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Description
本発明の様々な特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に明記されている。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明、および添付の図面（本明細書では「図（Ｆｉｇｕｒｅ）」および「図（ＦＩＧ．）」もまた）を参照することによって得られる。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
（ａ）コンピュータシステムにより、対象から得られるまたは対象に由来する複数の無細胞核酸分子に由来する配列決定データを得ることと、
（ｂ）前記コンピュータシステムにより、前記配列決定データを処理して、前記複数の無細胞核酸分子のうちの１またはそれを超える無細胞核酸分子を同定することであって、前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の各々は、参照ゲノム配列に対して複数の段階的バリアントを含み、前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の少なくとも約１０％は、前記複数の段階的バリアントの第１の段階的バリアントと、少なくとも１つのヌクレオチドによって分離された前記複数の段階的バリアントの第２の段階的バリアントとを含む、同定することと、
（ｃ）前記コンピュータシステムにより、前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子を分析して、前記対象の状態を判定することと、を含む、方法。
（項目２）
前記無細胞核酸分子の前記少なくとも約１０％が、前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
（ａ）コンピュータシステムにより、対象から得られるまたは対象に由来する複数の無細胞核酸分子に由来する配列決定データを得ることと、
（ｂ）前記コンピュータシステムにより、前記配列決定データを処理して、前記複数の無細胞核酸分子のうちの１またはそれを超える無細胞核酸分子を同定することであって、前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の各々が、少なくとも１つのヌクレオチドによって分離されている参照ゲノム配列に対する複数の段階的バリアントを含む、同定することと、
（ｃ）前記コンピュータシステムにより、前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子を分析して、前記対象の状態を判定することと、を含む、方法。
（項目４）
（ａ）対象から得られるまたは対象に由来する複数の無細胞核酸分子に由来する配列決定データを得ることと、
（ｂ）前記配列決定データを処理して、前記配列決定データからの５万個の観察結果のうちの約１未満の検出限界で前記複数の無細胞核酸分子のうちの１またはそれを超える無細胞核酸分子を同定することと、
（ｃ）前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子を分析して、前記対象の状態を判定することとを含む、方法。
（項目５）
前記同定ステップの前記検出限界が、前記配列決定データからの観察結果、１０万のうち約１未満、５０万のうち約１未満、１００万のうち約１未満、１５０万のうち約１未満、または２００万のうち約１未満である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の各々が、参照ゲノム配列に対して複数の段階的バリアントを含む、項目４～５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記複数の段階的バリアントの第１の段階的バリアントおよび前記複数の段階的バリアントの第２の段階的バリアントが、少なくとも１つのヌクレオチドによって分離されている、項目６に記載の方法。
（項目８）
（ａ）～（ｃ）が、コンピュータシステムにより実行される、項目４～７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記配列決定データが、核酸増幅に基づいて生成される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記配列決定データが、ポリメラーゼ連鎖反応に基づいて生成される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記配列決定データがアンプリコン配列決定に基づいて生成される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記配列決定データが、次世代配列決定（ＮＧＳ）に基づいて生成される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記配列決定データが、非ハイブリダイゼーションベースのＮＧＳに基づいて生成される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記配列決定データが、前記複数の無細胞核酸分子の少なくとも一部の分子バーコード化を使用せずに生成される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記配列決定データが、前記複数の無細胞核酸分子の少なくとも一部のサンプルバーコード化を使用せずに得られる、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記配列決定データが、（ｉ）バックグラウンドエラーまたは（ｉｉ）配列決定エラーのインシリコでの除去も抑制もなしに得られる、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
対象の状態を処置する方法であって、
（ａ）前記対象を前記状態の処置のために同定することであって、前記対象が、前記対象から得られるまたは前記対象に由来する複数の無細胞核酸分子からの１またはそれを超える無細胞核酸分子の同定に基づいて前記状態を有すると決定され、
前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子の各々が、少なくとも１つのヌクレオチドによって分離されている参照ゲノム配列に対する複数の段階的バリアントを含み、
前記複数の段階的バリアントの存在は、前記対象の前記状態を示す、同定することと、
（ｂ）（ａ）の前記同定に基づく前記処置を前記対象に供することと、を含む、方法。
（項目１８）
対象の状態の進行をモニターする方法であって、
（ａ）前記対象から得られるまたは前記対象に由来する第１の複数の無細胞核酸分子からの１またはそれを超える無細胞核酸分子の第１のセットの同定に基づいて、前記対象の前記状態の第１の状況を決定することと、
（ｂ）前記対象から得られるまたは前記対象に由来する第２の複数の無細胞核酸分子からの１またはそれを超える無細胞核酸分子の第２のセットの同定に基づいて、前記対象の前記状態の第２の状況を決定することであって、
前記第２の複数の無細胞核酸分子が、前記第１の複数の無細胞核酸分子を前記対象から得た後に前記対象から得られる、決定することと、
（ｃ）前記状態の前記第１の状況および前記状態の前記第２の状況に基づいて前記状態の前記進行を決定することであって、
前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の各々が、少なくとも１つのヌクレオチドによって分離されている参照ゲノム配列に対する複数の段階的バリアントを含む、決定することと、を含む、方法。
（項目１９）
前記状態の前記進行が、前記状態の悪化である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記状態の前記進行が、前記状態の少なくとも部分的寛解である、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記複数の段階的バリアントの存在が、前記対象の前記状態の前記第１の状況または前記第２の状況を示す、項目１８～２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記第２の複数の無細胞核酸分子が、前記対象から前記第１の複数の無細胞核酸分子を得た後、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約２ヶ月、または少なくとも約３ヶ月で前記対象から得られる、項目１８～２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記対象が、（ｉ）前記対象から前記第２の複数の無細胞核酸分子を得る前、および（ｉｉ）前記対象から前記第１の複数の無細胞核酸分子を得た後に、前記状態に対する処置に供される、項目１８～２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記状態の前記進行が、前記対象の前記状態の最小残存疾患を示す、項目１８～２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記状態の前記進行が、前記対象の腫瘍負荷またはがん負荷を示す、項目１８～２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記１またはそれを超える無細胞核酸分子が、前記複数の無細胞核酸分子の中から核酸プローブのセットで捕捉され、前記核酸プローブのセットが、前記状態に関連する１またはそれを超えるゲノム領域を含む無細胞核酸分子の少なくとも一部にハイブリダイズするように構成される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
（ａ）（１）核酸プローブのセットと、（２）対象から得られるまたは対象に由来する複数の無細胞核酸分子とを含む混合物を提供することであって、
前記核酸プローブのセットの個々の核酸プローブが、少なくとも１つのヌクレオチドによって分離されている参照ゲノム配列に対する複数の段階的バリアントを含む標的無細胞核酸分子の少なくとも一部にハイブリダイズするように設計されており、
前記個々の核酸プローブが活性化可能なレポーター剤を含み、前記活性化可能なレポーター剤の活性化が、（ｉ）前記個々の核酸プローブの前記複数の段階的バリアントへのハイブリダイゼーション、および（ｉｉ）前記複数の段階的バリアントにハイブリダイズした前記個々の核酸プローブの少なくとも一部の脱ハイブリダイゼーションからなる群から選択される、提供することと、
（ｂ）活性化された前記活性化可能なレポーター剤を検出して、前記複数の無細胞核酸分子のうちの１またはそれを超える無細胞核酸分子を同定することであって、前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の各々が、前記複数の段階的バリアントを含む、同定することと、
（ｃ）前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子を分析して、前記対象の状態を決定することと、を含む、方法。
