JPWO2020210692A5 - - Google Patents
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上述から、本開示の具体的な実施形態が、例示目的のために本明細書に記載されているが、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な修正が行われてもよいことが理解されよう。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲によるもの以外の限定は受けない。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕以下の構造（Ｉ）を有する化合物：
(I)
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。（式中、
Ｍは、出現毎に独立して、生物活性部分もしくはその断片、生物活性部分のプロドラッグもしくはその断片、蛍光色素、イメージング剤または放射性同位体結合部位であり、ただし、出現するＭの少なくとも１つは、蛍光色素ではないことを条件とし、
Ｌ a は、出現毎に独立して、任意選択の生理的に開裂可能なリンカーであり、Ｌ b は、出現毎に独立して、任意選択の生理的に開裂可能ではないリンカーであり、ただし、少なくとも１つの出現するＬ a およびＬ b が、合わせると４つを超える炭素を含むということを条件とし、
Ｌ 1 およびＬ 2 は、出現毎に独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり、
Ｌ 3 は、出現毎に独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、またはヘテロアルキニレンリンカーであり、
Ｒ 1 は、出現毎に独立して、Ｈ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ 2 およびＲ 3 は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、－ＯＰ（＝Ｒ a ）（Ｒ b ）Ｒ c 、Ｑもしくはそれらの保護形態、またはＬ’であり、
Ｒ 4 は、出現毎に独立して、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＺ、ＳＺ、またはＮ（Ｒ 6 ） 2 であり、ここで、Ｚは陽イオンであり、各Ｒ 6 は独立してＨまたはアルキルであり、
Ｒ 5 は、出現毎に独立して、オキソ、チオキソであるか、または存在せず、
Ｒ a は、ＯまたはＳであり、
Ｒ b は、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＲ d またはＳＲ d であり、
Ｒ c は、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＲ d 、ＯＬ’、ＳＲ d 、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、またはチオホスホアルキルエーテルであり、
Ｒ d は対イオンであり、
Ｑは、出現毎に独立して、標的指向性部分の相補性反応性基Ｑ’と共有結合の形成が可能な、反応性基、またはその保護形態を含む部分であり、
Ｌ’は、出現毎に独立して、Ｑへの共有結合を含むリンカー、標的指向性部分、標的指向性部分への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカー、固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドへの共有結合を含むリンカー、または構造（Ｉ）のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、
ｍは、出現毎に独立して、ゼロ以上の整数であり、
ｎは１以上の整数である）
〔２〕以下の構造（Ｉ）を有する化合物：
(I)
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。（式中、
Ｍは、出現毎に独立して、生物活性部分もしくはその断片、生物活性部分のプロドラッグもしくはその断片、蛍光色素、イメージング剤または放射性同位体結合部位であり、ただし、出現するＭの少なくとも１つは、蛍光色素ではないことを条件とし、
Ｌ a は、出現毎に独立して、任意選択の生理的に開裂可能なリンカーであり、Ｌ b は、出現毎に独立して、任意選択の生理的に開裂可能ではないリンカーであり、ただし、少なくとも１つの出現するＬ a およびＬ b が、合わせると炭素、酸素、および窒素を含むということを条件とし、
Ｌ 1 およびＬ 2 は、出現毎に独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり、
Ｌ 3 は、出現毎に独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはヘテロアルキニレンリンカーであり、
Ｒ 1 は、出現毎に独立して、Ｈ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ 2 およびＲ 3 は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、－ＯＰ（＝Ｒ a ）（Ｒ b ）Ｒ c 、Ｑもしくはそれらの保護形態、またはＬ’であり、
Ｒ 4 は、出現毎に独立して、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＺ、ＳＺ、またはＮ（Ｒ 6 ） 2 であり、ここで、Ｚは陽イオンであり、各Ｒ 6 は独立してＨまたはアルキルであり、
Ｒ 5 は、出現毎に独立して、オキソ、チオキソであるか、または存在せず、
Ｒ a は、ＯまたはＳであり、
Ｒ b は、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＲ d またはＳＲ d であり、
Ｒ c は、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＲ d 、ＯＬ’、ＳＲ d 、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、またはチオホスホアルキルエーテルであり、
Ｒ d は対イオンであり、
Ｑは、出現毎に独立して、標的指向性部分の相補性反応性基Ｑ’と共有結合の形成が可能な、反応性基、またはその保護形態を含む部分であり、
Ｌ’は、出現毎に独立して、Ｑへの共有結合を含むリンカー、標的指向性部分、標的指向性部分への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカー、固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドへの共有結合を含むリンカー、または構造（Ｉ）のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、
ｍは、出現毎に独立して、ゼロ以上の整数であり、
ｎは１以上の整数である）
〔３〕以下の構造（ＩＡ）：
(IA)
（式中、
ｘ 1 およびｘ 2 が、それぞれ独立して０～１０の整数であり、
ｘ 3 およびｘ 4 が、出現毎に独立して、０～１０の整数である）
を有する、前記〔１〕または〔２〕に記載の化合物。
〔４〕ｘ 1 およびｘ 2 が、それぞれ独立して０～３の整数であり、
ｘ 3 およびｘ 4 が、出現毎に独立して、０～３の整数である、前記〔３〕に記載の化合物。
〔５〕ｘ 1 が１または０であり、ｘ 2 が１または０である、前記〔３〕または〔４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６〕ｘ 1 が０であり、ｘ 2 が１である、前記〔３〕～〔５〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔７〕ｘ 1 が１であり、ｘ 2 が０である、前記〔３〕～〔５〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔８〕Ｌ 3 が、出現するｍの少なくとも１つについて、Ｃ 1 －Ｃ 6 アルキレンである、前記〔１〕～〔７〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔９〕Ｌ 3 が、ｍの出現毎に、Ｃ 1 －Ｃ 6 アルキレンである、前記〔１〕～〔８〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１０〕以下の構造（ＩＢ）：
(IB)
（式中、
ｘ 1 およびｘ 2 は、それぞれ独立して０～６の整数であり、
ｘ 3 およびｘ 4 は、出現毎に独立して、０～６の整数であり、
ｙは、２～４の整数である）
を有する、前記〔１〕～〔９〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１１〕出現するｙの少なくとも１つが２である、前記〔１０〕に記載の化合物。
〔１２〕ｙが、出現毎に２である、前記〔１０〕または〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１３〕出現するｘ 1 、ｘ 2 、ｘ 3 またはｘ 4 の少なくとも１つが１であり、ｙが出現毎に、２である、前記〔１０〕～〔１２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１４〕Ｌ a が少なくとも１つ出現する、前記〔１〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１５〕出現するＬ a の少なくとも１つが、アミド結合、エステル結合、ホスホジエステル結合、ジスルフィド結合、二重結合、三重結合、エーテル結合、ヒドラゾン、アミノ酸配列、ケトン、ジオール、シアノ、ニトロまたはそれらの組合せを含む、前記〔１〕～〔１４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１６〕Ｌ a が、ソルターゼ酵素によって認識されるアミノ酸配列を含む、前記〔１５〕に記載の化合物。
