核酸対前記トランスポザーゼをコードする核酸構築物の比が、約5:1、または約4:1、または約3:1、または約2:1、または約1:1、または約1:2、または約1:3、または約1:4、または約1:5である、<34>~<38>のいずれか1項に記載の方法。
<40>
前記ABCA4タンパク質、またはその機能的断片をコードする前記核酸対前記トランスポザーゼをコードする核酸構築物の前記比が、約2:1である、<34>~<39>のいずれか1項に記載の方法。
<41>
遺伝性黄斑変性症(IMD)を治療及び/または緩和するための方法であって、<1>~<22>のいずれか1項に記載の組成物をそれを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
<42>
遺伝性黄斑変性症(IMD)を治療及び/または緩和するための方法であって、
(a)患者または別の個体から得られた細胞を、<1>~<22>のいずれか1項に記載の組成物と接触させることと、
(b)前記細胞をそれを必要とする患者に投与することと、を含む、前記方法。
<43>
前記IMDが、STGDであり、前記STGD疾患が、任意選択的に、STGDタイプ1(STGD1)である、<41>または<42>に記載の方法。
<44>
前記IMDが、ABCA4、ELOVL4、PROM1、BEST1、及びPRPH2のうちの1つ以上における1つ以上の変異を特徴とし、前記ABCA4変異が、任意選択
的に、常染色体劣性変異である、<41>~<43>のいずれか1項に記載の方法。
<45>
前記方法が、治療の欠如と比較して、遠見視力の改善及び/または光受容体喪失の前記速度の減少を提供する、<41>~<44>のいずれか1項に記載の方法。
<46>
前記方法が、最高矯正視力(BCVA)の約20/200超までの改善をもたらす、<41>~<45>のいずれか1項に記載の方法。
<47>
前記方法が、眼底自発蛍光(FAF)またはスペクトルドメイン光干渉断層撮影(SD-OCT)によって測定した、網膜または中心窩の形状の改善をもたらす、<41>~<45>のいずれか1項に記載の方法。
<48>
前記方法が、前記患者における、変視症(wavy vision)、盲点、かすみ、奥行き知覚の喪失、まぶしさへの感受性、色覚障害、及び薄暗い照明への適応困難(暗所適応の遅延)のうちの1つ以上の低減または防止をもたらす、<41>~<47>のいずれか1項に記載の方法。
<49>
前記方法が、ステロイド治療の必要性を排除する、<41>~<48>のいずれか1項に記載の方法。
<50>
前記方法が、前記患者の遠見視力を改善する、<41>~<49>のいずれか1項に記載の方法。
<51>
前記方法が、実質的に非免疫原性である、<41>~<50>のいずれか1項に記載の方法。
<52>
前記治療及び/または緩和が、恒久的である、<41>~<51>のいずれか1項に記載の方法。
<53>
前記方法が、単回投与を必要とする、<41>~<52>のいずれか1項に記載の方法。
<54>
前記方法が、網膜色素上皮(RPE)破片の形成を低減または防止する、<41>~<53>のいずれか1項に記載の方法。
<55>
任意選択的に、Bombyx mori、Xenopus tropicalis、Trichoplusia ni、Rhinolophus ferrumequinum、Rousettus aegyptiacus、Phyllostomus discolor、Myotis myotis、Myotis lucifugus、Pteropus vampyrus、Pipistrellus kuhlii、Pan troglodytes、Molossus molossus、もしくはHomo sapiensに由来するトランスポザーゼ、及び/またはその操作されたバージョンをコードする核酸構築物を投与することを更に含む、<41>~<54>のいずれか1項に記載の方法。
<56>
前記投与することが、硝子体内または網膜内である、<41>~<55>のいずれか1項に記載の方法。
<57>
前記投与することが、RPE細胞及び/または光受容体へのものである、<41>~<56>のいずれか1項に記載の方法。
<58>
前記投与することが、注射による、<41>~<57>のいずれか1項に記載の方法。
<59>
前記細胞を、任意選択的に、Bombyx mori、Xenopus tropicalis、Trichoplusia ni、Rhinolophus ferrumequinum、Rousettus aegyptiacus、Phyllostomus discolor、Myotis myotis、Myotis lucifugus、Pteropus vampyrus、Pipistrellus kuhlii、Pan troglodytes、Molossus molossus、もしくはHomo sapiensに由来するトランスポザーゼ、及び/またはその操作されたバージョンをコードする核酸構築物と接触させることを更に含む、<42>~<54>のいずれか1項に記載の方法。
<60>
前記ABCA4タンパク質またはその機能的断片をコードする前記核酸対前記トランスポザーゼをコードする前記核酸構築物の前記比が、約5:1、または約4:1、または約3:1、または約2:1、または約1:1、または約1:2、または約1:3、または約1:4、または約1:5である、<55>~<59>のいずれか1項に記載の方法。
<61>
