JPWO2020257536A5

JPWO2020257536A5 -

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Publication number: JPWO2020257536A5
Application number: JP2021575320A
Authority: JP
Publication date: 2023-06-27

Description

「レロシクリブ」としても知られ、Ｇ１Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．によって開発された化合物ＩＩＩは現在、１）ＥＧＦＲ阻害剤オシメルチニブ（タグリッソ（登録商標））と組み合わせてＥＧＦＲ突然変異非小細胞肺癌を治療するため、および２）フルベストラントと組み合わせてＥＲ＋、ＨＥＲ２－乳癌を治療するために、一般に、１日1回投与（医療提供者の判断で必要に応じて休薬）などの連続的投与を介する抗悪性腫瘍薬として、多くのヒト臨床試験で検討中である。

加えて、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）分析は、トリラシクリブが治療中の抗腫瘍Ｔ細胞サブセットの増殖に重要な役割を果たし得ることを示す。以下の実施例５にさらに記載されるように、エトポシド、カルボプラチン、およびＰＤ－Ｌ１阻害剤（アテゾリズマブ）（Ｅ／Ｐ／Ａ）を受けている小細胞肺癌患者がトリラシクリブを受けると、Ｅ／Ｐ／Ａ単独を受けた患者に比べてトリラシクリブ処置後に増殖Ｔ細胞クローンの数が有意に多かった（Ｐ＝０．０１、図１１）。加えて、トリラシクリブが奏効した患者コホートは、プラセボを受けた患者よりもＴ細胞クローン増殖が多く（ｐ＝０．００１）、ならびにトリラシクリブが奏効しなかった患者よりもクローン増殖が多かった（ｐ＝０．００６）。プラセボとは異なり、トリラシクリブは新たに増殖したクローンの数および割合を有意に増加させ、エトポシド、カルボプラチン、アテゾリズマブ処置レジメンへのトリラシクリブの追加がＴ細胞媒介性抗腫瘍応答を増強することを示す。これらのデータは、トリラシクリブが免疫介在性応答を誘導することを裏付ける。

重要なこととしては、特定の腫瘍種において全生存期間を延長できることが投与前に予測することができる。例えば、以下の実施例２に記載されるように、ＴＮＢＣがＴｈｏｒｓｓｏｎらの６クラス免疫シグネチャー分類システム（引用することにより本明細書の一部とされ、以下にさらに述べられるThorsson et el., “The Immune Landscape of Cancer,”（前掲）に定義される）に従ってＣ２ＩＦＮ－γ優位として分類されたトリラシクリブ受容患者において、トリラシクリブを受けなかったＣ２ＩＦＮ－γ優位と分類されたＴＮＢＣ患者に比べ、全生存期間および無増悪生存期間に統計的に有意な改善が見られた。実施例３に記載されるように、ＴＮＢＣがＡｙｅｒｓらの分類システム（引用することにより本明細書の一部とされ、以下にさらに述べられるAyers et al., “IFN-γ-related mRNA profile predicts clinical response to PD-1 blockade,”（前掲）に定義される）に従って高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」および「拡張された免疫シグネチャー」スコアを有するトリラシクリブを受けた患者では、高い「ＩＦＮ－γシグネチャー」および「拡張された免疫シグネチャー」スコアを有し、トリラシクリブを受けていないＴＮＢＣ患者に比べて、全生存期間および無増悪生存期間に同様の統計的に有意な改善が見られた。さらに、実施例４に記載されるように、トリラシクリブを受けているＴＮＢＣＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍を有する患者は、トリラシクリブを受けていないＴＮＢＣＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍を有する患者よりも有意に長い全生存期間を有した。

ＩＣＤ誘導化学療法薬に応答して、腫瘍細胞は死の前に細胞表面にＣＲＴを発現し、ダメージ関連分子パターン（ＤＡＭＰ）分子、例えば、アポトーシスの際にはＡＴＰまたは続発性の壊死の際にはＨＭＧＢ１を放出する。これらのＤＡＭＰは、樹状細胞（ＤＣ）の腫瘍床への動員、腫瘍抗原の取り込みおよびプロセシング、ならびにＴ細胞への最適な抗原提示を刺激する。ＣＤ８＋Ｔ細胞の交差プライミングは、成熟ＤＣおよびγδＴ細胞によってＩＬ－１βおよびＩＬ－１７依存的に誘発される。次に、プライミングされたＣＴＬは直接的な細胞傷害性応答を惹起し、ＩＦＮ－γ、パーフォリン－１およびグランザイムＢの生成を介して残りの腫瘍細胞を死滅させる。

