JPWO2021021893A5 - - Google Patents

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Claims (46)

  1. 神経障害の治療を必要とする対象において神経障害を治療する方法に用いるための薬学的組成物であって、式Ｉを有する化合物、
    またはその薬学的に許容される塩を含有し、該方法は、対象に、有効量の該化合物を投与することを含み、式中、
    環Ｂが、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれが、Ｒｂから選択される１～４個の基で任意選択で置換されてもよく、
    Ｒ６が、水素またはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ７が、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれが、Ｒｆから選択される１個の基で置換されており、Ｒ７についての前記アリールおよびヘテロアリールがまた、任意選択で、Ｒａから選択される１～４個の基で置換されてもよく、あるいはＲ６およびＲ７が、それらが結合する窒素環と一緒に、任意選択で、Ｒａから選択される１～４個の基で置換された縮合二環式ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ１－６アルキルＯＲｃ、－Ｃ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ１－６アルキルＯＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－Ｃ１－６アルキルＳＯＲｄ、－Ｃ１－６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、－Ｃ１－６アルキルＳＯＮ（Ｒｄ）２、－Ｃ１－６アルキルＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ１－６アルキルシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルアリール、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれが、単独で、ならびに－Ｃ１－６アルキルシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリルとの結合において、任意選択で、Ｒｃから選択される１～３個の基で置換されており、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれが独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキルが、任意選択で、ハロ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、－ＯＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－Ｃ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄＣ１－６アルキルＯＲｄ、－ＳＯＲｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＳＯＮ（Ｒｄ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０ヘテロシクリル、Ｃ５－１０ヘテロアリール、およびＣ６－１０アリールから選択される１または２個の基で置換されており、
    Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのそれぞれが、それぞれ独立して、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１－６アルキルＯＲｄ、－ＯＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄＣ１－６アルキルＯＲｄ、－ＳＯＲｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＳＯＮ（Ｒｄ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、ＳＦ５、－Ｏシクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－４アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれが単独で、ならびに－Ｏシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキルアリール、－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキルヘテロシクリルとの結合において、任意選択で、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、および－Ｃ１－６アルキルＯＲｄから選択される１～３個の基で置換され、
    それぞれのＲｄが独立して、水素、Ｃ１－６ハロアルキル、またはＣ１－６アルキルであり、
    それぞれのＲｆが独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれが、任意選択で、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１－６アルキルＯＲｄ、－ＯＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄＣ１－６アルキルＯＲｄ、－ＳＯＲｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＳＯＮ（Ｒｄ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、ＳＦ５、－Ｏシクロアルキルから選択される１～３個の基で置換されており、
    ただし、前記化合物がＮ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル－２－［［２－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］－プロパンアミド、または２－［（２－フェニルプロピル）アミノ］－Ｎ－［４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル］－プロパンアミド、およびそれらの塩ではない、薬学的組成物。
  2. 前記化合物が、式ＩＩもしくはＩＩＩのもの、
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の薬学的組成物。
  3. Ｒ６が水素であり、Ｒ７が、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれが、Ｒｆから選択される１個の基で置換されており、Ｒ７についての前記アリールおよびヘテロアリールがまた、任意選択で、Ｒａから選択される１～４個の基で置換されてもよく、あるいはＲ６およびＲ７が、それらが結合する窒素環と一緒に、任意選択で、Ｒａから選択される１～４個の基で置換された縮合二環式ヘテロシクリルを形成する、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
  4. Ｒ６が、水素であり、Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはキノリニルであり、そのそれぞれが、Ｒｆから選択される１個の基で置換されており、Ｒ７についての前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル、およびキノリニルがまた、任意選択で、Ｒａから選択される１～４個の基で置換されてもよく、あるいはＲ６およびＲ７が、それらが結合する窒素環と一緒に、任意選択で、Ｒａから選択される１～４個の基で置換された５，６－または６，６－縮合二環式ヘテロシクリルを形成する、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  5. Ｒ６が、水素であり、Ｒ７が、フェニル、２－ピリジニル、３－ピリジニル、ピリミジン－５－イル、およびキノリン－６－イルから選択され、そのそれぞれが、Ｒｆからの１個の基で置換されており、Ｒ７についての前記フェニル、２－ピリジニル、３－ピリジニル、ピリミジン－５－イル、およびキノリン－６－イルがまた、任意選択で、Ｒａから選択される１～４個の基で置換されてもよく、あるいはＲ６およびＲ７が、それらが結合する窒素環と一緒に、インドリン－１－イルまたはジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イルを形成し、そのそれぞれが、任意選択で、Ｒａから選択される１～４個の基で置換されてもよい、請求項１～４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  6. 環Ｂが、任意選択で、Ｒｂから選択される１～３個の基で置換されたフェニルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  7. Ｒ１が、任意選択で、Ｒｃから選択される１～３個の基で置換されたフェニルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  8. Ｒ３が水素である、請求項１～７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  9. Ｒ５が水素である、請求項１～８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  10. Ｒ２が、水素またはＣ１－４アルキルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  11. Ｒ２が、水素またはメチルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  12. Ｒ２が水素である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  13. Ｒ４が、水素またはＣ１－４アルキルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  14. Ｒ４が、水素またはメチルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  15. Ｒ４が水素である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  16. 前記化合物が、式ＩＶもしくはＶのもの、
    またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｗ、ｑ、およびｔが、それぞれ独立して、０、１、または２である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  17. 前記化合物が、式ＶＩもしくはＶＩＩのもの、
    またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｗ、ｑ、およびｔが、それぞれ独立して、０、１、または２である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  18. 前記化合物が、式ＶＩＩＩもしくはＩＸのもの、
    またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｗ、ｑ、およびｔが、それぞれ独立して、０、１、または２である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  19. Ｒｃが存在する場合、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、またはＣ１－６ハロアルキルである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  20. 前記化合物が、式ＸもしくはＸＩのもの、
