JPWO2020227233A5

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Publication number: JPWO2020227233A5
Application number: JP2022512708A
Authority: JP
Publication date: 2023-05-16

Claims

個別化新生物ワクチン向けに被験体特異的新抗原を特定する方法であって、
ｉ）被験体の新生物標本における新生物特異的突然変異を特定することと、
ｉｉ）工程（ｉ）で特定された新生物特異的突然変異を評価して、個別化新生物ワクチンに使用するための、前記突然変異によりコードされたクラスＩとクラスＩＩのネオエピトープを特定すること、ここで前記ネオエピトープは、被験体のＭＨＣタンパク質に結合することが既知である、判定される、または推定される、と
ｉｉｉ）調節性Ｔ細胞を関与させるネオエピトープを寛容または寛容原性として分類し、寛容または寛容原性である当該クラスＩＩネオエピトープを排除し、かつ寛容原性である当該クラスＩネオエピトープを排除することと
を含む方法。
工程（ｉ）において新生物特異的突然変異を特定することが、新生物を有すると診断された被験体からの新生物標本と非新生物標本の間における、完全または部分的ゲノム、エキソムおよび／またはトランスクリプトームの配列差異を特定することを含む、請求項１に記載の方法。
新生物特異的突然変異を特定することまたは配列差異を特定することが、次世代シークエンシング（ＮＧＳ）を含む、請求項１または２に記載の方法。
工程（ｉ）において新生物特異的突然変異を特定することが、非新生物試料中に存在しない変異を各々が含む複数の核酸配列を新生物から選択することを含む、請求項１または２に記載の方法。
新生物特異的突然変異を特定することまたは配列差異を特定することが、新生物標本のゲノムＤＮＡおよび／またはＲＮＡのシークエンシングを含む、請求項１または２に記載の方法。
前記非新生物標本が、新生物を有すると診断された被験体由来である、請求項２に記載の方法。
前記新生物特異的突然変異が、新生物特異的体細胞突然変異であり、
前記新生物特異的体細胞突然変異が、好ましくは単一ヌクレオチド変異（ＳＮＶ）、インフレーム挿入、インフレーム欠失、アウトオブフレーム挿入およびアウトオブフレーム欠失からなる群より選択され、
前記新生物特異的体細胞突然変異が、新生物を有すると診断された被験体の新生物標本中でコードされたタンパク質の突然変異であってもよい、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
工程（ｉｉ）において新生物特異的突然変異を評価して、前記突然変異によりコードさた、既知である、または判定されたネオエピトープを特定することが、
ａ）１種または複数のＭＨＣ分子に対する突然変異ペプチドの結合スコアを判定すること、ここで前記突然変異ペプチドは、前記新生物特異的突然変異の少なくとも１種によりコードされる、と、
ｂ）１種または複数のＭＨＣ分子に対する非突然変異ペプチドの結合スコアを判定すること、ここで該非突然変異ペプチドは、前記新生物特異的突然変異のうちコードされた少なくとも１種を除いて突然変異ペプチドと同一である、と、
ｃ）工程（ａ）の突然変異ペプチドと工程（ｂ）の非突然変異ペプチド両方の結合スコアを、自然に観察されるアミノ酸頻度を用いて無作為に生成された少なくとも１０，０００のペプチドについて予想される結合スコア分布と比較した場合のパーセンタイル順位を判定することと、
ｄ）前記突然変異ペプチドと前記非突然変異ペプチドの、ＴＣＲ対向アミノ酸残基を決定することと、
ｅ）１）突然変異ペプチドの結合スコア判定結果が予想分布の上位５パーセンタイル内に該当し、非突然変異ペプチドの結合スコア判定結果が予想分布の上位１０パーセンタイル未満である場合、または
２）突然変異ペプチドの結合スコア判定結果が予想分布の上位５パーセンタイル内に該当し、非突然変異ペプチドの結合スコア判定結果が予想分布の上位１０パーセンタイル内に該当し、突然変異ペプチドと非突然変異ペプチドの間に少なくとも１個のミスマッチなＴＣＲ対向アミノ酸が存在する場合に、
突然変異ペプチドをネオエピトープとして特定することと
