JPWO2021142234A5 - - Google Patents
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Claims (25)
- DMPKの発現または活性を阻害するために構成された分子ペイロードへ共有結合的に連結された抗トランスフェリン受容体抗体を含む複合体であって、ここで:抗体が、配列番号15のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)の重鎖相補性決定領域1(CDR-H1)、重鎖相補性決定領域2(CDR-H2)、重鎖相補性決定領域3(CDR-H3)、および配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)の軽鎖相補性決定領域1(CDR-L1)、軽鎖相補性決定領域2(CDR-L2)、軽鎖相補性決定領域3(CDR-L3)を含む、前記複合体。
- 抗体が、以下:
(i)配列番号155のCDR-H1、配列番号156のCDR-H2、配列番号157のCDR-H3、配列番号158のCDR-L1、配列番号159のCDR-L2、および配列番号14のCDR-L3;
(ii)配列番号9のCDR-H1、配列番号10のCDR-H2、配列番号11のCDR-H3、配列番号12のCDR-L1、配列番号13のCDR-L2、および配列番号14のCDR-L3;または
(iii)配列番号160のCDR-H1、配列番号161のCDR-H2、配列番号162のCDR-H3、配列番号163のCDR-L1、配列番号13のCDR-L2、および配列番号164のCDR-L3を含む、請求項1に記載の複合体。 - 抗体が、配列番号15で表されるとおりのVHのCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、および配列番号16で表されるとおりのVLのCDR-L1、CDR-L2、CDR-L3とともに、ヒトのまたはヒト化されたフレームワーク領域を含む、請求項1または2に記載の複合体。
- 抗体が、配列番号15と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含むVH、および配列番号16と少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の複合体。
- 抗体が、全長IgG、Fabフラグメント、F(ab')フラグメント、F(ab')2フラグメント、scFv、およびFvからなる群から選択され、ここで任意に、抗体が、Fab'フラグメントである、請求項1~4のいずれか一項に記載の複合体。
- 抗体が、Fabフラグメントである、請求項1~5のいずれか一項に記載の複合体。
- 分子ペイロードが、オリゴヌクレオチドを含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の複合体。
- オリゴヌクレオチドが、配列番号727の少なくとも15個の一続きのヌクレオチドに相補性のある領域を含み、ここで任意に、オリゴヌクレオチドが、配列番号482~717のいずれか1つの少なくとも15個の一続きのヌクレオチドに相補性のある領域を含み、ここで、チミン塩基のいずれか1つ以上は任意にウラシル塩基であり得る、請求項7に記載の複合体。
- オリゴヌクレオチドが、配列番号246~481および778~795のいずれか1つを含む配列の少なくとも15個の一続きのヌクレオチドを含み、ここで、チミン塩基のいずれか1つ以上は任意にウラシル塩基であり得、ここで、ウラシル塩基のいずれか1つ以上は任意にチミン塩基であり得、ここで任意に、オリゴヌクレオチドが、配列番号246~481および778~795のいずれか1つの配列を含み、ここで、チミン塩基のいずれか1つ以上は任意にウラシル塩基であり得、ここで、ウラシル塩基のいずれか1つ以上は任意にチミン塩基であり得る、請求項7または8に記載の複合体。
- オリゴヌクレオチドが、配列番号493、496、506、508、514、516、522、524、529、530、535、537、546、549、552、556、584および598のいずれか1つを含む配列の少なくとも15個の一続きのヌクレオチドに相補性のある領域を含む、請求項7または請求項8に記載の複合体。
- オリゴヌクレオチドが、配列番号556を含む少なくとも16個の一続きのヌクレオチドに相補性のある領域を含む、請求項7または8に記載の複合体。
- オリゴヌクレオチドが、配列番号257、260、270、272、278、280、286、288、293、294、299、301、310、313、316、320、346および362のいずれか1つを含む配列の少なくとも15個の一続きのヌクレオチドを含み、ここで、ウラシル塩基のいずれか1つ以上は任意にチミン塩基であり得る、請求項7~11のいずれか一項に記載の複合体。
- オリゴヌクレオチドが、配列番号320を含む少なくとも16個の一続きのヌクレオチドを含み、ここで、ウラシル塩基のいずれか1つ以上は任意にチミン塩基であり得る、請求項7~12のいずれか一項に記載の複合体。
- オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間連結を含み、ここで任意に、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間連結が、ホスホロチオアート連結である、請求項7~13のいずれか一項に記載の複合体。
- オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結が、ホスホロチオアート連結である、請求項7~13のいずれか一項に記載の複合体。
- オリゴヌクレオチドが1つ以上の修飾ヌクレオシドを含み、ここで任意に、1つ以上の修飾ヌクレオシドが、2'修飾ヌクレオシドである、請求項7~15のいずれか一項に記載の複合体。
- オリゴヌクレオチドが、式5’-X-Y-Z-3’を含むオリゴヌクレオチドであり、およびここで:
Xは、3~5連結ヌクレオシドを含み、ここで、X中のヌクレオシドの少なくとも1つは、2'-修飾ヌクレオシドであり;
Yは、6~10連結2'-デオキシリボヌクレオシドを含み、およびここで、ギャップ領域Y中の1つ以上のシトシンは任意で5-メチルシトシンであり;および、
Zは、3~5連結ヌクレオシドを含み、ここで、Z中のヌクレオシドの少なくとも1つは、2'-修飾ヌクレオシドであり;
任意にここで、XおよびZ中の各ヌクレオシドが、2'修飾ヌクレオシドである、請求項7~16のいずれか一項に記載の複合体。 - 2'修飾ヌクレオシドが、以下:2'-O-メチル(2'-O-Me)、2'-フルオロ(2'-F)、2'-O-メトキシエチル(2'-MOE)、および2',4'-二環式ヌクレオシドからなる群から選択され、さらにここで任意に、2',4'-二環式ヌクレオシドが、以下:ロックド核酸(LNA)、エチレン架橋核酸(ENA)、および(S)-拘束エチル架橋核酸(cEt)から選択される、請求項16または17に記載の複合体。
- 抗トランスフェリン受容体抗体が、
(i)切断可能なリンカー、ここで任意に、切断可能なリンカーは、バリン-シトルリン配列を含み;または
(ii)非切断可能なリンカー、ここで任意に、非切断可能なリンカーは、アルカンリンカーであり;
任意にここで、分子ペイロードが、抗体のリジン残基またはシステイン残基への抱合を介して抗体へ連結されている、を介して分子ペイロードへ共有結合的に連結されている、請求項1~18のいずれか一項に記載の複合体。 - 抗トランスフェリン受容体抗体が、切断可能なリンカーを介して分子ペイロードへ共有結合的に連結されており、前記切断可能なリンカーが、バリン-シトルリン配列を含む、請求項1~19のいずれか一項に記載の複合体。
- DMPK RNAを標的にするオリゴヌクレオチドへのバリン-シトルリン配列を含む切断可能なリンカーを介して共有結合的に連結された抗トランスフェリン受容体抗体を含む複合体であって、ここで:
前記抗トランスフェリン受容体抗体が、Fabフラグメントであり、および配列番号155のCDR-H1、配列番号156のCDR-H2、配列番号157のCDR-H3、配列番号158のCDR-L1、配列番号159のCDR-L2、および配列番号14のCDR-L3を含み;
前記オリゴヌクレオチドが、配列番号320を含む少なくとも16個の一続きのヌクレオチドを含み、ここで、ウラシル塩基の1つ以上は任意にチミン塩基であり得;
ここで、前記オリゴヌクレオチドが、式5’-X-Y-Z-3’を含み、ここで:
Xは、3~5連結ヌクレオシドを含み、ここで、X中のヌクレオシドの少なくとも1つは、2'-修飾ヌクレオシドであり;
Yは、6~10連結2'-デオキシリボヌクレオシドを含み、およびここで、ギャップ領域Y中の1つ以上のシトシンは任意で5-メチルシトシンであり;および
Zは、3~5連結ヌクレオシドを含み、ここで、Z中のヌクレオシドの少なくとも1つは、2'-修飾ヌクレオシドであり;および
ここで、前記ヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結が、ホスホロチオアート連結であり;およびここで、前記オリゴヌクレオチドは、5’末端で、抗体のリジン残基への抱合を介して抗体へ連結されている、前記複合体。 - Xは、4連結ヌクレオシドを含み;
Yは、8連結ヌクレオシドを含み;および
Zは、4連結ヌクレオシドを含む、請求項21に記載の複合体。 - 細胞中のDMPK発現を低減することによって改善または防御することができる疾患または状態を処置する方法における使用のための複合体であって、前記方法が、前記細胞を、前記複合体と、細胞への分子ペイロードの内在化を促進するのに有効な量で接触させることを含み、ここで任意に、前記細胞が、疾患関連反復を含むDMPKアレルを含む、請求項1~22のいずれか一項に記載の複合体。
- 筋緊張性ジストロフィー1型(DM1)に関連するDMPKアレルの疾患関連反復の拡張を有する対象を処置する方法における使用のための複合体であって、前記方法が、有効量の前記複合体を対象へ投与することを含む、請求項1~22のいずれか一項に記載の複合体。
- 対象がヒトである、請求項24に記載の複合体。
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