JPWO2021025031A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
JPWO2021025031A5
JPWO2021025031A5 JP2021537327A JP2021537327A JPWO2021025031A5 JP WO2021025031 A5 JPWO2021025031 A5 JP WO2021025031A5 JP 2021537327 A JP2021537327 A JP 2021537327A JP 2021537327 A JP2021537327 A JP 2021537327A JP WO2021025031 A5 JPWO2021025031 A5 JP WO2021025031A5
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cells
cancer
expression
mfi
malignant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021537327A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021025031A1 (ja
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Priority claimed from PCT/JP2020/029882 external-priority patent/WO2021025031A1/ja
Publication of JPWO2021025031A1 publication Critical patent/JPWO2021025031A1/ja
Publication of JPWO2021025031A5 publication Critical patent/JPWO2021025031A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Description

［式中、Y10-1は当該Treg細胞(Fr.II)におけるPD-1発現のMFIを表し、Y10-2は当該CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIを表し、a10は約-842～約133の任意の数値を表す。］で表される条件を満たす当該悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤（ここで上記式において表される条件を、以下、「バイオマーカー１０」と略記することがある。）。
［７１］ a10が約-505～約133の任意の数値を表す、前項［７０］記載の剤。
［７２］ a10が約-842～約-2.40の任意の数値を表す、前項［７０］記載の剤。
［７３］ a10が約-505～約-2.40の任意の数値を表す、前項［７０］記載の剤。
［７４］ a10が約-131である、前項［７０］記載の剤。
［７５］ 当該免疫チェックポイント阻害物質が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、PD-1拮抗剤、PD-L1/VISTA拮抗剤、PD-L1/TIM3拮抗剤、抗PD-L2抗体、PD-L1融合タンパク質、PD-L2融合タンパク質、抗CTLA-4抗体、抗LAG-3抗体、LAG-3融合蛋白質、抗Tim3抗体、抗KIR抗体、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗CSF-1R抗体またはCSF-1R阻害剤である、前項［１］～［７４］の何れか一項記載の剤。
［７６］ 当該抗PD-1抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、Lodapolimab、Retifanlimab、Balstilimab、Serplulimab、Budigalimab、Prolgolimab、Sasanlimab、Cetrelimab、Zimberelimab、Penpulimab、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106またはCX-188である、前項［７５］記載の剤。
［７７］ 当該抗PD-L1抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Manelimab、Pacmilimab、Envafolimab、Cosibelimab、BMS-936559、STI-1014、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502またはJS003である、前項［７５］記載の剤。
［７８］ 当該抗CTLA-4抗体が、Ipilimumab、Zalifrelimab、NurulimabまたはTremelimumabである、前項［７５］記載の剤。
［７９］ 当該悪性腫瘍が、固形がんまたは血液がんである、前項［１］～［７８］の何れか一項記載の剤。
［８０］ 当該固形がんが、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌および卵巣明細胞腺癌）、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌、子宮内膜癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（結腸・直腸癌）（例えば、高頻度マイクロサテライト不安定性（以下、「MSI-H」と略記する。）および／またはミスマッチ修復欠損（以下、「dMMR」と略記する。）陽性結腸・直腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）、扁平上皮癌、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫から選択される一以上のがんである、前項［７９］記載の剤。
［８１］ 当該血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、MALTリンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、慢性または急性リンパ球性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病およびリンパ形質細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））、白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖症候群から選択される一以上のがんである、前項［７９］記載の剤。
［８２］ 当該悪性腫瘍が、非小細胞肺癌または胃癌である、前項［７９］記載の剤。
［８３］ 当該悪性腫瘍が、小児がんまたは原発不明がんである、前項［１］～［７９］の何れか一項記載の剤。
［８４］ 当該悪性腫瘍が、他の抗悪性腫瘍薬による治療効果が不十分あるいは十分ではない悪性腫瘍である、前項［１］～［８３］の何れか一項記載の剤。
［８５］ 当該悪性腫瘍が、他の抗悪性腫瘍薬による治療後に増悪した悪性腫瘍である、前項［１］～［８４］の何れか一項記載の剤。
［８６］ 悪性腫瘍患者が、他の抗悪性腫瘍薬による治療歴のない、前項［１］～［８３］の何れか一項記載の剤。
［８７］ 術後補助療法または術前補助療法において処方される、前項［１］～［８６］の何れか一項記載の剤。
［８８］ 当該悪性腫瘍が、根治もしくは切除不能、転移性、再発性、難治性および／または遠隔転移性である、前項［１］～［８７］の何れか一項記載の剤。
［８９］ 腫瘍組織内の腫瘍細胞のうちPD-L1を発現した腫瘍細胞が占める割合（以下、「TPS」と略記する。）またはPD-L1陽性細胞数（腫瘍細胞、リンパ球およびマクロファージ）を総腫瘍細胞数で除し、100を乗じた数値（以下、「CPS」と略記する。）が、50％以上、25％以上、10％以上、５％以上または１％以上である、前項［１］～［８８］の何れか一項記載の剤。
［９０］ TPSまたはCPSが、50％未満、25％未満、10％未満、５％未満または１％未満である、前項［１］～［８８］の何れか一項記載の剤。
［９１］ 当該悪性腫瘍が、MSI-Hおよび／またはdMMRを有する、前項［１］～［９０］の何れか一項記載の剤。
［９２］ 当該悪性腫瘍が、MSI-Hおよび／またはdMMRを有しない、もしくは低頻度マイクロサテライト不安定性（以下、「MSI-L」と略記する。）を有する、前項［１］～［９０］の何れか一項記載の剤。
［９３］ 悪性黒色腫または非小細胞肺癌が、BRAF V600E変異陽性である、前項［８０］～［９２］の何れか一項記載の剤。
［９４］ 悪性黒色腫または非小細胞肺癌が、BRAF V600野生型である、前項［８０］～［９２］の何れか一項記載の剤。
［９５］ 非小細胞肺癌が、EGFR遺伝子変異陽性および／またはALK融合遺伝子陽性である、前項［８０］～［９４］の何れか一項記載の剤。
［９６］ 非小細胞肺癌が、EGFR遺伝子変異陰性および／またはALK融合遺伝子陰性である、前項［８０］～［９４］の何れか一項記載の剤。
［９７］ 当該悪性腫瘍の腫瘍変異負荷（以下、「TMB」と略記する。）が高頻度（１０６塩基当たりの変異数が10個以上）である、前項［１］～［９６］の何れか一項記載の剤。
［９８］ 当該悪性腫瘍のTMBが低頻度（106塩基当たりの変異数が10個未満）である、前項［１］～［９６］の何れか一項記載の剤。
［９９］ さらに、他の抗悪性腫瘍薬と併用される、前項［１］～［９８］の何れか一項記載の剤。
［１００］ 当該他の抗悪性腫瘍薬が、アルキル化薬、白金製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリジン代謝阻害薬、プリン代謝阻害薬）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、サイトカイン製剤、抗ホルモン薬、分子標的薬およびがん免疫治療薬から選択される一以上の薬剤である、前項［８４］～［８６］および［９９］の何れか一効果記載の剤。
