JPWO2020148525A5 - - Google Patents
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Description
本発明のペプチドリガンドを上述のCAIX競合結合及び酵素阻害アッセイで試験した。結果は、表1に示されている:
表1:本発明のペプチドリガンドの生物学的アッセイデータ
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
少なくとも2つのループ配列によって隔てられた少なくとも3つのシステイン残基を含むポリペプチド及び該ポリペプチドのシステイン残基と共有結合を形成する非芳香族分子スキャフォールドを含み、その結果、少なくとも2つのポリペプチドループが該分子スキャフォールド上に形成される、CAIXに特異的なペプチドリガンド。
（態様２）
前記ループ配列が2、3、又は7つのアミノ酸を含む、態様1記載のペプチドリガンド。
（態様３）
前記ループ配列が、その一方が2つのアミノ酸からなり、そのもう一方が7つのアミノ酸からなる2つのループ配列によって隔てられた3つのシステイン残基を含む、態様1又は態様2記載のペプチドリガンド。
（態様４）
前記ループ配列が、その一方が3つのアミノ酸からなり、そのもう一方が7つのアミノ酸からなる2つのループ配列によって隔てられた3つのシステイン残基を含む、態様1又は態様2記載のペプチドリガンド。
（態様５）
（化１）
(ここで、X
1
～X
2
は、任意のアミノ酸残基を表し、X
3
は、存在しないか、又は任意のアミノ酸を表すかのいずれかであり、X
4
及びX
5
のうちの一方は、任意のアミノ酸を表し、もう一方は、存在せず、かつC
i
、C
ii
、及びC
iii
は、それぞれ、第一、第二、及び第三のシステイン残基を表す)
:から選択されるアミノ酸配列、又はその医薬として許容し得る塩を含む、態様1又は態様2記載のペプチドリガンド。
（態様６）
X 4 が存在せず、X 5 がP又はNを表す、態様5記載のペプチドリガンド。
（態様７）
X 5 が存在せず、X 4 が、T、I、V、又はLを表す、態様5記載のペプチドリガンド。
（態様８）
前記
（化２）
のペプチドリガンドが、配列番号1～16
（化３）
(ここで、C
i
、C
ii
、及びC
iii
は、それぞれ、第一、第二、及び第三のシステイン残基を表す)
:のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列、又はその医薬として許容し得る塩を含む、態様5記載のペプチドリガンド。
（態様９）
前記
（化４）
のペプチドリガンドペプチドリガンドが、
β-Ala-Sar 10 -A-(配列番号1)(本明細書において、61-01-02-N025と称される);
β-Ala-Sar 10 -A-(配列番号2)(本明細書において、61-01-10-N002と称される);
β-Ala-Sar 10 -A-(配列番号3)(本明細書において、61-01-11-N002と称される);
A-(配列番号4)-A(本明細書において、61-25-00-N001と称される);
A-(配列番号5)-A(本明細書において、61-25-01-N001と称される);
A-(配列番号6)-A(本明細書において、61-25-02-N001と称される);
A-(配列番号7)-A(本明細書において、61-25-03-N001と称される);
A-(配列番号8)-A(本明細書において、61-26-00-N001と称される);
A-(配列番号9)-A(本明細書において、61-27-00-N001と称される);
A-(配列番号10)-A(本明細書において、61-28-00-N001と称される);
A-(配列番号11)-A(本明細書において、61-29-00-N001と称される);
A-(配列番号12)-A(本明細書において、61-30-00-N001と称される);
A-(配列番号13)-A(本明細書において、61-30-01-N001と称される);
A-(配列番号14)-A(本明細書において、61-30-02-N001と称される);
A-(配列番号15)-A(本明細書において、61-30-03-N001と称される);及び
A-(配列番号16)-A(本明細書において、61-31-00-N001と称される)
:から選択されるアミノ酸配列を含む、態様8記載のペプチドリガンド。
（態様１０）
前記分子スキャフォールドが1,1',1''-(1,3,5-トリアジナン-1,3,5-トリイル)トリプロパ-2-エン-1-オン(TATA)から選択され、前記ペプチドリガンドが、
β-Ala-Sar 10 -A-(配列番号1)(本明細書において、61-01-02-N025と称される);
β-Ala-Sar 10 -A-(配列番号2)(本明細書において、61-01-10-N002と称される);
β-Ala-Sar 10 -A-(配列番号3)(本明細書において、61-01-11-N002と称される);
A-(配列番号4)-A(本明細書において、61-25-00-N001と称される);
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A-(配列番号15)-A(本明細書において、61-30-03-N001と称される);及び
A-(配列番号16)-A(本明細書において、61-31-00-N001と称される)
:から選択されるアミノ酸配列を含む、態様1又は態様2記載のペプチドリガンド。
（態様１１）
前記医薬として許容し得る塩が、遊離酸又はナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム塩から選択される、態様1～10のいずれか一項記載のペプチドリガンド。
（態様１２）
前記CAIXがヒトCAIXである、態様1～11のいずれか一項記載のペプチドリガンド。
（態様１３）
1以上のエフェクター及び/又は官能基にコンジュゲートされた、態様1～12のいずれか一項記載のペプチドリガンドを含む薬物コンジュゲート。