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  21. ｑが０または１である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  22. Ｒａが、Ｃ１－４アルコキシまたはハロである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  23. Ｒｆが、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれが、任意選択で、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１－６アルキルＯＲｄ、－ＯＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄＣ１－６アルキルＯＲｄ、－ＳＯＲｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＳＯＮ（Ｒｄ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、ＳＦ５、－Ｏシクロアルキルから選択される１～３個の基で置換されている、請求項１～２２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  24. Ｒｆが、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピペラジニル、またはピペリジニルであり、そのそれぞれが、任意選択で、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１－６アルキルＯＲｄ、－ＯＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄＣ１－６アルキルＯＲｄ、－ＳＯＲｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＳＯＮ（Ｒｄ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、ＳＦ５、－Ｏシクロアルキルから選択される１～３個の基で置換されている、請求項１～２３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  25. Ｒｆが、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピペラジニル、またはピペリジニルであり、そのそれぞれが、任意選択で、Ｃ１－４アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）Ｒｄから選択される１～３個の基で置換されてもよく、ＲｄがＣ１－４アルキルである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  26. Ｒｂが、ハロ、シアノ、または－ＳＯ２ＮＨ２である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  27. 前記化合物が、式ＸＩＩもしくはＸＩＩＩのもの、
    またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｗ、ｑ、およびｔが、それぞれ独立して、０、１、または２である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  28. 前記化合物が、式ＸＩＶもしくはＸＶのもの、
    またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｗ、ｑ、およびｔが、それぞれ独立して、０、１、または２である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  29. 前記化合物が、式ＸＶＩもしくはＸＶＩＩのもの、
    またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｗ、ｑ、およびｔが、それぞれ独立して、０、１、または２である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  30. 前記化合物が、式ＸＶＩＩＩもしくはＸＩＸのもの、
    またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｗ、ｑ、およびｔが、それぞれ独立して、０、１、または２である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  31. 前記化合物が、式ＸＸもしくはＸＸＩのもの、
    またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｗ、ｑ、およびｔが、それぞれ独立して、０、１、または２である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  32. 前記化合物が、式ＸＸＩＩもしくはＸＸＩＩＩのもの、
    またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ｗ、ｑ、およびｔが、それぞれ独立して、０、１、または２である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  33. Ｒｃが存在する場合、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロ、またはＣＮである、請求項２７～３２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  34. Ｒｃが存在する場合、Ｃ１－４アルキルである、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  35. ｗが、０または１である、請求項２７～３４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  36. Ｒｂが、ハロ、シアノ、または－ＳＯ２ＮＨ２である、請求項２７～３５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  37. Ｒｂがシアノである、請求項２７～３６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  38. ｔが１である、請求項２７～３７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  39. ｑが１である、請求項２７～３８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  40. Ｒｆが、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれが、任意選択で、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１－６アルキルＯＲｄ、－ＯＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄＣ１－６アルキルＯＲｄ、－ＳＯＲｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＳＯＮ（Ｒｄ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、ＳＦ５、－Ｏシクロアルキルから選択される１～３個の基で置換されている、請求項２７～３９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  41. Ｒｆが、ピリミジニル、フェニル、シクロブタニル、シクロプロピル、ピラゾリル、イミダゾリル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、トリアゾロピラジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、チアジアゾリジニル、モルホリニル、オキサアザスピロヘプタニル、オキサアザスピロオクタニル、ジヒドロピリミジニル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、またはジヒドロピリダジニルであり、そのそれぞれが、任意選択で、ハロ、ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１－６アルキルＯＲｄ、－ＯＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄＣ１－６アルキルＮ（Ｒｄ）２、－ＮＲｄＣ１－６アルキルＯＲｄ、－ＳＯＲｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＳＯＮ（Ｒｄ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、ＳＦ５、－Ｏシクロアルキルから選択される１～３個の基で置換されている、請求項２７～４０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  42. Ｒｆが、ピリミジニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、トリアゾロピラジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、チアジアゾリジニル、モルホリニル、オキサアザスピロヘプタニル、オキサアザスピロオクタニル、ジヒドロピリミジニル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、またはジヒドロピリダジニルであり、そのそれぞれが、任意選択で、ハロ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキルＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、および－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄから選択される１～３個の基で置換されてもよい、請求項２７～４１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  43. Ｒｆが、ピラゾリルまたはトリアゾリルであり、そのそれぞれが、任意選択で、Ｃ１－３アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２で置換されてもよい、請求項２７～４２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  44. Ｒｄが、水素またはＣ１－３アルキルである、請求項２７～４３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  45. Ｒｄが、Ｃ１－３アルキルである、請求項２７～４４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  46. 前記神経障害が、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、タウオパチー、血管性認知症、パーキンソン病、およびレビー小体型認知症から選択される、請求項１～４５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
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