［１０１］ 当該悪性腫瘍患者が、当該免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする薬剤の投与前における患者である、前項［１］～［１００］の何れか一項記載の剤。
［１０２］ 当該腫瘍組織が、少なくとも腫瘍塊自体、腫瘍の浸潤性周辺部あるいは腫瘍に隣接するリンパ節を含む組織である、前項［１］～［１０１］の何れか一項記載の剤。
［１－１］ 悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のCD8+T細胞およびFoxp3+T細胞が、（１）以下の数式：
［式中、すべての記号は前項［６５］と同じ意味を表す。］で表される条件を満たす患者を特定する前記［２－６５］記載の方法。
［２－６７］ a9が約-462～約166の任意の数値を表す、前項［２－６６］記載の方法。
［２－６８］ a9が約-716～約-3.96の任意の数値を表す、前項［２－６６］記載の方法。
［２－６９］ a9が約-462～約-3.96の任意の数値を表す、前項［２－６６］記載の方法。
［２－７０］ a9が約-208である、前項［２－６６］記載の方法。
［２－７１］ フローサイトメトリー法または免疫染色法にて、悪性腫瘍患者の腫瘍組織または血液に由来するサンプル中のTreg細胞(Fr.II)および同サンプル中のCD8+T細胞各々におけるPD-1発現を各々測定して、当該Treg細胞(Fr.II)におけるPD-1発現のMFIから当該CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIを差し引いた値を決定し、当該値に基づいて、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者、あるいは免疫チェックポイント阻害薬の効果が期待できない悪性腫瘍患者を特定する方法。
［２－７２］ 免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者として、当該Treg細胞(Fr.II)およびCD8+T細胞が、以下の数式：
［式中、すべての記号は前項［７０］と同じ意味を表す。］で表される条件を満たす患者を特定する前記［２－７１］記載の方法。
［２－７３］ a10が約-505～約133の任意の数値を表す、前項［２－７２］記載の方法。
［２－７４］ a10が約-842～約-2.40の任意の数値を表す、前項［２－７２］記載の方法。
［２－７５］ a10が約-505～約-2.40の任意の数値を表す、前項［２－７２］記載の方法。
［２－７６］ a10が約-131である、前項［２－７２］記載の方法。
［２－７７］ 免疫チェックポイント阻害薬が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、PD-1拮抗剤、PD-L1/VISTA拮抗剤、PD-L1/TIM3拮抗剤、抗PD-L2抗体、PD-L1融合タンパク質、PD-L2融合タンパク質、抗CTLA-4抗体、抗LAG-3抗体、LAG-3融合蛋白質、抗Tim3抗体、抗KIR抗体、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗CSF-1R抗体またはCSF-1R阻害剤である、前項［２－１］～［２－７６］の何れか一項記載の方法。
［２－７８］ 当該抗PD-1抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、Lodapolimab、Retifanlimab、Balstilimab、Serplulimab、Budigalimab、Prolgolimab、Sasanlimab、Cetrelimab、Zimberelimab、Penpulimab、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106またはCX-188である前項［２－７７］記載の方法。
［２－７９］ 当該抗PD-L1抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Manelimab、Pacmilimab、Envafolimab、Cosibelimab、BMS-936559、STI-1014、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502またはJS003である前項［２－７７］記載の方法。
［２－８０］ 当該抗CTLA-4抗体が、Ipilimumab、Zalifrelimab、NurulimabまたはTremelimumabである前項［２－７７］記載の方法。
［２－８１］ 当該悪性腫瘍が、固形がんまたは血液がんである、前項［２－１］～［２－８０］の何れか一項記載の方法。
［２－８２］ 当該固形がんが、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌および卵巣明細胞腺癌）、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌、子宮内膜癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（結腸・直腸癌）（例えば、MSI-Hおよび／またはdMMR陽性結腸・直腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）、扁平上皮癌、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫から選択される一以上のがんである、前項［２－８１］記載の方法。
［２－８３］ 当該血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、MALTリンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、慢性または急性リンパ球性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病およびリンパ形質細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））、白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖症候群から選択される一以上のがんである、前項［２－８１］記載の方法。
［２－８４］ 当該悪性腫瘍が、非小細胞肺癌または胃癌である、前項［２－８１］記載の方法。
［２－８５］ 当該悪性腫瘍が、小児がんまたは原発不明がんである、前項［２－１］～［２－８１］の何れか一項記載の方法。
［２－８６］ 当該悪性腫瘍が、他の抗悪性腫瘍薬による治療効果が不十分あるいは十分ではない癌である、前項［２－１］～［２－８５］の何れか一項記載の方法。
［２－８７］ 当該悪性腫瘍が、他の抗悪性腫瘍薬による治療後に増悪した癌である、前項［２－１］～［２－８６］の何れか一項記載の方法。
［２－８８］ 当該悪性腫瘍患者が、他の抗悪性腫瘍薬による治療歴のない、前項［２－１］～［２－８５］の何れか一項記載の方法。
［２－８９］ 術後補助療法または術前補助療法において処方される、前項［２－１］～［２－８８］の何れか一項記載の方法。
［２－９０］ 当該悪性腫瘍が、根治もしくは切除不能、転移性、再発性、難治性および／または遠隔転移性である、前項［２－１］～［２－８９］の何れか一項記載の方法。
［２－９１］ TPSまたはCPSが、50％以上、25％以上、５％以上または１％以上である、前項［２－１］～［２－９０］の何れか一項記載の方法。
［２－９２］ TPSまたはCPSが、50％未満、25％未満、５％未満または１％未満である、前項［２－１］～［２－９０］の何れか一項記載の方法。
［２－９３］ 当該悪性腫瘍が、MSI-Hおよび／またはdMMRを有する、前項［２－１］～［２－９２］の何れか一項記載の方法。
［２－９４］ 当該悪性腫瘍が、MSI-Hおよび／またはdMMRを有しない、もしくはMSI-Lを有する、前項［２－１］～［２－９２］の何れか一項記載の方法。
［２－９５］ 悪性黒色腫または非小細胞肺癌が、BRAF V600E変異陽性である、前項［２－８２］～［２－９４］の何れか一項記載の方法。
［２－９６］ 悪性黒色腫または非小細胞肺癌が、BRAF V600野生型である、前項［２－８２］～［２－９４］の何れか一項記載の方法。
［２－９７］ 非小細胞肺癌が、EGFR遺伝子変異陽性および／またはALK融合遺伝子陽性である、前項［２－８２］～［２－９６］の何れか一項記載の方法。
［２－９８］ 非小細胞肺癌が、EGFR遺伝子変異陰性および／またはALK融合遺伝子陰性である、前項［２－８２］～［２－９６］の何れか一項記載の方法。
［２－９９］ 当該悪性腫瘍のTMBが高頻度である、前項［２－１］～［２－９８］の何れか一項記載の方法。
［２－１００］ 当該悪性腫瘍のTMBが低頻度である、前項［２－１］～［２－９８］の何れか一項記載の方法。
［２－１０１］ 当該悪性腫瘍患者が、当該免疫チェックポイント阻害薬の投与前における患者である、前項［２－１］～［２－１００］の何れか一項記載の方法。
［２－１０２］ 当該腫瘍組織が、少なくとも腫瘍塊自体、腫瘍の浸潤性周辺部あるいは腫瘍に隣接するリンパ節を含む組織である、前項［２－１］～［２－１０１］の何れか一項記載の方法。
［３－０］ （１）悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のCD8+T細胞におけるCCR7発現細胞の割合（％）、
（２）当該CD8+T細胞のうちのPD-1発現細胞数、当該発現細胞数の常用対数値もしくは当該細胞数に１を加算した値の常用対数値、
（３）同由来Foxp3+T細胞におけるPD-1発現のMFIに対する当該CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIの比率もしくは当該比率の平方根値、