（態様１４）
1以上の細胞毒性剤にコンジュゲートされた、態様1～12のいずれか一項記載のペプチドリガンドを含む薬物コンジュゲート。
（態様１５）
態様1～12のいずれか一項記載のペプチドリガンド又は態様13もしくは態様14記載の薬物コンジュゲートを1以上の医薬として許容し得る賦形剤との組合せで含む、医薬組成物。
（態様１６）
CAIXによって媒介される疾患又は障害の予防、抑制、又は治療において使用するための、態様1～12のいずれか一項記載のペプチドリガンド又は態様13もしくは態様14記載の薬物コンジュゲート。
表1:本発明のペプチドリガンドの生物学的アッセイデータ
（態様１）
少なくとも2つのループ配列によって隔てられた少なくとも3つのシステイン残基を含むポリペプチド及び該ポリペプチドのシステイン残基と共有結合を形成する非芳香族分子スキャフォールドを含み、その結果、少なくとも2つのポリペプチドループが該分子スキャフォールド上に形成される、CAIXに特異的なペプチドリガンド。
（態様２）
前記ループ配列が2、3、又は7つのアミノ酸を含む、態様1記載のペプチドリガンド。
（態様３）
前記ループ配列が、その一方が2つのアミノ酸からなり、そのもう一方が7つのアミノ酸からなる2つのループ配列によって隔てられた3つのシステイン残基を含む、態様1又は態様2記載のペプチドリガンド。
（態様４）
前記ループ配列が、その一方が3つのアミノ酸からなり、そのもう一方が7つのアミノ酸からなる2つのループ配列によって隔てられた3つのシステイン残基を含む、態様1又は態様2記載のペプチドリガンド。
（態様５）
（化１）
:から選択されるアミノ酸配列、又はその医薬として許容し得る塩を含む、態様1又は態様2記載のペプチドリガンド。
（態様６）
X 4 が存在せず、X 5 がP又はNを表す、態様5記載のペプチドリガンド。
（態様７）
X 5 が存在せず、X 4 が、T、I、V、又はLを表す、態様5記載のペプチドリガンド。
（態様８）
前記
（化２）
（化３）
:のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列、又はその医薬として許容し得る塩を含む、態様5記載のペプチドリガンド。
（態様９）
前記
（化４）
β-Ala-Sar 10 -A-(配列番号1)(本明細書において、61-01-02-N025と称される);
β-Ala-Sar 10 -A-(配列番号2)(本明細書において、61-01-10-N002と称される);
β-Ala-Sar 10 -A-(配列番号3)(本明細書において、61-01-11-N002と称される);
A-(配列番号4)-A(本明細書において、61-25-00-N001と称される);
A-(配列番号5)-A(本明細書において、61-25-01-N001と称される);
A-(配列番号6)-A(本明細書において、61-25-02-N001と称される);
A-(配列番号7)-A(本明細書において、61-25-03-N001と称される);
A-(配列番号8)-A(本明細書において、61-26-00-N001と称される);
A-(配列番号9)-A(本明細書において、61-27-00-N001と称される);
A-(配列番号10)-A(本明細書において、61-28-00-N001と称される);
A-(配列番号11)-A(本明細書において、61-29-00-N001と称される);
A-(配列番号12)-A(本明細書において、61-30-00-N001と称される);
A-(配列番号13)-A(本明細書において、61-30-01-N001と称される);
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A-(配列番号15)-A(本明細書において、61-30-03-N001と称される);及び
A-(配列番号16)-A(本明細書において、61-31-00-N001と称される)
:から選択されるアミノ酸配列を含む、態様8記載のペプチドリガンド。
（態様１０）
前記分子スキャフォールドが1,1',1''-(1,3,5-トリアジナン-1,3,5-トリイル)トリプロパ-2-エン-1-オン(TATA)から選択され、前記ペプチドリガンドが、
β-Ala-Sar 10 -A-(配列番号1)(本明細書において、61-01-02-N025と称される);
β-Ala-Sar 10 -A-(配列番号2)(本明細書において、61-01-10-N002と称される);
β-Ala-Sar 10 -A-(配列番号3)(本明細書において、61-01-11-N002と称される);
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:から選択されるアミノ酸配列を含む、態様1又は態様2記載のペプチドリガンド。
（態様１１）
前記医薬として許容し得る塩が、遊離酸又はナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム塩から選択される、態様1～10のいずれか一項記載のペプチドリガンド。
（態様１２）
前記CAIXがヒトCAIXである、態様1～11のいずれか一項記載のペプチドリガンド。
（態様１３）
1以上のエフェクター及び/又は官能基にコンジュゲートされた、態様1～12のいずれか一項記載のペプチドリガンドを含む薬物コンジュゲート。
（態様１４）
1以上の細胞毒性剤にコンジュゲートされた、態様1～12のいずれか一項記載のペプチドリガンドを含む薬物コンジュゲート。
（態様１５）
態様1～12のいずれか一項記載のペプチドリガンド又は態様13もしくは態様14記載の薬物コンジュゲートを1以上の医薬として許容し得る賦形剤との組合せで含む、医薬組成物。
（態様１６）
CAIXによって媒介される疾患又は障害の予防、抑制、又は治療において使用するための、態様1～12のいずれか一項記載のペプチドリガンド又は態様13もしくは態様14記載の薬物コンジュゲート。
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