（項目２８）
（ａ）（１）核酸プローブのセットと、（２）対象から得られるまたは対象に由来する複数の無細胞核酸分子とを含む混合物を提供することであって、
前記核酸プローブのセットの個々の核酸プローブが、参照ゲノム配列に対して複数の段階的バリアントを含む標的無細胞核酸分子の少なくとも一部にハイブリダイズするように設計されており、
前記個々の核酸プローブが、活性化可能なレポーター剤を含み、前記活性化可能なレポーター剤の活性化が、（ｉ）前記個々の核酸プローブの前記複数の段階的バリアントへのハイブリダイゼーション、および（ｉｉ）前記複数の段階的バリアントにハイブリダイズした前記個々の核酸プローブの少なくとも一部の脱ハイブリダイゼーションからなる群から選択される、提供することと、
（ｂ）活性化された前記活性化可能なレポーター剤を検出して、前記複数の無細胞核酸分子のうちの１またはそれを超える無細胞核酸分子を同定することであって、前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の各々が、前記複数の段階的バリアントを含み、前記同定ステップの検出限界が、前記複数の無細胞核酸分子の５０，０００個の無細胞核酸分子のうちの約１個未満である、検出することと、
（ｃ）前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子を分析して、前記対象の状態を決定することと、を含む、方法。
（項目２９）
前記同定ステップの前記検出限界が、前記複数の無細胞核酸分子の１０万のうち約１未満、５０万のうち約１未満、１００万のうち約１未満、１５０万のうち約１未満、または２００万のうち約１未満の無細胞核酸分子である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記複数の段階的バリアントの第１の段階的バリアントおよび前記複数の段階的バリアントの第２の段階的バリアントが、少なくとも１つのヌクレオチドによって分離されている、項目２８または２９に記載の方法。
（項目３１）
前記活性化可能なレポーター剤が、前記個々の核酸プローブの前記複数の段階的バリアントへのハイブリダイゼーションの際に活性化される、項目２７～３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記活性化可能なレポーター剤が、前記複数の段階的バリアントにハイブリダイズした前記個々の核酸プローブの少なくとも一部の脱ハイブリダイゼーションの際に活性化される、項目２７～３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
（１）前記核酸プローブのセットおよび（２）前記複数の無細胞核酸分子を混合することをさらに含む、項目２７～３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記活性化可能なレポーター剤が、フルオロフォアである、項目２７～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子を分析することが、（ｉ）前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子、および（ｉｉ）前記複数の段階的バリアントを含まない前記複数の無細胞核酸分子の他の無細胞核酸分子を、異なる変数として、分析することを含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子の前記分析が、前記複数の段階的バリアントを含まない前記複数の無細胞核酸分子の他の無細胞核酸分子に基づいていない、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子からの前記複数の段階的バリアントの数が、前記対象の前記状態を示す、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
（ｉ）前記１またはそれを超える無細胞核酸分子からの前記複数の段階的バリアントの前記数と（ｉｉ）前記１またはそれを超える無細胞核酸分子からの一塩基バリアント（ＳＮＶ）の数との比が、前記対象の前記状態を示す、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子における前記複数の段階的バリアントの頻度が、前記対象の前記状態を示す、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記頻度が、前記状態に関連する疾患細胞を示す、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記状態が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫であり、前記頻度が、前記１またはそれを超える無細胞核酸分子が胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）または活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）に由来するかどうかを示す、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子のゲノム起源が、前記対象の前記状態を示す、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記第１の段階的バリアントおよび前記第２の段階的バリアントが、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、または少なくとも８ヌクレオチドによって分離されている、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記第１の段階的バリアントおよび前記第２の段階的バリアントが、最大で約１８０ヌクレオチド、最大で約１７０ヌクレオチド、最大で約１６０ヌクレオチド、最大で約１５０ヌクレオチド、または最大で約１４０ヌクレオチドによって分離されている、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
複数の段階的バリアントを含む前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％が、隣接するＳＮＶから少なくとも２ヌクレオチド離れた一塩基バリアント（ＳＮＶ）を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記複数の段階的バリアントが、同じ無細胞核酸分子内に少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、または少なくとも２５個の段階的バリアントを含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
同定された前記１またはそれを超える無細胞核酸分子が、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも５００、または少なくとも１，０００個の無細胞核酸分子を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記参照ゲノム配列が、参照コホートに由来する、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記参照ゲノム配列が、前記参照コホートからのコンセンサス配列を含む、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記参照ゲノム配列が、ｈｇ１９ヒトゲノム、ｈｇ１８ゲノム、ｈｇ１７ゲノム、ｈｇ１６ゲノムまたはｈｇ３８ゲノムの少なくとも一部を含む、項目４８に記載の方法。
（項目５１）
前記参照ゲノム配列が、前記対象のサンプルに由来する、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記サンプルが、健康サンプルである、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記サンプルが、健康細胞を含む、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記健康細胞が、健康白血球を含む、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記サンプルが、疾患サンプルである、項目５１に記載の方法。
（項目５６）
前記疾患サンプルが、疾患細胞を含む、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記疾患細胞が、腫瘍細胞を含む、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記疾患サンプルが、固形腫瘍を含む、項目５５に記載の方法。
（項目５９）
前記核酸プローブのセットが、（ｉ）前記対象の固形腫瘍、リンパ腫、または血液腫瘍からの配列決定データと、（ｉｉ）前記対象または健康コホートの健康細胞からの配列決定データとを比較することによって同定される前記複数の段階的バリアントに基づいて設計される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
前記健康細胞が、前記対象からである、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記健康細胞が、前記健康コホートからである、項目５９に記載の方法。
（項目６２）
前記核酸プローブのセットが、前記状態に関連するゲノム遺伝子座の配列の少なくとも一部にハイブリダイズするように設計されている、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記状態に関連する前記ゲノム遺伝子座が、前記対象が前記状態を有する場合に異常な体細胞超変異を示すことが知られている、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記核酸プローブのセットが、（ｉ）表１において特定されたゲノム領域、（ｉｉ）表３において特定されたゲノム領域、または（ｉｉｉ）表３において複数の段階的バリアントを有すると特定されたゲノム領域の少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％にハイブリダイズするように設計されている、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
前記核酸プローブのセットの各核酸プローブが、表６から選択されるプローブ配列に対して少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％の配列同一性、少なくとも約９５％の配列同一性、または約１００％の配列同一性を有する、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記核酸プローブのセットが、表６のプローブ配列の少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