〔１７〕アミノ酸配列が、Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｘ－Ｔｈｒ－Ｇｌｙであり、Ｘは任意のアミノ酸残基である、前記〔１６〕に記載の化合物。
〔１８〕出現するＬ a の少なくとも１つが、３つ以上の炭素を含むリンカーである、前記〔１〕～〔１７〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１９〕出現するＬ a の少なくとも１つが、少なくとも１つの窒素を含むリンカーである、前記〔１〕～〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２０〕出現するＬ a の少なくとも１つが、以下の構造：
のうちの１つを含む、前記〔１〕～〔１９〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２１〕Ｌ a が、出現毎に、アミド結合、エステル結合、ホスホジエステル結合、ジスルフィド結合、二重結合、三重結合、エーテル結合、ヒドラゾン、アミノ酸配列、ケトン、ジオール、シアノ、ニトロまたはそれらの組合せを含む、前記〔１〕～〔２０〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２２〕Ｌ a が、出現毎に、３つ以上の炭素を含むリンカーである、前記〔１〕～〔２１〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２３〕Ｌ a が、出現毎に、少なくとも１つの窒素を含むリンカーである、前記〔１〕～〔２２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２４〕Ｌ a が、出現毎に、以下の構造：
のうちの１つを含む、前記〔１〕～〔２３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２５〕出現するＬ a の少なくとも１つが、以下の構造：
を含む、前記〔１〕～〔２４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２６〕出現するＬ a の少なくとも１つが、１つまたは複数のアミノ酸残基を含む、前記〔１〕～〔２５〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２７〕出現するＬ a の少なくとも１つが、バリンを含む、前記〔２６〕に記載の化合物。
〔２８〕出現するＬ a の少なくとも１つが、以下の構造：
のうちの１つを含む、前記〔１〕～〔２７〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２９〕Ｌ a が、出現毎に、以下の構造：
を含む、前記〔１〕～〔２８〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔３０〕Ｌ a が、出現毎に、１つまたは複数のアミノ酸残基を含む、前記〔１〕～〔２９〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔３１〕Ｌ a が、出現毎に、バリンを含む、前記〔３０〕に記載の化合物。
〔３２〕Ｌ a が、出現毎に、以下の構造：
のうちの１つを含む、前記〔１〕～〔３１〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔３３〕出現するＬ a の少なくとも１つが、以下の構造：
のうちの１つを有する、前記〔１〕～〔３２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔３４〕Ｌ b が少なくとも１つ出現する、前記〔１〕～〔３３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔３５〕出現するＬ b の少なくとも１つが、チオエーテル結合を含む、前記〔１〕～〔３４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔３６〕出現するＬ b の少なくとも１つが、以下の構造：
を含む、前記〔１〕～〔３５〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔３７〕出現するＬ b の少なくとも１つが、以下の構造：
のうちの１つを含む、前記〔１〕～〔３６〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔３８〕Ｌ b が、出現毎に存在する、前記〔１〕～〔３７〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔３９〕Ｌ b が、出現毎に、チオエーテル結合を含む、前記〔１〕～〔３８〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔４０〕Ｌ b が、出現毎に、以下の構造：
を含む、前記〔１〕～〔３９〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔４１〕Ｌ b が、出現毎に、以下の構造：
のうちの１つを含む、前記〔１〕～〔４０〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔４２〕Ｒ 4 が、出現毎に独立して、ＯＨ、Ｏ - またはＯＲ d である、前記〔１〕～〔４１〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔４３〕Ｒ 5 が、出現毎に、オキソである、前記〔１〕～〔４２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔４４〕Ｒ 1 が、出現毎に、Ｈである、前記〔１〕～〔４３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔４５〕Ｒ 2 およびＲ 3 が、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、または－ＯＰ（＝Ｒ a ）（Ｒ b ）Ｒ c である、前記〔１〕～〔４４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔４６〕Ｒ 2 がＨであり、Ｒ 3 が－ＯＰ（＝Ｒ a ）（Ｒ b ）Ｒ c 、Ｑ、またはＱへの共有結合を含むリンカーである、前記〔１〕～〔４４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔４７〕Ｒ 3 が、－ＯＰ（＝Ｒ a ）（Ｒ b ）Ｒ c またはＬ’である、前記〔１〕～〔４６〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔４８〕Ｒ c がＯＬ’である、前記〔４７〕に記載の化合物。
〔４９〕Ｌ’が、標的指向性部分、または標的指向性部分へのリンカーである、前記〔４７〕または〔４８〕に記載の化合物。
〔５０〕Ｌ’が、標的指向性部分へのリンカーであり、リンカーは、アルキレンオキシドまたはホスホジエステル部分、あるいはそれらの組合せを含む、前記〔４９〕に記載の化合物。
〔５１〕Ｌ’が、以下の構造：
（式中、
ｍ”およびｎ”は、独立して、１～１０の整数であり、
Ｒ e は、Ｈ、電子対または対イオンであり、
Ｌ”は、標的指向性部分または標的指向性部分への連結基である）
を有する、前記〔５０〕に記載の化合物。
〔５２〕ｎ”が、６である、前記〔５１〕に記載の化合物。
〔５３〕標的指向性部分が、抗体、細胞表面受容体アゴニスト、または細胞表面受容体アンタゴニストである、前記〔１〕～〔５２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔５４〕抗体、細胞表面受容体アゴニスト、または細胞表面受容体アンタゴニストが、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）阻害剤、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）阻害剤、フォレートまたはＭＥＴ阻害剤である、前記〔５３〕に記載の化合物。
〔５５〕標的指向性部分が、モノクローナル抗体である、前記〔５３〕に記載の化合物。
