JPWO2021064570A5 - - Google Patents

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（１Ｐ）－１－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（２５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、４，６－ジメチル－２－（トリブチルスタンニル）ピリミジン（１４．５６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．４６５ｍｇ、２．４４３μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．８２ｍｇ、２．４４３μｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を脱気し（真空排気及びアルゴンの再充填を３回繰り返した）、次いで、１００℃で１６時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濾過し、真空引きにより濃縮した。残留物をＴＦＡ（１ｍＬ）に取り、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空引きにより濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（１’Ｐ）－１’－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４，６－ジメチル－６’－オキソ－１’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリミジン］－２’－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（９ｍｇ、９．９３μｍｏｌ、４０．６％収率）を得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.69 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.30 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 6.50 - 6.85 (m, 4 H), 4.64 - 4.72 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.39 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.08 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.66 (s, 6 H), 2.35 - 2.45 (m, 2 H), 1.32 - 1.40 (m, 1 H, 1.03 (s, 1 H).ＬＣＭＳ 方法Ａ：保持時間＝１．４０分； m/z = 861.4 [M+H]+.
（１Ｐ）－１－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（２５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、２－（トリブチルスタンニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１６．０２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．４６５ｍｇ、２．４４３μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．８２ｍｇ、２．４４３μｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を脱気し（真空排気及びアルゴンの再充填を３回繰り返した）、次いで、１００℃で１６時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濾過し、真空引きにより濃縮した。残留物をＴＦＡ（１ｍＬ）に取り、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空引きにより濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（１’Ｐ）－１’－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６’－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリミジン］－２’－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、５６．１％収率）を得た。
1H NMR (500 MHz,メタノール-d4) δ ppm 9.41 (d, J=5.07 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=5.07
Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.15 - 7.35 (m, 2 H), 6.52 - 6.85 (m, 4 H), 4.45 - 4.57 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.40 - 3.48 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.12 (dd, J=14.01, 9.54 Hz, 1 H), 2.32 - 2.46 (m, 2 H), 1.32 - 1.38 (m, 1 H), 0.93 - 1.00 (m, 1 H). ＬＣＭＳ 方法Ａ：保持時間＝１．４３分；m/z = 901.4 [M+H]+.
実施例１５：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（１Ｐ）－１－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－（２－（１，１－ジフルオロエチル）チアゾール－５－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ,４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
カップリングパートナーとして２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（トリブチルスタンニル）チアゾールを使用する一般手順Ａに従って、表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（１Ｐ）－１－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－（２－（１，１－ジフルオロエチル）チアゾール－５－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ,４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルをＬＣＭＳ 方法Ａを使用して分析した。保持時間＝１．４６分；観測されたイオン＝９０２．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.66 (t, J=1.64 Hz, 1 H), 8.16 (t, J=1.49 Hz, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.54 - 6.82 (m, 4 H), 4.79 (dd, J=9.54, 4.47 Hz, 1 H), 4.50 (d, J=1.79 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.44 (dd, J=14.16, 4.62 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.08 (dd, J=14.45, 9.69 Hz, 1 H), 2.36 - 2.44 (m, 2 H), 2.14 - 2.21 (m, 3 H), 1.32 - 1.38 (m, 1 H), 0.95 - 1.00 (m, 1 H).
カップリングパートナーとして２－（４－（トリブチルスタンニル）チアゾール－２－イル）プロパン－２－オールを使用する一般手順Ａに従って、表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（１Ｐ）－１－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－４－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ,４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルをＬＣＭＳ 方法Ａを使用して分析した。保持時間＝１．３４分；観測されたイオン＝８９６．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 7.27 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.13 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 6.53 - 6.83 (m, 4 H), 4.82 - 4.85 (m, 1 H), 4.46 - 4.56 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.44 - 3.49 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.10 (dd, J=14.16, 9.09 Hz, 1 H), 2.37 - 2.45 (m, 2 H), 1.69 (s, 6 H), 1.32 - 1.38 (m, 1 H), 0.95 - 1.03 (m, 1 H).

Claims (23)

  1. 式Ｉの化合物：
    ［式中、
    Ｘ１及びＸ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及び－ＣＨ３から独立して選択され、Ｘ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２又は－ＯＣＦ３であるが、ただし、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の群において、置換基Ｃｌは２回を超えて使用されておらず、かつ、置換基－ＣＨ３は２回を超えて使用されておらず、
    Ｒ１は、水素、Ｃｌ又はＣＨ３であり、
    Ｒ２は、水素、１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルキル又は１～２個のフッ素で置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
    Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキル又はＣ３－Ｃ４シクロアルキルであり、
    Ｇ１は、フッ素、塩素、－ＣＨ３及び－ＯＣＨ３から独立して選択される置換基で１～３回置換されていてもよいフェニルであるか、又はＧ１は、
    から選択され、
    Ｇ２及びＧ３は、水素、及び１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルキルから独立して選択され、
    Ｇ４は、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）又は１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｇ５は、Ｈ、Ｆ、１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキル又は１～３個のフッ素で置換されていてもよいＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、
    Ｇ６は、Ｈ、Ｆ又はＣｌであり、
    Ｇ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－Ｃ４アルキル又は１～３個のフッ素で置換されていてもよいＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、
    Ｇ８は、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル又は１～３個のフッ素で置換されていてもよいＯ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり、
    Ｇ９は、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｏ（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ３アルキル）又は－ＳＯ２（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）であり、
    Ｇ１０は、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２又は－ＯＣＦ３であり、
    Ｗは、
    から選択され、
    Ｒ４は、１～３個のフッ素で置換されていてもよいメチルである。］
    又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｗが以下の基：
    である、請求項１に記載の化合物又は塩。
  3. Ｗが以下の基：
    である、請求項１に記載の化合物又は塩。
  4. Ｗが以下の基：
    のうちの１種であり、Ｒ４が、１～３個のフッ素で置換されていてもよいメチルである、請求項１に記載の化合物又は塩。
  5. Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がメチル、２，２－ジフルオロエチル又は２，２，２－トリフルオロエチルであり、Ｒ３がメチル又はシクロプロピルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  6. Ｘ３がＨである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  7. Ｘ１がＦであり、Ｘ２がＦであり、Ｘ３がＨである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  8. Ｘ３がＨである場合には、Ｘ１及びＸ２のうちの少なくとも１個がＦ以外である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  9. Ｇ１が以下の基：
    のうちの１種である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  10. 立体化学が、
    に示すとおりである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  11. 立体化学が、
    に示すとおりである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  12. 以下の化合物：




    及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。
  13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又は塩を含む医薬組成物。
  14. 薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 経口投与、筋肉内注射又は皮下注射に適した、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
  16. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又は塩を含む、ヒトにおけるＨＩＶ感染症を処置するための医薬組成物。
  17. 前記医薬組成物が経口投与に適したものである、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 前記医薬組成物が筋肉内注射に適したものである、請求項１６に記載の医薬組成物。
  19. 前記医薬組成物が、ヒトにおけるＨＩＶ感染症の処置に使用される少なくとも１種のその他の薬剤と組み合わせて使用される、請求項１６に記載の医薬組成物。
  20. 前記少なくとも１種のその他の薬剤が、ドルテグラビル、ビクテグラビル、ラミブジン、ホステムサビル及びカボテグラビルからなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 療法に使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  22. ヒトにおけるＨＩＶ感染症の処置に使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  23. ヒトにおけるＨＩＶ感染症の処置のための医薬の製造に使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
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