前記複数の段階的バリアントを含む前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子に基づいて、前記対象が前記状態を有すると決定すること、または前記対象の前記状態の程度もしくは状態を決定することをさらに含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子の統計モデル解析を行うことに基づいて、前記１またはそれを超える無細胞核酸分子が、前記状態に関連するサンプルに由来すると決定することをさらに含む、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記統計モデル解析が、モンテカルロ統計解析を含む、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子に基づいて前記対象の前記状態の進行をモニターすることをさらに含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目７１）
前記対象の前記状態を確認するために異なる手順を実行することをさらに含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
前記異なる手順が、血液検査、遺伝子検査、医療イメージング、身体検査、または組織生検を含む、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子に基づいて、前記対象の前記状態に対する処置を決定することをさらに含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
前記対象が、（ａ）の前に前記状態に対する処置に供される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
前記処置が、化学療法、放射線療法、化学放射線療法、免疫療法、養子細胞療法、ホルモン療法、標的薬物療法、外科手術、移植、輸血、または医学的監視を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目７６）
前記複数の無細胞核酸分子が、複数の無細胞デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）分子を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目７７）
前記状態が疾患を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
前記複数の無細胞核酸分子が、前記対象の身体サンプルに由来する、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
前記身体サンプルが、血漿、血清、血液、脳脊髄液、リンパ液、唾液、尿、または糞便を含む、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記対象が、哺乳動物である、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
前記対象が、ヒトである、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
前記状態が、新生物、がんまたは腫瘍を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記状態が、固形腫瘍を含む、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
前記状態が、リンパ腫を含む、項目８２に記載の方法。
（項目８５）
前記状態が、Ｂ細胞リンパ腫を含む、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
前記状態が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫およびＢ細胞慢性リンパ球性白血病からなる群から選択されるＢ細胞リンパ腫のサブタイプを含む、項目８５に記載の方法。
（項目８７）
前記複数の段階的バリアントが、以前の腫瘍サンプルまたは無細胞核酸サンプルの配列決定に由来する腫瘍として以前に同定されている、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目８８）
（ｉ）表１において特定されたゲノム領域、（ｉｉ）表３において特定されたゲノム領域、または（ｉｉｉ）表３で複数の段階的バリアントを有すると特定されたゲノム領域に明記されたゲノム領域の少なくとも約５％に由来する無細胞ＤＮＡ分子を捕捉するように設計された核酸プローブのセットを含むベイトセットを含む組成物。
（項目８９）
前記核酸プローブのセットが、（ｉ）表１において特定されたゲノム領域、（ｉｉ）表３において特定されたゲノム領域、または（ｉｉｉ）表３において複数の段階的バリアントを有すると特定されたゲノム領域に明記された前記ゲノム領域の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％に由来する無細胞ＤＮＡ分子をプルダウンするように設計される、項目８８に記載の組成物。
（項目９０）
前記核酸プローブのセットが、（ｉ）表１において特定されたゲノム領域、（ｉｉ）表３において特定されたゲノム領域、または（ｉｉｉ）表３において複数の段階的バリアントを有すると特定されたゲノム領域に明記された前記ゲノム領域の最大で約１０％、最大で約２０％、最大で約３０％、最大で約４０％、最大で約５０％、最大で約６０％、最大で約７０％、最大で約８０％、最大で約９０％、または最大で約１００％に由来する１またはそれを超える無細胞ＤＮＡ分子を捕捉するように設計される、項目８８～８９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９１）
前記ベイトセットが、最大で５個、最大で１０個、最大で５０個、最大で１００個、最大で５００個、最大で１０００個または最大で２０００個の核酸プローブを含む、項目８８～９０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９２）
前記核酸プローブのセットの個々の核酸プローブが、プルダウンタグを含む、項目８８～９１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９３）
前記プルダウンタグが、核酸バーコードを含む、項目８８～９２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９４）
前記プルダウンタグが、ビオチンを含む、項目８８～９３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９５）
前記無細胞ＤＮＡ分子の各々が、約１００ヌクレオチド～約１８０ヌクレオチド長である、項目８８～９４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９６）
前記ゲノム領域が状態に関連する、項目８８～９５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９７）
対象が前記状態を有する場合、前記ゲノム領域が異常な体細胞超変異を示す、項目８８～９６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９８）
前記状態が、Ｂ細胞リンパ腫を含む、項目８８～９７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９９）
前記状態が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫およびＢ細胞慢性リンパ球性白血病からなる群から選択されるＢ細胞リンパ腫のサブタイプを含む、項目９８に記載の組成物。
（項目１００）
対象から得られるまたは対象に由来する複数の無細胞ＤＮＡ分子をさらに含む、項目８８～９９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０１）
個体に対して臨床手順を実行する方法であって、
無細胞核酸分子の収集物の標的化配列決定結果を得ること、または得たことであって、
無細胞核酸分子の前記収集物が、個体の液体または廃棄物生検から供給され、かつ
前記標的化配列決定が、Ｂ細胞がんにおいて異常な体細胞超変異を経験することが知られているゲノム遺伝子座の配列をプルダウンするために核酸プローブを利用して行われる、得ること、または得たことと、
前記無細胞核酸配列決定結果内で、同相で複数のバリアントを同定すること、または同定したことと、
統計モデルおよび前記同定された段階的バリアントを利用して、前記無細胞核酸配列決定結果が、新生物由来のヌクレオチドを含む、と決定すること、または決定したことと、
前記無細胞核酸配列決定結果が、前記Ｂ細胞がんに由来する可能性がある核酸配列を含むと決定することに基づいて、前記Ｂ細胞がんの存在を確認するために前記個体に対して臨床手順を行うことと、を含む、方法。
（項目１０２）
前記生検が、血液、血清、脳脊髄液、リンパ液、尿、または糞便のうちの１つである、項目１０１に記載の方法。
（項目１０３）
前記ゲノム遺伝子座が、（ｉ）表１において特定されたゲノム領域、（ｉｉ）表３において特定されたゲノム領域、または（ｉｉｉ）表３において複数の段階的バリアントを有すると特定されたゲノム領域から選択される、項目１０１に記載の方法。
（項目１０４）
前記核酸プローブの配列が、表６から選択される、項目１０１に記載の方法。
（項目１０５）
前記臨床手順が、血液検査、医療イメージング、または身体検査である、項目１０１に記載の方法。
（項目１０６）
Ｂ細胞がんについて個体を処置する方法であって、
無細胞核酸分子の収集物の標的化配列決定結果を得ること、または得たことであって、
無細胞核酸分子の前記収集物が、個体の液体または廃棄物生検から供給され、かつ
前記標的化配列決定が、Ｂ細胞がんにおいて異常な体細胞超変異を経験することが知られているゲノム遺伝子座の配列をプルダウンするために核酸プローブを利用して行われる、得ること、または得たことと、
前記無細胞核酸配列決定結果内で、同相で複数のバリアントを同定すること、または同定したことと、
統計モデルおよび前記同定された段階的バリアントを利用して、前記無細胞核酸配列決定結果が、新生物由来のヌクレオチドを含む、と決定すること、または決定したことと、
前記無細胞核酸配列決定結果が、前記Ｂ細胞がんに由来する核酸配列を含むと決定することに基づいて、前記個体を処置して前記Ｂ細胞がんを縮小させることと、を含む、方法。
（項目１０７）
前記生検が、血液、血清、脳脊髄液、リンパ液、尿または糞便のうちの１つである、項目１０６に記載の方法。
（項目１０８）
前記ゲノム遺伝子座が、（ｉ）表１において特定されたゲノム領域、（ｉｉ）表３において特定されたゲノム領域、または（ｉｉｉ）表３において複数の段階的バリアントを有すると特定されたゲノム領域から選択される、項目１０６に記載の方法。