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法の投与前に対象に２回投与される。例えば、いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法投与の約１８～２８時間前に投与され、次いで化学療法薬による処置前約４時間、約２．５時間、約２時間、約１時間、約１／２時間またはそれより短い時間以内にもう１回投与される。特定の実施形態において、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、化学療法薬の投与約２２～２６時間前に投与され、化学療法薬の投与の前約１／２時間以内に再投与される。

腫瘍が免疫組織化学評価によりエストロゲンおよびプロゲステロン受容体陰性（＜１０％核染色として定義）かつ米国臨床腫瘍学会／米国病理医協会診療ガイドラインに従ってＨＥＲ２陰性（すなわち、免疫組織化学の局所評価［０または１＋］もしくは蛍光ｉｎｓｉｔｕハイブリダイゼーション［ＨＥＲ２／ＣＥＰ１７比＜２・０］によって過剰発現無し、または局所評価によって平均ＨＥＲ２遺伝子コピー数＜４シグナル／核）であるという条件で、評価可能な生検確認済みの局所再発性または転移性ＴＮＢＣ（ｍＴＮＢＣ）を有する成人患者（≧１８歳）が登録に適格であった。ＴＮＢＣを確認する診断腫瘍組織サンプルが利用可能なことが登録の必須条件であった。ヘモグロビンレベルは、トリラシクリブの初回投与前１４日以内は、赤血球（ＲＢＣ）輸血無く≧９．０ｇ／ｄＬ、絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．５×１０^９／Ｌおよび血小板総数≧１００×１０^９／Ｌでなければならなかった。患者は、局部再発性ＴＮＢＣまたはｍＴＮＢＣに対して過去に２回を超える細胞傷害性化学療法のレジメンを受けていた場合には選択不適格であった。術前補助／術後補助状況で投与された化学療法は、最後の処置と疾患再発の間が１２か月未満であれば一系統の療法と見なした。患者は米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス０または１ならびに血清クレアチニン（≦１．５ｍｇ／ｄＬまたはクレアチニンクリアランス≧６０ｍＬ／分）、総ビリルビン≦１．５×基準値上限（ＵＬＮ）、およびアスパラギン酸トランスアミナーゼおよびアラニントランスアミナーゼ≦２．５×ＵＬＮ（または肝臓転移がある場合には≦５×ＵＬＮ）の臨床検査で判定した場合に十分な腎機能および肝機能を有していなければならなかった。脱毛症を除き、以前の処置からの非血液毒性のグレード≦１への回復を要した。患者は、無作為化前３年以内にＴＮＢＣ以外の悪性腫瘍、即治療を要する中枢神経系転移／軟髄膜疾患、非管理虚血性心疾患または症候性鬱血性心不全、トリラシクリブの初回投与前６か月以内に脳卒中または脳血管発作の既知の履歴、既知の重症活動性感染、または患者の安全性、コンプライアンス、もしくは追跡調査に影響を及ぼす他のいずれかの非管理重症慢性疾患もしくは精神医学的状態があった場合には選択不適格であった。試験参加前の、以前の放射線療法または細胞傷害性化学療法にはそれぞれ２週間または３週間のウォッシュアウト期間を要した。

抗腫瘍有効性の最後の評価時に（データカット２０２０年５月１５日）、追跡調査中央値は、群１で８．４か月（ＩＱＲ３．８～１５．６）、群２で１４か月（５．５～２６．８）、群３で１５．３か月（６．７～２３．７）であった。奏効に関して評価可能な患者のうち、客観的奏効に達した割合は、群１では２９．２％（２４名中７名）に対し、群２では５０％（３０名中１５名）、群３では３８．７％（３１名中１２名）（表６）であった。２４週間以上の安定を含む臨床利益に達した患者の割合は、群１で３８％（２４名中９名）、群２では５７％（３０名中１７名）、群３で４３％（３０名中１３名）。無増悪生存期間中央値は、群２で９．４か月（ＩＱＲ５．３～１３．０）、群３で７．３か月（ＩＱＲ６．２～１３．９）、群１で５．７か月（ＩＱＲ２．２～９．９）であった。群１に対してそれぞれ分析した両群のＨＲは、群２では０．６２（９５％ＣＩ０．３２～１．２０；ｐ＝０．２１）、群３では０．６３（９５％ＣＩ０．３２～１．２２；ｐ＝０．１８）であった（表３；図３）。両トリラシクリブ群に登録された患者は、群１に登録された患者に比べて全生存期間に有意な改善を示し（群２では中央値未到達［ＩＱＲ９．４～未到達］およびＨＲ０．３１、９５％ＣＩ０．１５～０．６３；ｐ＝０．００１６；群３では１７．８か月［ＩＱＲ８．８～３２．７］およびＨＲ０．４０、９５％ＣＩ０．２２～０．７４；ｐ＝０．０００４］に対し、群１では１２．６か月［ＩＱＲ５．８～１７．８］）（表５；図２）。併合サブグループ分析の結果は、２０１９年６月２８日のデータカット時に、見られた無増悪生存期間（図４Ｂ）および全生存期間に対する利益（図４Ａ）がサブグループ間で一貫していたことを示した。群１と群３間で更新された分析を図４Ｃおよび図４Ｄに示す。