前記ABCA4、またはその機能的断片をコードする前記核酸対前記トランスポザーゼをコードする前記核酸構築物の前記比が、約2:1である、<55>~<60>のいずれか1項に記載の方法。
<62>
遺伝子導入構築物を含む組成物であって、
(a)ATP結合カセットサブファミリーAメンバー4(ABC)トランスポーター(ABCA4)タンパク質、またはその機能的断片をコードする核酸と、
(b)CAGプロモーターと、
(c)1つ以上のトランスポザーゼ認識部位、及び1つ以上の逆位末端反復(ITR)または端部配列を含む、非ウイルスベクターと、を含み、
前記ABCA4タンパク質が、配列番号2のヌクレオチド配列によってコードされるヒトABCA4もしくはその機能的断片、またはそれに対して少なくとも約95%の同一性を有するバリアントである、前記組成物。
<63>
遺伝性黄斑変性症(IMD)を治療及び/または緩和するための方法であって、
(a)患者または別の個体から得られた細胞を、<62>に記載の組成物と接触させることと、
前記細胞を、Bombyx mori、Xenopus tropicalis、Trichoplusia ni、Rhinolophus ferrumequinum、Rousettus aegyptiacus、Phyllostomus discolor、Myotis myotis、Myotis lucifugus、Pteropus vampyrus、Pipistrellus kuhlii、Pan troglodytes、Molossus molossus、もしくはHomo sapiensに由来するトランスポザーゼ、及び/またはその操作されたバージョンをコードする核酸構築物と接触させることであって、ABCA4またはその機能的断片対トランスポザーゼの前記比が、約2:1である、前記接触させることと、
(c)前記細胞をそれを必要とする患者に投与することと、を含む、前記方法。
本願発明の例示的な態様を以下に記載する。
<1>
遺伝子導入構築物を含む組成物であって、
(a)ATP結合カセットサブファミリーAメンバー4(ABC)トランスポーター(ABCA4)タンパク質、またはその機能的断片をコードする核酸と、
(b)網膜特異的プロモーターと、
(c)1つ以上のトランスポザーゼ認識部位、及び1つ以上の逆位末端反復(ITR)または端部配列を含む、非ウイルスベクターと、を含む、前記組成物。
<2>
前記遺伝子導入構築物が、DNAまたはRNAを含む、<1>に記載の組成物。
<3>
前記遺伝子導入構築物が、コドン最適化されている、<1>または<2>に記載の組成物。
<4>
前記ABCA4タンパク質が、ヒトABCA4タンパク質、またはその機能的断片である、<1>~<3>のいずれか1項に記載の組成物。
<5>
前記ヒトABCA4タンパク質、またはその機能的断片をコードする前記核酸が、配列番号1のアミノ酸配列を有するタンパク質、またはそれに対して少なくとも約90%、もしくは少なくとも約93%、もしくは少なくとも約95%、もしくは少なくとも約97%、もしくは少なくとも約98%の同一性を有するバリアント、をコードするヌクレオチド配列を含む、<4>に記載の組成物。
<6>
前記ヒトABCA4タンパク質、またはその機能的断片をコードする前記核酸が、配列番号2のヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも約90%、もしくは少なくとも約93%、もしくは少なくとも約95%、もしくは少なくとも約97%、もしくは少なくとも約98%の同一性を有するバリアントを含む、<4>に記載の組成物。
<7>
前記網膜特異的プロモーターが、ヒトプロモーターである、<1>~<6>のいずれか1項に記載の組成物。
<8>
前記網膜特異的プロモーターが、任意選択的に、網膜色素上皮特異的65kDaタンパク質(RPE65)プロモーター、光受容体間レチノイド結合タンパク質(IRBP)プロモーター、及び卵黄様黄斑ジストロフィー2(VMD2)プロモーターから選択される網膜色素上皮(RPE)プロモーター、または任意選択的に、PDE、ロドプシンキナーゼ(GRK1)、CAR(錐体アレスチン)、RP1、及びL-オプシンから選択される光受容体プロモーター、またはそれに対して少なくとも約50%、もしくは少なくとも約60%、もしくは少なくとも約70%、もしくは少なくとも約80%、もしくは少なくとも約85%、もしくは少なくとも約90%、もしくは少なくとも約93%、もしくは少なくとも約95%、もしくは少なくとも約97%、もしくは少なくとも約98%の同一性を有するバリアントの機能的断片である、<1>~<7>のいずれか1項に記載の組成物。
<9>
前記プロモーターが、任意選択的に、配列番号16の核酸配列、またはそれに対して少なくとも約50%、もしくは少なくとも約60%、もしくは少なくとも約70%、もしくは少なくとも約80%、もしくは少なくとも約85%、もしくは少なくとも約90%、もしくは少なくとも約93%、もしくは少なくとも約95%、もしくは少なくとも約97%、もしくは少なくとも約98%の同一性を有するバリアントの機能的断片を含む、CMVエンハンサー、ニワトリベータ-アクチンプロモーター、及びウサギベータ-グロビンスプライスアクセプター部位(CAG)である、<1>~<8>のいずれか1項に記載の組成物。
<10>