（４）同由来Treg細胞(Fr.III)におけるPD-1発現細胞の割合（％）、
（５）当該Foxp3+T細胞におけるPD-1発現細胞の割合（％）、
（６）同由来Treg細胞(Fr.II)におけるPD-1発現細胞の割合（％）、
（７）同由来CD4+T細胞におけるPD-1発現細胞の割合（％）、
（８）当該CD8+T細胞におけるPD-1発現細胞の割合（％）、
（９）当該Treg細胞(Fr.II)におけるPD-1発現のMFIに対する同由来CD3+細胞におけるPD-1発現のMFIの比率もしくは当該比率の平方根値、
（１０）当該CD4+T細胞におけるPD-1発現細胞の割合（％）、
（１１）当該Foxp3+T細胞におけるPD-1発現のMFIから当該CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIを差し引いた値、ならびに
（１２）当該Treg細胞(Fr.II)におけるPD-1発現のMFIから当該CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIを差し引いた値から選択される何れか一つを含む評価項目、好ましくは何れか二つの評価項目の組合せの、免疫チェックポイント阻害薬による悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療の有効性予測のためのバイオマーカーとしての使用。
［３－１］ （１）（ｉ）当該悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のCD8+T細胞におけるCCR7発現細胞の割合（％）、または
（ｉｉ）当該CD8+T細胞のうちのPD-1発現細胞数、当該発現細胞数の常用対数値もしくは当該細胞数に１を加算した値の常用対数値、ならびに
（２）同由来Foxp3+T細胞におけるPD-1発現のMFIに対する当該CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIの比率もしくは当該比率の平方根値の組合せの前項［３－０］記載のバイオマーカーとしての使用。
［３－２］ （１）（ｉ）当該悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のTreg細胞(Fr.III)におけるPD-1発現細胞の割合（％）、
（ｉｉ）同由来Foxp3+T細胞におけるPD-1発現のMFIに対する同由来CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIの比率もしくは当該比率の平方根値、
（ｉｉｉ）当該Foxp3+T細胞におけるPD-1発現細胞の割合（％）、
（ｉｖ）同由来Treg細胞(Fr.II)におけるPD-1発現細胞の割合（％）および
（ｖ）同由来CD4+T細胞におけるPD-1発現細胞の割合（％）から選択される何れか一つ、ならびに
（２）当該CD8+T細胞におけるPD-1発現細胞の割合（％）の組合せの前項［３－０］記載のバイオマーカーとしての使用。
［３－３］ （１）当該CD8+T細胞におけるCCR7発現細胞の割合（％）および（２）当該Foxp3+T細胞におけるPD-1発現のMFIに対する当該CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIの比率もしくは当該比率の平方根値の組合せの前項［３－１］記載のバイオマーカーとしての使用。
［３－４］ 当該Treg細胞(Fr.III)およびCD8+T細胞各々におけるPD-1発現細胞の各割合（％）の組合せの前項［３－２］記載のバイオマーカーとしての使用。
［３－５］ （１）当該CD8+T細胞のうちのPD-1発現細胞数、当該細胞数の常用対数値もしくは当該細胞数に１を加算した値の常用対数値および（２）当該Foxp3+T細胞におけるPD-1発現のMFIに対する当該CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIの比率もしくは当該比率の平方根値の組合せの前項［３－１］記載のバイオマーカーとしての使用。
［３－６］ （１）当該Foxp3+T細胞におけるPD-1発現のMFIに対する当該CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIの比率もしくは当該比率の平方根値および（２）当該CD8+T細胞におけるPD-1発現細胞の割合（％）の組合せの前項［３－２］記載のバイオマーカーとしての使用。
［３－７］ 当該Foxp3+T細胞およびCD8+T細胞各々におけるPD-1発現細胞の各割合（％）の組合せの前項［３－２］記載のバイオマーカーとしての使用。
［３－８］ 当該Treg細胞(Fr.II)およびCD8+T細胞各々におけるPD-1発現細胞の各割合（％）の組合せの前項［３－２］記載のバイオマーカーとしての使用。
［３－９］ 当該CD4+T細胞およびCD8+T細胞各々におけるPD-1発現細胞の各割合（％）の組合せの前項［３－２］記載のバイオマーカーとしての使用。
［３－１０］ （１）当該Treg細胞(Fr.II)におけるPD-1発現のMFIに対する当該CD3+細胞におけるPD-1発現のMFIの比率もしくは当該比率の平方根値および（２）当該CD4+T細胞におけるPD-1発現細胞の割合（％）の組合せの前項［３－０］記載のバイオマーカーとしての使用。
［３－１１］ 悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のFoxp3+T細胞におけるPD-1発現のMFIから同由来CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIを差し引いた値の、免疫チェックポイント阻害薬による悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療の有効性予測のためのバイオマーカーとしての使用。
［３－１２］ 悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のTreg細胞(Fr.II)におけるPD-1発現のMFIから同由来CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIを差し引いた値の、免疫チェックポイント阻害薬による悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療の有効性予測のためのバイオマーカーとしての使用。
［３－１３］ 当該免疫チェックポイント阻害薬が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、PD-1拮抗剤、PD-L1/VISTA拮抗剤、PD-L1/TIM3拮抗剤、抗PD-L2抗体、PD-L1融合タンパク質、PD-L2融合タンパク質、抗CTLA-4抗体、抗LAG-3抗体、LAG-3融合蛋白質、抗Tim3抗体、抗KIR抗体、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗CSF-1R抗体またはCSF-1R阻害剤である、前項［３－０］～［３－１２］の何れか一項記載の使用。
［３－１４］ 当該抗PD-1抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、Lodapolimab、Retifanlimab、Balstilimab、Serplulimab、Budigalimab、Prolgolimab、Sasanlimab、Cetrelimab、Zimberelimab、Penpulimab、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106またはCX-188である、前項［３－１３］記載の使用。
［３－１５］ 当該抗PD-L1抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Manelimab、Pacmilimab、Envafolimab、Cosibelimab、BMS-936559、STI-1014、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502またはJS003である、前項［３－１３］記載の使用。
［３－１６］ 当該抗CTLA-4抗体が、Ipilimumab、Zalifrelimab、NurulimabまたはTremelimumabである、前項［３－１３］記載の使用。
［３－１７］ 当該悪性腫瘍が、固形がんまたは血液がんである、前項［３－０］～［３－１６］の何れか一項記載の使用。
［３－１８］ 当該固形がんが、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌および卵巣明細胞腺癌）、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌、子宮内膜癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（結腸・直腸癌）（例えば、MSI-Hおよび／またはdMMR陽性結腸・直腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）、扁平上皮癌、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫から選択される一以上のがんである、前項［３－１７］記載の使用。
［３－１９］ 当該血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、MALTリンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、慢性または急性リンパ球性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病およびリンパ形質細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））、白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖症候群から選択される一以上のがんである、前項［３－１７］記載の使用。