（項目１０９）
前記核酸プローブの配列が、表６から選択される、項目１０６に記載の方法。
（項目１１０）
前記処置が、化学療法、放射線療法、免疫療法、ホルモン療法、標的薬物療法、または医学的監視である、項目１０６に記載の方法。
（項目１１１）
個体においてがん性最小残存疾患を検出し、前記個体をがんについて処置する方法であって、
無細胞核酸分子の収集物の標的化配列決定結果を得ること、または得たことであって、
無細胞核酸分子の前記収集物は、個体の液体または廃棄物生検から供給され、
前記液体または廃棄物生検は、最小残存疾患を検出するために一連の処置後に供給され、かつ
前記標的化配列決定が、前記がんに由来する以前の生検に対する以前の配列決定結果によって決定される、同相で複数のバリアントを含むと決定されたゲノム遺伝子座の配列をプルダウンするために核酸プローブを利用して実施される、得ること、または得たことと、
前記無細胞核酸配列決定結果内で、同相で前記複数のバリアントの少なくとも１つのセットを同定すること、または同定したことと、
前記無細胞核酸配列決定結果が前記がんに由来する核酸配列を含むと決定することに基づいて、前記個体を処置して前記がんを縮小させることと、を含む、方法。
（項目１１２）
前記液体または廃棄物生検が、血液、血清、脳脊髄液、リンパ液、尿または糞便のうちの１つである、項目１１１に記載の方法。
（項目１１３）
前記処置が、化学療法、放射線療法、免疫療法、ホルモン療法、標的薬物療法、または医学的監視である、項目１１１に記載の方法。
（項目１１４）
コンピュータプログラム製品であって、その中にコード化されたコンピュータ実行可能コードを有する非一時的コンピュータ可読媒体を含み、前記コンピュータ実行可能コードは、先行する項目のいずれか一項に記載の方法を実装するように適合されて実行される、コンピュータプログラム製品。
（項目１１５）
１またはそれを超えるコンピュータプロセッサと、それに結合されたコンピュータメモリとを備えるシステムであって、前記コンピュータメモリは、前記１またはそれを超えるコンピュータプロセッサによって実行されると、先行する項目のいずれか一項に記載の方法を実装する機械実行可能コードを備える、システム。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
（ａ）コンピュータシステムにより、対象から得られるまたは対象に由来する複数の無細胞核酸分子に由来する配列決定データを得ることと、
（ｂ）前記コンピュータシステムにより、前記配列決定データを処理して、前記複数の無細胞核酸分子のうちの１またはそれを超える無細胞核酸分子を同定することであって、前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の各々は、参照ゲノム配列に対して複数の段階的バリアントを含み、前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の少なくとも約１０％は、前記複数の段階的バリアントの第１の段階的バリアントと、少なくとも１つのヌクレオチドによって分離された前記複数の段階的バリアントの第２の段階的バリアントとを含む、同定することと、
（ｃ）前記コンピュータシステムにより、前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子を分析して、前記対象の状態を判定することと、を含む、方法。
（項目２）
前記無細胞核酸分子の前記少なくとも約１０％が、前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
（ａ）コンピュータシステムにより、対象から得られるまたは対象に由来する複数の無細胞核酸分子に由来する配列決定データを得ることと、
（ｂ）前記コンピュータシステムにより、前記配列決定データを処理して、前記複数の無細胞核酸分子のうちの１またはそれを超える無細胞核酸分子を同定することであって、前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の各々が、少なくとも１つのヌクレオチドによって分離されている参照ゲノム配列に対する複数の段階的バリアントを含む、同定することと、
（ｃ）前記コンピュータシステムにより、前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子を分析して、前記対象の状態を判定することと、を含む、方法。
（項目４）
（ａ）対象から得られるまたは対象に由来する複数の無細胞核酸分子に由来する配列決定データを得ることと、
（ｂ）前記配列決定データを処理して、前記配列決定データからの５万個の観察結果のうちの約１未満の検出限界で前記複数の無細胞核酸分子のうちの１またはそれを超える無細胞核酸分子を同定することと、
（ｃ）前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子を分析して、前記対象の状態を判定することとを含む、方法。
（項目５）
前記同定ステップの前記検出限界が、前記配列決定データからの観察結果、１０万のうち約１未満、５０万のうち約１未満、１００万のうち約１未満、１５０万のうち約１未満、または２００万のうち約１未満である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の各々が、参照ゲノム配列に対して複数の段階的バリアントを含む、項目４～５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記複数の段階的バリアントの第１の段階的バリアントおよび前記複数の段階的バリアントの第２の段階的バリアントが、少なくとも１つのヌクレオチドによって分離されている、項目６に記載の方法。
（項目８）
（ａ）～（ｃ）が、コンピュータシステムにより実行される、項目４～７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記配列決定データが、核酸増幅に基づいて生成される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記配列決定データが、ポリメラーゼ連鎖反応に基づいて生成される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記配列決定データがアンプリコン配列決定に基づいて生成される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記配列決定データが、次世代配列決定（ＮＧＳ）に基づいて生成される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記配列決定データが、非ハイブリダイゼーションベースのＮＧＳに基づいて生成される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記配列決定データが、前記複数の無細胞核酸分子の少なくとも一部の分子バーコード化を使用せずに生成される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記配列決定データが、前記複数の無細胞核酸分子の少なくとも一部のサンプルバーコード化を使用せずに得られる、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記配列決定データが、（ｉ）バックグラウンドエラーまたは（ｉｉ）配列決定エラーのインシリコでの除去も抑制もなしに得られる、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
対象の状態を処置する方法であって、
（ａ）前記対象を前記状態の処置のために同定することであって、前記対象が、前記対象から得られるまたは前記対象に由来する複数の無細胞核酸分子からの１またはそれを超える無細胞核酸分子の同定に基づいて前記状態を有すると決定され、
前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子の各々が、少なくとも１つのヌクレオチドによって分離されている参照ゲノム配列に対する複数の段階的バリアントを含み、
前記複数の段階的バリアントの存在は、前記対象の前記状態を示す、同定することと、
（ｂ）（ａ）の前記同定に基づく前記処置を前記対象に供することと、を含む、方法。
（項目１８）
対象の状態の進行をモニターする方法であって、
（ａ）前記対象から得られるまたは前記対象に由来する第１の複数の無細胞核酸分子からの１またはそれを超える無細胞核酸分子の第１のセットの同定に基づいて、前記対象の前記状態の第１の状況を決定することと、
（ｂ）前記対象から得られるまたは前記対象に由来する第２の複数の無細胞核酸分子からの１またはそれを超える無細胞核酸分子の第２のセットの同定に基づいて、前記対象の前記状態の第２の状況を決定することであって、
前記第２の複数の無細胞核酸分子が、前記第１の複数の無細胞核酸分子を前記対象から得た後に前記対象から得られる、決定することと、
（ｃ）前記状態の前記第１の状況および前記状態の前記第２の状況に基づいて前記状態の前記進行を決定することであって、
前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の各々が、少なくとも１つのヌクレオチドによって分離されている参照ゲノム配列に対する複数の段階的バリアントを含む、決定することと、を含む、方法。
（項目１９）
前記状態の前記進行が、前記状態の悪化である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記状態の前記進行が、前記状態の少なくとも部分的寛解である、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記複数の段階的バリアントの存在が、前記対象の前記状態の前記第１の状況または前記第２の状況を示す、項目１８～２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記第２の複数の無細胞核酸分子が、前記対象から前記第１の複数の無細胞核酸分子を得た後、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約２ヶ月、または少なくとも約３ヶ月で前記対象から得られる、項目１８～２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記対象が、（ｉ）前記対象から前記第２の複数の無細胞核酸分子を得る前、および（ｉｉ）前記対象から前記第１の複数の無細胞核酸分子を得た後に、前記状態に対する処置に供される、項目１８～２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記状態の前記進行が、前記対象の前記状態の最小残存疾患を示す、項目１８～２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記状態の前記進行が、前記対象の腫瘍負荷またはがん負荷を示す、項目１８～２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記１またはそれを超える無細胞核酸分子が、前記複数の無細胞核酸分子の中から核酸プローブのセットで捕捉され、前記核酸プローブのセットが、前記状態に関連する１またはそれを超えるゲノム領域を含む無細胞核酸分子の少なくとも一部にハイブリダイズするように構成される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