前記RPEプロモーターが、配列番号3、配列番号4、もしくは配列番号5の核酸配列、またはそれに対して少なくとも約50%、もしくは少なくとも約60%、もしくは少なくとも約70%、もしくは少なくとも約80%、もしくは少なくとも約85%、もしくは少なくとも約90%、もしくは少なくとも約93%、もしくは少なくとも約95%、もしくは少なくとも約97%、もしくは少なくとも約98%の同一性を有するバリアントの機能的断片を含む、<8>に記載の組成物。
<11>
前記光受容体プロモーターが、配列番号6、配列番号7、配列番号8、もしくは配列番号9の核酸配列、またはそれに対して少なくとも約50%、もしくは少なくとも約60%、もしくは少なくとも約70%、もしくは少なくとも約80%、もしくは少なくとも約85%、もしくは少なくとも約90%、もしくは少なくとも約93%、もしくは少なくとも約95%、もしくは少なくとも約97%、もしくは少なくとも約98%の同一性を有するバリアントの機能的断片を含む、<8>に記載の組成物。
<12>
前記非ウイルスベクターが、DNAプラスミドである、<1>~<11>のいずれか1項に記載の組成物。
<13>
前記DNAプラスミドが、そばにある遺伝子の活性化または不活性化を防止または緩和する1つ以上のインスレーター配列を含む、<12>に記載の組成物。
<14>
前記ITRもしくは前記端部配列が、任意選択的に、TTAA反復性配列を含む、piggyBac様トランスポゾンのものであり、及び/または
前記ITRもしくは前記端部配列が、前記ABCA4タンパク質をコードする前記核酸に隣接する、<1>~<13>のいずれか1項に記載の組成物。
<15>
前記非ウイルスベクターが、トランスポザーゼ、任意選択的に、RNAトランスポザーゼプラスミドをコードする核酸構築物を更に含む、<1>~<14>のいずれか1項に記載の組成物。
<16>
DNAトランスポザーゼプラスミドまたはインビトロ転写mRNAトランスポザーゼをコードする核酸構築物を更に含む、<1>~<14>のいずれか1項に記載の組成物。
<17>
前記トランスポザーゼが、前記遺伝子導入構築物から前記遺伝子を切除及び/または転移することが可能である、<15>または<16>に記載の組成物。
<18>
前記トランスポザーゼが、Bombyx mori、Xenopus tropicalis、Trichoplusia ni、Rhinolophus ferrumequinum、Rousettus aegyptiacus、Phyllostomus
discolor、Myotis myotis、Myotis lucifugus、Pteropus vampyrus、Pipistrellus kuhlii、Pan troglodytes、Molossus molossus、もしくはHomo sapiensに由来し、及び/またはその操作されたバージョンであり、及び/または前記トランスポザーゼが、前記ITRもしくは前記端部配列を特異的に認識する、<17>に記載の組成物。
<19>
前記遺伝子が、トランスポザーゼの存在下での転移が可能である、<1>~<18>のいずれか1項に記載の組成物。
<20>
前記組成物が、脂質ナノ粒子(LNP)の形態にある、<1>~<19>のいずれか1項に記載の組成物。
<21>
1,2-ジオレオイル-3-トリメチルアンモニウムプロパン(DOTAP)、ジメチルアミノエタン-カルバモイルと混合されたカチオン性コレステロール誘導体(DC-Chol)、ホスファチジルコリン(PC)、トリオレイン(トリオレイン酸グリセリル)、ならびに1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[カルボキシ(ポリエチレングリコール)-2000](DSPE-PEG)、1,2-ジミリストイル-rac-グリセロ-3-メトキシポリエチレングリコール-2000(DMG-PEG 2K)、及び1,2-ジステアロール(distearol)-sn-グリセロール-3-ホスホコリン(DSPC)から選択される1つ以上の脂質を含む、<20>に記載の組成物。
<22>
ポリエチレンイミン(PEI)及びポリ(乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA)、ならびにN-アセチルガラクトサミン(Gal-Nac)から選択される、1つ以上の分子を含む、<20>または<21>に記載の組成物。
<23>
<1>~<22>のいずれか1項に記載の組成物を含む、単離された細胞。
<24>
患者における光受容体喪失を防止するか、またはその速度を減少させるための方法であって、<1>~<22>のいずれか1項に記載の組成物をそれを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
<25>
患者における光受容体喪失を防止するか、またはその速度を減少させるための方法であって、
(a)患者または別の個体から得られた細胞を、<1>~<22>のいずれか1項に記載の組成物と接触させることと、
(b)前記細胞をそれを必要とする患者に投与することと、を含む、前記方法。
<26>
前記方法が、前記患者の遠見視力(distance visual acuity)を改善する、<24>または<25>に記載の方法。
<27>
前記方法が、投与を行わないレチンアルデヒド、N-レチニリデン-N-レチニルエタノールアミン(A2E)、及びイソ-A2Eのうちの1つ以上のレベルと比較して、レチンアルデヒド、A2E、及びイソ-A2Eのうちの1つ以上を、任意選択的に、約40%超、または約50%超、または約60%超、または約70%超、または約80%超、または約90%超低下させることを提供する、<24>または<25>に記載の方法。