［３－２０］ 当該悪性腫瘍が、小児がんまたは原発不明がんである、前項［３－０］～［３－１６］の何れか一項記載の使用。
［３－２１］ 当該悪性腫瘍患者が、当該免疫チェックポイント阻害薬の投与前における患者である、前項［３－０］～［３－２０］の何れか一項記載の使用。
［３－２２］ 当該腫瘍組織が、少なくとも腫瘍塊自体、腫瘍の浸潤性周辺部あるいは腫瘍に隣接するリンパ節を含む組織である、前項［３－０］～［３－２１］の何れか一項記載の使用。
［適用疾患および患者］
本発明の治療剤等あるいは患者特定方法が適用できる悪性腫瘍としては、固形がんの場合、例えば、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌および卵巣明細胞腺癌）、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌、子宮内膜癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（結腸・直腸癌）（例えば、MSI-Hおよび／またはdMMR陽性結腸・直腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）、扁平上皮癌、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫から選択される一以上の癌が挙げられる。
一方、血液がんである場合、例えば、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、MALTリンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、慢性または急性リンパ球性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病およびリンパ形質細胞性リンパ腫）およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫および結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））、白血病（例えば、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖症候群から選択される一以上のがんが挙げられる。
また、がん免疫治療薬としては、例えば、抗PD-1抗体（例えば、Nivolumab、Cemiplimab（REGN-2810）、Pembrolizumab（MK-3475）、Spartalizumab（PDR-001）、Tislelizumab（BGB-A317）、AMP-514（MEDI0680）、Dostarlimab（ANB011/TSR-042）、Toripalimab（JS001）、Camrelizumab（SHR-1210）、Genolimzumab（CBT-501）、Sintilimab（IBI308）、Lodapolimab、Retifanlimab、Balstilimab、Serplulimab、Budigalimab、Prolgolimab、Sasanlimab、Cetrelimab、Zimberelimab、Penpulimab、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106およびCX-188など）、抗PD-L1抗体（例えば、Atezolizumab（RG7446/MPDL3280A）、Avelumab（PF-06834635/MSB0010718C）、Durvalumab（MEDI4736）、Manelimab、Pacmilimab、Envafolimab、Cosibelimab、BMS-936559、STI-1014、HLX20、SHR-1316、CS1001（WBP3155）、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502（TQB2450）およびJS003など）、PD-1拮抗剤（例えば、AUNP-12、BMS-M1～BMS-M10の各化合物、BMS-1、BMS-2、BMS-3、BMS-8、BMS-37、BMS-200、BMS-202、BMS-230、BMS-242、BMS-1001、BMS-1166、Incyte-1～Incyte-6の各化合物、CAMC-1～CAMC-4の各化合物、RG_1およびDPPA-1など）、PD-L1/VISTA拮抗剤（例えば、CA-170など）、PD-L1/TIM3拮抗剤（例えば、CA-327など）、抗PD-L2抗体、PD-L1融合タンパク質、PD-L2融合タンパク質（例えば、AMP-224など）、抗CTLA-4抗体（例えば、Ipilimumab（MDX-010）、Nurulimab、Zalifrelimab(AGEN1884)およびTremelimumabなど）、抗LAG-3抗体（例えば、Relatlimab（BMS-986016/ONO-4482）、Encelimab、Ieramilimab(LAG525)、Fianlimab(REGN3767)およびMavezelimab(MK-4280)など）、LAG-3融合蛋白質（例えば、IMP321など）、抗Tim3抗体（例えば、MBG453およびCobolimab(TSR-022)など）、抗KIR抗体（例えば、Lirilumab（BMS-986015/ONO-4483）、IPH2101、LY3321367およびMK-4280など）、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体（例えば、Tiragolumab、Etigilimab、Vibostolimab（MTIG-7192A/RG-6058/RO-7092284）およびBMS-986207（ONO-4686））、抗VISTA抗体（例えば、Onvatilimab(JNJ-61610588)など）、抗CD137抗体（例えば、Urelumab（ONO-4481/BMS-663513）およびUtomilumab（PF-05082566）など）、抗CSF-1R抗体もしくはCSF-1R阻害剤（例えば、Cabiralizumab（FPA008/BMS-986227/ONO-4687）、Emactuzumab（RG7155/RO5509554）、LY3022855、Axatilimab、MCS-110、IMC-CS4、AMG820、Pexidartinib、BLZ945およびARRY-382など）、抗OX40抗体（例えば、MEDI6469、Ivuxolimab(PF-04518600)、MEDI0562、MEDI6383、Efizonerimod、GSK3174998、BMS-986178およびMOXR0916など）、抗HVEM抗体、抗CD27抗体（例えば、Varlilumab（CDX-1127）など）、抗GITR抗体・GITR融合蛋白質（例えば、Efaprinermin alfa、Efgivanermin alfa、MK-4166、INCAGN01876、GWN323およびTRX-518など）、抗CD28抗体、抗CCR4抗体（例えば、Mogamulizumabなど）、抗B7-H3抗体（例えば、Enoblituzumab、Mirzotamab、Mirzotamab clezutoclaxおよびOmburtamabなど）、抗ICOSアゴニスト抗体（例えば、Vopratelimab (JTX-2011)およびGSK3359609など）、抗CD4抗体（例えば、MTRX-1011A、TRX-1、Ibalizumab、huB-F5、Zanolimumab、4162W94、Clenoliximab、Keliximab、AD-519、PRO-542、Cedelizumab、TNX-355、Dacetuzumab、Tregalizumab、Priliximab、MDX-CD4、CAMPATH-9およびIT1208など）、抗DEC-205抗体/NY-ESO-1融合蛋白質（例えば、CDX-1401など）、抗SLAMF7抗体（例えば、Azintuxizumab、Azintuxizumab vedotinおよびElotuzumabなど）、抗CD73抗体（例えば、OleclumabおよびBMS-986179など）、PEG化IL-2（例えば、Bempegaldesleukin(NKTR-214)など）、抗CD40アゴニスト抗体（例えば、ABBV-428、APX005MおよびRO7009789など）、IDO阻害剤（例えば、Epacadostat、IndoximodおよびBMS-986205など）、TLRアゴニスト（例えば、Motolimod、CMP-001、G100、Tilsotolimod(IMO-2125)、SD-101およびMEDI9197など）、アデノシンA2A受容体拮抗剤（例えば、Preladenant、AZD4635、PBF 509およびCPI-444など）、抗NKG2A抗体（例えば、Monalizumabなど）、抗CSF-1抗体（例えば、PD0360324など）、免疫増強剤（例えば、PV-10など）、IL-15スーパーアゴニスト（例えば、ALT-803など）、可溶性LAG3（例えば、Eftilagimod alpha(IMP321)など）、抗CD47抗体・CD47拮抗剤（例えば、ALX148など）およびIL-12拮抗剤（例えば、M9241など）などが挙げられる。

Claims (55)

  1. 悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のCD8+T細胞およびFoxp3+T細胞が、（１）以下の数式：
    ［式中、Y1は当該CD8+T細胞におけるCCR7発現細胞の割合（％）を表し、a1-1は約-637の数値を表し、X1は当該Foxp3+T細胞におけるPD-1発現の平均蛍光強度（MFI）に対する当該CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIの比率の平方根値を表し、Y1-1は約784～約914の任意の数値を表す。］で表される条件、または（２）（ｉ）以下の数式：