を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
突然変異ペプチドと非突然変異ペプチドがいずれも９アミノ酸長であるか、または突然変異ペプチドと非突然変異ペプチドがいずれも１０アミノ酸長である、請求項８に記載の方法。
ＭＨＣクラスＩＩ分子に結合する９ｍｅｒの突然変異ペプチドと９ｍｅｒの非突然変異ペプチドのＴＣＲ対向アミノ酸残基が、アミノ末端から数えて、突然変異ペプチドおよび非突然変異ペプチドの２位、３位、５位、７位および８位におけるものであり、ＭＨＣクラスＩ分子に結合する９ｍｅｒの突然変異ペプチドと９ｍｅｒの非突然変異ペプチドのＴＣＲ対向アミノ酸残基が、アミノ末端から数えて、突然変異ペプチドおよび非突然変異ペプチドの４位、５位、６位、７位および８位におけるものであり、ＭＨＣクラスＩ分子に結合する１０ｍｅｒの突然変異ペプチドと１０ｍｅｒの非突然変異ペプチドのＴＣＲ対向アミノ酸残基が、アミノ末端から数えて、突然変異ペプチドおよび非突然変異ペプチドの４位、５位、６位、７位、８位および９位におけるものである、請求項８に記載の方法。
工程（ｉｉ）において新生物特異的突然変異を評価して、前記突然変異によりコードされた、既知である、または判定されるネオエピトープを特定することがインシリコ試験を含み、
想定上のＴ細胞エピトープのタンパク質配列を選別するアルゴリズムの使用を含んでもよい、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
前記突然変異によりコードされた特定ネオエピトープを評価して、工程（ｉｉｉ）で調節性Ｔ細胞および／または他の有害Ｔ細胞を関与させることが既知である、または判定されるネオエピトープを特定することが、前記突然変異によりコードされた前記特定ネオエピトープがヒトプロテオームまたはヒトマイクロバイオームのいずれかに由来するタンパク質とＴＣＲコンタクトを共有するか否かを判定することを含み、ここでヒトプロテオームまたはヒトマイクロバイオームのいずれかに由来するタンパク質とＴＣＲコンタクトを共有すると判定される前記突然変異によりコードされた前記特定ネオエピトープは、調節性Ｔ細胞および／または他の有害Ｔ細胞を関与させることが既知である、または判定されるネオエピトープとして特定される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
ＭＨＣクラスＩＩ分子に結合する９ｍｅｒの特定ネオエピトープのＴＣＲコンタクトが、アミノ末端から数えて、特定ネオエピトープの２位、３位、５位、７位および８位におけるものであり、ＭＨＣクラスＩ分子に結合する９ｍｅｒの特定ネオエピトープのＴＣＲコンタクトが、アミノ末端から数えて、特定ネオエピトープの４位、５位、６位、７位および８位におけるものであり、ＭＨＣクラスＩ分子に結合する１０ｍｅｒの特定ネオエピトープのＴＣＲコンタクトが、アミノ末端から数えて、特定ネオエピトープの４位、５位、６位、７位、８位および９位におけるものである、請求項１２に記載の方法。
前記突然変異によりコードされた特定ネオエピトープを評価して、工程（ｉｉｉ）で調節性Ｔ細胞および／または他の有害Ｔ細胞を関与させることが既知である、または判定されるネオエピトープを特定することがインシリコ試験を含み、
好ましくは、前記インシリコ試験が、特定ネオエピトープが調節性Ｔ細胞および／または他の有害Ｔ細胞を関与させると推定されるか否かについて調節性細胞との交差反応性を推定するアルゴリズムを使用して分析することを含み、
好ましくは、特定されたネオエピトープのスコアが所定のカットオフより高ければ、該ネオエピトープは調節性Ｔ細胞および／または他の有害Ｔ細胞を関与させると推定される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
工程（ｉｉｉ）において、前記突然変異によりコードされた特定ネオエピトープを評価して、調節性Ｔ細胞および／または他の有害Ｔ細胞を関与させることが既知である、または判定されるネオエピトープを特定することが、特定ネオエピトープが調節性Ｔ細胞および／または他の有害Ｔ細胞を関与させるか否かをインビトロで判定することを含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