<28>
前記方法が、網膜における、任意選択的に、前記RPE及び/またはBruch膜におけるリポフスチン蓄積を低下または防止する、<24>または<25>に記載の方法。
<29>
前記方法が、ステロイド治療の不在下で実施される、<24>~<28>のいずれか1項に記載の方法。
<30>
前記方法が、実質的に非免疫原性である、<24>~<29>のいずれか1項に記載の方法。
<31>
光受容体喪失の前記防止またはその前記速度の減少が、恒久的である、<24>~<30>のいずれか1項に記載の方法。
<32>
前記方法が、単回投与を必要とする、<24>~<31>のいずれか1項に記載の方法。
<33>
前記方法が、網膜色素上皮(RPE)破片の形成を低減または防止する、<24>~<32>のいずれか1項に記載の方法。
<34>
任意選択的に、Bombyx mori、Xenopus tropicalis、Trichoplusia ni、Rhinolophus ferrumequinum、Rousettus aegyptiacus、Phyllostomus discolor、Myotis myotis、Myotis lucifugus、Pteropus vampyrus、Pipistrellus kuhlii、Pan troglodytes、Molossus molossus、もしくはHomo sapiensに由来するトランスポザーゼ、及び/またはその操作されたバージョンをコードする核酸構築物を投与することを更に含む、<24>~<33>のいずれか1項に記載の方法。
<35>
前記細胞を、任意選択的に、Bombyx mori、Xenopus tropicalis、もしくはTrichoplusia niに由来するトランスポザーゼ、及び/またはその操作されたバージョンをコードする核酸構築物と接触させることを更に含む、<24>~<33>のいずれか1項に記載の方法。
<36>
前記投与することが、硝子体内、または網膜内、または硝子体下、または網膜下である、<24>~<35>のいずれか1項に記載の方法。
<37>
前記投与することが、RPE細胞及び/または光受容体へのものである、<24>~<36>のいずれか1項に記載の方法。
<38>
前記投与することが、注射による、<24>~<37>のいずれか1項に記載の方法。
<39>
前記ABCA4タンパク質、またはその機能的断片をコードする前記核酸対前記トランスポザーゼをコードする核酸構築物の比が、約5:1、または約4:1、または約3:1、または約2:1、または約1:1、または約1:2、または約1:3、または約1:4、または約1:5である、<34>~<38>のいずれか1項に記載の方法。
<40>
前記ABCA4タンパク質、またはその機能的断片をコードする前記核酸対前記トランスポザーゼをコードする核酸構築物の前記比が、約2:1である、<34>~<39>のいずれか1項に記載の方法。
<41>
遺伝性黄斑変性症(IMD)を治療及び/または緩和するための方法であって、<1>~<22>のいずれか1項に記載の組成物をそれを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
<42>
遺伝性黄斑変性症(IMD)を治療及び/または緩和するための方法であって、
(a)患者または別の個体から得られた細胞を、<1>~<22>のいずれか1項に記載の組成物と接触させることと、
(b)前記細胞をそれを必要とする患者に投与することと、を含む、前記方法。
<43>
前記IMDが、STGDであり、前記STGD疾患が、任意選択的に、STGDタイプ1(STGD1)である、<41>または<42>に記載の方法。
<44>
前記IMDが、ABCA4、ELOVL4、PROM1、BEST1、及びPRPH2のうちの1つ以上における1つ以上の変異を特徴とし、前記ABCA4変異が、任意選択
的に、常染色体劣性変異である、<41>~<43>のいずれか1項に記載の方法。
<45>
前記方法が、治療の欠如と比較して、遠見視力の改善及び/または光受容体喪失の前記速度の減少を提供する、<41>~<44>のいずれか1項に記載の方法。
<46>
前記方法が、最高矯正視力(BCVA)の約20/200超までの改善をもたらす、<41>~<45>のいずれか1項に記載の方法。
<47>
前記方法が、眼底自発蛍光(FAF)またはスペクトルドメイン光干渉断層撮影(SD-OCT)によって測定した、網膜または中心窩の形状の改善をもたらす、<41>~<45>のいずれか1項に記載の方法。
<48>
前記方法が、前記患者における、変視症(wavy vision)、盲点、かすみ、奥行き知覚の喪失、まぶしさへの感受性、色覚障害、及び薄暗い照明への適応困難(暗所適応の遅延)のうちの1つ以上の低減または防止をもたらす、<41>~<47>のいずれか1項に記載の方法。
<49>
前記方法が、ステロイド治療の必要性を排除する、<41>~<48>のいずれか1項に記載の方法。
<50>
前記方法が、前記患者の遠見視力を改善する、<41>~<49>のいずれか1項に記載の方法。
<51>
前記方法が、実質的に非免疫原性である、<41>~<50>のいずれか1項に記載の方法。
<52>
前記治療及び/または緩和が、恒久的である、<41>~<51>のいずれか1項に記載の方法。
<53>
前記方法が、単回投与を必要とする、<41>~<52>のいずれか1項に記載の方法。