    ［式中、a1-2は約-24.0の数値を表し、Y1-2は約39.0～約50.9の任意の数値を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］および（ｉｉ）以下の数式：
    ［式中、a1-3は約666の数値を表し、Y1-3は約-652～約-522の任意の数値を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で表される二つの条件を満たす悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
  2. Y1-1が約853であり、Y1-2が約44.6であり、Y1-3が、約-591である、請求項１記載の剤。
  3. 悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のTreg細胞(Fr.III)およびCD8+T細胞が、（１）以下の数式：
    ［式中、Y2は当該Treg細胞(Fr.III)におけるPD-1発現細胞の割合（％）を表し、a2-1は約0.765の数値を表し、X2は当該CD8+T細胞におけるPD-1発現細胞の割合（％）を表し、Y2-1は約50.6～約59.2の任意の数値を表す。］で表される条件、または（２）以下の数式：
    ［式中、a2-2は約1.56の数値を表し、Y2-2は約-44.1～約-14.5の任意の数値を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で表される条件を満たす当該悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
  4. Y2-1が約54.1であり、Y2-2が約-26.6である、請求項３記載の剤。
  5. 悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のCD8+T細胞およびFoxp3+T細胞が（１）以下の数式：
    ［式中、Y3は当該CD8+T細胞におけるPD-1発現細胞数を表し、a3-1は約-1.59の数値を表し、X3は当該Foxp3+T細胞におけるPD-1発現のMFIに対する当該CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIの比率の平方根値を表し、Y3-1は約4.09～約4.89の任意の数値を表す。］で表される条件、または（２）以下の数式：
    ［式中、a3-2は約-9.05の数値を表し、Y3-2は約10.7～約13.3の任意の数値を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で表される条件を満たす当該悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
  6. Y3-1が約4.42であり、Y3-2が約11.7である、請求項５記載の剤。
  7. 悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のCD8+T細胞およびFoxp3+T細胞が、（１）以下の数式：
    ［式中、Y4は当該Foxp3+T細胞におけるPD-1発現のMFIに対する当該CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIの比率の平方根値を表し、a4-1は約-0.00273の数値を表し、X4は当該CD8+T細胞におけるPD-1発現細胞の割合（％）を表し、Y4-1は約0.905～約1.46の任意の数値を表す。］で表される条件、または（２）以下の数式：
    ［式中、a4-2は約-0.0294の数値を表し、Y4-2は約2.18～約3.31の任意の数値を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で表される条件を満たす当該悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
  8. Y4-1が約1.18であり、Y4-2が約2.74である、請求項７記載の剤。
  9. 悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のFoxp3+T細胞およびCD8+T細胞が、以下の数式：
    ［式中、Y5は当該Foxp3+T細胞におけるPD-1発現細胞の割合（％）を表し、a5は約2.34の数値を表し、X5は当該CD8+T細胞におけるPD-1発現細胞の割合（％）を表し、Y5-1は約-117～約131の任意の数値を表す。］で表される条件を満たす当該悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
  10. Y5-1が約-54.4である、請求項９記載の剤。
  11. 悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のTreg細胞(Fr.II)およびCD8+T細胞が、（１）以下の数式：
    ［式中、Y6は当該Treg細胞(Fr.II)におけるPD-1発現細胞の割合（％）を表し、a6-1は約1.69の数値を表し、X6は当該CD8+T細胞におけるPD-1発現細胞の割合（％）を表し、Y6-1は約21.4～約44.1の任意の数値を表す。］で表される条件、または（２）以下の数式：
    ［式中、a6-2は約1.78の数値を表し、Y6-2は約-80.6～約-21.0の任意の数値を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で表される条件を満たす当該悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
  12. Y6-1が約31.8であり、Y6-2が約-48.2である、請求項１１記載の剤。
  13. 悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のCD4+T細胞およびCD8+T細胞が、（１）以下の数式：
    ［式中、Y7は当該CD4+T細胞におけるPD-1発現細胞の割合（％）を表し、a7-1は約0.227の数値を表し、X7は当該CD8+T細胞におけるPD-1発現細胞の割合（％）を表し、Y7-1は約-13.9～約4.03の任意の数値を表す。］で表される条件、または（２）以下の数式：
    ［式中、a7-2は約3.32の数値を表し、Y7-2は約-199～約58.2の任意の数値を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で表される条件を満たす当該悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
  14. Y7-1が約-6.56であり、Y7-2が約-93.5である、請求項１３記載の剤。
  15. 悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のCD3+細胞、Treg細胞(Fr.II)およびCD4+T細胞が、以下の数式：
    ［式中、Y8は当該Treg細胞(Fr.II)におけるPD-1発現のMFIに対する当該CD3+細胞におけるPD-1発現のMFIの比率の平方根値を表し、a8-1は約-0.00338の数値を表し、a8-2は約0.270の数値を表し、X8は当該CD4+T細胞におけるPD-1発現細胞の割合（％）を表し、Y8-1は約0.939～約1.37の任意の数値を表し、Y8-2は約-6.98～約-0.654の任意の数値を表す。］で表される条件を満たす当該悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
  16. Y8-1が約1.17であり、Y8-2が約-4.10である、請求項１５記載の剤。
  17. 悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のFoxp3+T細胞およびCD8+T細胞が、以下の数式：
    ［式中、Y9-1は当該Foxp3+T細胞におけるPD-1発現のMFIを表し、Y9-2は当該CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIを表し、a9は約-716～約166の任意の数値を表す。］で表される条件を満たす当該悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
  18. a9が約-208である、請求項１７記載の剤。
  19. 悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のTreg細胞(Fr.II)およびCD8+T細胞が、以下の数式：
    ［式中、Y10-1はTreg細胞(Fr.II)におけるPD-1発現のMFIを表し、Y10-2は当該CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIを表し、a10は約-842～約133の任意の数値を表す。］で表される条件を満たす当該悪性腫瘍患者に投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
  20. a10が約-131である、請求項１９記載の剤。
  21. 当該悪性腫瘍患者が、当該免疫チェックポイント阻害物質を有効成分とする薬剤の投与前における患者である、請求項１～２０の何れか一項記載の剤。
  22. 当該免疫チェックポイント阻害物質が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、PD-1拮抗剤、PD-L1/VISTA拮抗剤、PD-L1/TIM3拮抗剤、抗PD-L2抗体、PD-L1融合タンパク質、PD-L2融合タンパク質、抗CTLA-4抗体、抗LAG-3抗体、LAG-3融合蛋白質、抗Tim3抗体、抗KIR抗体、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗CSF-1R抗体またはCSF-1R阻害剤である、請求項１～２１の何れか一項記載の剤。
