JPWO2021202329A5 - - Google Patents
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Description
本明細書の方法は、他の薬物療法と併用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、対象にデキストロメトルファン以外の活性薬剤を投与することをさらに含むことができる。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、対象に抗うつ剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書の方法は、アムロジピン、カプサイシノイド（例えば、カプサイシンまたはそのエステル）、オピオイドアゴニスト（例えば、μ－オピエート鎮痛剤（例えば、トラマドール））、アデノシン作動性（ａｄｅｎｏｓｉｎｅｒｇｉｃ）アゴニスト、３－（３－ジメチルアミノ－１－エチル－２－メチル－プロピル）－フェノール、ガバペンチン、及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される１つ以上の追加の活性薬剤を対象に投与することをさらに含む。これらの追加の薬剤を、同じ経路または異なる経路を介して、同時にまたは順次に任意の順序で投与することができる。
[本発明１００１]
神経疾患または神経障害の治療を必要とする対象のその神経疾患または神経障害を治療する方法であって、前記方法が、前記対象に経皮パッチを貼付することを含み、前記経皮パッチが、
ａ．バッキング層と、
ｂ．（１）約６重量％～約１２重量％（例えば、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約８～１２重量％など）の量のデキストロメトルファン、（２）約６重量％～約１２重量％（例えば、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約８～１２重量％など）の量のミリスチン酸イソプロピル、（３）約６５重量％～約８５重量％（例えば、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％，または前記記載値間の任意の範囲、例えば約６５～８５重量％、約７０～８５重量％、約７５～８５重量％など）の量の感圧接着剤、及び任意選択で（４）約６重量％～約１２重量％（例えば、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約８～１２重量％など）の量の結晶化抑制剤を含む、薬物含有接着剤層と
を含み、
前記経皮パッチが、約３０ｃｍ ２ ～約１００ｃｍ ２ 、例えば、約３０ｃｍ ２ 、約４０ｃｍ ２ 、約５０ｃｍ ２ 、約６０ｃｍ ２ 、約７０ｃｍ ２ 、約８０ｃｍ ２ 、約９０ｃｍ ２ 、約１００ｃｍ ２ 、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約４０～６０ｃｍ ２ 、約６０～８０ｃｍ ２ などの有効表面積を有する、前記方法。
[本発明１００２]
前記感圧接着剤が、アクリレート系感圧接着剤、好ましくはアクリレートコポリマー接着剤、例えばポリアクリレートビニルアセテートコポリマー感圧接着剤、例えば非酸性ヒドロキシル官能基を有するもの、例えば本明細書に記載されているもの、例えばＤｕｒｏ－Ｔａｋ ８７－２２８７接着剤及びその類似物である、本発明１００１の方法。
[本発明１００３]
前記薬物含有接着剤層が、約６重量％～約１２重量％（例えば、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％，または前記記載値間の任意の範囲、例えば約８～１２重量％など）の量の結晶化抑制剤を含む、本発明１００１または本発明１００２の方法。
[本発明１００４]
前記結晶化抑制剤が、ビニルピロリドンポリマー、例えばビニルピロリドンホモポリマー（またはポビドン）、例えば、ポビドンＫ３０、プラスドンＫ２９／３２、及びその類似物である、本発明１００３の方法。
[本発明１００５]
前記薬物含有接着剤層が、１）約２０ｍｇ～約１００ｍｇのデキストロメトルファン、例えば、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、または前記記載値間の任意の範囲、例えば、約４０～６０ｍｇ、５０～６０ｍｇ、もしくは約５０～７０ｍｇなどのデキストロメトルファンと、２）約３０ｍｇ～約１００ｍｇのミリスチン酸イソプロピル、例えば、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約４０～６０ｍｇ、５０～６０ｍｇ、もしくは約５０～７０ｍｇなどのミリスチン酸イソプロピルと、３）約１５０ｍｇ～約９００ｍｇの前記感圧接着剤、例えば、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約３００～５００ｍｇ、３５０～４５０ｍｇ、もしくは約３００～５５０ｍｇなどの前記感圧接着剤と、任意選択で４）約３０ｍｇ～約１００ｍｇの量、例えば、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約４０～６０ｍｇ、５０～６０ｍｇ、もしくは約５０～７０ｍｇなどの量の前記結晶化抑制剤とを含む、本発明１００１～１００４のいずれかの方法。
[本発明１００６]
前記薬物含有接着剤層が、約３０ｍｇ～約１００ｍｇの量の前記結晶化抑制剤を含む、本発明１００６の方法。
[本発明１００７]
前記薬物含有接着剤層が、唯一の有効成分としてデキストロメトルファンを含む、本発明１００１～１００６のいずれかの方法。
[本発明１００８]
前記薬物含有接着剤層が、約５６ｍｇのデキストロメトルファンを含む、本発明１００１～１００７のいずれかの方法。
[本発明１００９]
前記経皮パッチが、約７０ｃｍ ２ の有効表面積を有する、本発明１００１～１００８のいずれかの方法。
[本発明１０１０]
前記経皮パッチが、約０．２ｍｇ／ｃｍ ２ ～約５ｍｇ／ｃｍ ２ 、例えば、約０．２ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．３ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．４ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．５ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．６ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．７ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．８ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．９ｍｇ／ｃｍ ２ 、約１ｍｇ／ｃｍ ２ 、約２ｍｇ／ｃｍ ２ 、約５ｍｇ／ｃｍ ２ 、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約０．２～１ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．５～１ｍｇ／ｃｍ ２ などの総デキストロメトルファン担持量を有する、本発明１００１～１００９のいずれかの方法。
[本発明１０１１]
前記経皮パッチが、前記バッキング層、前記薬物含有接着剤層、及び任意選択で剥離ライナーからなる、本発明１００１～１０１０のいずれかの方法。
[本発明１０１２]
前記経皮パッチが、一体型パッチの形態である、本発明１００１～１０１１のいずれかの方法。
[本発明１０１３]
前記経皮パッチが、ヒト死体皮膚を用いてインビトロで測定された場合に、少なくとも約２００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、例えば約２００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約３００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約４００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約５００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約６００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約７００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約８００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約１０００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約２００～８００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約３００～８００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約４００～８００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約５００～８００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日などのデキストロメトルファンフラックスを有する、本発明１００１～１０１２のいずれかの方法。