（ａ）（１）核酸プローブのセットと、（２）対象から得られるまたは対象に由来する複数の無細胞核酸分子とを含む混合物を提供することであって、
前記核酸プローブのセットの個々の核酸プローブが、少なくとも１つのヌクレオチドによって分離されている参照ゲノム配列に対する複数の段階的バリアントを含む標的無細胞核酸分子の少なくとも一部にハイブリダイズするように設計されており、
前記個々の核酸プローブが活性化可能なレポーター剤を含み、前記活性化可能なレポーター剤の活性化が、（ｉ）前記個々の核酸プローブの前記複数の段階的バリアントへのハイブリダイゼーション、および（ｉｉ）前記複数の段階的バリアントにハイブリダイズした前記個々の核酸プローブの少なくとも一部の脱ハイブリダイゼーションからなる群から選択される、提供することと、
（ｂ）活性化された前記活性化可能なレポーター剤を検出して、前記複数の無細胞核酸分子のうちの１またはそれを超える無細胞核酸分子を同定することであって、前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の各々が、前記複数の段階的バリアントを含む、同定することと、
（ｃ）前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子を分析して、前記対象の状態を決定することと、を含む、方法。
（項目２８）
（ａ）（１）核酸プローブのセットと、（２）対象から得られるまたは対象に由来する複数の無細胞核酸分子とを含む混合物を提供することであって、
前記核酸プローブのセットの個々の核酸プローブが、参照ゲノム配列に対して複数の段階的バリアントを含む標的無細胞核酸分子の少なくとも一部にハイブリダイズするように設計されており、
前記個々の核酸プローブが、活性化可能なレポーター剤を含み、前記活性化可能なレポーター剤の活性化が、（ｉ）前記個々の核酸プローブの前記複数の段階的バリアントへのハイブリダイゼーション、および（ｉｉ）前記複数の段階的バリアントにハイブリダイズした前記個々の核酸プローブの少なくとも一部の脱ハイブリダイゼーションからなる群から選択される、提供することと、
（ｂ）活性化された前記活性化可能なレポーター剤を検出して、前記複数の無細胞核酸分子のうちの１またはそれを超える無細胞核酸分子を同定することであって、前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の各々が、前記複数の段階的バリアントを含み、前記同定ステップの検出限界が、前記複数の無細胞核酸分子の５０，０００個の無細胞核酸分子のうちの約１個未満である、検出することと、
（ｃ）前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子を分析して、前記対象の状態を決定することと、を含む、方法。
（項目２９）
前記同定ステップの前記検出限界が、前記複数の無細胞核酸分子の１０万のうち約１未満、５０万のうち約１未満、１００万のうち約１未満、１５０万のうち約１未満、または２００万のうち約１未満の無細胞核酸分子である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記複数の段階的バリアントの第１の段階的バリアントおよび前記複数の段階的バリアントの第２の段階的バリアントが、少なくとも１つのヌクレオチドによって分離されている、項目２８または２９に記載の方法。
（項目３１）
前記活性化可能なレポーター剤が、前記個々の核酸プローブの前記複数の段階的バリアントへのハイブリダイゼーションの際に活性化される、項目２７～３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記活性化可能なレポーター剤が、前記複数の段階的バリアントにハイブリダイズした前記個々の核酸プローブの少なくとも一部の脱ハイブリダイゼーションの際に活性化される、項目２７～３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
（１）前記核酸プローブのセットおよび（２）前記複数の無細胞核酸分子を混合することをさらに含む、項目２７～３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記活性化可能なレポーター剤が、フルオロフォアである、項目２７～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子を分析することが、（ｉ）前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子、および（ｉｉ）前記複数の段階的バリアントを含まない前記複数の無細胞核酸分子の他の無細胞核酸分子を、異なる変数として、分析することを含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子の前記分析が、前記複数の段階的バリアントを含まない前記複数の無細胞核酸分子の他の無細胞核酸分子に基づいていない、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子からの前記複数の段階的バリアントの数が、前記対象の前記状態を示す、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
（ｉ）前記１またはそれを超える無細胞核酸分子からの前記複数の段階的バリアントの前記数と（ｉｉ）前記１またはそれを超える無細胞核酸分子からの一塩基バリアント（ＳＮＶ）の数との比が、前記対象の前記状態を示す、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子における前記複数の段階的バリアントの頻度が、前記対象の前記状態を示す、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記頻度が、前記状態に関連する疾患細胞を示す、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記状態が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫であり、前記頻度が、前記１またはそれを超える無細胞核酸分子が胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）または活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）に由来するかどうかを示す、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子のゲノム起源が、前記対象の前記状態を示す、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記第１の段階的バリアントおよび前記第２の段階的バリアントが、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、または少なくとも８ヌクレオチドによって分離されている、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記第１の段階的バリアントおよび前記第２の段階的バリアントが、最大で約１８０ヌクレオチド、最大で約１７０ヌクレオチド、最大で約１６０ヌクレオチド、最大で約１５０ヌクレオチド、または最大で約１４０ヌクレオチドによって分離されている、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
複数の段階的バリアントを含む前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％が、隣接するＳＮＶから少なくとも２ヌクレオチド離れた一塩基バリアント（ＳＮＶ）を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記複数の段階的バリアントが、同じ無細胞核酸分子内に少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、または少なくとも２５個の段階的バリアントを含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
同定された前記１またはそれを超える無細胞核酸分子が、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも５００、または少なくとも１，０００個の無細胞核酸分子を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記参照ゲノム配列が、参照コホートに由来する、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記参照ゲノム配列が、前記参照コホートからのコンセンサス配列を含む、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記参照ゲノム配列が、ｈｇ１９ヒトゲノム、ｈｇ１８ゲノム、ｈｇ１７ゲノム、ｈｇ１６ゲノムまたはｈｇ３８ゲノムの少なくとも一部を含む、項目４８に記載の方法。
（項目５１）
前記参照ゲノム配列が、前記対象のサンプルに由来する、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記サンプルが、健康サンプルである、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記サンプルが、健康細胞を含む、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記健康細胞が、健康白血球を含む、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記サンプルが、疾患サンプルである、項目５１に記載の方法。
（項目５６）
前記疾患サンプルが、疾患細胞を含む、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記疾患細胞が、腫瘍細胞を含む、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記疾患サンプルが、固形腫瘍を含む、項目５５に記載の方法。
（項目５９）
前記核酸プローブのセットが、（ｉ）前記対象の固形腫瘍、リンパ腫、または血液腫瘍からの配列決定データと、（ｉｉ）前記対象または健康コホートの健康細胞からの配列決定データとを比較することによって同定される前記複数の段階的バリアントに基づいて設計される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
前記健康細胞が、前記対象からである、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記健康細胞が、前記健康コホートからである、項目５９に記載の方法。