  23. 当該抗PD-1抗体が、Nivolumab、Cemiplimab、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、Lodapolimab、Retifanlimab、Balstilimab、Serplulimab、Budigalimab、Prolgolimab、Sasanlimab、Cetrelimab、Zimberelimab、Penpulimab、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106またはCX-188である、請求項２２記載の剤。
  24. 当該抗PD-L1抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Manelimab、Pacmilimab、Envafolimab、Cosibelimab、BMS-936559、STI-1014、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502またはJS003である、請求項２２記載の剤。
  25. 当該抗CTLA-4抗体が、Ipilimumab、Zalifrelimab、NurulimabまたはTremelimumabである、請求項２２記載の剤。
  26. 当該悪性腫瘍が、固形がんまたは血液がんである、請求項１～２５の何れか一項記載の剤。
  27. 当該固形がんが、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、淡明細胞型腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、漿液性卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、結腸・直腸癌、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小腸癌、膵癌、尿路上皮癌、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌、精巣癌、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、脳腫瘍、扁平上皮癌、骨・軟部肉腫およびカポジ肉腫から選択される一以上の癌である、請求項２６記載の剤。
  28. 当該悪性腫瘍患者が他の抗悪性腫瘍薬による治療歴のない、請求項１～２７の何れか一項記載の剤。
  29. TPSまたはCPSが、50％未満、25％未満、10％未満、５％未満または１％未満である、請求項１～２８の何れか一項記載の剤。
  30. 当該悪性腫瘍が、MSI-Hおよび／またはdMMRを有しない、請求項１～２９の何れか一項記載の剤。
  31. 当該悪性腫瘍のTMBが低頻度である、請求項１～３０の何れか一項記載の剤。
  32. フローサイトメトリー法または免疫染色法にて、（１）悪性腫瘍患者の腫瘍組織または血液に由来するサンプル中のCD8+T細胞数およびそのうちのCCR7発現細胞数ならびに（２）当該CD8+T細胞および同サンプル中のFoxp3+T細胞各々におけるPD-1発現を各々測定して、（１ａ）当該CD8+T細胞におけるCCR7発現細胞の割合（％）および（２ａ）当該Foxp3+T細胞におけるPD-1発現のMFIに対する当該CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIの比率を各々決定し、当該割合（％）および当該比率もしくは当該比率の平方根値の組合せに基づいて、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者を特定する方法。
  33. フローサイトメトリー法または免疫染色法にて、悪性腫瘍患者の腫瘍組織または血液に由来するサンプル中のTreg細胞(Fr.III)およびCD8+T細胞の各細胞数ならびにそれらのPD-1発現細胞数を各々測定して、当該Treg細胞(Fr.III)および当該CD8+T細胞各々におけるPD-1発現細胞の割合（％）を決定し、当該二つの割合（％）の組合せに基づいて、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者を特定する方法。
  34. フローサイトメトリー法または免疫染色法にて、（１）悪性腫瘍患者の腫瘍組織または血液に由来するサンプル中のCD8+T細胞のうちのPD-1発現細胞数ならびに（２）当該CD8+T細胞および同サンプル中のFoxp3+T細胞各々におけるPD-1発現を測定して、当該Foxp3+T細胞におけるPD-1発現のMFIに対する当該CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIの比率を決定し、（ｉ）当該PD-1発現細胞数、当該細胞数の常用対数値または当該細胞数に１を加算した数値の常用対数値および（ｉｉ）当該比率もしくは当該比率の平方根値の組合せに基づいて、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者を特定する方法。
  35. フローサイトメトリー法または免疫染色法にて、（１）悪性腫瘍患者の腫瘍組織または血液に由来するサンプル中のCD8+T細胞およびFoxp3+T細胞におけるPD-1発現および（２）当該CD8+T細胞の細胞数およびそのうちのPD-1発現細胞数を各々測定して、（１ａ）当該Foxp3+T細胞におけるPD-1発現のMFIに対する当該CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIの比率および（２ａ）当該CD8+T細胞におけるPD-1発現細胞の割合（％）を各々決定し、当該比率もしくは当該比率の平方根値および当該割合（％）の組合せに基づいて、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者を特定する方法。
  36. フローサイトメトリー法または免疫染色法にて、悪性腫瘍患者の腫瘍組織または血液に由来するサンプル中のFoxp3+T細胞およびCD8+T細胞の各細胞数およびそれらのPD-1発現細胞数を各々測定して、当該Foxp3+T細胞および当該CD8+T細胞各々におけるPD-1発現細胞の割合（％）を決定し、当該二つの割合（％）の組合せに基づいて、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者を特定する方法。
  37. フローサイトメトリー法または免疫染色法にて、悪性腫瘍患者の腫瘍組織または血液に由来するサンプル中のTreg細胞(Fr.II)およびCD8+T細胞の各細胞数ならびにそれらのPD-1発現細胞数を各々測定して、当該Treg細胞(Fr.II)および当該CD8+T細胞各々におけるPD-1発現細胞の割合（％）を決定し、当該二つの割合（％）の組合せに基づいて、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者を特定する方法。
  38. フローサイトメトリー法または免疫染色法にて、悪性腫瘍患者の腫瘍組織または血液に由来するサンプル中のCD4+T細胞およびCD8+T細胞の各細胞数ならびにそれらのPD-1発現細胞数を各々測定して、当該CD4+T細胞および当該CD8+T細胞各々におけるPD-1発現細胞の割合（％）を決定し、当該二つの割合（％）の組合せに基づいて、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者を特定する方法。
  39. フローサイトメトリー法または免疫染色法にて、（１）悪性腫瘍患者の腫瘍組織または血液に由来するサンプル中のCD3+細胞におけるPD-1発現のMFIおよびTreg細胞(Fr.II)におけるPD-1発現のMFIおよび（２）同サンプル中のCD4+T細胞の細胞数およびそのうちのPD-1発現細胞数を各々測定して、（１ａ）当該Treg細胞(Fr.II)におけるPD-1発現のMFIに対する当該CD3+細胞におけるPD-1発現のMFIの比率および（２ａ）当該CD4+T細胞におけるPD-1発現細胞の割合（％）を各々決定し、当該比率もしくは当該比率の平方根値および当該割合（％）の組合せに基づいて、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者を特定する方法。
  40. フローサイトメトリー法または免疫染色法にて、悪性腫瘍患者の腫瘍組織または血液に由来するサンプル中のFoxp3+T細胞および同サンプル中のCD8+T細胞各々におけるPD-1発現を各々測定して、当該Foxp3+T細胞におけるPD-1発現のMFIから当該CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIを差し引いた値を決定し、当該値に基づいて、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者を特定する方法。
  41. フローサイトメトリー法または免疫染色法にて、悪性腫瘍患者の腫瘍組織または血液に由来するサンプル中のTreg細胞(Fr.II)および同サンプル中のCD8+T細胞各々におけるPD-1発現を各々測定して、当該Treg細胞(Fr.II)におけるPD-1発現のMFIから当該CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIを差し引いた値を決定し、当該値に基づいて、免疫チェックポイント阻害薬の効果がより期待できる悪性腫瘍患者を特定する方法。
  42. 当該悪性腫瘍患者が、当該免疫チェックポイント阻害薬の投与前における患者である請求項３２～４１の何れか一項記載の方法。