[本発明１０１４]
前記経皮パッチを貼付して、治療的に有効な量のデキストロメトルファンを前記対象に経皮送達することを含む、本発明１００１～１０１３のいずれかの方法。
[本発明１０１５]
前記経皮パッチを貼付して、約１５ｍｇ～約５０ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約２０～５０ｍｇ、約３０～５０ｍｇ、もしくは約２０～４０ｍｇなど）の１日用量のデキストロメトルファンを前記対象に経皮送達することを含む、本発明１００１～１０１３のいずれかの方法。
[本発明１０１６]
前記１日用量が、約３５ｍｇのデキストロメトルファンである、本発明１０１５の方法。
[本発明１０１７]
前記経皮パッチが、前記対象に１日１回貼付される、本発明１００１～１０１６のいずれかの方法。
[本発明１０１８]
前記神経疾患または前記神経障害が、情動調節障害、大うつ病性障害もしくは治療抵抗性うつ病などのうつ病、脳卒中、外傷性脳損傷、発作、疼痛、メトトレキサート神経毒性、パーキンソン病、自閉症、またはそれらの組み合わせである、本発明１００１～１０１７のいずれかの方法。
[本発明１０１９]
前記神経疾患または前記神経障害が、情動調節障害である、本発明１０１８の方法。
[本発明１０２０]
前記対象が、咳に苦しんでおらず、かつ／または鎮咳薬を必要としない、本発明１００１～１０１９のいずれかの方法。
[本発明１０２１]
前記対象が、デキストロメトルファンの高代謝群と特徴付けられる、本発明１００１～１０２０のいずれかの方法。
[本発明１０２２]
前記対象が、デキストロメトルファンの低代謝群と特徴付けられる、本発明１００１～１０２１のいずれかの方法。
[本発明１０２３]
前記対象が、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤に対して敏感または不耐容である、本発明１００１～１０２２のいずれかの方法。
[本発明１０２４]
前記対象が、キニジンに伴う１つ以上の副作用を有する、本発明１００１～１０２３のいずれかの方法。
[本発明１０２５]
前記対象が、その代謝がＣＹＰ２Ｄ６阻害剤によって影響を受ける薬物を同時投与される、本発明１００１～１０２４のいずれかの方法。
[本発明１０２６]
前記対象に抗うつ剤を投与することをさらに含む、本発明１００１～１０２５のいずれかの方法。
[本発明１０２７]
前記抗うつ剤が、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、これらの化合物のいずれかの代謝物またはプロドラッグ、及びそれらの組み合わせから選択される、本発明１０２６の方法。
[本発明１０２８]
前記対象が、キニジンを投与されない、本発明１００１～１０２７のいずれかの方法。
[本発明１０２９]
神経疾患または神経障害の治療を必要とする対象のその神経疾患または神経障害を治療する方法であって、１日に１回から１週間に１回の投薬頻度で前記対象に経皮パッチを貼付することを含み、前記経皮パッチが、約１５ｍｇ～約７００ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約１５～１００ｍｇ、約３０～１００ｍｇ、約３０～７５ｍｇ、もしくは約１５０～５００ｍｇなど）のデキストロメトルファンを含み、前記貼付することにより、定常状態で前記対象に治療的に有効な血漿中デキストロメトルファン濃度がもたらされる、前記方法。
[本発明１０３０]
前記経皮パッチが、約３０ｍｇ～約１００ｍｇのデキストロメトルファンを含み、前記貼付することにより、
ａ）約１８０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～約２０００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、例えば、約２００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～約６００ｈ＊ｎｇ／ｍＬまたは約３００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～約５００ｈ＊ｎｇ／ｍＬの、７日目または定常状態の段階でのＡＵＣ ０－２４，ＤＸＭ 、
ｂ）約８ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、例えば、約１０ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、例えば約１５ｎｇ／ｍＬの、７日目または定常状態の段階でのＣ Ａｖｇ，ＤＸＭ 、
ｃ）約６ｎｇ／ｍＬ～約６５ｎｇ／ｍＬ、例えば、約６ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬの、７日目または定常状態の段階でのＣ ｍｉｎ，ＤＸＭ 、
ｄ）約８ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、例えば、約１０ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬの、７日目または定常状態の段階でのＣ ｍａｘ，ＤＸＭ 、
ｅ）約０．１８～約０．８、例えば、約０．１８～約０．８、例えば約０．３～約０．５の、７日目または定常状態の段階でのデキストロメトルファンの変動度［（Ｃ ｍａｘ －Ｃ ｍｉｎ ）／Ｃ ａｖｇ ］、
ｆ）約０．２～約１．３５、例えば、約０．３～約１、例えば約０．４～０．７の、７日目または定常状態の段階でのデキストロメトルファンの振幅率［（Ｃ ｍａｘ －Ｃ ｍｉｎ ）／Ｃ ｍｉｎ ］、
ｇ）約１．５～約５、例えば、約１．５～約３、例えば約１．５～２．５の、ＡＵＣ ０－２４，ＤＸＭ，Ｄ１ に対する定常状態の段階でのＡＵＣ ０－２４，ＤＸＭ の比率、
ｈ）約１２～約３５の、定常状態の段階でのＡＵＣ ０－２４，ＤＯＲ に対するＡＵＣ ０－２４，ＤＸＭ の比率、
ｉ）約１２～約３５の、定常状態の段階でのＣ ｍａｘ，ＤＯＲ に対するＣ ｍａｘ，ＤＸＭ の比率、及び
ｊ）約１２～約３５の、定常状態の段階でのＣ Ａｖｇ，ＤＯＲ に対するＣ Ａｖｇ，ＤＸＭ の比率、
のうちの１つ以上を特徴とする薬物動態プロファイルが前記対象にもたらされる、本発明１０２９の方法。
[本発明１０３１]
前記貼付することにより、ａ）約２００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～約６００ｈ＊ｎｇ／ｍＬの、７日目もしくは定常状態の段階でのＡＵＣ ０－２４，ＤＸＭ 、ｂ）約１０ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、例えば約１５ｎｇ／ｍＬの、７日目もしくは定常状態の段階でのＣ Ａｖｇ，ＤＸＭ 、ｃ）約６ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬの、７日目もしくは定常状態の段階でのＣ ｍｉｎ，ＤＸＭ 、及び／またはｄ）約１０ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬの、７日目もしくは定常状態の段階でのＣ ｍａｘ，ＤＸＭ 、を特徴とする薬物動態プロファイルがもたらされる、本発明１０３０の方法。
[本発明１０３２]
前記貼付することにより、ｅ）約０．１８～約１の、７日目もしくは定常状態の段階でのデキストロメトルファンの変動度［（Ｃ ｍａｘ －Ｃ ｍｉｎ ）／Ｃ ａｖｇ ］、及び／またはｆ）約０．３～約１の、７日目もしくは定常状態の段階でのデキストロメトルファンの振幅率［（Ｃ ｍａｘ －Ｃ ｍｉｎ ）／Ｃ ｍｉｎ ］、を特徴とする薬物動態プロファイルがもたらされる、本発明１０３０または本発明１０３１の方法。
[本発明１０３３]
前記貼付することにより、ｇ）約１．５～約３の、ＡＵＣ ０－２４，ＤＸＭ，Ｄ１ に対する定常状態の段階でのＡＵＣ ０－２４，ＤＸＭ の比率、を特徴とする薬物動態プロファイルがもたらされる、本発明１０２９～１０３２のいずれかの方法。
[本発明１０３４]
前記貼付することにより、ｈ）約１２～約３５の、定常状態の段階でのＡＵＣ ０－２４，ＤＯＲ に対するＡＵＣ ０－２４，ＤＸＭ の比率、ｉ）約１２～約３５の、定常状態の段階でのＣ ｍａｘ，ＤＯＲ に対するＣ ｍａｘ，ＤＸＭ の比率、及び／またはｊ）約１２～約３５の、定常状態の段階でのＣ Ａｖｇ，ＤＯＲ に対するＣ Ａｖｇ，ＤＸＭ の比率、を特徴とする薬物動態プロファイルがもたらされる、本発明１０２９～１０３３のいずれかの方法。
[本発明１０３５]