（項目６２）
前記核酸プローブのセットが、前記状態に関連するゲノム遺伝子座の配列の少なくとも一部にハイブリダイズするように設計されている、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記状態に関連する前記ゲノム遺伝子座が、前記対象が前記状態を有する場合に異常な体細胞超変異を示すことが知られている、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記核酸プローブのセットが、（ｉ）表１において特定されたゲノム領域、（ｉｉ）表３において特定されたゲノム領域、または（ｉｉｉ）表３において複数の段階的バリアントを有すると特定されたゲノム領域の少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％にハイブリダイズするように設計されている、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
前記核酸プローブのセットの各核酸プローブが、表６から選択されるプローブ配列に対して少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％の配列同一性、少なくとも約９５％の配列同一性、または約１００％の配列同一性を有する、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記核酸プローブのセットが、表６のプローブ配列の少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
前記複数の段階的バリアントを含む前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子に基づいて、前記対象が前記状態を有すると決定すること、または前記対象の前記状態の程度もしくは状態を決定することをさらに含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子の統計モデル解析を行うことに基づいて、前記１またはそれを超える無細胞核酸分子が、前記状態に関連するサンプルに由来すると決定することをさらに含む、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記統計モデル解析が、モンテカルロ統計解析を含む、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子に基づいて前記対象の前記状態の進行をモニターすることをさらに含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目７１）
前記対象の前記状態を確認するために異なる手順を実行することをさらに含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
前記異なる手順が、血液検査、遺伝子検査、医療イメージング、身体検査、または組織生検を含む、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子に基づいて、前記対象の前記状態に対する処置を決定することをさらに含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
前記対象が、（ａ）の前に前記状態に対する処置に供される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
前記処置が、化学療法、放射線療法、化学放射線療法、免疫療法、養子細胞療法、ホルモン療法、標的薬物療法、外科手術、移植、輸血、または医学的監視を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目７６）
前記複数の無細胞核酸分子が、複数の無細胞デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）分子を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目７７）
前記状態が疾患を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
前記複数の無細胞核酸分子が、前記対象の身体サンプルに由来する、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
前記身体サンプルが、血漿、血清、血液、脳脊髄液、リンパ液、唾液、尿、または糞便を含む、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記対象が、哺乳動物である、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
前記対象が、ヒトである、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
前記状態が、新生物、がんまたは腫瘍を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記状態が、固形腫瘍を含む、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
前記状態が、リンパ腫を含む、項目８２に記載の方法。
（項目８５）
前記状態が、Ｂ細胞リンパ腫を含む、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
前記状態が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫およびＢ細胞慢性リンパ球性白血病からなる群から選択されるＢ細胞リンパ腫のサブタイプを含む、項目８５に記載の方法。
（項目８７）
前記複数の段階的バリアントが、以前の腫瘍サンプルまたは無細胞核酸サンプルの配列決定に由来する腫瘍として以前に同定されている、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目８８）
（ｉ）表１において特定されたゲノム領域、（ｉｉ）表３において特定されたゲノム領域、または（ｉｉｉ）表３で複数の段階的バリアントを有すると特定されたゲノム領域に明記されたゲノム領域の少なくとも約５％に由来する無細胞ＤＮＡ分子を捕捉するように設計された核酸プローブのセットを含むベイトセットを含む組成物。
（項目８９）
前記核酸プローブのセットが、（ｉ）表１において特定されたゲノム領域、（ｉｉ）表３において特定されたゲノム領域、または（ｉｉｉ）表３において複数の段階的バリアントを有すると特定されたゲノム領域に明記された前記ゲノム領域の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％に由来する無細胞ＤＮＡ分子をプルダウンするように設計される、項目８８に記載の組成物。
（項目９０）
前記核酸プローブのセットが、（ｉ）表１において特定されたゲノム領域、（ｉｉ）表３において特定されたゲノム領域、または（ｉｉｉ）表３において複数の段階的バリアントを有すると特定されたゲノム領域に明記された前記ゲノム領域の最大で約１０％、最大で約２０％、最大で約３０％、最大で約４０％、最大で約５０％、最大で約６０％、最大で約７０％、最大で約８０％、最大で約９０％、または最大で約１００％に由来する１またはそれを超える無細胞ＤＮＡ分子を捕捉するように設計される、項目８８～８９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９１）
前記ベイトセットが、最大で５個、最大で１０個、最大で５０個、最大で１００個、最大で５００個、最大で１０００個または最大で２０００個の核酸プローブを含む、項目８８～９０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９２）
前記核酸プローブのセットの個々の核酸プローブが、プルダウンタグを含む、項目８８～９１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９３）
前記プルダウンタグが、核酸バーコードを含む、項目８８～９２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９４）
前記プルダウンタグが、ビオチンを含む、項目８８～９３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９５）
前記無細胞ＤＮＡ分子の各々が、約１００ヌクレオチド～約１８０ヌクレオチド長である、項目８８～９４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９６）
前記ゲノム領域が状態に関連する、項目８８～９５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９７）
対象が前記状態を有する場合、前記ゲノム領域が異常な体細胞超変異を示す、項目８８～９６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９８）
前記状態が、Ｂ細胞リンパ腫を含む、項目８８～９７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９９）
前記状態が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫およびＢ細胞慢性リンパ球性白血病からなる群から選択されるＢ細胞リンパ腫のサブタイプを含む、項目９８に記載の組成物。
（項目１００）
対象から得られるまたは対象に由来する複数の無細胞ＤＮＡ分子をさらに含む、項目８８～９９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０１）
個体に対して臨床手順を実行する方法であって、
無細胞核酸分子の収集物の標的化配列決定結果を得ること、または得たことであって、
無細胞核酸分子の前記収集物が、個体の液体または廃棄物生検から供給され、かつ
前記標的化配列決定が、Ｂ細胞がんにおいて異常な体細胞超変異を経験することが知られているゲノム遺伝子座の配列をプルダウンするために核酸プローブを利用して行われる、得ること、または得たことと、
前記無細胞核酸配列決定結果内で、同相で複数のバリアントを同定すること、または同定したことと、
統計モデルおよび前記同定された段階的バリアントを利用して、前記無細胞核酸配列決定結果が、新生物由来のヌクレオチドを含む、と決定すること、または決定したことと、
前記無細胞核酸配列決定結果が、前記Ｂ細胞がんに由来する可能性がある核酸配列を含むと決定することに基づいて、前記Ｂ細胞がんの存在を確認するために前記個体に対して臨床手順を行うことと、を含む、方法。
（項目１０２）
前記生検が、血液、血清、脳脊髄液、リンパ液、尿、または糞便のうちの１つである、項目１０１に記載の方法。
（項目１０３）
前記ゲノム遺伝子座が、（ｉ）表１において特定されたゲノム領域、（ｉｉ）表３において特定されたゲノム領域、または（ｉｉｉ）表３において複数の段階的バリアントを有すると特定されたゲノム領域から選択される、項目１０１に記載の方法。