〔５６〕モノクローナル抗体が、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アビバクタム、バシリキシマブ、ベンラリズマブ、ベズロトクスマブ、ブリナツモマブ、ブロダルマブ、ブロスマブ、カナキヌマブ、カプラシズマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、デュピルマブ、エクリズマブ、エミシズマブ、エレヌマブ、エボロクマブ、フレマネズマブ、ガルカネズマブ、ゴリムマブ、グセルクマブ、イバリズマブ、イダルシズマブ、インフリキシマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ラナデルマブ、ロキベトマブ、メポリズマブ、ナタリズマブ、オビルトキサキシマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レスリズマブ、ラムシルマブ（Ｒｍａｂ）、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サリルマブ、セクキヌマブ、チルドラキズマブ、チオマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ、アブリルマブ、アクトクスマブ、アデュカヌマブ、アファセビクマブ、アフェリモマブ、アニフロルマブ、アンルキンズマブ（ＩＭＡ－６３８）、アセリズマブ、アトロリムマブ、バピネウズマブ、ＢＣＤ－１００、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ビルタミマブ、ブレセルマブ、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ、ブリアキヌマブ、ブロルシズマブ、カルルマブ、カロツキシマブ、セデリズマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、ＣＲ６２６１、クレネズマブ、クリザンリズマブ、クロテデュマブ、デパツキシズマブ、マフォドチン、デルロツキシマブビオチン、デザミズマブ、ディリダブマブ、ドマグロズマブ、デュシギツマブ、エクロメキシマブ、エドバコマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エルデルマブ、エレザヌマブ、エノキズマブ、エプチネズマブ、エリズマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エクスビビルマブ、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファリシマブ、ファシヌマブ、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フランボツマブ、フレチクマブ、フロテツズマブ、フォントリズマブ、フォラビルマブ、フロボシマブ、フラヌマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲボキズマブ、ギムシルマブ、ゴミリキシマブ、ゴスラネマブ、イアナルマブ、インクラクマブ、イノリモマブ、Ｉｏｍａｂ－Ｂ、ケリキシマブ、ランパリズマブ、ランドグロズマブ、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ、レンベルビマブ（Ｌｅｎｖｅｒｖｉｍａｂ）、レルデリムマブ、レトリズマブ、リビビルマブ、リゲリズマブ、ロデルシズマブ、ルリズマブペゴル、マルスタシマブ、マブリリムマブ、メテリムマブ、ミリキズマブ、モタビズマブ、ムロモナブＣＤ３、ネバクマブ、ネモリズマブ、ＮＥＯＤ００１、ニルセビマブ、オデュリモマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ、ＯＭＳ７２１、オピシヌマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オチリマブ、オクセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ、パノバクマブ、パスコリズマブ、パテクリズマブ、ＰＤＲ００１、ペラキズマブ、ペキセリズマブ、プラクルマブ、プロザリズマブ、ポネズマブ、ポルガビキシマブ、プラシネズマブ、プリリキシマブ、ＰＲＯ１４０、キリズマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラネベトマブ、ラバガリマブ、ラブリズマブ、レファネズマブ、レガビルマブ、レラトリマブ、リヌクマブ、リサンキズマブ、ロレヅマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ＳＡ２３７、サトラリズマブ、セビルマブ、ＳＨＰ６４７、シファリムマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソネプシズマブ、スパルタリズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スプタブマブ、スチムリマブ、スビズマブ、スブラトクスマブ、タドシズマブ、タリズマブ、タムツベトマブ、タネズマブ、テフィバズマブ、テリモマブ アリトクス（Ｔｅｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、テゼペルマブ、チブリズマブ、トラリズマブ、トラロキヌマブ、トレボグルマブ、ツビルマブ、ウロクプルマブ（Ｕｌｏｃｕｐｌｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ、バリサクマブ、ベパリモマブ（Ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ）、ベセンクマブ（Ｖｅｓｅｎｃｕｍａｂ）、ビシリズマブ、ボバリリズマブ、ゾリモマブ アリトクス（Ｚｏｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）、トラスツズマブ、ゲムツズマブ、ブレンツキシマブ、ボルセツズマブ、ロルボツズマブ、カンツズマブ、ビバツズマブ、またはイノツズマブ、またはバダスツキシマブである、前記〔５５〕に記載の化合物。
〔５７〕Ｒ 2 またはＲ 3 が、以下の構造：
のうちの１つを有する、前記〔１〕～〔５６〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔５８〕Ｒ 3 が、以下の構造：
を有する、前記〔１〕～〔４８〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔５９〕Ｒ 2 またはＲ 3 が、以下の構造：
のうちの１つを含む、前記〔１〕～〔４８〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６０〕Ｒ 3 が、以下の構造：
のうちの１つを含む、前記〔１〕～〔４９〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６１〕出現するｍの少なくとも１つが、１～１５の整数である、前記〔１〕～〔６０〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６２〕出現するｍの少なくとも１つが、１～１０の整数である、前記〔１〕～〔６１〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６３〕出現するｍの少なくとも１つが、１～５の整数である、前記〔１〕～〔６２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６４〕ｍが、出現毎に、１～１５の整数である、前記〔１〕～〔６３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６５〕ｍが、出現毎に、１～１０の整数である、前記〔１〕～〔６４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６６〕ｍが、出現毎に、１～５の整数である、前記〔１〕～〔６５〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６７〕ｎが、１～１００の整数である、前記〔１〕～〔６６〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６８〕ｎが、１～１０の整数である、前記〔１〕～〔６７〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６９〕出現するＭの少なくとも１つが、抗腫瘍剤、エンジイン抗腫瘍抗生物質、メイタンシノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、およびＥＧＦＲ阻害剤またはアルキル化剤である、前記〔１〕～〔６８〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔７０〕出現するＭの少なくとも１つが、抗腫瘍剤、エンジイン抗腫瘍抗生物質、メイタンシノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、またはアルキル化剤である、前記〔１〕～〔６９〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔７１〕Ｍが、出現毎に独立して、抗腫瘍剤、エンジイン抗腫瘍抗生物質、メイタンシノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、およびＥＧＦＲ阻害剤またはアルキル化剤である、前記〔１〕～〔７０〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔７２〕Ｍが、出現毎に独立して、エンジイン抗腫瘍抗生物質、メイタンシノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、またはアルキル化剤である、前記〔１〕～〔７１〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔７３〕出現するＭの少なくとも１つが、オーリスタチンＦ、モノメチルオーリスタチンＦ、モノメチルオーリスタチンＥ、パクリタキソール（ｐａｃｉｌｔａｘｏｌ）、ＳＮ－３８、カリケアマイシン、アントラマイシン、アベイマイシン、チカマイシン、ＤＣ－８１、マゼトラマイシン、ネオトラマイシンＡ、ネオトラマイシンＢ、ポロトラマイシン、プロトラカルシン、シバノマイシン、シビロマイシン、トママイシン、メルタンシン、エムタンシン、イリノテカン、カンプトテシン、トポテカン、シラテカン、コシテカン、エキサテカン、ルートテカン、ギマテカン、ベロテカン、およびルビテカンからなる群から選択される、前記〔１〕～〔７０〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔７４〕出現するＭの少なくとも１つが、以下の構造：
〔７５〕Ｍが、出現毎に、以下の構造：
のうちの１つを有する、前記〔１〕～〔７４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔７６〕表２から選択される化合物。