初回投与以外の前記経皮パッチの各貼付では、投与前の血漿中デキストロメトルファン濃度が、直前の投与で観測される平均濃度（Ｃ Ａｖｇ，ＤＸＭ ）の約２０％未満にならない、本発明１０２９～１０３４のいずれかの方法。
[本発明１０３６]
デキストロメトルファンの蓄積率が、約１～約５、例えば約１．２～約３の範囲であり、前記対象が、高代謝群または超高代謝群である、本発明１０２９～１０３５のいずれかの方法。
[本発明１０３７]
前記貼付することにより、ｋ）高代謝群または超高代謝群における約１１～約２９時間、例えば、約１１～約２４時間、例えば約１７時間の、定常状態の段階でのデキストロメトルファンの半減期、及び／またはｌ）高代謝群または超高代謝群における約０．０１８ｈ －１ ～約０．０６５ｈ －１ 、例えば、約０．０２０ｈ －１ ～約０．０６ｈ －１ の、定常状態の段階を達成した後の最終投与後の見かけの一次終末相消失速度定数（λ ｚ ）、がもたらされる、本発明１０２９～１０３６のいずれかの方法。
[本発明１０３８]
前記貼付することにより、約１５ｍｇ～約５０ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約２０～５０ｍｇ、約３０～５０ｍｇ、もしくは約２０～４０ｍｇなど）の１日用量のデキストロメトルファンが前記対象に経皮送達される、本発明１０２９～１０３７のいずれかの方法。
[本発明１０３９]
前記貼付することにより、約３５ｍｇの１日用量のデキストロメトルファンが前記対象に経皮送達される、本発明１０２９～１０３８のいずれかの方法。
[本発明１０４０]
前記経皮パッチが、前記対象に１日１回貼付される、本発明１０２９～１０３９のいずれかの方法。
[本発明１０４１]
前記神経疾患または前記神経障害が、情動調節障害、大うつ病性障害もしくは治療抵抗性うつ病などのうつ病、脳卒中、外傷性脳損傷、発作、疼痛、メトトレキサート神経毒性、パーキンソン病、自閉症、またはそれらの組み合わせである、本発明１０２９～１０４０のいずれかの方法。
[本発明１０４２]
前記神経疾患または前記神経障害が、情動調節障害である、本発明１０４１の方法。
[本発明１０４３]
前記対象が、咳に苦しんでおらず、かつ／または鎮咳薬を必要としない、本発明１０２９～１０４２のいずれかの方法。
[本発明１０４４]
前記対象が、デキストロメトルファンの高代謝群と特徴付けられる、本発明１０２９～１０４３のいずれかの方法。
[本発明１０４５]
前記対象が、デキストロメトルファンの低代謝群と特徴付けられる、本発明１０２９～１０４４のいずれかの方法。
[本発明１０４６]
前記対象が、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤に対して敏感または不耐容である、本発明１０２９～１０４５のいずれかの方法。
[本発明１０４７]
前記対象が、キニジンに伴う１つ以上の副作用を有する、本発明１０２９～１０４６のいずれかの方法。
[本発明１０４８]
前記対象が、その代謝がＣＹＰ２Ｄ６阻害剤によって影響を受ける薬物を同時投与される、本発明１０２９～１０４７のいずれかの方法。
[本発明１０４９]
前記対象に抗うつ剤を投与することをさらに含む、本発明１０２９～１０４８のいずれかの方法。
[本発明１０５０]
前記抗うつ剤が、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、これらの化合物のいずれかの代謝物またはプロドラッグ、及びそれらの組み合わせから選択される、本発明１０４９の方法。
[本発明１０５１]
前記対象が、キニジンを投与されない、本発明１０２９～１０５０のいずれかの方法。
[本発明１０５２]
前記経皮パッチが、バッキング層と薬物含有接着剤層とを含み、前記薬物含有接着剤層が、唯一の有効成分としてデキストロメトルファンを含み、前記薬物含有接着剤層が、約６重量％～約１２重量％（例えば、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約８～１２重量％など）の量のデキストロメトルファンと、約６重量％～約１２重量％（例えば、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約８～１２重量％など）の量のミリスチン酸イソプロピルと、約６５重量％～約８５重量％（例えば、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％，または前記記載値間の任意の範囲、例えば約６５～８５重量％、約７０～８５重量％、約７５～８５重量％など）の量の感圧接着剤と、任意選択で約６重量％～約１２重量％（例えば、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約８～１２重量％など）の量の結晶化抑制剤とを含む、本発明１０２９～１０５１のいずれかの方法。
[本発明１０５３]
前記感圧接着剤が、アクリレート系感圧接着剤、例えばアクリレートコポリマー接着剤、例えばポリアクリレートビニルアセテートコポリマー感圧接着剤、例えば非酸性ヒドロキシル官能基を有するもの、例えば本明細書に記載されているもの、例えばＤｕｒｏ－Ｔａｋ ８７－２２８７接着剤及びその類似物であり、前記薬物含有接着剤層が、好ましくはビニルピロリドンポリマー、例えばビニルピロリドンホモポリマー（またはポビドン）、例えば、ポビドンＫ３０、プラスドンＫ２９／３２、及びその類似物である、前記結晶化抑制剤を含む、本発明１０５２の方法。
[本発明１０５４]
前記経皮パッチが、ヒト死体皮膚を用いてインビトロで測定された場合に、少なくとも約２００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、例えば約２００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約３００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約４００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約５００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約６００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約７００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約８００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約１０００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約２００～８００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約３００～８００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約４００～８００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約５００～８００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日などのデキストロメトルファンフラックスを有する、本発明１０５２または本発明１０５３の方法。
[本発明１０５５]
前記経皮送達デバイスまたはパッチが、１日に１回貼付され、前記経皮パッチ中のデキストロメトルファンの残留量が、前記経皮パッチ中の初期デキストロメトルファン量の５０％未満（例えば、４０％未満）である、本発明１００１～１０５４のいずれかの方法。
[本発明１０５６]
前記経皮パッチが、１日に１回貼付され、前記対象に送達されるデキストロメトルファンの割合が、前記パッチ中の初期デキストロメトルファン量の約５０％～約８０％である、本発明１００１～１０５４のいずれかの方法。
[本発明１０５７]
経皮パッチであって、
ｉ．バッキング層と、
ｉｉ．１）約２重量％～約１２重量％の量のデキストロメトルファン、２）約６重量％～約１２重量％の量のミリスチン酸イソプロピル、３）約６５重量％～約８５重量％の量の感圧接着剤、好ましくはアクリレート系感圧接着剤、及び任意選択で４）約６重量％～約１２重量％の量の結晶化抑制剤を含む、薬物含有接着剤層と
を含み、約３０ｃｍ ２ ～約１００ｃｍ ２ の有効表面積を有する、前記経皮パッチ。
[本発明１０５８]
前記アクリレート系感圧接着剤が、アクリレートコポリマー接着剤、例えばポリアクリレートビニルアセテートコポリマー感圧接着剤、例えば非酸性ヒドロキシル官能基を有するもの、例えば本明細書に記載されているもの、例えばＤｕｒｏ－Ｔａｋ ８７－２２８７接着剤及びその類似物である、本発明１０５７の経皮パッチ。
[本発明１０５９]
前記アクリレート系感圧接着剤の量が、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、もしくは約８５重量％、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約７０～８５％、約７５～８５％などである、本発明１０５７または本発明１０５８の経皮パッチ。