特定ネオエピトープが調節性Ｔ細胞および／または他の有害Ｔ細胞を関与させるか否かをインビトロで判定することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
ネオエピトープが、結果として調節性Ｔ細胞の活性化、増殖、および／またはＩＬ－１０もしくはＴＧＦ－βの生成をもたらす場合に前記ネオエピトープは調節性Ｔ細胞を関与させると判定される、請求項１５または１６に記載の方法。
ｉｖ）前記突然変異によりコードされた少なくとも１種の特定ネオエピトープが工程（ｉｉｉ）で調節性Ｔ細胞および／または他の有害Ｔ細胞を関与させることが既知である、または判定されるものとして特定されていないことを前提に、少なくとも１種の前記エピトープを含む少なくとも１種の被験体特異的ペプチドまたはポリペプチドを設計することをさらに含み、
ｖ）工程（ｉｖ）で設計された少なくとも１種のペプチドまたはポリペプチド、あるいは前記ペプチドまたはポリペプチドをコードする核酸を提供することを、工程（ｉｖ）の後にさらに含んでもよく、
ｖｉ）工程（ｖ）で提供された少なくとも１種のペプチドまたはポリペプチドまたは核酸を含むワクチンを提供することを、工程（ｖ）の後にさらに含んでもよい、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
医薬組成物であって、
被験体において新生物特異的エフェクターＴ細胞応答を誘導する１種もしくは複数の特定ネオエピトープを含む、複数の選択されたペプチドもしくはポリペプチド、または前記複数の選択されたペプチドもしくはポリペプチドをコードする１種もしくは複数の核酸と、
薬学的に許容される補助剤および／もしくは担体とを含み、
１種もしくは複数の特定ネオエピトープを含む複数の選択されたペプチドもしくはポリペプチド、または前記複数の選択されたペプチドもしくはポリペプチドをコードする１種もしくは複数の核酸が、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法によって選択されたものである、医薬組成物。
１種または複数の特定ネオエピトープを含む複数の選択されたペプチドまたはポリペプチドが、１種または複数の特定ネオエピトープを含む少なくとも２種、少なくとも３種、少なくとも４種、少なくとも５種、少なくとも６種、少なくとも７種、少なくとも８種、少なくとも９種、少なくとも１０種、少なくとも１１種、少なくとも１２種、少なくとも１３種、少なくとも１４種、少なくとも１５種、少なくとも１６種、少なくとも１７種、少なくとも１８種、少なくとも１９種、または少なくとも２０種のペプチドまたはポリペプチドを含み、
好ましくは、１種または複数の特定ネオエピトープを含む複数の選択されたペプチドまたはポリペプチドが、１種または複数の特定ネオエピトープを含む３～２０種の選択されたペプチドまたはポリペプチドを含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
１種または複数の特定ネオエピトープを含む複数の選択されたペプチドまたはポリペプチドがそれぞれ９～１００アミノ酸長を有する、請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
前記複数の選択されたペプチドまたはポリペプチドをコードする１種または複数の核酸がＤＮＡ、ＲＮＡ、またはｍＲＮＡである、請求項１９～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
抗免疫抑制剤をさらに含み、
好ましくは、抗免疫抑制剤がチェックポイント遮断調整剤を含む、請求項１９～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
補助剤がポリＩＣＬＣを含む、請求項１９～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
新生物が固形腫瘍であり、好ましくは膀胱がん、乳がん、脳腫瘍、結腸がん、胃がん、頭頸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がんおよび精巣がんからなる群より選択され、最も好ましくは膀胱がんである、請求項１９～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。