〔７７〕前記〔１〕～〔７６〕のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
〔７８〕それを必要とする対象に、治療有効量の前記〔１〕～〔７６〕のいずれか１項に記載の化合物、または前記〔７７〕に記載の組成物を投与するステップを含む、疾患を処置する方法であって、少なくとも１つのＭが、疾患を処置するのに有効な生物活性部分である、方法。
〔７９〕Ｍがそれぞれ、疾患を処置するのに有効な生物活性部分である、前記〔７８〕に記載の方法。
〔８０〕疾患ががんである、前記〔７８〕または〔７９〕のいずれか１項に記載の方法。
〔８１〕がんが、乳がん、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、胃がん、腎細胞癌、固形腫瘍、卵巣がん、前立腺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、小細胞肺がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、新生物、尿路上皮がん、ＡＬＬ、ＣＬＬ、膠芽腫、ホジキンリンパ腫、リンパ腫、中皮腫、非小細胞肺がん、再発性頭頸部がん、またはそれらの組合せである、前記〔８０〕に記載の方法。
〔８２〕抗腫瘍剤、エンジイン抗腫瘍抗生物質、メイタンシノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、およびＥＧＦＲ阻害剤またはアルキル化剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される追加の治療剤を投与するステップをさらに含む、前記〔７８〕～〔８１〕のいずれか１項に記載の方法。
〔８３〕抗腫瘍剤、エンジイン抗腫瘍抗生物質、メイタンシノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、およびＥＧＦＲ阻害剤またはアルキル化剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される追加の治療剤を投与するステップをさらに含む、前記〔７８〕～〔８１〕のいずれか１項に記載の方法。
〔８４〕追加の治療剤が、オーリスタチンＦ、モノメチルオーリスタチンＦ、モノメチルオーリスタチンＥ、パクリタキソール（ｐａｃｉｌｔａｘｏｌ）、ＳＮ－３８、カリケアマイシン、アントラマイシン、アベイマイシン、チカマイシン、ＤＣ－８１、マゼトラマイシン、ネオトラマイシンＡ、ネオトラマイシンＢ、ポロトラマイシン、プロトラカルシン、シバノマイシン、シビロマイシン、トママイシン、メルタンシン、エムタンシン、イリノテカン、カンプトテシン、トポテカン、シラテカン、コシテカン、エキサテカン、ルートテカン、ギマテカン、ベロテカン、およびルビテカンを含む、前記〔８２〕に記載の方法。
〔８５〕疾患の生物活性部分によって、タンパク質が分解される、前記〔７８〕または〔７９〕のいずれか１項に記載の方法。
〔８６〕タンパク質が、アミロイドまたはタウタンパク質である、前記〔８５〕に記載の方法。
〔８７〕疾患が、アミロイドーシスまたはアルツハイマー病である、前記〔７８〕、〔７９〕、〔８５〕、または〔８６〕のいずれか１項に記載の方法。
〔８８〕疾患が、前立腺がん、膵臓がん、または乳がんである、前記〔７８〕、〔７９〕、〔８５〕、または〔８６〕のいずれか１項に記載の方法。
〔８９〕疾患が、腫瘍学的、心臓血管、腎臓、代謝、または呼吸器疾患である、前記〔７８〕、〔７９〕、〔８５〕、または〔８６〕のいずれか１項に記載の方法。
〔９０〕疾患が、肺疾患または中枢神経系疾患である、前記〔７８〕、〔７９〕、〔８５〕、または〔８６〕のいずれか１項に記載の方法。
〔９１〕疾患が、転移性去勢抵抗性前立腺がんまたは転移性乳がんである、前記〔７８〕、〔７９〕、〔８５〕、または〔８６〕のいずれか１項に記載の方法。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕以下の構造（Ｉ）を有する化合物：
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。（式中、
Ｍは、出現毎に独立して、生物活性部分もしくはその断片、生物活性部分のプロドラッグもしくはその断片、蛍光色素、イメージング剤または放射性同位体結合部位であり、ただし、出現するＭの少なくとも１つは、蛍光色素ではないことを条件とし、
Ｌ a は、出現毎に独立して、任意選択の生理的に開裂可能なリンカーであり、Ｌ b は、出現毎に独立して、任意選択の生理的に開裂可能ではないリンカーであり、ただし、少なくとも１つの出現するＬ a およびＬ b が、合わせると４つを超える炭素を含むということを条件とし、
Ｌ 1 およびＬ 2 は、出現毎に独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり、
Ｌ 3 は、出現毎に独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、またはヘテロアルキニレンリンカーであり、
Ｒ 1 は、出現毎に独立して、Ｈ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ 2 およびＲ 3 は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、－ＯＰ（＝Ｒ a ）（Ｒ b ）Ｒ c 、Ｑもしくはそれらの保護形態、またはＬ’であり、
Ｒ 4 は、出現毎に独立して、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＺ、ＳＺ、またはＮ（Ｒ 6 ） 2 であり、ここで、Ｚは陽イオンであり、各Ｒ 6 は独立してＨまたはアルキルであり、
Ｒ 5 は、出現毎に独立して、オキソ、チオキソであるか、または存在せず、
Ｒ a は、ＯまたはＳであり、
Ｒ b は、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＲ d またはＳＲ d であり、
Ｒ c は、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＲ d 、ＯＬ’、ＳＲ d 、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、またはチオホスホアルキルエーテルであり、
Ｒ d は対イオンであり、
Ｑは、出現毎に独立して、標的指向性部分の相補性反応性基Ｑ’と共有結合の形成が可能な、反応性基、またはその保護形態を含む部分であり、
Ｌ’は、出現毎に独立して、Ｑへの共有結合を含むリンカー、標的指向性部分、標的指向性部分への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカー、固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドへの共有結合を含むリンカー、または構造（Ｉ）のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、
ｍは、出現毎に独立して、ゼロ以上の整数であり、
ｎは１以上の整数である）
〔２〕以下の構造（Ｉ）を有する化合物：
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。（式中、
Ｍは、出現毎に独立して、生物活性部分もしくはその断片、生物活性部分のプロドラッグもしくはその断片、蛍光色素、イメージング剤または放射性同位体結合部位であり、ただし、出現するＭの少なくとも１つは、蛍光色素ではないことを条件とし、
Ｌ a は、出現毎に独立して、任意選択の生理的に開裂可能なリンカーであり、Ｌ b は、出現毎に独立して、任意選択の生理的に開裂可能ではないリンカーであり、ただし、少なくとも１つの出現するＬ a およびＬ b が、合わせると炭素、酸素、および窒素を含むということを条件とし、
Ｌ 1 およびＬ 2 は、出現毎に独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり、
Ｌ 3 は、出現毎に独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはヘテロアルキニレンリンカーであり、
Ｒ 1 は、出現毎に独立して、Ｈ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ 2 およびＲ 3 は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、－ＯＰ（＝Ｒ a ）（Ｒ b ）Ｒ c 、Ｑもしくはそれらの保護形態、またはＬ’であり、
Ｒ 4 は、出現毎に独立して、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＺ、ＳＺ、またはＮ（Ｒ 6 ） 2 であり、ここで、Ｚは陽イオンであり、各Ｒ 6 は独立してＨまたはアルキルであり、
Ｒ 5 は、出現毎に独立して、オキソ、チオキソであるか、または存在せず、
Ｒ a は、ＯまたはＳであり、
Ｒ b は、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＲ d またはＳＲ d であり、
Ｒ c は、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＲ d 、ＯＬ’、ＳＲ d 、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、またはチオホスホアルキルエーテルであり、
Ｒ d は対イオンであり、
Ｑは、出現毎に独立して、標的指向性部分の相補性反応性基Ｑ’と共有結合の形成が可能な、反応性基、またはその保護形態を含む部分であり、