[本発明１０６０]
ビニルピロリドンポリマー、例えばビニルピロリドンホモポリマー（またはポビドン）、例えば、ポビドンＫ３０、プラスドンＫ２９／３２、及びその類似物である、前記結晶化抑制剤が存在する、本発明１０５７または本発明１０５８の経皮パッチ。
[本発明１０６１]
前記結晶化抑制剤が、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、もしくは約１２％、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約６～１２％もしくは８～１２％などの量で存在する、本発明１０６０の経皮パッチ。
[本発明１０６２]
前記ミリスチン酸イソプロピルの量が、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、もしくは約１２重量％、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約８～１２重量％などである、本発明１０６１の経皮パッチ。
[本発明１０６３]
前記デキストロメトルファンの量が、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、もしくは約１２重量％、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約８～１２重量％などである、本発明１０６２の経皮パッチ。
[本発明１０６４]
前記薬物含有接着剤層が、約２０ｍｇ～約１００ｍｇのデキストロメトルファン、例えば、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約４０～６０ｍｇ、５０～６０ｍｇ、もしくは約５０～７０ｍｇなどのデキストロメトルファンを含む、本発明１０６３の経皮パッチ。
[本発明１０６５]
前記薬物含有接着剤層が、約３０ｍｇ～約１００ｍｇのミリスチン酸イソプロピル、例えば、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約４０～６０ｍｇ、５０～６０ｍｇ、もしくは約５０～７０ｍｇなどのミリスチン酸イソプロピルを含む、本発明１０６４の経皮パッチ。
[本発明１０６６]
前記薬物含有接着剤層が、約１５０ｍｇ～約９００ｍｇの前記感圧接着剤、好ましくはアクリレート系感圧接着剤、例えば、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約３００～５００ｍｇ、３５０～４５０ｍｇ、もしくは約３００～５５０ｍｇなどの前記感圧接着剤を含む、本発明１０６５の経皮パッチ。
[本発明１０６７]
前記薬物含有接着剤層が、約３０ｍｇ～約１００ｍｇの量、例えば、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約４０～６０ｍｇ、５０～６０ｍｇ、もしくは約５０～７０ｍｇなどの量の前記結晶化抑制剤を含む、本発明１０６６の経皮パッチ。
[本発明１０６８]
前記薬物含有接着剤層が、唯一の有効成分としてデキストロメトルファンを含む、本発明１０６７の経皮パッチ。
[本発明１０６９]
前記薬物含有接着剤層が、約５６ｍｇのデキストロメトルファンを含む、本発明１０６８の経皮パッチ。
[本発明１０７０]
約７０ｃｍ ２ の有効表面積を有する、本発明１０６８の経皮パッチ。
[本発明１０７１]
約０．２ｍｇ／ｃｍ ２ ～約５ｍｇ／ｃｍ ２ 、例えば約０．２ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．３ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．４ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．５ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．６ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．７ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．８ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．９ｍｇ／ｃｍ ２ 、約１ｍｇ／ｃｍ ２ 、約２ｍｇ／ｃｍ ２ 、約５ｍｇ／ｃｍ ２ 、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約０．２～１ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．５～１ｍｇ／ｃｍ ２ などの総デキストロメトルファン担持量を有する、本発明１０６８の経皮パッチ。
[本発明１０７２]
前記バッキング層、前記薬物含有接着剤層、及び任意選択で剥離ライナーからなる、本発明１０６８の経皮パッチ。
[本発明１０７３]
一体型パッチの形態である、本発明１０６８の経皮パッチ。
[本発明１００１]
神経疾患または神経障害の治療を必要とする対象のその神経疾患または神経障害を治療する方法であって、前記方法が、前記対象に経皮パッチを貼付することを含み、前記経皮パッチが、
ａ．バッキング層と、
ｂ．（１）約６重量％～約１２重量％（例えば、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約８～１２重量％など）の量のデキストロメトルファン、（２）約６重量％～約１２重量％（例えば、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約８～１２重量％など）の量のミリスチン酸イソプロピル、（３）約６５重量％～約８５重量％（例えば、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％，または前記記載値間の任意の範囲、例えば約６５～８５重量％、約７０～８５重量％、約７５～８５重量％など）の量の感圧接着剤、及び任意選択で（４）約６重量％～約１２重量％（例えば、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約８～１２重量％など）の量の結晶化抑制剤を含む、薬物含有接着剤層と
を含み、
前記経皮パッチが、約３０ｃｍ ２ ～約１００ｃｍ ２ 、例えば、約３０ｃｍ ２ 、約４０ｃｍ ２ 、約５０ｃｍ ２ 、約６０ｃｍ ２ 、約７０ｃｍ ２ 、約８０ｃｍ ２ 、約９０ｃｍ ２ 、約１００ｃｍ ２ 、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約４０～６０ｃｍ ２ 、約６０～８０ｃｍ ２ などの有効表面積を有する、前記方法。
[本発明１００２]
前記感圧接着剤が、アクリレート系感圧接着剤、好ましくはアクリレートコポリマー接着剤、例えばポリアクリレートビニルアセテートコポリマー感圧接着剤、例えば非酸性ヒドロキシル官能基を有するもの、例えば本明細書に記載されているもの、例えばＤｕｒｏ－Ｔａｋ ８７－２２８７接着剤及びその類似物である、本発明１００１の方法。
[本発明１００３]
前記薬物含有接着剤層が、約６重量％～約１２重量％（例えば、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％，または前記記載値間の任意の範囲、例えば約８～１２重量％など）の量の結晶化抑制剤を含む、本発明１００１または本発明１００２の方法。
[本発明１００４]
前記結晶化抑制剤が、ビニルピロリドンポリマー、例えばビニルピロリドンホモポリマー（またはポビドン）、例えば、ポビドンＫ３０、プラスドンＫ２９／３２、及びその類似物である、本発明１００３の方法。
[本発明１００５]
前記薬物含有接着剤層が、１）約２０ｍｇ～約１００ｍｇのデキストロメトルファン、例えば、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、または前記記載値間の任意の範囲、例えば、約４０～６０ｍｇ、５０～６０ｍｇ、もしくは約５０～７０ｍｇなどのデキストロメトルファンと、２）約３０ｍｇ～約１００ｍｇのミリスチン酸イソプロピル、例えば、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約４０～６０ｍｇ、５０～６０ｍｇ、もしくは約５０～７０ｍｇなどのミリスチン酸イソプロピルと、３）約１５０ｍｇ～約９００ｍｇの前記感圧接着剤、例えば、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約３００～５００ｍｇ、３５０～４５０ｍｇ、もしくは約３００～５５０ｍｇなどの前記感圧接着剤と、任意選択で４）約３０ｍｇ～約１００ｍｇの量、例えば、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約４０～６０ｍｇ、５０～６０ｍｇ、もしくは約５０～７０ｍｇなどの量の前記結晶化抑制剤とを含む、本発明１００１～１００４のいずれかの方法。
[本発明１００６]
前記薬物含有接着剤層が、約３０ｍｇ～約１００ｍｇの量の前記結晶化抑制剤を含む、本発明１００６の方法。