ゲムシタビンおよびカルボプラチンへのトリラシクリブの追加は、リンパ球数を保護することも、Ｔ細胞活性化を増強することもなかったが、事前に指定された分析において、ゲムシタビンおよびカルボプラチン＋トリラシクリブで処置された患者では、群１の患者よりｅｘｖｉｖｏ刺激の後にＩＦＮ－γを産生するＣＤ８＋Ｔ細胞の頻度が高いことが認められた（図５）。

免疫学的沈黙（Ｃ５）と分類された患者はいなかった。乳癌に関してＴｈｏｒｓｓｏｎらによって使用されたトレーニングサンプルに、原図に免疫学的沈黙として分類されたものはないので、このことは意外なことではない。さらに、Ｃ１およびＣ２以外のクラスの低い有病率のために、Ｃ３と非Ｃ３、Ｃ４と非Ｃ４、およびＣ６と非Ｃ６の検定を除くことになった。

Claims

無増悪生存期間または全生存期間が延長するように選択された患者または患者集団に対する癌療法のための方法において使用するための、以下の構造：

の化合物Iまたはその薬学的に許容可能な塩であるサイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤を含んでなる医薬組成物であって、
前記方法が、以下の工程：
（ｉ）前記患者の癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記患者に免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導化学療法のレジメンを投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）前記患者の癌が免疫調節に有利であり、かつ前記患者に前記ＩＣＤ誘導化学療法のレジメンを投与可能であると判定される場合に、
（ａ）前記患者に有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を投与する工程、
（ｂ）前記患者に有効量の前記ＩＣＤ誘導化学療法のレジメンを投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記ＩＣＤ誘導化学療法の投与の前に投与され、
前記患者における前記ＣＤＫ４／６阻害剤および前記ＩＣＤ誘導化学療法のレジメンの投与が、ＣＤＫ４／６阻害剤が投与されないＩＣＤ誘導化学療法単独の投与を受けた癌を有する患者と比較して、無増悪生存期間または全生存期間の延長をもたらす、前記医薬組成物。
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、癌組織サンプルを図７で特徴付けられる癌組織サンプルと比較することを含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、図６に従って前記癌を評価することを含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、Ｇａｌｏｎイムノスコアシステムに従う、請求項１に記載の医薬組成物。
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌が有効な免疫応答を惹起するために利用可能な十分に高レベルの主要組織適合性複合体クラスＩおよびクラスＩＩ抗原を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
前記患者が、免疫的にホットな腫瘍として免疫原性的に分類される癌を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記患者が、免疫抑制性に変化した腫瘍として免疫原性的に分類される癌を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かの判定が、前記癌がＩＦＮ－γ優位型のクラスの癌であるか否か、高いＩＦＮ－γシグネチャーの癌微小環境を有するか否か、または高い拡張された免疫シグネチャー、ＰＤ－Ｌ１陽性、もしくはそれらの組合せの癌微小環境を有するか否かを評価することを含んでなる、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記ＩＣＤ誘導化学療法の投与前約２４時間以内に投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記ＩＣＤ誘導化学療法の投与前約４時間以内に投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記ＩＣＤ誘導化学療法の投与前約３０分以内に投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＩＣＤ誘導化学療法が、シクロホスファミド、トラベクテジン、テモゾロミド、メルファラン、ダカルバジン、オキサリプラチン、メトトレキサート、ミトロキサトロン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、パクリタキセル、カバジタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、ボルテゾミブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ジアジコン、メクロレタミン、マイトマイシンＣ、フルダラビン、シトシンアラビノシド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記癌が、トリプルネガティブ乳癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、膀胱癌、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＢＭＣＬ）、尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）固形腫瘍、ミスマッチ修復機構欠損（ｄＭＭＲ）固形腫瘍、胃または胃食道接合部（ＧＥＪ）腺癌、食道扁平上皮癌、子宮頸癌、肝細胞癌、メルケル細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、肛門管癌、大腸癌、および黒色腫からなる群から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記癌が、トリプルネガティブ乳癌であり、前記ＩＣＤ誘導化学療法がゲムシタビンおよびカルボプラチンを含んでなる、請求項１５に記載の医薬組成物。
無増悪生存期間または全生存期間が延長するように選択された患者または患者集団に対するトリプルネガティブ乳癌療法のための方法において使用するための、以下の構造：