Ｌ’は、出現毎に独立して、Ｑへの共有結合を含むリンカー、標的指向性部分、標的指向性部分への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカー、固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドへの共有結合を含むリンカー、または構造（Ｉ）のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、
ｍは、出現毎に独立して、ゼロ以上の整数であり、
ｎは１以上の整数である）
〔３〕以下の構造（ＩＡ）：
（式中、
ｘ 1 およびｘ 2 が、それぞれ独立して０～１０の整数であり、
ｘ 3 およびｘ 4 が、出現毎に独立して、０～１０の整数である）
を有する、前記〔１〕または〔２〕に記載の化合物。
〔４〕ｘ 1 およびｘ 2 が、それぞれ独立して０～３の整数であり、
ｘ 3 およびｘ 4 が、出現毎に独立して、０～３の整数である、前記〔３〕に記載の化合物。
〔５〕ｘ 1 が１または０であり、ｘ 2 が１または０である、前記〔３〕または〔４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６〕ｘ 1 が０であり、ｘ 2 が１である、前記〔３〕～〔５〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔７〕ｘ 1 が１であり、ｘ 2 が０である、前記〔３〕～〔５〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔８〕Ｌ 3 が、出現するｍの少なくとも１つについて、Ｃ 1 －Ｃ 6 アルキレンである、前記〔１〕～〔７〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔９〕Ｌ 3 が、ｍの出現毎に、Ｃ 1 －Ｃ 6 アルキレンである、前記〔１〕～〔８〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１０〕以下の構造（ＩＢ）：
（式中、
ｘ 1 およびｘ 2 は、それぞれ独立して０～６の整数であり、
ｘ 3 およびｘ 4 は、出現毎に独立して、０～６の整数であり、
ｙは、２～４の整数である）
を有する、前記〔１〕～〔９〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１１〕出現するｙの少なくとも１つが２である、前記〔１０〕に記載の化合物。
〔１２〕ｙが、出現毎に２である、前記〔１０〕または〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１３〕出現するｘ 1 、ｘ 2 、ｘ 3 またはｘ 4 の少なくとも１つが１であり、ｙが出現毎に、２である、前記〔１０〕～〔１２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１４〕Ｌ a が少なくとも１つ出現する、前記〔１〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１５〕出現するＬ a の少なくとも１つが、アミド結合、エステル結合、ホスホジエステル結合、ジスルフィド結合、二重結合、三重結合、エーテル結合、ヒドラゾン、アミノ酸配列、ケトン、ジオール、シアノ、ニトロまたはそれらの組合せを含む、前記〔１〕～〔１４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１６〕Ｌ a が、ソルターゼ酵素によって認識されるアミノ酸配列を含む、前記〔１５〕に記載の化合物。
〔１７〕アミノ酸配列が、Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｘ－Ｔｈｒ－Ｇｌｙであり、Ｘは任意のアミノ酸残基である、前記〔１６〕に記載の化合物。
〔１８〕出現するＬ a の少なくとも１つが、３つ以上の炭素を含むリンカーである、前記〔１〕～〔１７〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１９〕出現するＬ a の少なくとも１つが、少なくとも１つの窒素を含むリンカーである、前記〔１〕～〔１８〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２０〕出現するＬ a の少なくとも１つが、以下の構造：
〔２１〕Ｌ a が、出現毎に、アミド結合、エステル結合、ホスホジエステル結合、ジスルフィド結合、二重結合、三重結合、エーテル結合、ヒドラゾン、アミノ酸配列、ケトン、ジオール、シアノ、ニトロまたはそれらの組合せを含む、前記〔１〕～〔２０〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２２〕Ｌ a が、出現毎に、３つ以上の炭素を含むリンカーである、前記〔１〕～〔２１〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２３〕Ｌ a が、出現毎に、少なくとも１つの窒素を含むリンカーである、前記〔１〕～〔２２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２４〕Ｌ a が、出現毎に、以下の構造：
〔２５〕出現するＬ a の少なくとも１つが、以下の構造：
〔２６〕出現するＬ a の少なくとも１つが、１つまたは複数のアミノ酸残基を含む、前記〔１〕～〔２５〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２７〕出現するＬ a の少なくとも１つが、バリンを含む、前記〔２６〕に記載の化合物。
〔２８〕出現するＬ a の少なくとも１つが、以下の構造：
〔２９〕Ｌ a が、出現毎に、以下の構造：
〔３０〕Ｌ a が、出現毎に、１つまたは複数のアミノ酸残基を含む、前記〔１〕～〔２９〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔３１〕Ｌ a が、出現毎に、バリンを含む、前記〔３０〕に記載の化合物。
〔３２〕Ｌ a が、出現毎に、以下の構造：
〔３３〕出現するＬ a の少なくとも１つが、以下の構造：
〔３４〕Ｌ b が少なくとも１つ出現する、前記〔１〕～〔３３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔３５〕出現するＬ b の少なくとも１つが、チオエーテル結合を含む、前記〔１〕～〔３４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔３６〕出現するＬ b の少なくとも１つが、以下の構造：
〔３７〕出現するＬ b の少なくとも１つが、以下の構造：
〔３８〕Ｌ b が、出現毎に存在する、前記〔１〕～〔３７〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔３９〕Ｌ b が、出現毎に、チオエーテル結合を含む、前記〔１〕～〔３８〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔４０〕Ｌ b が、出現毎に、以下の構造：
〔４１〕Ｌ b が、出現毎に、以下の構造：
〔４２〕Ｒ 4 が、出現毎に独立して、ＯＨ、Ｏ - またはＯＲ d である、前記〔１〕～〔４１〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔４３〕Ｒ 5 が、出現毎に、オキソである、前記〔１〕～〔４２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔４４〕Ｒ 1 が、出現毎に、Ｈである、前記〔１〕～〔４３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔４５〕Ｒ 2 およびＲ 3 が、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、または－ＯＰ（＝Ｒ a ）（Ｒ b ）Ｒ c である、前記〔１〕～〔４４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔４６〕Ｒ 2 がＨであり、Ｒ 3 が－ＯＰ（＝Ｒ a ）（Ｒ b ）Ｒ c 、Ｑ、またはＱへの共有結合を含むリンカーである、前記〔１〕～〔４４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔４７〕Ｒ 3 が、－ＯＰ（＝Ｒ a ）（Ｒ b ）Ｒ c またはＬ’である、前記〔１〕～〔４６〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔４８〕Ｒ c がＯＬ’である、前記〔４７〕に記載の化合物。
〔４９〕Ｌ’が、標的指向性部分、または標的指向性部分へのリンカーである、前記〔４７〕または〔４８〕に記載の化合物。
〔５０〕Ｌ’が、標的指向性部分へのリンカーであり、リンカーは、アルキレンオキシドまたはホスホジエステル部分、あるいはそれらの組合せを含む、前記〔４９〕に記載の化合物。
〔５１〕Ｌ’が、以下の構造：
ｍ”およびｎ”は、独立して、１～１０の整数であり、
Ｒ e は、Ｈ、電子対または対イオンであり、
Ｌ”は、標的指向性部分または標的指向性部分への連結基である）
を有する、前記〔５０〕に記載の化合物。
〔５２〕ｎ”が、６である、前記〔５１〕に記載の化合物。
〔５３〕標的指向性部分が、抗体、細胞表面受容体アゴニスト、または細胞表面受容体アンタゴニストである、前記〔１〕～〔５２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔５４〕抗体、細胞表面受容体アゴニスト、または細胞表面受容体アンタゴニストが、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）阻害剤、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）阻害剤、フォレートまたはＭＥＴ阻害剤である、前記〔５３〕に記載の化合物。