  43. （１）（ｉ）悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のCD8+T細胞におけるCCR7発現細胞の割合（％）、または
    （ｉｉ）当該CD8+T細胞のうちのPD-1発現細胞数、当該細胞数の常用対数値もしくは当該細胞数に１を加算した値の常用対数値、および
    （２）同由来Foxp3+T細胞におけるPD-1発現のMFIに対する当該CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIの比率もしくは当該比率の平方根値の組合せの、免疫チェックポイント阻害薬による悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療の有効性予測のためのバイオマーカーとしての使用。
  44. （１）（ｉ）悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のTreg細胞(Fr.III)におけるPD-1発現細胞の割合（％）、
    （ｉｉ）同由来Foxp3+T細胞におけるPD-1発現のMFIに対する同由来CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIの比率もしくは当該比率の平方根値、
    （ｉｉｉ）当該Foxp3+T細胞におけるPD-1発現細胞の割合（％）、
    （ｉｖ）同由来Treg細胞(Fr.II)におけるPD-1発現細胞の割合（％）、および
    （ｖ）CD4+T細胞におけるPD-1発現細胞の割合（％）から選択される何れか一つ、ならびに
    （２）CD8+T細胞におけるPD-1発現細胞の割合（％）の組合せの、免疫チェックポイント阻害薬による悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療の有効性予測のためのバイオマーカーとしての使用。
  45. （１）当該CD8+T細胞におけるCCR7発現細胞の割合（％）および（２）当該Foxp3+T細胞におけるPD-1発現のMFIに対する当該CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIの比率もしくは当該比率の平方根値の組合せの請求項４３記載のバイオマーカーとしての使用。
  46. 当該Treg細胞(Fr.III)およびCD8+T細胞各々におけるPD-1発現細胞の各割合（％）の組合せの請求項４４記載のバイオマーカーとしての使用。
  47. （１）当該CD8+T細胞のうちのPD-1発現細胞数、当該細胞数の常用対数値もしくは当該細胞数に１を加算した値の常用対数値および（２）当該Foxp3+T細胞におけるPD-1発現のMFIに対する当該CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIの比率もしくは当該比率の平方根値の組合せの請求項４３記載のバイオマーカーとしての使用。
  48. （１）当該Foxp3 +T細胞におけるPD-1発現のMFIに対する当該CD8 +T細胞におけるPD-1発現のMFIの比率もしくは当該比率の平方根値および（２）当該CD8+T細胞におけるPD-1発現細胞の割合（％）の組合せの請求項４４記載のバイオマーカーとしての使用。
  49. 当該Foxp3+T細胞およびCD8+T細胞各々におけるPD-1発現細胞の各割合（％）の組合せの請求項４４記載のバイオマーカーとしての使用。
  50. 当該Treg細胞(Fr.II)およびCD8+T細胞各々におけるPD-1発現細胞の各割合（％）の組合せの請求項４４記載のバイオマーカーとしての使用。
  51. 当該CD4+T細胞およびCD8+T細胞各々におけるPD-1発現細胞の各割合（％）の組合せの請求項４４記載のバイオマーカーとしての使用。
  52. 悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中の（１）Treg細胞(Fr.II)におけるPD-1発現のMFIに対する同由来CD3+細胞におけるPD-1発現のMFIの比率もしくは当該比率の平方根値および（２）同由来CD4+T細胞におけるPD-1発現細胞の割合（％）の、免疫チェックポイント阻害薬による悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療の有効性予測のためのバイオマーカーとしての使用。
  53. 悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のFoxp3+T細胞におけるPD-1発現のMFIから同由来CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIを差し引いた値の、免疫チェックポイント阻害薬による悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療の有効性予測のためのバイオマーカーとしての使用。
  54. 悪性腫瘍患者の腫瘍組織内または血液中のTreg細胞(Fr.II)におけるPD-1発現のMFIから同由来CD8+T細胞におけるPD-1発現のMFIを差し引いた値の、免疫チェックポイント阻害薬による悪性腫瘍の進行抑制、再発抑制および／または治療の有効性予測のためのバイオマーカーとしての使用。
  55. 当該悪性腫瘍患者が、当該免疫チェックポイント阻害薬の投与前における患者である請求項４３～５４の何れか一項記載の使用。
JP2021537327A 2019-08-05 2020-08-04 Pending JPWO2021025031A1 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2019144011 2019-08-05
JP2019216881 2019-11-29
PCT/JP2020/029882 WO2021025031A1 (ja) 2019-08-05 2020-08-04 免疫チェックポイント阻害薬の有効性判定バイオマーカー

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2021025031A1 JPWO2021025031A1 (ja) 2021-02-11
JPWO2021025031A5 true JPWO2021025031A5 (ja) 2023-07-18

Family

ID=74503032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021537327A Pending JPWO2021025031A1 (ja) 2019-08-05 2020-08-04

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20220283167A1 (ja)
EP (1) EP4011391A4 (ja)
JP (1) JPWO2021025031A1 (ja)
KR (1) KR20220041099A (ja)
CN (1) CN114206386A (ja)
AU (1) AU2020327251A1 (ja)
BR (1) BR112022002098A2 (ja)
CA (1) CA3149537A1 (ja)
IL (1) IL290266A (ja)
MX (1) MX2022001434A (ja)
TW (1) TW202120692A (ja)
WO (1) WO2021025031A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116113435A (zh) * 2020-09-08 2023-05-12 学校法人埼玉医科大学 用于预测对癌症治疗的响应的生物标志物
KR20220158613A (ko) 2021-05-24 2022-12-01 영남대학교 산학협력단 메티오닌을 유효성분으로 함유하는 병용투여를 위한 면역항암용 약학조성물
US20230025464A1 (en) * 2021-07-09 2023-01-26 Macrogenics, Inc. Pharmaceutical compositions of a pd-1 antibody and use of the same
CN117281902A (zh) * 2023-11-23 2023-12-26 广州誉衡生物科技有限公司 一种药物组合物在制备治疗黑色素瘤产品中的应用

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE555319A (ja) 1956-03-21 1900-01-01
US3095355A (en) 1961-10-12 1963-06-25 Revlon Aerosol composition
JP4488125B2 (ja) 1999-06-30 2010-06-23 ライオン株式会社 毛髪用組成物
CN101213297B (zh) 2005-05-09 2013-02-13 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及单独使用或与其它免疫治疗剂联合使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
KR101411165B1 (ko) 2005-07-01 2014-06-25 메다렉스, 엘.엘.시. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날항체
KR101586617B1 (ko) 2007-06-18 2016-01-20 머크 샤프 앤 도메 비.브이. 사람 프로그램된 사멸 수용체 ｐｄ-1에 대한 항체
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
CA2923184A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