（項目１０４）
前記核酸プローブの配列が、表６から選択される、項目１０１に記載の方法。
（項目１０５）
前記臨床手順が、血液検査、医療イメージング、または身体検査である、項目１０１に記載の方法。
（項目１０６）
Ｂ細胞がんについて個体を処置する方法であって、
無細胞核酸分子の収集物の標的化配列決定結果を得ること、または得たことであって、
無細胞核酸分子の前記収集物が、個体の液体または廃棄物生検から供給され、かつ
前記標的化配列決定が、Ｂ細胞がんにおいて異常な体細胞超変異を経験することが知られているゲノム遺伝子座の配列をプルダウンするために核酸プローブを利用して行われる、得ること、または得たことと、
前記無細胞核酸配列決定結果内で、同相で複数のバリアントを同定すること、または同定したことと、
統計モデルおよび前記同定された段階的バリアントを利用して、前記無細胞核酸配列決定結果が、新生物由来のヌクレオチドを含む、と決定すること、または決定したことと、
前記無細胞核酸配列決定結果が、前記Ｂ細胞がんに由来する核酸配列を含むと決定することに基づいて、前記個体を処置して前記Ｂ細胞がんを縮小させることと、を含む、方法。
（項目１０７）
前記生検が、血液、血清、脳脊髄液、リンパ液、尿または糞便のうちの１つである、項目１０６に記載の方法。
（項目１０８）
前記ゲノム遺伝子座が、（ｉ）表１において特定されたゲノム領域、（ｉｉ）表３において特定されたゲノム領域、または（ｉｉｉ）表３において複数の段階的バリアントを有すると特定されたゲノム領域から選択される、項目１０６に記載の方法。
（項目１０９）
前記核酸プローブの配列が、表６から選択される、項目１０６に記載の方法。
（項目１１０）
前記処置が、化学療法、放射線療法、免疫療法、ホルモン療法、標的薬物療法、または医学的監視である、項目１０６に記載の方法。
（項目１１１）
個体においてがん性最小残存疾患を検出し、前記個体をがんについて処置する方法であって、
無細胞核酸分子の収集物の標的化配列決定結果を得ること、または得たことであって、
無細胞核酸分子の前記収集物は、個体の液体または廃棄物生検から供給され、
前記液体または廃棄物生検は、最小残存疾患を検出するために一連の処置後に供給され、かつ
前記標的化配列決定が、前記がんに由来する以前の生検に対する以前の配列決定結果によって決定される、同相で複数のバリアントを含むと決定されたゲノム遺伝子座の配列をプルダウンするために核酸プローブを利用して実施される、得ること、または得たことと、
前記無細胞核酸配列決定結果内で、同相で前記複数のバリアントの少なくとも１つのセットを同定すること、または同定したことと、
前記無細胞核酸配列決定結果が前記がんに由来する核酸配列を含むと決定することに基づいて、前記個体を処置して前記がんを縮小させることと、を含む、方法。
（項目１１２）
前記液体または廃棄物生検が、血液、血清、脳脊髄液、リンパ液、尿または糞便のうちの１つである、項目１１１に記載の方法。
（項目１１３）
前記処置が、化学療法、放射線療法、免疫療法、ホルモン療法、標的薬物療法、または医学的監視である、項目１１１に記載の方法。
（項目１１４）
コンピュータプログラム製品であって、その中にコード化されたコンピュータ実行可能コードを有する非一時的コンピュータ可読媒体を含み、前記コンピュータ実行可能コードは、先行する項目のいずれか一項に記載の方法を実装するように適合されて実行される、コンピュータプログラム製品。
（項目１１５）
１またはそれを超えるコンピュータプロセッサと、それに結合されたコンピュータメモリとを備えるシステムであって、前記コンピュータメモリは、前記１またはそれを超えるコンピュータプロセッサによって実行されると、先行する項目のいずれか一項に記載の方法を実装する機械実行可能コードを備える、システム。
Claims (61)
- 対象の状態の第１の状況と前記対象の前記状態の第２の状況との間の比較を、前記対象の前記状態の進行のための指標とする方法であって、
（ａ）前記対象から得られるまたは前記対象に由来する第１の複数の無細胞核酸分子からの１またはそれを超える無細胞核酸分子の第１のセットを同定することと、
（ｂ）前記対象から得られるまたは前記対象に由来する第２の複数の無細胞核酸分子からの１またはそれを超える無細胞核酸分子の第２のセットを同定することであって、
前記第２の複数の無細胞核酸分子が、前記第１の複数の無細胞核酸分子を前記対象から得た後に前記対象から得られる、同定することと、を含み、
前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の各々が、少なくとも１つのヌクレオチドによって分離されている参照ゲノム配列に対する複数の段階的バリアントを含み、
前記複数の段階的バリアントの存在が、前記対象の前記状態の第１の状況および第２の状況を示し、
前記対象の前記状態の前記第１の状況と前記対象の前記状態の前記第２の状況との間の比較が、前記対象の前記状態の前記進行を示し、
前記１またはそれを超える無細胞核酸分子が、前記複数の無細胞核酸分子の中から核酸プローブのセットで捕捉され、前記核酸プローブのセットが、前記状態に関連する１またはそれを超えるゲノム領域を含む無細胞核酸分子の少なくとも一部にハイブリダイズするように構成され、
前記核酸プローブのセットが、（ｉ）表１において特定されたゲノム領域、（ｉｉ）表３において特定されたゲノム領域、または（ｉｉｉ）表３において複数の段階的バリアントを有すると特定されたゲノム領域の少なくとも５％にハイブリダイズするように設計されており、
前記状態が、Ｂ細胞リンパ腫である、方法。 - 前記状態の前記進行が、前記状態の悪化である、請求項１に記載の方法。
- 前記状態の前記進行が、前記状態の少なくとも部分的寛解である、請求項１に記載の方法。
- 前記第２の複数の無細胞核酸分子が、前記対象から前記第１の複数の無細胞核酸分子を得た後、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約２ヶ月、または少なくとも約３ヶ月で前記対象から得られる、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、（ｉ）前記対象から前記第２の複数の無細胞核酸分子を得る前、および（ｉｉ）前記対象から前記第１の複数の無細胞核酸分子を得た後に、前記状態に対する処置に供される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記状態の前記進行が、前記対象の前記状態の最小残存疾患を示す、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記状態の前記進行が、前記対象の腫瘍負荷またはがん負荷を示す、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
- 複数の段階的バリアントを含む前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の少なくとも５０％が、隣接するＳＮＶから少なくとも２ヌクレオチド離れた一塩基バリアント（ＳＮＶ）を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記参照ゲノム配列が、前記対象のサンプルに由来する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サンプルが、健康サンプルである、請求項９に記載の方法。
- 前記核酸プローブのセットが、（ｉ）Ｂ細胞リンパ腫からの配列決定データと、（ｉｉ）前記対象または健康コホートの健康細胞からの配列決定データとを比較することによって同定される前記複数の段階的バリアントに基づいて設計される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、（ａ）の前に前記状態に対する処置に供される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置が、化学療法、放射線療法、化学放射線療法、免疫療法、養子細胞療法、ホルモン療法、標的薬物療法、外科手術、移植、または輸血を含む、請求項５または１２に記載の方法。
- 前記複数の無細胞核酸分子が、前記対象の身体サンプルに由来する、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記身体サンプルが、血漿、血清、または血液を含む、請求項１４に記載の方法。
- 前記対象が、哺乳動物である、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記状態が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫およびＢ細胞慢性リンパ球性白血病からなる群から選択されるＢ細胞リンパ腫のサブタイプを含む、請求項１に記載の方法。
- 前記核酸プローブのセットが、（ｉ）表１において特定されたゲノム領域、（ｉｉ）表３において特定されたゲノム領域、または（ｉｉｉ）表３において複数の段階的バリアントを有すると特定されたゲノム領域の少なくとも１０％にハイブリダイズするように設計される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸プローブのセットが、（ｉ）表１において特定されたゲノム領域、（ｉｉ）表３において特定されたゲノム領域、または（ｉｉｉ）表３において複数の段階的バリアントを有すると特定されたゲノム領域の少なくとも２０％にハイブリダイズするように設計される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸プローブのセットが、（ｉ）表１において特定されたゲノム領域、（ｉｉ）表３において特定されたゲノム領域、または（ｉｉｉ）表３において複数の段階的バリアントを有すると特定されたゲノム領域の少なくとも４０％にハイブリダイズするように設計される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸プローブのセットが、（ｉ）表１において特定されたゲノム領域、（ｉｉ）表３において特定されたゲノム領域、または（ｉｉｉ）表３において複数の段階的バリアントを有すると特定されたゲノム領域の少なくとも６０％にハイブリダイズするように設計される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸プローブのセットが、（ｉ）表１において特定されたゲノム領域、（ｉｉ）表３において特定されたゲノム領域、または（ｉｉｉ）表３において複数の段階的バリアントを有すると特定されたゲノム領域の少なくとも８０％にハイブリダイズするように設計される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸プローブのセットが、（ｉ）表１において特定されたゲノム領域、（ｉｉ）表３において特定されたゲノム領域、または（ｉｉｉ）表３において複数の段階的バリアントを有すると特定されたゲノム領域の約１００％にハイブリダイズするように設計される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- （ａ）コンピュータシステムにより、対象に由来する少なくとも１，０００個の無細胞ＤＮＡ分子についての配列決定データを得ることと、