[本発明１００７]
前記薬物含有接着剤層が、唯一の有効成分としてデキストロメトルファンを含む、本発明１００１～１００６のいずれかの方法。
[本発明１００８]
前記薬物含有接着剤層が、約５６ｍｇのデキストロメトルファンを含む、本発明１００１～１００７のいずれかの方法。
[本発明１００９]
前記経皮パッチが、約７０ｃｍ ２ の有効表面積を有する、本発明１００１～１００８のいずれかの方法。
[本発明１０１０]
前記経皮パッチが、約０．２ｍｇ／ｃｍ ２ ～約５ｍｇ／ｃｍ ２ 、例えば、約０．２ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．３ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．４ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．５ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．６ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．７ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．８ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．９ｍｇ／ｃｍ ２ 、約１ｍｇ／ｃｍ ２ 、約２ｍｇ／ｃｍ ２ 、約５ｍｇ／ｃｍ ２ 、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約０．２～１ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．５～１ｍｇ／ｃｍ ２ などの総デキストロメトルファン担持量を有する、本発明１００１～１００９のいずれかの方法。
[本発明１０１１]
前記経皮パッチが、前記バッキング層、前記薬物含有接着剤層、及び任意選択で剥離ライナーからなる、本発明１００１～１０１０のいずれかの方法。
[本発明１０１２]
前記経皮パッチが、一体型パッチの形態である、本発明１００１～１０１１のいずれかの方法。
[本発明１０１３]
前記経皮パッチが、ヒト死体皮膚を用いてインビトロで測定された場合に、少なくとも約２００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、例えば約２００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約３００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約４００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約５００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約６００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約７００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約８００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約１０００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約２００～８００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約３００～８００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約４００～８００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約５００～８００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日などのデキストロメトルファンフラックスを有する、本発明１００１～１０１２のいずれかの方法。
[本発明１０１４]
前記経皮パッチを貼付して、治療的に有効な量のデキストロメトルファンを前記対象に経皮送達することを含む、本発明１００１～１０１３のいずれかの方法。
[本発明１０１５]
前記経皮パッチを貼付して、約１５ｍｇ～約５０ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約２０～５０ｍｇ、約３０～５０ｍｇ、もしくは約２０～４０ｍｇなど）の１日用量のデキストロメトルファンを前記対象に経皮送達することを含む、本発明１００１～１０１３のいずれかの方法。
[本発明１０１６]
前記１日用量が、約３５ｍｇのデキストロメトルファンである、本発明１０１５の方法。
[本発明１０１７]
前記経皮パッチが、前記対象に１日１回貼付される、本発明１００１～１０１６のいずれかの方法。
[本発明１０１８]
前記神経疾患または前記神経障害が、情動調節障害、大うつ病性障害もしくは治療抵抗性うつ病などのうつ病、脳卒中、外傷性脳損傷、発作、疼痛、メトトレキサート神経毒性、パーキンソン病、自閉症、またはそれらの組み合わせである、本発明１００１～１０１７のいずれかの方法。
[本発明１０１９]
前記神経疾患または前記神経障害が、情動調節障害である、本発明１０１８の方法。
[本発明１０２０]
前記対象が、咳に苦しんでおらず、かつ／または鎮咳薬を必要としない、本発明１００１～１０１９のいずれかの方法。
[本発明１０２１]
前記対象が、デキストロメトルファンの高代謝群と特徴付けられる、本発明１００１～１０２０のいずれかの方法。
[本発明１０２２]
前記対象が、デキストロメトルファンの低代謝群と特徴付けられる、本発明１００１～１０２１のいずれかの方法。
[本発明１０２３]
前記対象が、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤に対して敏感または不耐容である、本発明１００１～１０２２のいずれかの方法。
[本発明１０２４]
前記対象が、キニジンに伴う１つ以上の副作用を有する、本発明１００１～１０２３のいずれかの方法。
[本発明１０２５]
前記対象が、その代謝がＣＹＰ２Ｄ６阻害剤によって影響を受ける薬物を同時投与される、本発明１００１～１０２４のいずれかの方法。
[本発明１０２６]
前記対象に抗うつ剤を投与することをさらに含む、本発明１００１～１０２５のいずれかの方法。
[本発明１０２７]
前記抗うつ剤が、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、これらの化合物のいずれかの代謝物またはプロドラッグ、及びそれらの組み合わせから選択される、本発明１０２６の方法。
[本発明１０２８]
前記対象が、キニジンを投与されない、本発明１００１～１０２７のいずれかの方法。
[本発明１０２９]
神経疾患または神経障害の治療を必要とする対象のその神経疾患または神経障害を治療する方法であって、１日に１回から１週間に１回の投薬頻度で前記対象に経皮パッチを貼付することを含み、前記経皮パッチが、約１５ｍｇ～約７００ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約１５～１００ｍｇ、約３０～１００ｍｇ、約３０～７５ｍｇ、もしくは約１５０～５００ｍｇなど）のデキストロメトルファンを含み、前記貼付することにより、定常状態で前記対象に治療的に有効な血漿中デキストロメトルファン濃度がもたらされる、前記方法。
[本発明１０３０]
前記経皮パッチが、約３０ｍｇ～約１００ｍｇのデキストロメトルファンを含み、前記貼付することにより、
ａ）約１８０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～約２０００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、例えば、約２００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～約６００ｈ＊ｎｇ／ｍＬまたは約３００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～約５００ｈ＊ｎｇ／ｍＬの、７日目または定常状態の段階でのＡＵＣ ０－２４，ＤＸＭ 、
ｂ）約８ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、例えば、約１０ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、例えば約１５ｎｇ／ｍＬの、７日目または定常状態の段階でのＣ Ａｖｇ，ＤＸＭ 、
ｃ）約６ｎｇ／ｍＬ～約６５ｎｇ／ｍＬ、例えば、約６ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬの、７日目または定常状態の段階でのＣ ｍｉｎ，ＤＸＭ 、