<54>
前記方法が、網膜色素上皮(RPE)破片の形成を低減または防止する、<41>~<53>のいずれか1項に記載の方法。
<55>
任意選択的に、Bombyx mori、Xenopus tropicalis、Trichoplusia ni、Rhinolophus ferrumequinum、Rousettus aegyptiacus、Phyllostomus discolor、Myotis myotis、Myotis lucifugus、Pteropus vampyrus、Pipistrellus kuhlii、Pan troglodytes、Molossus molossus、もしくはHomo sapiensに由来するトランスポザーゼ、及び/またはその操作されたバージョンをコードする核酸構築物を投与することを更に含む、<41>~<54>のいずれか1項に記載の方法。
<56>
前記投与することが、硝子体内または網膜内である、<41>~<55>のいずれか1項に記載の方法。
<57>
前記投与することが、RPE細胞及び/または光受容体へのものである、<41>~<56>のいずれか1項に記載の方法。
<58>
前記投与することが、注射による、<41>~<57>のいずれか1項に記載の方法。
<59>
前記細胞を、任意選択的に、Bombyx mori、Xenopus tropicalis、Trichoplusia ni、Rhinolophus ferrumequinum、Rousettus aegyptiacus、Phyllostomus discolor、Myotis myotis、Myotis lucifugus、Pteropus vampyrus、Pipistrellus kuhlii、Pan troglodytes、Molossus molossus、もしくはHomo sapiensに由来するトランスポザーゼ、及び/またはその操作されたバージョンをコードする核酸構築物と接触させることを更に含む、<42>~<54>のいずれか1項に記載の方法。
<60>
前記ABCA4タンパク質またはその機能的断片をコードする前記核酸対前記トランスポザーゼをコードする前記核酸構築物の前記比が、約5:1、または約4:1、または約3:1、または約2:1、または約1:1、または約1:2、または約1:3、または約1:4、または約1:5である、<55>~<59>のいずれか1項に記載の方法。
<61>
前記ABCA4、またはその機能的断片をコードする前記核酸対前記トランスポザーゼをコードする前記核酸構築物の前記比が、約2:1である、<55>~<60>のいずれか1項に記載の方法。
<62>
遺伝子導入構築物を含む組成物であって、
(a)ATP結合カセットサブファミリーAメンバー4(ABC)トランスポーター(ABCA4)タンパク質、またはその機能的断片をコードする核酸と、
(b)CAGプロモーターと、
(c)1つ以上のトランスポザーゼ認識部位、及び1つ以上の逆位末端反復(ITR)または端部配列を含む、非ウイルスベクターと、を含み、
前記ABCA4タンパク質が、配列番号2のヌクレオチド配列によってコードされるヒトABCA4もしくはその機能的断片、またはそれに対して少なくとも約95%の同一性を有するバリアントである、前記組成物。
<63>
遺伝性黄斑変性症(IMD)を治療及び/または緩和するための方法であって、
(a)患者または別の個体から得られた細胞を、<62>に記載の組成物と接触させることと、
前記細胞を、Bombyx mori、Xenopus tropicalis、Trichoplusia ni、Rhinolophus ferrumequinum、Rousettus aegyptiacus、Phyllostomus discolor、Myotis myotis、Myotis lucifugus、Pteropus vampyrus、Pipistrellus kuhlii、Pan troglodytes、Molossus molossus、もしくはHomo sapiensに由来するトランスポザーゼ、及び/またはその操作されたバージョンをコードする核酸構築物と接触させることであって、ABCA4またはその機能的断片対トランスポザーゼの前記比が、約2:1である、前記接触させることと、
(c)前記細胞をそれを必要とする患者に投与することと、を含む、前記方法。
Claims (17)
- 遺伝子導入構築物を含む組成物であって、
(a)ATP結合カセットサブファミリーAメンバー4(ABC)トランスポーター(ABCA4)タンパク質、またはその機能的断片をコードする核酸と、
(b)網膜特異的プロモーターと、
(c)1つ以上のトランスポザーゼ認識部位、及び1つ以上の逆位末端反復(ITR)または端部配列を含む、非ウイルスベクターと、を含む、前記組成物。 - 前記遺伝子導入構築物が、DNAまたはRNAを含み、任意選択的に、前記遺伝子導入構築物が、コドン最適化されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記ABCA4タンパク質が、ヒトABCA4タンパク質、またはその機能的断片である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ヒトABCA4タンパク質、またはその機能的断片をコードする前記核酸が、配列番号1のアミノ酸配列を有するタンパク質、またはそれに対して少なくとも約90%、もしくは少なくとも約93%、もしくは少なくとも約95%、もしくは少なくとも約97%、もしくは少なくとも約98%の同一性を有するバリアント、をコードするヌクレオチド配列を含む、または任意選択的に、前記ヒトABCA4タンパク質、またはその機能的断片をコードする前記核酸が、配列番号2のヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも約90%、もしくは少なくとも約93%、もしくは少なくとも約95%、もしくは少なくとも約97%、もしくは少なくとも約98%の同一性を有するバリアントを含む、請求項3に記載の組成物。