（ｂ）前記コンピュータシステムにより、前記配列決定データを処理して、参照ヒトゲノム由来の配列に対して複数の段階的バリアントを含む、前記少なくとも１，０００個の無細胞ＤＮＡ分子のうちの１またはそれを超える無細胞ＤＮＡ分子を同定することであって、前記１またはそれを超える無細胞ＤＮＡ分子を同定することが、前記少なくとも１，０００個の無細胞ＤＮＡ分子の各々に対応するリードを、前記参照ヒトゲノムに対して整列させることを含み、前記１またはそれを超える無細胞ＤＮＡ分子の少なくとも１０％が、前記複数の段階的バリアントの第１の段階的バリアントと、少なくとも１つのヌクレオチドによって分離された前記複数の段階的バリアントの第２の段階的バリアントとを含む、同定することと、を含む、方法。 - インシリコで、（ｉ）前記同定された１またはそれを超える無細胞ＤＮＡ分子の少なくとも一部を、（ｉｉ）前記複数の段階的バリアントを含むことが同定されていない前記複数の無細胞ＤＮＡ分子の１またはそれを超える他の無細胞ＤＮＡ分子から分離することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
- 前記１またはそれを超える無細胞ＤＮＡ分子の少なくとも５０％が、第１の段階的バリアントと、少なくとも１つのヌクレオチドによって分離された第２の段階的バリアントとを含む、請求項２５に記載の方法。
- 前記１またはそれを超える無細胞ＤＮＡ分子の１００％が、第１の段階的バリアントと、少なくとも１つのヌクレオチドによって分離された第２の段階的バリアントとを含む、請求項２７に記載の方法。
- 前記第１および第２の段階的バリアントが、少なくとも２つのヌクレオチドによって分離される、請求項２５に記載の方法。
- 前記第１の段階的バリアントおよび前記第２の段階的バリアントが、最大で１６０ヌクレオチドによって分離される、請求項２５に記載の方法。
- 前記対象からの少なくとも１，０００個の無細胞ＤＮＡ分子を配列決定することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
- 前記少なくとも１，０００個の無細胞ＤＮＡ分子が、前記対象からの血漿、血清、または血液サンプルに由来する、請求項２５に記載の方法。
- 前記対象が、ヒト対象である、請求項２５に記載の方法。
- 前記対象からの前記少なくとも１，０００個の無細胞ＤＮＡ分子を含む生物学的サンプルを、無細胞ＤＮＡ分子を含有する段階的バリアントについての前記少なくとも１，０００個の無細胞ＤＮＡ分子を富化させるように設計されたベイトセットと接触させることをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
- 前記ベイトセットが、核酸プローブのセットを含む、請求項３４に記載の方法。
- 前記核酸プローブのセットの各々の個々の核酸プローブが、プルダウンタグを含む、請求項３５に記載の方法。
- 前記プルダウンタグが、ビオチンを含む、請求項３６に記載の方法。
- 前記配列決定データを得た後、および前記配列決定データを処理する前に、段階的バリアントを有することが既知のゲノム領域から、少なくとも１，０００個の無細胞ＤＮＡ分子について前記生物学的サンプルを選択的に富化させることをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
- インシリコで、（ｉ）前記同定された１またはそれを超える無細胞ＤＮＡ分子の少なくとも一部を、（ｉｉ）前記複数の段階的バリアントを含むことが同定されていない前記複数の無細胞ＤＮＡ分子の１またはそれを超える他の無細胞ＤＮＡ分子から分離することをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
- （ａ）コンピュータシステムにより、対象から得られるまたは対象に由来する複数の無細胞核酸分子に由来する配列決定データを得ることと、
（ｂ）前記コンピュータシステムにより、前記配列決定データを処理して、前記複数の無細胞核酸分子のうちの１またはそれを超える無細胞核酸分子を同定することであって、前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の各々は、参照ゲノム配列に対して複数の段階的バリアントを含み、前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の少なくとも約１０％は、前記複数の段階的バリアントの第１の段階的バリアントと、少なくとも１つのヌクレオチドによって分離された前記複数の段階的バリアントの第２の段階的バリアントとを含む、同定することと、
（ｃ）前記コンピュータシステムにより、前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子を分析して、前記対象の状態を判定することとであって、前記状態が、血液悪性腫瘍ではないがんを含む、判定することと、を含む、方法。 - インシリコで、（ｉ）前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子の少なくとも一部を、（ｉｉ）前記複数の段階的バリアントを含むことが同定されていない前記複数の無細胞核酸分子の１またはそれを超える他の無細胞核酸分子から分離することをさらに含む、請求項４０に記載の方法。
- 前記コンピュータシステムにより、（ｉ）および（ｉｉ）を、異なる変数として分析することをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
- 前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子の前記分析が、前記複数の段階的バリアントを含むことが同定されていない前記複数の無細胞核酸分子の他の無細胞核酸分子に基づいていない、請求項４０～４２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記配列決定データが、（ｉ）バックグラウンドエラーまたは（ｉｉ）配列決定エラーのインシリコでの除去も抑制もなしに得られる、請求項４０～４３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子からの前記複数の段階的バリアントの数が、前記対象の前記状態を示す、請求項４０～４４のいずれか一項に記載の方法。
- （ｉ）前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子からの前記複数の段階的バリアントの前記数と（ｉｉ）前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子からの一塩基バリアント（ＳＮＶ）の数との比が、前記対象の前記状態を示す、請求項４５に記載の方法。
- 前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子における前記複数の段階的バリアントの頻度が、前記対象の前記状態を示す、請求項４０～４６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の少なくとも約１０％が、前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の少なくとも約５０％を含む、請求項４０に記載の方法。
- 前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の少なくとも約１０％が、前記１またはそれを超える無細胞核酸分子の少なくとも約１００％を含む、請求項４８に記載の方法。
- 前記第１および第２の段階的バリアントが、少なくとも２ヌクレオチドによって分離されている、請求項４０～４９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１の段階的バリアントおよび前記第２の段階的バリアントが、最大で約１６０ヌクレオチドによって分離されている、請求項４０～５０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記参照ゲノム配列が、参照コホートに由来し、ｈｇ１９ヒトゲノム、ｈｇ１８ゲノム、ｈｇ１７ゲノム、ｈｇ１６ゲノムまたはｈｇ３８ゲノムの少なくとも一部を含む、請求項４０～５１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記参照ゲノム配列が、前記対象のサンプルに由来する、請求項４０～５１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記参照ゲノム配列が、前記対象の健康細胞に由来する、請求項４０～５１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の無細胞核酸分子が、複数の無細胞デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）分子を含む、請求項４０～５４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記状態が、固形腫瘍を含む、請求項４０～５５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、リンパ腫ではない、請求項４０～５６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、肺がん、直腸がん、消化管がん、食道がん、または乳がんである、請求項４０～５７のいずれか一項に記載の方法。
- コンピュータにより、前記複数の段階的バリアントを含む前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子に基づいて、前記対象が前記状態を有すると決定すること、または前記対象の前記状態の程度もしくは状態を決定することをさらに含み、前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子の統計モデル解析を行うことに基づいて、前記同定された１またはそれを超える無細胞核酸分子が、前記状態に関連するサンプルに由来する、請求項４０～５８のいずれか一項に記載の方法。
- 配列決定データが由来する前記複数の無細胞核酸分子が、核酸プローブのセットにより捕捉され、前記核酸プローブのセットが、前記状態に関連する１またはそれを超えるゲノム領域を含む無細胞核酸分子の少なくとも一部にハイブリダイズするように設計されている、請求項４０～５９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸プローブのセットが、（ｉ）前記対象の腫瘍サンプルからの配列決定データと、（ｉｉ）前記対象または健康コホートの健康細胞からの配列決定データとを比較することによって同定される前記複数の段階的バリアントに基づいて設計される、請求項６０に記載の方法。
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