ｄ）約８ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、例えば、約１０ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬの、７日目または定常状態の段階でのＣ ｍａｘ，ＤＸＭ 、
ｅ）約０．１８～約０．８、例えば、約０．１８～約０．８、例えば約０．３～約０．５の、７日目または定常状態の段階でのデキストロメトルファンの変動度［（Ｃ ｍａｘ －Ｃ ｍｉｎ ）／Ｃ ａｖｇ ］、
ｆ）約０．２～約１．３５、例えば、約０．３～約１、例えば約０．４～０．７の、７日目または定常状態の段階でのデキストロメトルファンの振幅率［（Ｃ ｍａｘ －Ｃ ｍｉｎ ）／Ｃ ｍｉｎ ］、
ｇ）約１．５～約５、例えば、約１．５～約３、例えば約１．５～２．５の、ＡＵＣ ０－２４，ＤＸＭ，Ｄ１ に対する定常状態の段階でのＡＵＣ ０－２４，ＤＸＭ の比率、
ｈ）約１２～約３５の、定常状態の段階でのＡＵＣ ０－２４，ＤＯＲ に対するＡＵＣ ０－２４，ＤＸＭ の比率、
ｉ）約１２～約３５の、定常状態の段階でのＣ ｍａｘ，ＤＯＲ に対するＣ ｍａｘ，ＤＸＭ の比率、及び
ｊ）約１２～約３５の、定常状態の段階でのＣ Ａｖｇ，ＤＯＲ に対するＣ Ａｖｇ，ＤＸＭ の比率、
のうちの１つ以上を特徴とする薬物動態プロファイルが前記対象にもたらされる、本発明１０２９の方法。
[本発明１０３１]
前記貼付することにより、ａ）約２００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～約６００ｈ＊ｎｇ／ｍＬの、７日目もしくは定常状態の段階でのＡＵＣ ０－２４，ＤＸＭ 、ｂ）約１０ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、例えば約１５ｎｇ／ｍＬの、７日目もしくは定常状態の段階でのＣ Ａｖｇ，ＤＸＭ 、ｃ）約６ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬの、７日目もしくは定常状態の段階でのＣ ｍｉｎ，ＤＸＭ 、及び／またはｄ）約１０ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬの、７日目もしくは定常状態の段階でのＣ ｍａｘ，ＤＸＭ 、を特徴とする薬物動態プロファイルがもたらされる、本発明１０３０の方法。
[本発明１０３２]
前記貼付することにより、ｅ）約０．１８～約１の、７日目もしくは定常状態の段階でのデキストロメトルファンの変動度［（Ｃ ｍａｘ －Ｃ ｍｉｎ ）／Ｃ ａｖｇ ］、及び／またはｆ）約０．３～約１の、７日目もしくは定常状態の段階でのデキストロメトルファンの振幅率［（Ｃ ｍａｘ －Ｃ ｍｉｎ ）／Ｃ ｍｉｎ ］、を特徴とする薬物動態プロファイルがもたらされる、本発明１０３０または本発明１０３１の方法。
[本発明１０３３]
前記貼付することにより、ｇ）約１．５～約３の、ＡＵＣ ０－２４，ＤＸＭ，Ｄ１ に対する定常状態の段階でのＡＵＣ ０－２４，ＤＸＭ の比率、を特徴とする薬物動態プロファイルがもたらされる、本発明１０２９～１０３２のいずれかの方法。
[本発明１０３４]
前記貼付することにより、ｈ）約１２～約３５の、定常状態の段階でのＡＵＣ ０－２４，ＤＯＲ に対するＡＵＣ ０－２４，ＤＸＭ の比率、ｉ）約１２～約３５の、定常状態の段階でのＣ ｍａｘ，ＤＯＲ に対するＣ ｍａｘ，ＤＸＭ の比率、及び／またはｊ）約１２～約３５の、定常状態の段階でのＣ Ａｖｇ，ＤＯＲ に対するＣ Ａｖｇ，ＤＸＭ の比率、を特徴とする薬物動態プロファイルがもたらされる、本発明１０２９～１０３３のいずれかの方法。
[本発明１０３５]
初回投与以外の前記経皮パッチの各貼付では、投与前の血漿中デキストロメトルファン濃度が、直前の投与で観測される平均濃度（Ｃ Ａｖｇ，ＤＸＭ ）の約２０％未満にならない、本発明１０２９～１０３４のいずれかの方法。
[本発明１０３６]
デキストロメトルファンの蓄積率が、約１～約５、例えば約１．２～約３の範囲であり、前記対象が、高代謝群または超高代謝群である、本発明１０２９～１０３５のいずれかの方法。
[本発明１０３７]
前記貼付することにより、ｋ）高代謝群または超高代謝群における約１１～約２９時間、例えば、約１１～約２４時間、例えば約１７時間の、定常状態の段階でのデキストロメトルファンの半減期、及び／またはｌ）高代謝群または超高代謝群における約０．０１８ｈ －１ ～約０．０６５ｈ －１ 、例えば、約０．０２０ｈ －１ ～約０．０６ｈ －１ の、定常状態の段階を達成した後の最終投与後の見かけの一次終末相消失速度定数（λ ｚ ）、がもたらされる、本発明１０２９～１０３６のいずれかの方法。
[本発明１０３８]
前記貼付することにより、約１５ｍｇ～約５０ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約２０～５０ｍｇ、約３０～５０ｍｇ、もしくは約２０～４０ｍｇなど）の１日用量のデキストロメトルファンが前記対象に経皮送達される、本発明１０２９～１０３７のいずれかの方法。
[本発明１０３９]
前記貼付することにより、約３５ｍｇの１日用量のデキストロメトルファンが前記対象に経皮送達される、本発明１０２９～１０３８のいずれかの方法。
[本発明１０４０]
前記経皮パッチが、前記対象に１日１回貼付される、本発明１０２９～１０３９のいずれかの方法。
[本発明１０４１]
前記神経疾患または前記神経障害が、情動調節障害、大うつ病性障害もしくは治療抵抗性うつ病などのうつ病、脳卒中、外傷性脳損傷、発作、疼痛、メトトレキサート神経毒性、パーキンソン病、自閉症、またはそれらの組み合わせである、本発明１０２９～１０４０のいずれかの方法。
[本発明１０４２]
前記神経疾患または前記神経障害が、情動調節障害である、本発明１０４１の方法。
[本発明１０４３]
前記対象が、咳に苦しんでおらず、かつ／または鎮咳薬を必要としない、本発明１０２９～１０４２のいずれかの方法。
[本発明１０４４]
前記対象が、デキストロメトルファンの高代謝群と特徴付けられる、本発明１０２９～１０４３のいずれかの方法。
[本発明１０４５]
前記対象が、デキストロメトルファンの低代謝群と特徴付けられる、本発明１０２９～１０４４のいずれかの方法。
[本発明１０４６]
前記対象が、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤に対して敏感または不耐容である、本発明１０２９～１０４５のいずれかの方法。
[本発明１０４７]
前記対象が、キニジンに伴う１つ以上の副作用を有する、本発明１０２９～１０４６のいずれかの方法。
[本発明１０４８]
前記対象が、その代謝がＣＹＰ２Ｄ６阻害剤によって影響を受ける薬物を同時投与される、本発明１０２９～１０４７のいずれかの方法。
[本発明１０４９]
前記対象に抗うつ剤を投与することをさらに含む、本発明１０２９～１０４８のいずれかの方法。
[本発明１０５０]
前記抗うつ剤が、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、エリスロヒドロキシブプロピオン、スレオヒドロキシブプロピオン、これらの化合物のいずれかの代謝物またはプロドラッグ、及びそれらの組み合わせから選択される、本発明１０４９の方法。
[本発明１０５１]
前記対象が、キニジンを投与されない、本発明１０２９～１０５０のいずれかの方法。
[本発明１０５２]
前記経皮パッチが、バッキング層と薬物含有接着剤層とを含み、前記薬物含有接着剤層が、唯一の有効成分としてデキストロメトルファンを含み、前記薬物含有接着剤層が、約６重量％～約１２重量％（例えば、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約８～１２重量％など）の量のデキストロメトルファンと、約６重量％～約１２重量％（例えば、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約８～１２重量％など）の量のミリスチン酸イソプロピルと、約６５重量％～約８５重量％（例えば、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％，または前記記載値間の任意の範囲、例えば約６５～８５重量％、約７０～８５重量％、約７５～８５重量％など）の量の感圧接着剤と、任意選択で約６重量％～約１２重量％（例えば、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約８～１２重量％など）の量の結晶化抑制剤とを含む、本発明１０２９～１０５１のいずれかの方法。
[本発明１０５３]
前記感圧接着剤が、アクリレート系感圧接着剤、例えばアクリレートコポリマー接着剤、例えばポリアクリレートビニルアセテートコポリマー感圧接着剤、例えば非酸性ヒドロキシル官能基を有するもの、例えば本明細書に記載されているもの、例えばＤｕｒｏ－Ｔａｋ ８７－２２８７接着剤及びその類似物であり、前記薬物含有接着剤層が、好ましくはビニルピロリドンポリマー、例えばビニルピロリドンホモポリマー（またはポビドン）、例えば、ポビドンＫ３０、プラスドンＫ２９／３２、及びその類似物である、前記結晶化抑制剤を含む、本発明１０５２の方法。
[本発明１０５４]
