JPWO2021142307A5

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Publication number: JPWO2021142307A5
Application number: JP2022542336A
Authority: JP
Publication date: 2024-01-22

Claims

ジストロフィンmRNAにおけるエキソンのスキッピングを誘導するために構成された分子ペイロードへ共有結合的に連結された抗トランスフェリン受容体抗体を含む複合体であって、
ここで、抗体が、配列番号15のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)の重鎖相補性決定領域1(CDR-H1)、重鎖相補性決定領域2(CDR-H2)、重鎖相補性決定領域3(CDR-H3)、および配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)の軽鎖相補性決定領域1(CDR-L1)、軽鎖相補性決定領域2(CDR-L2)、軽鎖相補性決定領域3(CDR-L3)を含む、
前記複合体。
抗体が、以下:
(ｉ) 配列番号155のCDR-H1、配列番号156のCDR-H2、配列番号157のCDR-H3、配列番号158のCDR-L1、配列番号159のCDR-L2、および配列番号14のCDR-L3;
(ｉｉ) 配列番号9のCDR-H1、配列番号10のCDR-H2、配列番号11のCDR-H3、配列番号12のCDR-L1、配列番号13のCDR-L2、および配列番号14のCDR-L3;または
(ｉｉｉ) 配列番号160のCDR-H1、配列番号161のCDR-H2、配列番号162のCDR-H3、配列番号163のCDR-L1、配列番号13のCDR-L2、および配列番号164のCDR-L3
を含む、請求項1に記載の複合体。
抗体が、配列番号15で表されるとおりのVHのCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、および配列番号16で表されるとおりのVLのCDR-L1、CDR-L2、CDR-L3とともに、ヒトのまたはヒト化されたフレームワーク領域を含む、請求項1または2に記載の複合体。
抗体が、配列番号15と少なくとも80％同一のアミノ酸配列を含むVH、および配列番号16と少なくとも80％同一のアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項1～3のいずれか一項に記載の複合体。
抗体が、全長IgG、Fabフラグメント、F(ab')フラグメント、F(ab')2フラグメント、scFv、およびFvから選択される、請求項1～4のいずれか一項に記載の複合体。
抗体が、Fabフラグメントである、請求項1～5のいずれか一項に記載の複合体。
分子ペイロードが、オリゴヌクレオチドを含む、請求項1～6のいずれか一項に記載の複合体。
オリゴヌクレオチドが、ジストロフィンmRNAに対して少なくとも15ヌクレオチドの相補性の領域を含む、請求項7に記載の複合体。
オリゴヌクレオチドが、配列番号257～508のいずれか１つの標的配列に対して少なくとも15連続するヌクレオチドの相補性の領域を含む、請求項7に記載の複合体。
オリゴヌクレオチドが、配列番号257～508のいずれか１つの少なくとも15連続するヌクレオチドを含み、ここで、１つ以上のウラシル塩基が、任意にチミン塩基であってもよく、任意に、オリゴヌクレオチドが、配列番号257～508のいずれか１つのヌクレオチド配列を含み、ここで、１つ以上のウラシル塩基が、任意にチミン塩基であってもよい、請求項7または請求項8に記載の複合体。
オリゴヌクレオチドが、配列番号584の少なくとも15連続するヌクレオチドを含む、請求項7または請求項8に記載の複合体。
オリゴヌクレオチドが、1つ以上のホスホロジアミデートモルホリノを含み、任意に、オリゴヌクレオチドが、ホスホロジアミダートモルフォリノオリゴマーである、請求項7～11のいずれか一項に記載の複合体。
分子ペイロードが、エキソン8、エキソン23、エキソン44、エキソン45、エキソン50、エキソン51、エキソン52、エキソン53、またはエキソン55のスキッピングを誘導する、請求項1～12のいずれか一項に記載の複合体。
抗トランスフェリン受容体抗体が、
(ｉ)切断可能なリンカー、任意に、切断可能なリンカーが、バリン-シトルリン配列を含む；または
(ｉｉ)切断不能なリンカー、任意に、切断不能なリンカーが、アルカンリンカーである、
を介して、分子ペイロードに共有結合的に連結され、
任意に、分子ペイロードが、抗体のリジン残基またはシステイン残基に、抱合を介して、抗トランスフェリン受容体抗体に連結されている、
請求項1～13のいずれか一項に記載の複合体。
抗トランスフェリン受容体抗体が、切断可能なリンカーを介して、分子ペイロードに共有結合的に連結され、任意に、切断可能なリンカーが、バリン-シトルリン配列を含む、請求項1～14のいずれか一項に記載の複合体。
分子ペイロードが、機能的なジストロフィンタンパク質の発現または活性を促進する、請求項1～15のいずれか一項に記載の複合体。
DMDのエキソンのスキッピングを誘導するオリゴヌクレオチドへ、バリン-シトルリン配列を含む切断可能なリンカーを介して、共有結合的に連結された抗トランスフェリン受容体抗体を含む複合体であって、ここで、抗トランスフェリン受容体抗体が、Fabフラグメントであり、配列番号155のCDR-H1、配列番号156のCDR-H2、配列番号157のCDR-H3、配列番号158のCDR-L1、配列番号159のCDR-L2、および配列番号14のCDR-L3を含み；
オリゴヌクレオチドが、配列番号584のヌクレオチド配列を含み、ホスホロジアミダートモルフォリノオリゴマーであり、且つ
ここで、オリゴヌクレオチドが、抗体のリジン残基に抱合を介して5'端で抗体に連結されている、前記複合体。
筋細胞におけるジストロフィンmRNAにおけるエキソンのスキッピングを誘導することによって改善または予防され得る疾患または状態を処置する方法において使用するための、請求項1～17のいずれか一項に記載の複合体であって、方法が、筋細胞を複合体と、細胞への分子ペイロードの内在化を促進するのに有効な量で接触させることを含む、前記複合体。
細胞におけるジストロフィンタンパク質の発現または活性を促進することによって改善または予防され得る疾患または状態を処置する方法において使用するための、請求項1～17のいずれか一項に記載の複合体であって、方法が、細胞を複合体と、細胞への分子ペイロードの内在化を促進するのに有効な量で接触させることを含む、前記複合体。
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）を有する対象を処置する方法において使用するための、請求項1～17のいずれか一項に記載の複合体であって、方法が、有効量の複合体を対象へ投与することを含み、対象が、ジストロフィン異常症に関連する突然変異したジストロフィンmRNAアレルを含み、
任意に、対象がヒトである、前記複合体。
対象がヒトである、請求項20に記載の複合体。