〔５５〕標的指向性部分が、モノクローナル抗体である、前記〔５３〕に記載の化合物。
〔５６〕モノクローナル抗体が、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アビバクタム、バシリキシマブ、ベンラリズマブ、ベズロトクスマブ、ブリナツモマブ、ブロダルマブ、ブロスマブ、カナキヌマブ、カプラシズマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、デュピルマブ、エクリズマブ、エミシズマブ、エレヌマブ、エボロクマブ、フレマネズマブ、ガルカネズマブ、ゴリムマブ、グセルクマブ、イバリズマブ、イダルシズマブ、インフリキシマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ラナデルマブ、ロキベトマブ、メポリズマブ、ナタリズマブ、オビルトキサキシマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レスリズマブ、ラムシルマブ（Ｒｍａｂ）、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サリルマブ、セクキヌマブ、チルドラキズマブ、チオマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ、アブリルマブ、アクトクスマブ、アデュカヌマブ、アファセビクマブ、アフェリモマブ、アニフロルマブ、アンルキンズマブ（ＩＭＡ－６３８）、アセリズマブ、アトロリムマブ、バピネウズマブ、ＢＣＤ－１００、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ビルタミマブ、ブレセルマブ、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ、ブリアキヌマブ、ブロルシズマブ、カルルマブ、カロツキシマブ、セデリズマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、ＣＲ６２６１、クレネズマブ、クリザンリズマブ、クロテデュマブ、デパツキシズマブ、マフォドチン、デルロツキシマブビオチン、デザミズマブ、ディリダブマブ、ドマグロズマブ、デュシギツマブ、エクロメキシマブ、エドバコマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エルデルマブ、エレザヌマブ、エノキズマブ、エプチネズマブ、エリズマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エクスビビルマブ、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファリシマブ、ファシヌマブ、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フランボツマブ、フレチクマブ、フロテツズマブ、フォントリズマブ、フォラビルマブ、フロボシマブ、フラヌマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲボキズマブ、ギムシルマブ、ゴミリキシマブ、ゴスラネマブ、イアナルマブ、インクラクマブ、イノリモマブ、Ｉｏｍａｂ－Ｂ、ケリキシマブ、ランパリズマブ、ランドグロズマブ、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ、レンベルビマブ（Ｌｅｎｖｅｒｖｉｍａｂ）、レルデリムマブ、レトリズマブ、リビビルマブ、リゲリズマブ、ロデルシズマブ、ルリズマブペゴル、マルスタシマブ、マブリリムマブ、メテリムマブ、ミリキズマブ、モタビズマブ、ムロモナブＣＤ３、ネバクマブ、ネモリズマブ、ＮＥＯＤ００１、ニルセビマブ、オデュリモマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ、ＯＭＳ７２１、オピシヌマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オチリマブ、オクセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ、パノバクマブ、パスコリズマブ、パテクリズマブ、ＰＤＲ００１、ペラキズマブ、ペキセリズマブ、プラクルマブ、プロザリズマブ、ポネズマブ、ポルガビキシマブ、プラシネズマブ、プリリキシマブ、ＰＲＯ１４０、キリズマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラネベトマブ、ラバガリマブ、ラブリズマブ、レファネズマブ、レガビルマブ、レラトリマブ、リヌクマブ、リサンキズマブ、ロレヅマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ＳＡ２３７、サトラリズマブ、セビルマブ、ＳＨＰ６４７、シファリムマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソネプシズマブ、スパルタリズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スプタブマブ、スチムリマブ、スビズマブ、スブラトクスマブ、タドシズマブ、タリズマブ、タムツベトマブ、タネズマブ、テフィバズマブ、テリモマブ アリトクス（Ｔｅｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、テゼペルマブ、チブリズマブ、トラリズマブ、トラロキヌマブ、トレボグルマブ、ツビルマブ、ウロクプルマブ（Ｕｌｏｃｕｐｌｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ、バリサクマブ、ベパリモマブ（Ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ）、ベセンクマブ（Ｖｅｓｅｎｃｕｍａｂ）、ビシリズマブ、ボバリリズマブ、ゾリモマブ アリトクス（Ｚｏｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）、トラスツズマブ、ゲムツズマブ、ブレンツキシマブ、ボルセツズマブ、ロルボツズマブ、カンツズマブ、ビバツズマブ、またはイノツズマブ、またはバダスツキシマブである、前記〔５５〕に記載の化合物。
〔５７〕Ｒ 2 またはＲ 3 が、以下の構造：
〔５８〕Ｒ 3 が、以下の構造：
〔５９〕Ｒ 2 またはＲ 3 が、以下の構造：
〔６０〕Ｒ 3 が、以下の構造：
〔６１〕出現するｍの少なくとも１つが、１～１５の整数である、前記〔１〕～〔６０〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６２〕出現するｍの少なくとも１つが、１～１０の整数である、前記〔１〕～〔６１〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６３〕出現するｍの少なくとも１つが、１～５の整数である、前記〔１〕～〔６２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６４〕ｍが、出現毎に、１～１５の整数である、前記〔１〕～〔６３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６５〕ｍが、出現毎に、１～１０の整数である、前記〔１〕～〔６４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６６〕ｍが、出現毎に、１～５の整数である、前記〔１〕～〔６５〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６７〕ｎが、１～１００の整数である、前記〔１〕～〔６６〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６８〕ｎが、１～１０の整数である、前記〔１〕～〔６７〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６９〕出現するＭの少なくとも１つが、抗腫瘍剤、エンジイン抗腫瘍抗生物質、メイタンシノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、およびＥＧＦＲ阻害剤またはアルキル化剤である、前記〔１〕～〔６８〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔７０〕出現するＭの少なくとも１つが、抗腫瘍剤、エンジイン抗腫瘍抗生物質、メイタンシノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、またはアルキル化剤である、前記〔１〕～〔６９〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔７１〕Ｍが、出現毎に独立して、抗腫瘍剤、エンジイン抗腫瘍抗生物質、メイタンシノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、およびＥＧＦＲ阻害剤またはアルキル化剤である、前記〔１〕～〔７０〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔７２〕Ｍが、出現毎に独立して、エンジイン抗腫瘍抗生物質、メイタンシノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、またはアルキル化剤である、前記〔１〕～〔７１〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔７３〕出現するＭの少なくとも１つが、オーリスタチンＦ、モノメチルオーリスタチンＦ、モノメチルオーリスタチンＥ、パクリタキソール（ｐａｃｉｌｔａｘｏｌ）、ＳＮ－３８、カリケアマイシン、アントラマイシン、アベイマイシン、チカマイシン、ＤＣ－８１、マゼトラマイシン、ネオトラマイシンＡ、ネオトラマイシンＢ、ポロトラマイシン、プロトラカルシン、シバノマイシン、シビロマイシン、トママイシン、メルタンシン、エムタンシン、イリノテカン、カンプトテシン、トポテカン、シラテカン、コシテカン、エキサテカン、ルートテカン、ギマテカン、ベロテカン、およびルビテカンからなる群から選択される、前記〔１〕～〔７０〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔７４〕出現するＭの少なくとも１つが、以下の構造：