前記経皮パッチが、ヒト死体皮膚を用いてインビトロで測定された場合に、少なくとも約２００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、例えば約２００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約３００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約４００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約５００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約６００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約７００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約８００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約１０００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約２００～８００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約３００～８００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約４００～８００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日、約５００～８００ｕｇ／ｃｍ ２ ／日などのデキストロメトルファンフラックスを有する、本発明１０５２または本発明１０５３の方法。
[本発明１０５５]
前記経皮送達デバイスまたはパッチが、１日に１回貼付され、前記経皮パッチ中のデキストロメトルファンの残留量が、前記経皮パッチ中の初期デキストロメトルファン量の５０％未満（例えば、４０％未満）である、本発明１００１～１０５４のいずれかの方法。
[本発明１０５６]
前記経皮パッチが、１日に１回貼付され、前記対象に送達されるデキストロメトルファンの割合が、前記パッチ中の初期デキストロメトルファン量の約５０％～約８０％である、本発明１００１～１０５４のいずれかの方法。
[本発明１０５７]
経皮パッチであって、
ｉ．バッキング層と、
ｉｉ．１）約２重量％～約１２重量％の量のデキストロメトルファン、２）約６重量％～約１２重量％の量のミリスチン酸イソプロピル、３）約６５重量％～約８５重量％の量の感圧接着剤、好ましくはアクリレート系感圧接着剤、及び任意選択で４）約６重量％～約１２重量％の量の結晶化抑制剤を含む、薬物含有接着剤層と
を含み、約３０ｃｍ ２ ～約１００ｃｍ ２ の有効表面積を有する、前記経皮パッチ。
[本発明１０５８]
前記アクリレート系感圧接着剤が、アクリレートコポリマー接着剤、例えばポリアクリレートビニルアセテートコポリマー感圧接着剤、例えば非酸性ヒドロキシル官能基を有するもの、例えば本明細書に記載されているもの、例えばＤｕｒｏ－Ｔａｋ ８７－２２８７接着剤及びその類似物である、本発明１０５７の経皮パッチ。
[本発明１０５９]
前記アクリレート系感圧接着剤の量が、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、もしくは約８５重量％、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約７０～８５％、約７５～８５％などである、本発明１０５７または本発明１０５８の経皮パッチ。
[本発明１０６０]
ビニルピロリドンポリマー、例えばビニルピロリドンホモポリマー（またはポビドン）、例えば、ポビドンＫ３０、プラスドンＫ２９／３２、及びその類似物である、前記結晶化抑制剤が存在する、本発明１０５７または本発明１０５８の経皮パッチ。
[本発明１０６１]
前記結晶化抑制剤が、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、もしくは約１２％、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約６～１２％もしくは８～１２％などの量で存在する、本発明１０６０の経皮パッチ。
[本発明１０６２]
前記ミリスチン酸イソプロピルの量が、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、もしくは約１２重量％、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約８～１２重量％などである、本発明１０６１の経皮パッチ。
[本発明１０６３]
前記デキストロメトルファンの量が、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、もしくは約１２重量％、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約８～１２重量％などである、本発明１０６２の経皮パッチ。
[本発明１０６４]
前記薬物含有接着剤層が、約２０ｍｇ～約１００ｍｇのデキストロメトルファン、例えば、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約４０～６０ｍｇ、５０～６０ｍｇ、もしくは約５０～７０ｍｇなどのデキストロメトルファンを含む、本発明１０６３の経皮パッチ。
[本発明１０６５]
前記薬物含有接着剤層が、約３０ｍｇ～約１００ｍｇのミリスチン酸イソプロピル、例えば、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約４０～６０ｍｇ、５０～６０ｍｇ、もしくは約５０～７０ｍｇなどのミリスチン酸イソプロピルを含む、本発明１０６４の経皮パッチ。
[本発明１０６６]
前記薬物含有接着剤層が、約１５０ｍｇ～約９００ｍｇの前記感圧接着剤、好ましくはアクリレート系感圧接着剤、例えば、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約３００～５００ｍｇ、３５０～４５０ｍｇ、もしくは約３００～５５０ｍｇなどの前記感圧接着剤を含む、本発明１０６５の経皮パッチ。
[本発明１０６７]
前記薬物含有接着剤層が、約３０ｍｇ～約１００ｍｇの量、例えば、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約４０～６０ｍｇ、５０～６０ｍｇ、もしくは約５０～７０ｍｇなどの量の前記結晶化抑制剤を含む、本発明１０６６の経皮パッチ。
[本発明１０６８]
前記薬物含有接着剤層が、唯一の有効成分としてデキストロメトルファンを含む、本発明１０６７の経皮パッチ。
[本発明１０６９]
前記薬物含有接着剤層が、約５６ｍｇのデキストロメトルファンを含む、本発明１０６８の経皮パッチ。
[本発明１０７０]
約７０ｃｍ ２ の有効表面積を有する、本発明１０６８の経皮パッチ。
[本発明１０７１]
約０．２ｍｇ／ｃｍ ２ ～約５ｍｇ／ｃｍ ２ 、例えば約０．２ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．３ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．４ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．５ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．６ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．７ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．８ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．９ｍｇ／ｃｍ ２ 、約１ｍｇ／ｃｍ ２ 、約２ｍｇ／ｃｍ ２ 、約５ｍｇ／ｃｍ ２ 、または前記記載値間の任意の範囲、例えば約０．２～１ｍｇ／ｃｍ ２ 、約０．５～１ｍｇ／ｃｍ ２ などの総デキストロメトルファン担持量を有する、本発明１０６８の経皮パッチ。
[本発明１０７２]
前記バッキング層、前記薬物含有接着剤層、及び任意選択で剥離ライナーからなる、本発明１０６８の経皮パッチ。
[本発明１０７３]
一体型パッチの形態である、本発明１０６８の経皮パッチ。
Claims (18)
- それを必要とする対象における神経疾患または神経障害を治療するための経皮パッチであって、前記経皮パッチは、前記対象に貼付されて使用され、前記経皮パッチが、
ａ．バッキング層と、
ｂ．（１）約６重量％～約１２重量％の量のデキストロメトルファン、（２）約６重量％～約１２重量％の量のミリスチン酸イソプロピル、（３）約６５重量％～約８５重量％の量の感圧接着剤、及び（４）約６重量％～約１２重量％の量の結晶化抑制剤を含む、薬物含有接着剤層と
を含み、