- 前記網膜特異的プロモーターが、ヒトプロモーターであり、任意選択的に、前記網膜特異的プロモーターが、任意選択的に、網膜色素上皮特異的65kDaタンパク質(RPE65)プロモーター、光受容体間レチノイド結合タンパク質(IRBP)プロモーター、及び卵黄様黄斑ジストロフィー2(VMD2)プロモーターから選択される網膜色素上皮(RPE)プロモーター、または任意選択的に、PDE、ロドプシンキナーゼ(GRK1)、CAR(錐体アレスチン)、RP1、及びL-オプシンから選択される光受容体プロモーター、またはそれに対して少なくとも約50%、もしくは少なくとも約60%、もしくは少なくとも約70%、もしくは少なくとも約80%、もしくは少なくとも約85%、もしくは少なくとも約90%、もしくは少なくとも約93%、もしくは少なくとも約95%、もしくは少なくとも約97%、もしくは少なくとも約98%の同一性を有するバリアントの機能的断片である、請求項1に記載の組成物。
- 前記プロモーターが、任意選択的に、配列番号16の核酸配列、またはそれに対して少なくとも約50%、もしくは少なくとも約60%、もしくは少なくとも約70%、もしくは少なくとも約80%、もしくは少なくとも約85%、もしくは少なくとも約90%、もしくは少なくとも約93%、もしくは少なくとも約95%、もしくは少なくとも約97%、もしくは少なくとも約98%の同一性を有するバリアントの機能的断片を含む、CMVエンハンサー、ニワトリベータ-アクチンプロモーター、及びウサギベータ-グロビンスプライスアクセプター部位(CAG)である、請求項1に記載の組成物。
- 前記RPEプロモーターが、配列番号3、配列番号4、もしくは配列番号5の核酸配列、またはそれに対して少なくとも約50%、もしくは少なくとも約60%、もしくは少なくとも約70%、もしくは少なくとも約80%、もしくは少なくとも約85%、もしくは少なくとも約90%、もしくは少なくとも約93%、もしくは少なくとも約95%、もしくは少なくとも約97%、もしくは少なくとも約98%の同一性を有するバリアントの機能的断片を含む、または任意選択的に、前記光受容体プロモーターが、配列番号6、配列番号7、配列番号8、もしくは配列番号9の核酸配列、またはそれに対して少なくとも約50%、もしくは少なくとも約60%、もしくは少なくとも約70%、もしくは少なくとも約80%、もしくは少なくとも約85%、もしくは少なくとも約90%、もしくは少なくとも約93%、もしくは少なくとも約95%、もしくは少なくとも約97%、もしくは少なくとも約98%の同一性を有するバリアントの機能的断片を含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記非ウイルスベクターが、DNAプラスミドであり、任意選択的に、前記DNAプラスミドが、そばにある遺伝子の活性化または不活性化を防止または緩和する1つ以上のインスレーター配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ITRもしくは前記端部配列が、任意選択的に、TTAA反復性配列を含む、piggyBac様トランスポゾンのものであり、及び/または
前記ITRもしくは前記端部配列が、前記ABCA4タンパク質をコードする前記核酸に隣接する、請求項1に記載の組成物。 - 前記非ウイルスベクターが、トランスポザーゼ、任意選択的に、RNAトランスポザーゼプラスミドをコードする核酸構築物を更に含み、
任意選択的に、前記組成物が、DNAトランスポザーゼプラスミドまたはインビトロ転写mRNAトランスポザーゼをコードする核酸構築物を更に含み、
任意選択的に、前記トランスポザーゼが、前記遺伝子導入構築物から前記遺伝子を切除及び/または転移することが可能であり、任意選択的に、前記トランスポザーゼが、Myotis lucifungus、Bombyx mori、Xenopus tropicalis、Trichoplusia ni、Rhinolophus ferrumequinum、Rousettus aegyptiacus、Phyllostomus discolor、Myotis myotis、Pteropus vampyrus、Pipistrellus kuhlii、Pan troglodytes、Molossus molossus、もしくはHomo sapiensに由来し、またはその操作されたバージョンであり、任意選択的に、前記トランスポザーゼが、前記ITRもしくは前記端部配列を特異的に認識し、