〔７６〕表２から選択される化合物。
〔７７〕前記〔１〕～〔７６〕のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
〔７８〕それを必要とする対象に、治療有効量の前記〔１〕～〔７６〕のいずれか１項に記載の化合物、または前記〔７７〕に記載の組成物を投与するステップを含む、疾患を処置する方法であって、少なくとも１つのＭが、疾患を処置するのに有効な生物活性部分である、方法。
〔７９〕Ｍがそれぞれ、疾患を処置するのに有効な生物活性部分である、前記〔７８〕に記載の方法。
〔８０〕疾患ががんである、前記〔７８〕または〔７９〕のいずれか１項に記載の方法。
〔８１〕がんが、乳がん、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、胃がん、腎細胞癌、固形腫瘍、卵巣がん、前立腺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、小細胞肺がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、新生物、尿路上皮がん、ＡＬＬ、ＣＬＬ、膠芽腫、ホジキンリンパ腫、リンパ腫、中皮腫、非小細胞肺がん、再発性頭頸部がん、またはそれらの組合せである、前記〔８０〕に記載の方法。
〔８２〕抗腫瘍剤、エンジイン抗腫瘍抗生物質、メイタンシノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、およびＥＧＦＲ阻害剤またはアルキル化剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される追加の治療剤を投与するステップをさらに含む、前記〔７８〕～〔８１〕のいずれか１項に記載の方法。
〔８３〕抗腫瘍剤、エンジイン抗腫瘍抗生物質、メイタンシノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、およびＥＧＦＲ阻害剤またはアルキル化剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される追加の治療剤を投与するステップをさらに含む、前記〔７８〕～〔８１〕のいずれか１項に記載の方法。
〔８４〕追加の治療剤が、オーリスタチンＦ、モノメチルオーリスタチンＦ、モノメチルオーリスタチンＥ、パクリタキソール（ｐａｃｉｌｔａｘｏｌ）、ＳＮ－３８、カリケアマイシン、アントラマイシン、アベイマイシン、チカマイシン、ＤＣ－８１、マゼトラマイシン、ネオトラマイシンＡ、ネオトラマイシンＢ、ポロトラマイシン、プロトラカルシン、シバノマイシン、シビロマイシン、トママイシン、メルタンシン、エムタンシン、イリノテカン、カンプトテシン、トポテカン、シラテカン、コシテカン、エキサテカン、ルートテカン、ギマテカン、ベロテカン、およびルビテカンを含む、前記〔８２〕に記載の方法。
〔８５〕疾患の生物活性部分によって、タンパク質が分解される、前記〔７８〕または〔７９〕のいずれか１項に記載の方法。
〔８６〕タンパク質が、アミロイドまたはタウタンパク質である、前記〔８５〕に記載の方法。
〔８７〕疾患が、アミロイドーシスまたはアルツハイマー病である、前記〔７８〕、〔７９〕、〔８５〕、または〔８６〕のいずれか１項に記載の方法。
〔８８〕疾患が、前立腺がん、膵臓がん、または乳がんである、前記〔７８〕、〔７９〕、〔８５〕、または〔８６〕のいずれか１項に記載の方法。
〔８９〕疾患が、腫瘍学的、心臓血管、腎臓、代謝、または呼吸器疾患である、前記〔７８〕、〔７９〕、〔８５〕、または〔８６〕のいずれか１項に記載の方法。
〔９０〕疾患が、肺疾患または中枢神経系疾患である、前記〔７８〕、〔７９〕、〔８５〕、または〔８６〕のいずれか１項に記載の方法。
〔９１〕疾患が、転移性去勢抵抗性前立腺がんまたは転移性乳がんである、前記〔７８〕、〔７９〕、〔８５〕、または〔８６〕のいずれか１項に記載の方法。
Claims (16)
- 以下の構造（Ｉ）を有する化合物：
(I)
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。（式中、
Ｍは、出現毎に独立して、生物活性部分もしくはその断片、生物活性部分のプロドラッグもしくはその断片、蛍光色素、イメージング剤または放射性同位体結合部位であり、ただし、出現するＭの少なくとも１つは、蛍光色素ではないことを条件とし、
Ｌaは、出現毎に独立して、任意選択の生理的に開裂可能なリンカーであり、Ｌbは、出現毎に独立して、任意選択の生理的に開裂可能ではないリンカーであり、ただし、少なくとも１つの出現するＬaおよびＬbが、合わせると４つを超える炭素を含むということを条件とし、
Ｌ1およびＬ2は、出現毎に独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり、
Ｌ3は、出現毎に独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、またはヘテロアルキニレンリンカーであり、
Ｒ1は、出現毎に独立して、Ｈ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、－ＯＰ（＝Ｒa）（Ｒb）Ｒc、Ｑもしくはそれらの保護形態、またはＬ’であり、
Ｒ4は、出現毎に独立して、Ｏ-、Ｓ-、ＯＺ、ＳＺ、またはＮ（Ｒ6）2であり、ここで、Ｚは陽イオンであり、各Ｒ6は独立してＨまたはアルキルであり、
Ｒ5は、出現毎に独立して、オキソ、チオキソであるか、または存在せず、
Ｒaは、ＯまたはＳであり、
Ｒbは、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ-、Ｓ-、ＯＲdまたはＳＲdであり、
Ｒcは、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ-、Ｓ-、ＯＲd、ＯＬ’、ＳＲd、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、またはチオホスホアルキルエーテルであり、
Ｒdは対イオンであり、
Ｑは、出現毎に独立して、標的指向性部分の相補性反応性基Ｑ’と共有結合の形成が可能な、反応性基、またはその保護形態を含む部分であり、
Ｌ’は、出現毎に独立して、Ｑへの共有結合を含むリンカー、標的指向性部分、標的指向性部分への共有結合を含むリンカー、固体支持体への共有結合を含むリンカー、固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、ヌクレオシドへの共有結合を含むリンカー、または構造（Ｉ）のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、
ｍは、出現毎に独立して、ゼロ以上の整数であり、
ｎは１以上の整数である） - 以下の構造（ＩＢ）：
(IB)
（式中、
ｘ1およびｘ2は、それぞれ独立して０～６の整数であり、
ｘ3およびｘ4は、出現毎に独立して、０～６の整数であり、
ｙは、２～４の整数である）
を有する、請求項１に記載の化合物。 - 出現するＬaの少なくとも１つが、アミド結合、エステル結合、ホスホジエステル結合、ジスルフィド結合、二重結合、三重結合、エーテル結合、ヒドラゾン、アミノ酸配列、ケトン、ジオール、シアノ、ニトロまたはそれらの組合せを含む、請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｌaが、ソルターゼ酵素によって認識されるアミノ酸配列を含む、請求項３に記載の化合物。
- アミノ酸配列が、Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｘ－Ｔｈｒ－Ｇｌｙであり、Ｘは任意のアミノ酸残基である、請求項４に記載の化合物。
- Ａ）出現するＬaの少なくとも１つが、以下の構造：
のうちの１つを含む、
Ｂ）出現するＬaの少なくとも１つが、以下の構造：
を含む、
Ｃ）出現するＬaの少なくとも１つが、１つまたは複数のアミノ酸残基を含む、
Ｄ）出現するＬaの少なくとも１つが、バリンを含む、
Ｅ）出現するＬaの少なくとも１つが、以下の構造：
のうちの１つを含む、又は
Ｆ）出現するＬaの少なくとも１つが、以下の構造：
のうちの１つを有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
- Ａ）出現するＬbの少なくとも１つが、チオエーテル結合を含む、
Ｂ）出現するＬbの少なくとも１つが、以下の構造：
を含む、又は
Ｃ）出現するＬbの少なくとも１つが、以下の構造：
のうちの１つを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｌ’が、以下の構造：
（式中、
ｍ”およびｎ”は、独立して、１～１０の整数であり、
Ｒeは、Ｈ、電子対または対イオンであり、及び
Ｌ”は、標的指向性部分または標的指向性部分への連結基である）