前記経皮パッチが、約３０ｃｍ２～約１００ｃｍ ２ の有効表面積を有する、前記経皮パッチ。 - 前記感圧接着剤が、アクリレート系感圧接着剤、好ましくはアクリレートコポリマー接着剤、例えばポリアクリレートビニルアセテートコポリマー感圧接着剤、例えば非酸性ヒドロキシル官能基を有するもの、例えば本明細書に記載されているもの、例えばＤｕｒｏ－Ｔａｋ ８７－２２８７接着剤及びその類似物である、請求項１に記載の経皮パッチ。
- 前記薬物含有接着剤層が、約６重量％～約１２重量％（例えば、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％，または前記記載値間の任意の範囲、例えば約８～１２重量％など）の量の結晶化抑制剤を含む、請求項１または請求項２に記載の経皮パッチ。
- 前記結晶化抑制剤が、ビニルピロリドンポリマー、例えばビニルピロリドンホモポリマー（またはポビドン）、例えば、ポビドンＫ３０、プラスドンＫ２９／３２、及びその類似物である、請求項３に記載の経皮パッチ。
- 前記薬物含有接着剤層が、１）約２０ｍｇ～約１００ｍｇのデキストロメトルファンと、２）約３０ｍｇ～約１００ｍｇのミリスチン酸イソプロピルと、３）約１５０ｍｇ～約９００ｍｇの前記感圧接着剤と、４）約３０ｍｇ～約１００ｍｇの量の前記結晶化抑制剤とを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の経皮パッチ。
- 前記薬物含有接着剤層が、唯一の有効成分としてデキストロメトルファンを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の経皮パッチ。
- 前記経皮パッチが貼付されて、約１５ｍｇ～約５０ｍｇの１日用量のデキストロメトルファンが前記対象に経皮送達される、請求項１～６のいずれか１項に記載の経皮パッチ。
- 前記神経疾患または前記神経障害が、情動調節障害、大うつ病性障害もしくは治療抵抗性うつ病などのうつ病、脳卒中、外傷性脳損傷、発作、疼痛、メトトレキサート神経毒性、パーキンソン病、自閉症、またはそれらの組み合わせである、請求項１～７のいずれか１項に記載の経皮パッチ。
- 前記対象が、
（１）咳に苦しんでおらず、かつ／または鎮咳薬を必要としない；
（２）デキストロメトルファンの高代謝群と特徴付けられる；
（３）デキストロメトルファンの低代謝群と特徴付けられる；
（４）ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤に対して敏感または不耐容である；
（５）キニジンに伴う１つ以上の副作用を有する；および／または、
（６）その代謝がＣＹＰ２Ｄ６阻害剤によって影響を受ける薬物を同時投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の経皮パッチ。 - 前記対象に抗うつ剤が投与されることをさらに含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の経皮パッチ。
- それを必要とする対象における神経疾患または神経障害を治療するための経皮パッチであって、前記経皮パッチは、１日に１回から１週間に１回の投薬頻度で前記対象に貼付して使用され、前記経皮パッチが、約１５ｍｇ～約７００ｍｇのデキストロメトルファンを含み、前記貼付することにより、定常状態で前記対象に治療的に有効な血漿中デキストロメトルファン濃度がもたらされる、前記経皮パッチ。
- 前記経皮パッチが、約３０ｍｇ～約１００ｍｇのデキストロメトルファンを含み、前記貼付することにより、
ａ）約１８０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～約２０００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、例えば、約２００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～約６００ｈ＊ｎｇ／ｍＬまたは約３００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～約５００ｈ＊ｎｇ／ｍＬの、７日目または定常状態の段階でのＡＵＣ０－２４，ＤＸＭ、
ｂ）約８ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、例えば、約１０ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、例えば約１５ｎｇ／ｍＬの、７日目または定常状態の段階でのＣＡｖｇ，ＤＸＭ、
ｃ）約６ｎｇ／ｍＬ～約６５ｎｇ／ｍＬ、例えば、約６ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬの、７日目または定常状態の段階でのＣｍｉｎ，ＤＸＭ、
ｄ）約８ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、例えば、約１０ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬの、７日目または定常状態の段階でのＣｍａｘ，ＤＸＭ、
ｅ）約０．１８～約０．８、例えば、約０．１８～約０．８、例えば約０．３～約０．５の、７日目または定常状態の段階でのデキストロメトルファンの変動度［（Ｃｍａｘ－Ｃｍｉｎ）／Ｃａｖｇ］、
ｆ）約０．２～約１．３５、例えば、約０．３～約１、例えば約０．４～０．７の、７日目または定常状態の段階でのデキストロメトルファンの振幅率［（Ｃｍａｘ－Ｃｍｉｎ）／Ｃｍｉｎ］、
ｇ）約１．５～約５、例えば、約１．５～約３、例えば約１．５～２．５の、ＡＵＣ０－２４，ＤＸＭ，Ｄ１に対する定常状態の段階でのＡＵＣ０－２４，ＤＸＭの比率、
ｈ）約１２～約３５の、定常状態の段階でのＡＵＣ０－２４，ＤＯＲに対するＡＵＣ０－２４，ＤＸＭの比率、
ｉ）約１２～約３５の、定常状態の段階でのＣｍａｘ，ＤＯＲに対するＣｍａｘ，ＤＸＭの比率、及び
ｊ）約１２～約３５の、定常状態の段階でのＣＡｖｇ，ＤＯＲに対するＣＡｖｇ，ＤＸＭの比率、
のうちの１つ以上を特徴とする薬物動態プロファイルが前記対象にもたらされる、請求項１１に記載の経皮パッチ。 - （１）初回投与以外の前記経皮パッチの各貼付では、投与前の血漿中デキストロメトルファン濃度が、直前の投与で観測される平均濃度（ＣＡｖｇ，ＤＸＭ）の約２０％未満にならない；
（２）デキストロメトルファンの蓄積率が、約１～約５、例えば約１．２～約３の範囲であり、前記対象が、高代謝群または超高代謝群である；
（３）前記貼付することにより、ｋ）高代謝群または超高代謝群における約１１～約２９時間、例えば、約１１～約２４時間、例えば約１７時間の、定常状態の段階でのデキストロメトルファンの半減期、及び／またはｌ）高代謝群または超高代謝群における約０．０１８ｈ－１～約０．０６５ｈ－１、例えば、約０．０２０ｈ－１～約０．０６ｈ－１の、定常状態の段階を達成した後の最終投与後の見かけの一次終末相消失速度定数（λｚ）、がもたらされる；および／または、
（４）前記貼付することにより、約１５ｍｇ～約５０ｍｇの１日用量のデキストロメトルファンが前記対象に経皮送達される、請求項１１～１２のいずれか１項に記載の経皮パッチ。 - 前記神経疾患または前記神経障害が、情動調節障害、大うつ病性障害もしくは治療抵抗性うつ病などのうつ病、脳卒中、外傷性脳損傷、発作、疼痛、メトトレキサート神経毒性、パーキンソン病、自閉症、またはそれらの組み合わせである、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の経皮パッチ。
- 前記経皮パッチが、１日に１回貼付され、前記経皮パッチ中のデキストロメトルファンの残留量が、前記経皮パッチ中の初期デキストロメトルファン量の５０％未満（例えば、４０％未満）である；または、
前記対象に送達されるデキストロメトルファンの割合が、前記パッチ中の初期デキストロメトルファン量の約５０％～約８０％である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の経皮パッチ。 - 経皮パッチであって、
ｉ．バッキング層と、
ｉｉ．１）約２重量％～約１２重量％の量のデキストロメトルファン、２）約６重量％～約１２重量％の量のミリスチン酸イソプロピル、３）約６５重量％～約８５重量％の量の感圧接着剤、好ましくはアクリレート系感圧接着剤、及び４）約６重量％～約１２重量％の量の結晶化抑制剤を含む、薬物含有接着剤層と
を含み、約３０ｃｍ２～約１００ｃｍ２の有効表面積を有する、前記経皮パッチ。 - 前記アクリレート系感圧接着剤が、アクリレートコポリマー接着剤、例えばポリアクリレートビニルアセテートコポリマー感圧接着剤、例えば非酸性ヒドロキシル官能基を有するもの、例えば本明細書に記載されているもの、例えばＤｕｒｏ－Ｔａｋ ８７－２２８７接着剤及びその類似物である、請求項１６に記載の経皮パッチ。
- ビニルピロリドンポリマー、例えばビニルピロリドンホモポリマー（またはポビドン）、例えば、ポビドンＫ３０、プラスドンＫ２９／３２、及びその類似物である、前記結晶化抑制剤が存在する、請求項１６または請求項１７に記載の経皮パッチ。
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