任意選択的に、前記遺伝子が、トランスポザーゼの存在下での転移が可能である、請求項1~9のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記組成物が、脂質ナノ粒子(LNP)の形態にあり、任意選択的に、前記LNPは、1,2-ジオレオイル-3-トリメチルアンモニウムプロパン(DOTAP)、ジメチルアミノエタン-カルバモイルと混合されたカチオン性コレステロール誘導体(DC-Chol)、ホスファチジルコリン(PC)、トリオレイン(トリオレイン酸グリセリル)、ならびに1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[カルボキシ(ポリエチレングリコール)-2000](DSPE-PEG)、1,2-ジミリストイル-rac-グリセロ-3-メトキシポリエチレングリコール-2000(DMG-PEG 2K)、及び1,2-ジステアロール(distearol)-sn-グリセロール-3-ホスホコリン(DSPC)から選択される1つ以上の脂質を含み、
任意選択的に、前記LNPは、ポリエチレンイミン(PEI)及びポリ(乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA)、ならびにN-アセチルガラクトサミン(Gal-Nac)から選択される、1つ以上の分子を含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の組成物。 - 請求項1~9のいずれか1項に記載の組成物を含む、単離された細胞。
- 患者における光受容体喪失を防止するか、またはその速度を減少させるための方法において使用するための医薬組成物であって、任意選択的に、前記方法は請求項1~9のいずれか1項に記載の組成物を患者に投与することを含み、または、任意選択的に、前記方法は
(a)患者または別の個体から得られた細胞を、請求項1~9のいずれか1項に記載の組成物と接触させることと、
(b)前記細胞をそれを必要とする患者に投与することと、を含み、
任意選択的に、前記方法が、前記患者の遠見視力(distance visual acuity)を改善し、
任意選択的に、前記方法が、投与を行わないレチンアルデヒド、N-レチニリデン-N-レチニルエタノールアミン(A2E)、及びイソ-A2Eのうちの1つ以上のレベルと比較して、レチンアルデヒド、A2E、及びイソ-A2Eのうちの1つ以上を、任意選択的に、約40%超、または約50%超、または約60%超、または約70%超、または約80%超、または約90%超低下させることを提供し、
任意選択的に、前記方法が、網膜における、任意選択的に、網膜色素上皮(RPE)及び/またはBruch膜におけるリポフスチン蓄積を低下または防止し、任意選択的に、前記方法が、ステロイド治療の不在下で実施され、任意選択的に、前記方法が、実質的に非免疫原性であり、任意選択的に、光受容体喪失の前記防止またはその前記速度の減少が、恒久的であり、任意選択的に、前記方法が、単回投与を必要とし、任意選択的に、前記方法が、網膜色素上皮(RPE)破片の形成を低減または防止する、前記医薬組成物。 - 前記方法が、任意選択的に、Myotis lucifungus、Bombyx mori、Xenopus tropicalis、Trichoplusia ni、Rhinolophus ferrumequinum、Rousettus aegyptiacus、Phyllostomus discolor、Myotis myotis、Pteropus vampyrus、Pipistrellus kuhlii、Pan troglodytes、Molossus molossus、もしくはHomo sapiensに由来するトランスポザーゼ、及び/またはその操作されたバージョンをコードする核酸構築物を投与することを更に含み、
任意選択的に、前記方法が、前記細胞を、任意選択的に、Myotis lucifungus、Bombyx mori、Xenopus tropicalis、Trichoplusia ni、Rhinolophus ferrumequinum、Rousettus aegyptiacus、Phyllostomus discolor、Myotis myotis、Pteropus vampyrus、Pipistrellus kuhlii、Pan troglodytes、Molossus molossus、もしくはHomo sapiensに由来するトランスポザーゼ、またはその操作されたバージョンをコードする核酸構築物と接触させることを更に含み、
任意選択的に、前記投与することが、硝子体内、または網膜内、または硝子体下、または網膜下であり、任意選択的に、前記投与することが、RPE細胞及び/または光受容体へのものであり、任意選択的に、前記投与することが、注射により、
任意選択的に、前記ABCA4タンパク質、またはその機能的断片をコードする前記核酸対前記トランスポザーゼをコードする核酸構築物の比が、約5:1、または約4:1、または約3:1、または約2:1、または約1:1、または約1:2、または約1:3、または約1:4、または約1:5であり、
任意選択的に、前記ABCA4タンパク質、またはその機能的断片をコードする前記核酸対前記トランスポザーゼをコードする核酸構築物の前記比が、約2:1である、請求項13に記載の医薬組成物。 - 遺伝性黄斑変性症(IMD)を緩和するための方法において使用するための医薬組成物であって、任意選択的に、前記方法は請求項1~9のいずれか1項に記載の組成物を患者に投与することを含み、または、任意選択的に、前記方法は
(a)患者または別の個体から得られた細胞を、請求項1~9のいずれか1項に記載の組成物と接触させることと、
(b)前記細胞をそれを必要とする患者に投与することと、を含み、