を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。 - Ａ）標的指向性部分が、抗体、細胞表面受容体アゴニスト、または細胞表面受容体アンタゴニストであり、前記抗体、細胞表面受容体アゴニスト、または細胞表面受容体アンタゴニストが、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）阻害剤、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）阻害剤、フォレートまたはＭＥＴ阻害剤である、又は
Ｂ）標的指向性部分が、モノクローナル抗体であり、前記モノクローナル抗体が、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アリロクマブ、アビバクタム、バシリキシマブ、ベンラリズマブ、ベズロトクスマブ、ブリナツモマブ、ブロダルマブ、ブロスマブ、カナキヌマブ、カプラシズマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、デュピルマブ、エクリズマブ、エミシズマブ、エレヌマブ、エボロクマブ、フレマネズマブ、ガルカネズマブ、ゴリムマブ、グセルクマブ、イバリズマブ、イダルシズマブ、インフリキシマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ラナデルマブ、ロキベトマブ、メポリズマブ、ナタリズマブ、オビルトキサキシマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レスリズマブ、ラムシルマブ（Ｒｍａｂ）、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サリルマブ、セクキヌマブ、チルドラキズマブ、チオマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ、アブリルマブ、アクトクスマブ、アデュカヌマブ、アファセビクマブ、アフェリモマブ、アニフロルマブ、アンルキンズマブ（ＩＭＡ－６３８）、アセリズマブ、アトロリムマブ、バピネウズマブ、ＢＣＤ－１００、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ビルタミマブ、ブレセルマブ、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ、ブリアキヌマブ、ブロルシズマブ、カルルマブ、カロツキシマブ、セデリズマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、ＣＲ６２６１、クレネズマブ、クリザンリズマブ、クロテデュマブ、デパツキシズマブ、マフォドチン、デルロツキシマブビオチン、デザミズマブ、ディリダブマブ、ドマグロズマブ、デュシギツマブ、エクロメキシマブ、エドバコマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エルデルマブ、エレザヌマブ、エノキズマブ、エプチネズマブ、エリズマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エクスビビルマブ、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファリシマブ、ファシヌマブ、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フランボツマブ、フレチクマブ、フロテツズマブ、フォントリズマブ、フォラビルマブ、フロボシマブ、フラヌマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲボキズマブ、ギムシルマブ、ゴミリキシマブ、ゴスラネマブ、イアナルマブ、インクラクマブ、イノリモマブ、Ｉｏｍａｂ－Ｂ、ケリキシマブ、ランパリズマブ、ランドグロズマブ、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ、レンベルビマブ（Ｌｅｎｖｅｒｖｉｍａｂ）、レルデリムマブ、レトリズマブ、リビビルマブ、リゲリズマブ、ロデルシズマブ、ルリズマブペゴル、マルスタシマブ、マブリリムマブ、メテリムマブ、ミリキズマブ、モタビズマブ、ムロモナブＣＤ３、ネバクマブ、ネモリズマブ、ＮＥＯＤ００１、ニルセビマブ、オデュリモマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ、ＯＭＳ７２１、オピシヌマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オチリマブ、オクセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ、パノバクマブ、パスコリズマブ、パテクリズマブ、ＰＤＲ００１、ペラキズマブ、ペキセリズマブ、プラクルマブ、プロザリズマブ、ポネズマブ、ポルガビキシマブ、プラシネズマブ、プリリキシマブ、ＰＲＯ１４０、キリズマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラネベトマブ、ラバガリマブ、ラブリズマブ、レファネズマブ、レガビルマブ、レラトリマブ、リヌクマブ、リサンキズマブ、ロレヅマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ＳＡ２３７、サトラリズマブ、セビルマブ、ＳＨＰ６４７、シファリムマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソラネズマブ、ソネプシズマブ、スパルタリズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スプタブマブ、スチムリマブ、スビズマブ、スブラトクスマブ、タドシズマブ、タリズマブ、タムツベトマブ、タネズマブ、テフィバズマブ、テリモマブ アリトクス（Ｔｅｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、テゼペルマブ、チブリズマブ、トラリズマブ、トラロキヌマブ、トレボグルマブ、ツビルマブ、ウロクプルマブ（Ｕｌｏｃｕｐｌｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ、バリサクマブ、ベパリモマブ（Ｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂ）、ベセンクマブ（Ｖｅｓｅｎｃｕｍａｂ）、ビシリズマブ、ボバリリズマブ、ゾリモマブ アリトクス（Ｚｏｌｉｍｏｍａｂ ａｒｉｔｏｘ）、トラスツズマブ、ゲムツズマブ、ブレンツキシマブ、ボルセツズマブ、ロルボツズマブ、カンツズマブ、ビバツズマブ、イノツズマブ、またはバダスツキシマブである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。 - Ａ）Ｒ2またはＲ3が、以下の構造：
のうちの１つを有する、又は
Ｂ）Ｒ3が、以下の構造：
を有する、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
- Ａ）出現するｍの少なくとも１つが、１～１５の整数である、
Ｂ）出現するｍの少なくとも１つが、１～１０の整数である、
Ｃ）出現するｍの少なくとも１つが、１～５の整数である、
Ｄ）ｎが、１～１００の整数である、又は
Ｅ）ｎが、１～１０の整数である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。 - Ａ）出現するＭの少なくとも１つが、抗腫瘍剤、エンジイン抗腫瘍抗生物質、メイタンシノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ＥＧＦＲ阻害剤またはアルキル化剤である、
Ｂ）出現するＭの少なくとも１つが、抗腫瘍剤、エンジイン抗腫瘍抗生物質、メイタンシノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、またはアルキル化剤である、
Ｃ）出現するＭの少なくとも１つが、オーリスタチンＦ、モノメチルオーリスタチンＦ、モノメチルオーリスタチンＥ、パクリタキソール（ｐａｃｉｌｔａｘｏｌ）、ＳＮ－３８、カリケアマイシン、アントラマイシン、アベイマイシン、チカマイシン、ＤＣ－８１、マゼトラマイシン、ネオトラマイシンＡ、ネオトラマイシンＢ、ポロトラマイシン、プロトラカルシン、シバノマイシン、シビロマイシン、トママイシン、メルタンシン、エムタンシン、イリノテカン、カンプトテシン、トポテカン、シラテカン、コシテカン、エキサテカン、ルートテカン、ギマテカン、ベロテカン、およびルビテカンからなる群から選択される、又は
Ｄ）出現するＭの少なくとも１つが、以下の構造：
のうちの１つを有する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
- 以下の構造：
（式中、Ｆは、以下の構造：
である）を有する、化合物。
- 請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 治療有効量の請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１４に記載の組成物を含む、疾患を処置するための医薬組成物であって、少なくとも１つのＭが、疾患を処置するのに有効な生物活性部分である、医薬組成物。
- 疾患ががんであり、前記がんが、乳がん、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、胃がん、腎細胞癌、固形腫瘍、卵巣がん、前立腺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、小細胞肺がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、新生物、尿路上皮がん、ＡＬＬ、ＣＬＬ、膠芽腫、ホジキンリンパ腫、リンパ腫、中皮腫、非小細胞肺がん、再発性頭頸部がん、またはそれらの組合せである、請求項１５に記載の医薬組成物。
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