の化合物Iまたはその薬学的に許容可能な塩であるサイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤を含んでなる医薬組成物であって、
前記方法が、以下の工程：
（ｉ）前記患者のトリプルネガティブ乳癌が免疫調節に有利な周囲微小環境を有するか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記患者にゲムシタビンおよびカルボプラチンを含む免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導化学療法のレジメンを投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）前記患者のトリプルネガティブ乳癌が免疫調節に有利であり、かつ前記患者に前記ＩＣＤ誘導化学療法のレジメンを投与可能であると判定される場合に、
（ａ）前記患者に有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を投与する工程、
（ｂ）前記患者に有効量のゲムシタビンを投与する工程、および
（ｃ）前記患者に有効量のカルボプラチンを投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、ゲムシタビンおよび／またはカルボプラチンの投与の前に投与され、
前記患者における前記ＣＤＫ４／６阻害剤および前記ＩＣＤ誘導化学療法のレジメンの投与が、ＣＤＫ４／６阻害剤が投与されないＩＣＤ誘導化学療法単独の投与を受けたトリプルネガティブ乳癌を有する患者と比較して、無増悪生存期間または全生存期間の延長をもたらす、前記医薬組成物。
前記トリプルネガティブ乳癌が、ＰＤ－Ｌ１陽性である、請求項１７に記載の医薬組成物。
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、ゲムシタビンおよび／またはカルボプラチンの投与前約２４時間以内に投与される、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、ゲムシタビンおよび／またはカルボプラチンの投与前約４時間以内に投与される、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、ゲムシタビンおよび／またはカルボプラチンの投与前約３０分以内に投与される、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
無増悪生存期間または全生存期間が延長するように選択された患者または患者集団に対する癌療法のための方法において使用するための、以下の構造：

の化合物Iまたはその薬学的に許容可能な塩であるサイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤を含んでなる医薬組成物であって、
前記方法が、以下の工程：
（ｉ）癌が高いＩＦＮ－γシグネチャーを有するか否かを判定する工程、
（ｉｉ）前記患者に免疫原性細胞死（ＩＣＤ）誘導化学療法のレジメンを投与可能であるか否かを判定する工程、
（ｉｉｉ）前記患者の癌が高いＩＦＮ－γシグネチャーを有し、かつ前記患者に前記ＩＣＤ誘導化学療法のレジメンを投与可能であると判定される場合に、
（ａ）有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を投与する工程、
（ｂ）有効量の前記ＩＣＤ誘導化学療法のレジメンを投与する工程
を含んでなり、
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記ＩＣＤ誘導化学療法のレジメンの投与の前に投与され、
前記患者における前記ＣＤＫ４／６阻害剤および前記ＩＣＤ誘導化学療法のレジメンの投与が、ＣＤＫ４／６阻害剤が投与されないＩＣＤ誘導化学療法単独の投与を受けた癌を有する患者と比較して、無増悪生存期間または全生存期間の延長をもたらす、前記医薬組成物。
前記癌が高いＩＦＮ－γシグネチャーを有するか否かの判定が、腫瘍微小環境における遺伝子ＩＤＯ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＳＣＬ９、ＨＬＡ－ＤＲＡ、ＳＴＡＴ１、およびＩＦＮ－γの発現レベルに基づく、請求項２２に記載の医薬組成物。
前記癌が高いＩＦＮ－γシグネチャーを有するか否かの判定が、高いＡｙｅｒｓらのＩＦＮ－γシグネチャースコアに基づく、請求項２２に記載の医薬組成物。