任意選択的に、前記IMDが、STGDであり、前記STGDが、任意選択的に、STGDタイプ1(STGD1)であり、任意選択的に、前記IMDが、ABCA4、ELOVL4、PROM1、BEST1、及びPRPH2のうちの1つ以上における1つ以上の変異を特徴とし、前記ABCA4変異が、任意選択的に、常染色体劣性変異であり、任意選択的に、前記方法が、治療の欠如と比較して、遠見視力の改善及び/または光受容体喪失の速度の減少を提供し、任意選択的に、前記方法が、最高矯正視力(BCVA)の約20/200超までの改善をもたらし、任意選択的に、前記方法が、眼底自発蛍光(FAF)またはスペクトルドメイン光干渉断層撮影(SD-OCT)によって測定した、網膜または中心窩の形状の改善をもたらし、
任意選択的に、前記方法が、前記患者における、変視症(wavy vision)、盲点、かすみ、奥行き知覚の喪失、まぶしさへの感受性、色覚障害、及び薄暗い照明への適応困難(暗所適応の遅延)のうちの1つ以上の低減または防止をもたらし、
任意選択的に、前記方法が、ステロイド治療の必要性を排除し、任意選択的に、前記方法が、前記患者の遠見視力を改善し、任意選択的に、前記方法が、実質的に非免疫原性であり、任意選択的に、前記緩和が、恒久的であり、任意選択的に、前記方法が、単回投与を必要とし、任意選択的に、前記方法が、網膜色素上皮(RPE)破片の形成を低減または防止し、
任意選択的に、Myotis lucifungus、Bombyx mori、Xenopus tropicalis、Trichoplusia ni、Rhinolophus ferrumequinum、Rousettus aegyptiacus、Phyllostomus discolor、Myotis myotis、Pteropus vampyrus、Pipistrellus kuhlii、Pan troglodytes、Molossus molossus、もしくはHomo sapiensに由来するトランスポザーゼ、及び/またはその操作されたバージョンをコードする核酸構築物を投与することを更に含み、任意選択的に、前記投与することが、硝子体内または網膜内であり、任意選択的に、前記投与することが、RPE細胞及び/または光受容体へのものであり、任意選択的に、前記投与することが、注射により、
任意選択的に、前記方法が、前記細胞を、任意選択的に、Myotis lucifungus、Bombyx mori、Xenopus tropicalis、Trichoplusia ni、Rhinolophus ferrumequinum、Rousettus aegyptiacus、Phyllostomus discolor、Myotis myotis、Pteropus vampyrus、Pipistrellus kuhlii、Pan troglodytes、Molossus molossus、もしくはHomo sapiensに由来するトランスポザーゼ、及び/またはその操作されたバージョンをコードする核酸構築物と接触させることを更に含み、
任意選択的に、前記ABCA4タンパク質またはその機能的断片をコードする前記核酸対前記トランスポザーゼをコードする前記核酸構築物の比が、約5:1、または約4:1、または約3:1、または約2:1、または約1:1、または約1:2、または約1:3、または約1:4、または約1:5であり、
任意選択的に、前記ABCA4、またはその機能的断片をコードする前記核酸対前記トランスポザーゼをコードする前記核酸構築物の前記比が、約2:1である、前記医薬組成物。 - 遺伝子導入構築物を含む組成物であって、
(a)ATP結合カセットサブファミリーAメンバー4(ABC)トランスポーター(ABCA4)タンパク質、またはその機能的断片をコードする核酸と、
(b)CAGプロモーターと、
(c)1つ以上のトランスポザーゼ認識部位、及び1つ以上の逆位末端反復(ITR)または端部配列を含む、非ウイルスベクターと、を含み、
前記ABCA4タンパク質が、配列番号2のヌクレオチド配列、またはそれに対して少なくとも約95%の同一性を有するバリアント、によってコードされるヒトABCA4もしくはその機能的断片である、前記組成物。 - 遺伝性黄斑変性症(IMD)を緩和するための方法において使用するための医薬組成物であって、前記方法は
(a)患者または別の個体から得られた細胞を、請求項16に記載の組成物と接触させることと、
前記細胞を、Bombyx mori、Xenopus tropicalis、Trichoplusia ni、Rhinolophus ferrumequinum、Rousettus aegyptiacus、Phyllostomus discolor、Myotis myotis、Myotis lucifugus、Pteropus vampyrus、Pipistrellus kuhlii、Pan troglodytes、Molossus molossus、もしくはHomo sapiensに由来するトランスポザーゼ、及び/またはその操作されたバージョンをコードする核酸構築物と接触させることであって、ABCA4またはその機能的断片対トランスポザーゼの比が、約2:1である、前記接触させることと、
(c)前記細胞をそれを必要とする患者に投与することと、を含む、前記医薬組成物。
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