JP6405457B2 (ja) 2014-09-11 2018-10-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１およびｃｄ８０（ｂ７−１）／ｐｄ−ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用の大環状阻害剤
US9732119B2 (en) 2014-10-10 2017-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US9856292B2 (en) 2014-11-14 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US9861680B2 (en) 2014-12-18 2018-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US9944678B2 (en) 2014-12-19 2018-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US20160222060A1 (en) 2015-02-04 2016-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US9809625B2 (en) 2015-03-18 2017-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2017070089A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MD3377488T2 (ro) 2015-11-19 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
TW201726623A (zh) 2015-12-17 2017-08-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
MX2018007774A (es) 2015-12-22 2018-11-09 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
EP3190103A1 (en) 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
US10143746B2 (en) 2016-03-04 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US10358463B2 (en) 2016-04-05 2019-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
CN109153670B (zh) 2016-05-23 2022-03-15 中国医学科学院药物研究所 烟醇醚类衍生物、及其制法和药物组合物与用途
ES2905980T3 (es) 2016-05-26 2022-04-12 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
KR20210018253A (ko) * 2018-05-31 2021-02-17 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 면역 체크포인트 저해약의 유효성 판정 바이오마커

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPWO2021025031A5 (ja)
Jin et al. The promise of PD-1 inhibitors in gastro-esophageal cancers: microsatellite instability vs. PD-L1
Hargadon et al. Immune checkpoint blockade therapy for cancer: an overview of FDA-approved immune checkpoint inhibitors
Gettinger et al. Impaired HLA class I antigen processing and presentation as a mechanism of acquired resistance to immune checkpoint inhibitors in lung cancer
Liu et al. The BRAF and MEK inhibitors dabrafenib and trametinib: effects on immune function and in combination with immunomodulatory antibodies targeting PD-1, PD-L1, and CTLA-4
Belum et al. Characterisation and management of dermatologic adverse events to agents targeting the PD-1 receptor
Jonasch et al. Renal cell carcinoma
Lipson et al. Antagonists of PD-1 and PD-L1 in cancer treatment
Moehler et al. Cetuximab with irinotecan, folinic acid and 5-fluorouracil as first-line treatment in advanced gastroesophageal cancer: a prospective multi-center biomarker-oriented phase II study
Bersanelli et al. From targeting the tumor to targeting the immune system: Transversal challenges in oncology with the inhibition of the PD-1/PD-L1 axis
Motta et al. Immunotherapy in microsatellite instability metastatic colorectal cancer: Current status and future perspectives
Kovács et al. Transcriptomic datasets of cancer patients treated with immune-checkpoint inhibitors: a systematic review
Sundar et al. Predictive biomarkers of immune checkpoint inhibition in gastroesophageal cancers
Shahabi et al. Assessment of association between BRAF-V600E mutation status in melanomas and clinical response to ipilimumab
Huppert et al. Systemic therapy for hormone receptor‐positive/human epidermal growth factor receptor 2‐negative early stage and metastatic breast cancer
Remon et al. Immunotherapy for oncogenic-driven advanced non-small cell lung cancers: Is the time ripe for a change?
Kang et al. Current status and future potential of predictive biomarkers for immune checkpoint inhibitors in gastric cancer
JP2021502071A (ja) がんバイオマーカーおよびその使用方法
Stein et al. Immuno-oncology in GI tumours: Clinical evidence and emerging trials of PD-1/PD-L1 antagonists
Kim et al. Current challenges in the implementation of precision oncology for the management of metastatic colorectal cancer
Meireson et al. Peritumoral endothelial indoleamine 2, 3-dioxygenase expression is an early independent marker of disease relapse in colorectal cancer and is influenced by DNA mismatch repair profile
Carrozzo et al. Oral mucosal injury caused by targeted cancer therapies
Khetani et al. Combination drug regimens for metastatic clear cell renal cell carcinoma
Chénard-Poirier et al. Immune checkpoint inhibitors in the treatment of gastroesophageal cancer
Gevaert et al. Genito-urinary genomics and emerging biomarkers for immunomodulatory cancer treatment